WO2005007167A1 - 固形製剤 - Google Patents

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WO2005007167A1
WO2005007167A1 PCT/JP2004/010530 JP2004010530W WO2005007167A1 WO 2005007167 A1 WO2005007167 A1 WO 2005007167A1 JP 2004010530 W JP2004010530 W JP 2004010530W WO 2005007167 A1 WO2005007167 A1 WO 2005007167A1
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WO
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solid preparation
preparation according
acceptable salt
weight
tablet
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PCT/JP2004/010530
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Akihiro Uchida
Yasuhiro Ishikawa
Yasuhiko Ueno
Kiichiro Kaji
Tuneaki Tottori
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation containing a xanthine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a xanthine derivative represented by the following formula (I) [hereinafter referred to as compound (I)] or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an adenosine A 2 receptor antagonistic action, and adenosine A 2 It is known to be useful for the treatment of various diseases based on receptor hyperactivity, for example, Parkinson's disease, senile dementia, depression and the like (for example, European Patent No. 0590919).
  • An object of the present invention is to provide a solid preparation containing compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is excellent in preparation properties (for example, hardness, disintegration, dissolution, stability, etc.). is there.
  • the present invention relates to the following (1) to (22).
  • R 4 represents cycloalkyl, mono (CH 2 ) n — R 5 , wherein represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • N represents an integer of 0 to 4) or the formula (II)
  • Y 1 and Y 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl, and z represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • R 4 is the formula (II)
  • Upsilon 1 and Upsilon 2 is the hydrogen atom (2) the solid preparation according.
  • R 6 represents a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or amino, and m represents an integer of 1 to 3).
  • Equation (IA) (E) -8- (3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-Getyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione or its pharmacology A solid preparation containing a chemically acceptable salt and microcrystalline cellulose.
  • the disintegrant is crospovidone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropinoresenololose, canolemelose kanoresium or sodium starch glycolate (16) ).
  • Examples of the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy include a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and the like. sec-butinore, tert-putinore, pentinore, neopentyl, hexinole, etc.
  • the lower alkenyl includes, for example, straight chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and specifically, vinyl, aryl, methacryl, crotinol, 3-buteninole, 2-penteninole , 4-penteninole, 2-hexeninole, 5-hexenyl and the like. '
  • the lower alkynyl includes, for example, straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethur, propargyl, 2-butynyl, 3-pentinole, 2-pentinole, and 2-pentynole. 4-pentynole, 2-hexynole, 5-hexyl, 4-methyl-2-pentynole, and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.Specifically, cyclopropyl propyl, cyclopentyl, cyclopentyl ', cyclohexyl, cycloheptyl, And cyclooctinole.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, naphthyl, and anthryl.
  • heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a fused 3- to 8-membered ring
  • examples include bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and specifically, furyl, chel, pyrrolyl, and viranyl.
  • the substituents in the substituted aryl and the substituted heterocyclic groups may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, specifically, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, substituted or Unsubstituted lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, triphenylenomethyl, triphenylenomethoxy, aralkyl, aralkyloxy, aryl, aryl Luoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, aroyl, aroyloxy, arylalkanoyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, sulfo, lower alkoxysulfonyl, lower Alkylsulfamoyl, di-lower Gravel / Les Roh referencing Moi Nor
  • the lower alkyl part of amoyl-di-lower alkylsulfamoyl has the same meaning as the lower alkyl, and halogen, lower alkenyl and lower alkyl have the same meanings as above.
  • di-lower alkylamino di-lower alkyl radicals
  • the two lower alkyl moieties may be the same or different.
  • the aryl portion of the aryloxy is synonymous with the aryl, and the aralkyl portion of the aralkyl includes, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • Examples of the aroyl portion of aroyl and aroyloxy include benzoyl and naphthyl.
  • Examples of the arylalkyl moiety of arylalkanoyloxy include benzyl, phenethyl and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkoxy may be the same or different and include, for example, 1 to 3 substitutions, specifically, hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, azide, carbonyl, lower alkoxycarbonyl and the like. can give.
  • the lower alkyl moiety of the lower alkoxy and the lower alkoxy group is as defined above, and the halogen is as defined above.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, and the like. Organic salts such as citrate and methanesulfonate are listed.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and the like. Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts, and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, ammonium and tetramethylammonium.
  • Pharmacologically acceptable organic amine addition salts include, for example, morpholin, piperidine and the like, and pharmacologically acceptable amino acid addition salts.
  • morpholin for example, resin, dalysin, and quini And addition salts such as guaranine.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for example, a compound of the formula (IA) (E) -8- (3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-getyl-7-methyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dione (compound 1)
  • the method for producing a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited.For example, the methods described in JP-A-6-211856, EP-A-0590919, JP-A-9-040652 or the like It can be obtained by a method according to.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in the solid preparation of the present invention in any form of powder, crystal, or bulk as long as it is solid, and is not particularly limited.
  • Examples thereof include crystalline compound (I) having a crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a crystalline compound (I) having a crystallinity of 30% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable, and a crystalline compound (I) having a crystallinity of 40% or more or a drug thereof is preferable.
  • Physiologically acceptable salts are preferred.
  • crystallinity of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is defined as “crystallinity of compound (I) or pharmacologically acceptable salt thereof” in “compound (I) or pharmacologically acceptable salt thereof”. It means the content of "the pharmacologically acceptable salt” and is calculated by the following formula.
  • the amount of “compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is defined as “a crystalline compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” and “amorphous compound 1 or Means the pharmacologically acceptable salt ".
  • the crystallinity is calculated, for example, by measuring the integrated intensity of a diffraction peak at a specific diffraction angle of 2 ° using a powder X-ray diffractometer (for example, JDX8030; manufactured by Nippon Denshi Co., Ltd.).
  • the degree of crystallinity is based on the integrated intensity of the diffraction peak of a standard sample (100% crystallinity) in which the content of “crystalline compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” is 100%. Measurement It is obtained as the ratio of the integrated intensity of the diffraction peak of the sample.
  • crystalline compounds (I) or pharmacologically acceptable salts thereof can be prepared, for example, by the methods described in JP-A-6-211856, EP-A-0590919, JP-A-9-040652 and the like. Or it can be obtained by a method according to them.
  • the crystalline compound (I) having a crystallinity of 20% or more and the pharmaceutically acceptable salts thereof the crystalline compound (I) having an average particle size of less than 50 ⁇ or the crystalline compound (I) A pharmacologically acceptable salt is preferred.
  • a crystalline compound (I) having an average particle size of 0.5 to 20 ⁇ m and a crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof Salts are preferred.
  • These average particle diameters can be calculated, for example, using a laser diffraction / disturbance type particle size distribution analyzer (for example, MASTERSIZER 2000 Ver.2.00 J; manufactured by MALVERN) or an image analyzer (for example, LUZEX® AP; It is measured by using Reco, etc.) and calculated as the average value obtained from the particle size distribution.
  • a laser diffraction / disturbance type particle size distribution analyzer for example, MASTERSIZER 2000 Ver.2.00 J; manufactured by MALVERN
  • an image analyzer for example, LUZEX® AP; It is measured by using Reco, etc.
  • These have a degree of crystallinity of at least 20% obtained by the method described in, for example, JP-A-6-211856, EP 0590919, JP-A-9-040652, or a method analogous thereto. It is prepared by pulverizing and / or sieving a certain crystalline compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pulverization, crushing and Z or sieving may be performed several times in an appropriate combination. . Crushing can be performed using a commonly used crusher, for example, a mortar, Mechano Mill® (manufactured by Okada Seie Co., Ltd.), jet mill or the like.
  • the pulverization conditions such as the rotation speed of the pulverizer, the supply rate of the crystalline compound (I) having a crystallinity of 20% or more or the pharmacologically acceptable salt thereof, and the pulverization time are determined.
  • the compound (I) having a desired average particle size and Z or crystallinity or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained by appropriately adjusting.
  • the supply rate of the crystalline compound (I) having a crystallinity of 20% or more or a pharmacologically acceptable salt thereof is 10 to:! OOg / min, and the pulverization pressure is 0.01.
  • crystalline compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof having a crystallinity of 20% or more can be ground.
  • the content of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the solid preparation of the present invention is not particularly limited.
  • compound 1 preferably 1 to 50% of the total weight of the solid preparation, Preferably it is 2 to 30%, more preferably 5 to 20%.
  • crystalline cellulose those usually used in oral dosage forms Any of these may be used as long as it is not particularly limited.
  • commercially available crystalline cellulose, powdered cellulose, and the like are used.
  • the content of crystalline cellulose in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 75%, more preferably 5 to 50%, more preferably 10 to 30% of the total weight of the solid preparation. It is. '
  • the solid preparation of the present invention may contain additives usually used in preparations for oral administration, for example, solid preparations containing excipients such as starch and saccharides, binders, and disintegrants are preferable. Among the excipients, saccharides are preferred.
  • the saccharide may be any of those normally used in formulations for oral administration, and is not particularly limited.Examples include lactose, sucrose, glucose, cyclodextrin, mannitol, and the like. Is preferred. '
  • the content of the saccharide in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 to 95%, more preferably 5 to 80%, and still more preferably 20 to 65% of the total weight of the solid preparation.
  • the mixing ratio of the saccharide to the crystalline cellulose in the solid preparation of the present invention is preferably 1.0 to 9.0 parts by weight for 1.0 part by weight of crystalline cellulose. Parts by weight, more preferably 1.0 to 5.0 parts by weight, even more preferably 1.5 to 3.0 parts by weight. .
  • the binder may be any one which is usually used in a preparation for oral administration, and is not particularly limited.
  • hydroxypropyl cellulose HPMC
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • polyvinyl alcohol is particularly preferable.
  • polybutyl alcohol those having a polymerization degree of 250 to 5,000 are preferable, and those having a polymerization degree of 500 to 5,000 are more preferable.
  • the content of the binder in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0 :! To 10.0%, more preferably 0.5 to 7.0%, and still more preferably 1.0 to 5.0%.
  • the disintegrant is not particularly limited as long as it is commonly used in oral preparations, and examples thereof include sodium alginate and croscarmellose sodium (trade names: Actizol, Asahi Kasei Corporation) -Co., Ltd.), sodium starch glycolate (trade name: Exprotab, Penwest Pharmaceuticals, etc.), low-substituted hydroxypropylcellulose, potassium noremelose calcium, clospovidone and the like are used, among which crospovidone is preferred.
  • the content of the disintegrant in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 20.0%, more preferably 1.0 to 15.0%, more preferably 3.0 to 10.0% of the total weight of the solid preparation. is there.
  • Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include tablets, capsules, granules and the like.
  • the tablet of the present invention can be produced by a method generally used in the technical field of pharmaceuticals such as compression molding.
  • the above-mentioned components are mixed by a mixer or the like.
  • a compression tableting machine a tablet is formed by breaking the obtained mixture as it is, a granule is once prepared from each of the above components, and the obtained granule is tableted.
  • Tableting pressure can be appropriately selected, for example, from the range of 300 to 3000 kg / cm 2 .
  • the size of the tablet is not particularly limited, for example, a tablet having a weight per tablet of 20 to 3000 mg and a tablet diameter of 5 to 15 mm is preferable.
  • the granules can be prepared by, for example, a wet granulation method or a dry granulation method.
  • the wet granulation method include fluidized bed granulation, and more specifically, for example, (1) Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt, saccharide, and crystalline cellulose for compound (I).
  • the binder solution used for spraying include water, ethanol, isopropyl alcohol, or a solution in which the binder is dissolved in a mixed solvent thereof, and an aqueous solution of the binder is most preferable. .
  • Examples of the dry granulation method include (1) forming flakes using a commercially available dry granulator, or forming pellets using a punching machine, and (2) obtaining the flakes or pellets on the market. And a method of obtaining granules by crushing with a crusher or a granulator.
  • the preparation of granules can be performed, for example, in the same manner as in the method of preparing granules in the above-mentioned tablet production.
  • the forcepsel preparation can be performed, for example, by filling granules obtained in the same manner as in the method for preparing granules in the above tablet production into forcepsel.
  • the solid preparation of the present invention may be formed into a film by coating the granules, tablets and the like obtained above as a core with a coat (film-forming substance).
  • the coating is not particularly limited as long as it is a coating composition containing a coating agent.
  • the coating agent may be any of those usually used in oral preparations, and is not particularly limited. Examples thereof include those in which the active ingredient elutes immediately after administration of the solid preparation.
  • a coating agent that is water-soluble, gastric-soluble, enteric-soluble, or the like is preferable.
  • lactose HPMC, HPC, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyethylene glycol cornole, polyphenol, 'ninoleanolonecole, polybieracetal ge / reamine acetate, hydroxypropyl pineolemethinolacenorelenolate Acesuccinate succinate, meta linoleic acid copolymer (trade name: Oy Dragit E, Oy, Dragit L, manufactured by Rohm and Pharma Co., Ltd.) and the like.
  • the amount of the coating composition used is preferably 1 to 20 weight per core. /. And more preferably 3 to: 10% by weight. .
  • the solid preparation of the present invention may further contain other commonly used additives such as a lubricant, a surfactant and a plasticizer, if necessary.
  • a lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, and hydrated silicon dioxide.
  • surfactants include phospholipids, glycerin fatty acid esters (eg, triacetin), sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyethylene daricol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene hardened castor oil. Oxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid ester and the like can be mentioned.
  • the plasticizer include triacetin, vegetable oil, polyethylene glycol, and the like.
  • these solid preparations can be mixed, if necessary, with well-known mixing, pulverization, sieving, granulation, sizing, tableting, drying, capsules, etc. It may be manufactured by appropriately combining formulation steps such as a filling step and a coating step.
  • the stabilization method of the present invention can be carried out, for example, by the above-described method for preparing the solid preparation of the present invention. That is, by formulating compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof so that crystalline cellulose is present. Can be implemented.
  • the effects of the present invention will be specifically described by the following test examples.
  • Example 1 Using a tablet hardness meter (PTB-311; manufactured by Pharmatest), the tablet hardnesses of the tablet 1 obtained in Example 1 and the tablets 2 and 3 obtained in Comparative Examples 1 and 2, respectively, were measured.
  • PTB-311 a tablet hardness meter
  • the crushing test was carried out on tablets 1 and 2 obtained in Example 1 and tablets 2 and 3 obtained in Comparative Examples 1 and 2, respectively.
  • the time (relapse time) required was measured.
  • the test was performed using purified water as a test solution.
  • Table 1 shows the results of the tablet hardness measurement of Test Example 1 and the collapse test of Test Example 2.
  • Tablet 3 23.6 26.5 From Table 1, it was found that Tablets 2 and 3, which have conventional general compositions, had a disintegration time of 20 minutes or more and did not rapidly disintegrate. On the other hand, it was found that Tablet 1 comprising the composition of the present invention had higher hardness than Tablets 2 and 3, and quickly collapsed in a short time.
  • the tablet 1 obtained in Example 1 and the tablets 1 in Comparative Examples 1 and 2 were obtained, respectively.
  • a dissolution test was performed on tablets 2 and 3 respectively. The test was performed using 900 mL of an aqueous solution of 2.0% by weight Tween80 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at a paddle speed of 50 rpm. After the dissolution test was started, the test solution was sampled over time, and the amount of Compound 1 dissolved from each tablet was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) analysis.
  • HPLC analysis conditions are as follows. ⁇ HPLC analysis conditions>
  • UV absorption photometer (measurement wavelength: 250nm)
  • Figure 1 shows the results of the dissolution test. From Fig. 1, it was found that tablets 2 and 3 of conventional general composition did not show rapid elution. On the other hand, Tablet 1 comprising the composition of the present invention showed an elution rate of 80% or more in 30 minutes, indicating that Compound 1 was rapidly dissolved from Tablet 1.
  • Test Example 4 Stability test of solid preparation
  • Example 1 The tablets obtained in Example 1 according to the guidelines for photostability testing of new drug substances and new drugs at the International Conference on Harmonization of Approval for Trial Drugs (ICH) (November 6, 1996). In addition, stability tests were performed on the tablets 2 to 4 obtained in Comparative Examples 1 to 3, respectively. Using a xenon lamp as a light source, each tablet was exposed to a total illuminance of 12,000 Lux.hr or more. After exposure to light, sampling was performed, and the total amount of decomposed products of Compound 1 generated during the photolysis process in each preparation was determined by HPLC analysis. HPLC analysis conditions are the same as the conditions shown in Test Example 3.
  • Table 2 shows the results of the stability test. Table 2 Results of stability test
  • Table 2 shows that the production of degraded product of Compound 1 was significantly suppressed in Tablet 1 containing crystalline cellulose, as compared with Tablet 24 containing no crystalline cellulose. Turned out to be.
  • the solid preparation of the present invention has excellent preparation properties such as good hardness, disintegration, dissolution, and stability.
  • FIG. 1 shows the dissolution properties of Compound 1 in Tablet 1 obtained in Example 1 and Tablets 2 and 3 obtained in Comparative Examples 1 and 2, respectively.
  • the vertical axis represents the elution rate (%) of Compound 1
  • the horizontal axis represents the elution time (minute). The meaning of each symbol on the graph is as follows.
  • Tablets were prepared as follows according to the formulation shown in Table 3 below. That is, compound 1 (230.8 g) obtained according to the method described in JP-A-9-040652 using a fluidized bed granulation coating apparatus (FLO-5 type, manufactured by Freund Corporation). ), Lactose (804.2g, Parmatose, 200M Lactose, DMV International), crystalline cellulose (345.0g, Avicel PH301, Asahi Kasei Corporation) and clospovidone (75.0g, PVPP, XL-10, ISP) ) And mix the mixture with polybutyl alcohol
  • the tablet 1 (tablet weight: 130.0 mg, tablet shape: round tablet (7.0 mm)) was obtained by tableting the obtained granules for tableting using (Collect 12, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). ⁇ ) was obtained.
  • uncoated tablets were prepared as follows. That is, Compound 1 (1153.8 g) obtained according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-040652 using a fluidized bed granulation coating apparatus (Dallat WSG-15, manufactured by Pallek Co., Ltd.) , Lactose (8850.0g, Parmatose,
  • the sized granules (6930.0 g) and magnesium stearate (70.0 g, HyQual®, manufactured by Marine Clot) Were mixed to obtain granules for tableting.
  • the obtained granules for tableting are tableted using a tableting machine (Collect 12, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain uncoated tablets (weight: 130.0 mg, tablet shape: round tablet (7.0 ⁇ )).
  • the coating composition prepared according to the formulation shown in Table 2 was dissolved and dispersed in purified water to prepare a coating solution having a solid content of 10% by weight.
  • HiCoater HCT-30, Freund Corporation
  • the uncoated tablet (1000.0 g) obtained above was dried to 5 parts by weight based on 100 parts by weight of the uncoated tablet.
  • the film was coated to give a film-coated tablet.
  • Tablets were prepared as follows according to the formulation shown in Table 3 below. That is, Compound 1 (100.0 g) obtained using a stirring granulator (VG-05, manufactured by Pallek Co., Ltd.) and lactose (717.0 g) obtained according to the method described in JP-A-9-040652. g, Parmatose, 200M Lactose, manufactured by DMV), potato starch (150.0g, manufactured by Seki Chemical Co., Ltd.) and hydroxypropylcellulose (20.0g, HPC-L, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) 7.7 weight of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.). /.
  • the aqueous solution 130.0 g was sprayed and kneaded. After drying, the obtained granulated granules were crushed with a granulator (Comil 197S, manufactured by Pallec Co., Ltd.) to obtain granulated granules.
  • a granulator Comil 197S, manufactured by Pallec Co., Ltd.
  • the granulated granules (802.1 g) and magnesium stearate (2.4 g, HyQual®, Malin clot) were obtained using a blender (V-type blender V-10, Tokuju Seisakusho Co., Ltd.). Was mixed to obtain granules for tableting.
  • a tableting machine (Collect 12, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) was used to make the obtained tableting granules into tablets 2 (weight: 200.0 mg, tablet shape: round tablet (8.0 mm)). ⁇ )) was obtained.
  • Comparative Example 2 Preparation of Tablet 3 (20 mg, uncoated)
  • Tablets were prepared as follows according to the formulation shown in Table 3 below. That is, Compound 1 (200.0 g), lactose (734.0) obtained by a stirrer and granulator (VG-05, manufactured by Pallek Co., Ltd.) according to the method described in JP-A-9-040652. g, Parmatose, 200M Lactose, DMV International), potato starch (300.0g, manufactured by Nisseki Chemical Co., Ltd.) and hydroxypropylcellulose (50.0g, HPC-L, Nippon Soda)
  • Tablets were prepared as follows in accordance with the formulation shown in Table 3 below. That is, compound 1 (200.0 g) obtained according to the method described in JP-A-9-040652 using a fluidized bed granulation coating apparatus (FLO-2 type, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) , Lactose (697.0g, Parmatose, 200M Lactose, DMV International), partially alpha starch
  • HPMC 2910 (TC-5E; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), lactose (Paraiatose, 200M Lactose; manufactured by DMV International), Macrogol 4000 (manufactured by B-Oil & Fat Co., Ltd.), triacetin (organic synthetic chemical Industrial Co., Ltd.), Talc (Ris Blanc; Kihara Kasei Co., Ltd.) Industrial applicability

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Description

明 細 書
固形製剤
技術分野
本発明は、 キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を 含有する固形製剤に関する。
背景技術
後述する式 (I)で表されるキサンチン誘導体 [以下、 化合物（I)と称す る] またはその薬理学的に許容される塩はアデノシン A2受容体拮抗作 用を示,し、 アデノシン A2受容体の機能亢進作用に基づく各種疾患、 例 えばパーキンソン病、 老人性痴呆症、 うつ病等の治療等に有用である ことが知られている （例えば欧州特許第 0590919号明細書等） 。
また、 例えば乳糖、 .馬鈴薯デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセルロー スおよび（E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリル） - 1，3'ジェチル -7-メチル -3,7- ジヒ ドロ- 1H-プリン- 2，6-ジオン (以下、 化合物 1 と称する） を含有す る錠剤等が知られている （特開平 6-211856号公報） 。 しかし、 特開平 6-211856 号公報に記載されているような一般的な組成を有する化合 物 (I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤は、 その 製剤特性と して（a)硬度が不十分である、 （b)崩壌時間が長い、 （c)溶出が 遅延する傾向にある、 （d)安定性が悪い等の課題を有しており、 これら ' の課題を克服した化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩を含有 する固形製剤の開究が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、 製剤特性 （例えば硬度、 崩壌性、 溶出性、 安定性 等） に優れた化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する 固形製剤を提供することにある。
本発明は、 以下の（1)〜(22)に関する。
(1) 式 (I)
Figure imgf000003_0001
[式中、 II1、 H2および R3は同一または異なって水素原子、 低級アル キル、 低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 R4はシク口アル キル、 一（CH2)n— R5 (式中、 は置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） ま たは式 (II)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素原子、ハ口ゲンまたは 低級アルキルを表し、 z は置換もしくは非置換のァリールまたは置換 もしくは非置換の複素環基を表す） を表す] で表されるキサンチン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩および結晶セルロースを含有 する固形製剤。
(2) R4が式 (II)
Figure imgf000004_0002
(式中、 Υ Υ2および ζはそれぞれ前記と同義である） である上記（1) 記載の固形製剤。
(3) Υ1および Υ2が水素原子である上記（2)記載の固形製剤。
(4) Ζが置換もしくは非置換のァリールまたは式（III)
Figure imgf000004_0003
(式中、 R6は水素原子、 ヒ ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロまたはアミノを表し、 mは 1〜 3の整数を表す） であ る上記 (2)または（3)記載の固形製剤。
(5) 式 (IA)
Figure imgf000005_0001
で表される (E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリル） - 1,3-ジェチル -7-メチル -3,7-ジヒ ドロ - 1H-プリ ン -2, 6-ジオンまたはその薬理学的に許容され る塩および結晶セルロースを含有する固形製剤。
(6) 糖類を含有する上記（1)~ (5)のいずれかに記載の固形製剤。
(7) 糠類の含有量が結晶セルロース 1.0重量部に対し 1.0〜9.0重量 部である上記（ 6 )記載の固形製剤。
(8) 糖類の含有量が結晶セルロース 1.0重量部に対し 1.0〜5.0重量 部である上記（6)記載の固形製剤。
(9) 糖類の含有量が結晶セルロース 1.0重量部に対し 1.5〜3.0重量 部である上記（6)に記載の固形製剤。
(10) 糖類が乳糖、 白糖、 プドウ糖、 シク ロデキス ト リ ンまたはマ ンニ トールである上記（6)〜（9)のいずれかに記載の固形製剤。
(11) 糖類が乳糖である上記（6)〜（9)のいずれかに記載の固形製剤。
(12) 結合剤を含有する上記（1)〜（11)のいずれかに記載の固形製剤。
(13) 結合剤がヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピ ルメチルセルロース、 ポリ ビ二ノレピロ リ ドンまたはポリ ビニノレアノレコ ールである上記（12)記載の固形製剤。
(14) 結合剤がポリ ビュルアルコールである上記（12)記載の固形製 剤。
(15) 結合剤の含有量が固形製剤の総重量の 0.；!〜 10.0%である上記 (13)〜（14)のいずれかに記載の固形製剤。
(16) 崩壊剤を含有する上記（1)〜（15)のいずれかに記載の固形製剤。
(17) 崩壊剤がクロスポビドン、 クロスカルメ ロースナト リ ゥム、 低置換度ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 カノレメロースカノレシゥムま たはデンプングリ コール酸ナト リ ゥムである上記（16)記載の固形製剤。
(18) 崩壌剤がクロスポビドンである上記（16)記載の固形製剤。
(19) 崩壌剤の含有量が固形製剤の総重量の 0.5〜20.0%である上記
-3- (16)〜（18)のいずれかに記載の固形製剤。
(20) 固形製剤の剤形が錠剤である上記（1)〜（19)のいずれかに記載 の固形製剤。
(21) 固形製剤がフィルムコーテイ ングされている固形製剤である 上記（1)〜（20)のいずれかに記載の固形製剤。
(22) 式 (I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 I 1、 H2、 R3および はそれぞれ前記と同義である） で表さ れるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する 固形製剤に結晶セルロースを存在させることを特徴とする該固形製剤 中のキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の安定化方 法。
式（I)の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級ァルコキシの低級ァルキル部分と しては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1~ 6のアルキルがあげられ、具体的 にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ピル、 プチル、 ィソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチル、 へキシノレ等力 Sあ げられる。
低級アルケニルと しては、例えば直鎮または分岐状の炭素数 2〜6の アルケニルがあげられ、 具体的にはビ二ル、 ァリル、 メタク リル、 ク ロチノレ、 3-ブテニノレ、 2-ペンテ二ノレ、 4-ペンテ二ノレ、 2-へキセニノレ、 5- へキセニル等があげられる。 '
低級アルキニルと しては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6の アルキニルがあげられ、 具体的にはェチュル、 プロパルギル、 2-プチ ニル、 3-プチ二ノレ、 2-ペンチ二ノレ、 4-ペンチ二ノレ、 2 -へキシュノレ、 5- へキシュル、 4-メチル -2-ペンチ二ノレ等があげられる。
シク口アルキルと しては、例えば炭素数 3〜8のシク口アルキルがあ げられ、 具体的にはシク口プロピル、 シク口プチル、 シク口ペンチル'、 シク 口へキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチノレ等があげられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
ァリールと しては、 例えば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、 具 体的にはフエニル、 ナフチル、 アン ト リル等があげられる。
複素環基と しては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員また 6員の単環性複素環 基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性複素環 基等があげられ、 具体的にはフリル、 チェュル、 ピロ リル、 ビラニル、 チォビラニル、 ピリ ジル、 ピリ ミ ジニル、 ト リ アジ二ノレ、 プリ ニル、 ピラジェノレ、 ピリダジェノレ、 ベンゾイ ミダゾリ /レ、 2-ォキソベンゾィ ミダゾリノレ、 ベンゾトリ アゾリノレ、 ベンゾフリノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾォキサゾリ /レ、 ベンゾチアゾリノレ、 1，3-ベンゾジォキソリノレ、 1，4-ベンゾジォキサニル、 3 ,4-ジヒ ドロ - 2H- 1, 5-ベンゾジォキセピ二ノレ、 イ ンダゾリル、 イン ドリル、 イ ソイ ン ドリ ル、 キノ リル、 イ ソキノ リ ル、 フタ ラジニル、 ナフチリ ジニル、 キノ キサリ ニル、 ピラゾリル、 キナゾリニル、 シンノ リエル、 ト リァゾリル、 テ トラゾリ ル、 イ ミダ ゾリル、 ォキサゾリル、 イ ソォキサゾリ ル、 チアゾリノレ、 イ ソチアゾ リル、 ジヒ ドロイ ソキノ リル、 テ ト ラ ヒ ドロキノ リル、 ジヒ ドロベン ゾビラニル等があげられる。
置換ァリールおよび置換複素環基における置換基と しては、 同一ま たは異なって例えば置換数 1〜3の、 具体的には低級アルキル、 低級ァ ルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 置換も しく は非置換の低級 アルコキシ、 ハロゲン、 ニ ト ロ、 ァミ ノ、 低級アルキルァ ミ ノ、 ジ低 級アルキルァミ ノ、 ト リ フノレオロ メ チノレ、 ト リ フノレオロメ トキシ、 ァ ラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ リ ール、 ァ リ ールォキシ、 低級アル カノィル、 低級アルカノィルォキシ、 ァロイル、 ァロイルォキシ、 ァ リ一ルアルカノィノレォキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 スルホ、 低級アルコキシスルホニル、 低級アルキルスルファモイル、 ジ低級ァ ノレキ /レスノレファモイノレ等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルァミ ノ、 ジ低級アルキルァミ ノ、低級アル力ノィル、低級アル力ノィルォキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級アル キル力ルバモイル、 低級アルコキシスルホニル、 低級アルキルスノレフ ァモイルぉよぴジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲン、 低級アルケニルおよび低 級アルキ-ルはそれぞれ前記と同義である。 ジ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキル力ルバモイルおよびジ低級ァノレキノレスノレファモイノレの
2 つの低級アルキル部分は、 それぞれ同一でも異なっていてもよい。 ァリールぉよぴァリ一ルォキシのァリール部分は前記ァリールと同義 であり、 ァラルキルおょぴァラルキルォキシのァラルキル部分と して は、 例えばベンジル、 フエネチル等があげられる。 ァロイルおよびァ ロイルォキシのァロイル部分と しては、 例えばべンゾィル、 ナフ トイ ル等があげられる。 ァリ一ルアルカノィルォキシのァリールアルキル 部分と しては、 例えばベンジル、 フエネチル等があげられる。 置換低 級アルコキシにおける置換基と しては、 同一または異なつて例えば置 換数 1〜3の、 具体的にはヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァ ミノ、 アジド、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル等があげられ る。 ここで、 低級アルコキシおよび低級アルコキシ力ルポエルの低級 アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲンは前記と 同義である。
化合物（I)の薬理学的に許容される塩と しては、 例えば薬理学的に許 容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 ァ ミノ酸付加塩等があげられる。 ―
化合物（I)の薬理学的に許容される酸付加塩と しては、例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩と しては、 例えばナト リ ゥム塩、 力リ ウ ム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげられ、 薬理学的に許 容されるアンモ ウム塩と しては、 例えばアンモ-ゥム、 テ トラメチ ルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機ァミン 付加塩と しては、 例えばモルホリ ン、 ピぺリ ジン等の付加塩があげら れ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩と しては、 例えばリ ジン、 ダリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる。
本発明の固形製剤において、
(i) 化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩、 例えば式 (IA)
Figure imgf000009_0001
で表される (E)-8-(3,4-ジメ トキシスチリル） - 1，3-ジェチル -7-メチル -3, 7-ジヒ ドロ- 1H-プリ ン- 2, 6-ジオン （化合物 1 ) またはその薬理学的 に許容される塩の製造法は特に限定されないが、 例えば特開平 6-211856号公報、 欧州特許第 0590919号明細書、 特開平 9-040652号 公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩は、 固体であれば粉末 状、結晶性、塊状のいずれでも'本発明の固形製剤に用いることができ、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば結晶化度が 20%以上である 結晶性の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩があげられる。 中でも結晶化度が 30%以上である結晶性の化合物（I)またはその薬理学 的に許容される塩が好ましく、 さらに結晶化度が 40%以上である結晶 性の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩の結晶化度とは、 「化合物（I)ま たはその薬理学的に許容される塩」 における 「結晶性の化合物（I)また はその薬理学的に許容される塩」 の含有率を意味し、 下記の式により 算出される。
「結晶性の化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩」の量 結晶化度 (%) = X 100
「化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩」の量
「化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩」 の量とは、 「結晶 性の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩」 と 「非晶性の化合 物 1またはその薬理学的に許容される塩」 の総量を意味する。
該結晶化度は、 例えば粉末 X線回折装置 （例えば JDX8030 ; 日本電 子株式会社製等）により特定の回折角 2Θにおける回折ピークの積分強 度を測定することにより算出される。 つまり、 該結晶化度は 「結晶性 の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩」 の含有率が 100%で ある標準試料 （結晶化度 100%) の回折ピークの積分強度に対する測定 した試料の回折ピークの積分強度の比率と して求められる。 これら結 晶性の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば特開平 6-211856号公報、 欧州特許第 0590919号明細書、 特開平 9-040652号 公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
また、 結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物（I)またはその薬理 学的に許容される塩の中でも、 さらに平均粒径が 50μιη未満である結 晶性の化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、 中で も 0.5〜 20 μ mの平均粒径を有する結晶化度が 20 %以上である結晶性の 化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。 なお、 これ らの平均粒径は、 例えばレーザー回折 ·鍩乱式粒度分布測定装置 （例 えば MASTERSIZER 2000 Ver.2.00 J； MALVERN社製等） や画像解 析装置 （例えば LUZEX® AP；株式会社-レコ社製等） 等を用いて測 定され、粒度分布から求められる平均値と して算出される。これらは、 例えば特開平 6-211856号公報、 欧州特許第 0590919号明細書、 特開 平 9-040652 号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により 得られる結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物（I)またはその薬理 学的に許容される塩を粉碎および/または篩い分けすることにより調 製され、 粉,碎および Zまたは篩い分けは適宜組み合わせて数回行って もよい。 粉碎は一般的に使用される粉砕機、 例えば乳鉢、 メカノ ミル ® (岡田精ェ株式会社製） 、 ジェッ トミル等の粉砕機を用いて行うこと ができる。該粉碎において、例えば粉砕機の回転速度、結晶化度が 20% 以上である結晶性の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩の供 給速度、 粉砕の時間等の粉砕条件を適宜調整することにより所望の平 均粒径および Zまたは結晶化度を有する化合物（I)またはその薬理学的 に許容される塩を得^ことができる。 中でもジェッ トミルによる粉砕 が好ましく、 例えば結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物（I)また はその薬理学的に許容される塩の供給速度 10〜： !OOOg/分、 粉碎圧力 0.01〜1.0MPa で、 結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物（I)また はその薬理学的に許容される塩を粉碎することができる。
本発明の固形製剤中の化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩 の含有量は特に制限されないが、 例えば化合物 1の場合、 好ましくは 固形製剤の総重量の 1〜50%、 より好ましくは 2~ 30%、 さらに好まし くは 5〜20%である。
(ii) 結晶セルロースと しては、 経口投与用製剤に通常用いられるも のであればいずれでもよく、 特に限定されないが、 例えば市販の結晶 セルロース、 粉末セルロース等が用いられる。
本発明の固形製剤中の結晶セルロースの含有量は、 特に制限されな いが、好ましくは固形製剤の総重量の 1〜75%、より好ましく は 5〜50%、. さらに好ましくは 10〜 30%である。 '
本発明の固形製剤は、 経口投与用製剤に通常用いられる添加剤を含 有していてもよく、 例えばデンプン、 糖類等の賦形剤、 結合剤、 崩壌 剤等を含有する固形製剤が好ましく、賦形剤の中でも糖類が好ましい。
(iii) 糖類としては、 経口投与用製剤に通常用いられるものであれば いずれでもよく、 特に限定されないが、 例えば乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 シク ロデキス ト リ ン、 マンニ トール等が用いられ、 中でも乳糖が好ま しい。 '
本発明の固形製剤中の糖類の含有量は、 特に制限されないが、 好ま しくは固形製剤の総重量の 1〜95%、 より好ましくは 5〜80%、 さらに 好ましくは 20〜 65%である。
'本発明の固形製剤が糖類および結晶セルロースを両方とも含有する 場合、 本発明の固形製剤中の糖類と結晶セルロースの配合比率は、 好 ましくは結晶セルロース 1.0重量部に対し糖類が 1.0〜9.0重量部、 よ り好ましくは 1.0〜5.0重量部、さらに好ましくは 1.5〜3.0重量部であ る。 .
(iv) 結合剤と しては、 経口投与用製剤に通常用いられるものであれ ばいずれでもよく 、 特に限定されないが、 例えばヒ ドロキシプロピル セルロース (HPC) 、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル口ース (HPMC)、 ポリ ビニルピロリ ドン （PVP) 、 ポリ ビエルアルコール等が用いられ、 中でもポリ ビニルアルコールが好ましい。 また、 ポリ ビュルアルコー ルと しては、 重合度が 250〜5，000であるものが好ましく、 中でも重合 度が 500〜5，000であるものがより好ましい。
本発明の固形製剤中の結合剤の含有量は、 特に制限されないが、 好 ましくは固形製剤の総重量の 0.：！〜 10.0%、より好ましくは 0.5〜7.0%、 さらに好ましくは 1.0〜5.0%である。
(V) 崩壌剤と しては、経口投与用製剤に通常用いられるものであれば いずれでもよく、特に限定されないが、例えばアルギン酸ナトリ ゥム、 クロスカルメロースナトリ ウム (商品名：ァクチゾル、 旭化成 - (株) 製 等） 、 デンプングリ コール酸ナ ト リ ゥム (商品名：ェクスプロタブ、 Penwest Pharmaceuticals製等） 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセル ロース、 力ノレメ ロースカルシウム、 ク ロスポビ ドン等が用いられ、 中 でもクロスポビドンが好ましい。
本発明の固形製剤中の崩壊剤の含有量は、 特に制限されないが、 好 ましくは固形製剤の総重量の 0.5〜20.0%、より好ましくは 1.0〜15.0%、 さらに好ましくは 3.0〜 10.0%である。
本発明の固形製剤の剤形と しては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤等があげられる。
本発明の錠剤は、 例えば圧縮成形等の製剤学の技術分野において一 般的に用いられる方法 より製造することができ、 具体的な方法と し ては、 上記の各成分を混合機等で混合し、 圧縮打錠機を用いて、 得ら れた混合物をそのまま打綻することにより錠剤を形成させる方法、 上 記の各成分から一旦顆粒を調製し、 得られた顆粒を打錠することによ り錠剤を形成させる方法等があげられる。 打錠圧は、 例えば 300〜 3000kg/cm2の範囲から適当に選択できる。 錠剤のサイズは特に制限さ れないが、 例えば 1 錠あたりの重量が 20〜3000mg、 錠剤の直径が 5 〜： 15mmであるものが好ましい。
顆粒の調製は、 例えば湿式造粒法、 乾式造粒法等により行う ことが できる。 湿式造粒法と しては、 例えば流動層造粒等があげられるが、 より具体的には、 例えば（1)化合物（I)またはその薬理学的 許容される 塩、糖類および結晶セルロースならぴに必要に応じて崩壊剤を混合し、 (2)得られた混合物に結合剤の溶液をスプレーすることで造粒し、 （3) 得られた造粒物を乾燥する方法等があげられる。 スプレーで使用する 結合剤の溶液と しては、 例えば水、 エタノール、 イソプロピルアルコ ール、 またはこれらの混合溶媒に結合剤を溶解したもの等があげられ るが、 結合剤の水溶液が最適である。 乾式造粒法と しては、 例えば（1) 市販の乾式造粒機を用いフレークを形成するか、 打^機によってペレ ッ トを形成させ、 （2)得られたフレークまたはペレツ トを市販の解砕機 または整粒機で破砕することで顆粒を得る方法等があげられる。
顆粒剤の調製は、 例えば上記錠剤の製造における顆粒の調製方法と 同様にして行うことができる。
力プセル剤の調製は、 例えば上記錠剤の製造における顆粒の調製方 法と同様にして得られた顆粒を、 力プセルに充填することにより行う ことができる。 また、 本発明の固形製剤は、 上記で得られる顆粒剤、 錠剤等を核部 と して、 剤皮 （皮膜形成性物質） でコーティングし、 皮膜形成された ものであってもよい。 該剤皮と しては、 コ一ティング剤を含有するコ 一ティング組成物であればいずれでもよく 、 特に限定されない。 該コ 一ティング剤としては、 経口投与用製剤に通常用,いられるものであれ ばいずれでもよく、 特に限定されないが、 固形製剤を投与した後に速 やかに活性成 が溶出するよ うな、 例えば水溶性、 胃溶性、 腸溶性等 であるコーティング剤が好ましい。
具体的には、 乳糖、 HPMC、 HPC、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル ロースフタ レー ト 、ポリ エチレングリ コーノレ、ポリ ヒ、'ニノレアノレコ ーノレ、 ポリ ビエルァセタールジェチ /レアミ ノ アセテー ト、 ヒ ドロキシプロ ピ ノレメチノレセノレロ ースァセテ一トサクシネー ト、 メ タァク リ ノレ酸コポリ マー （商品名 ： オイ ドラギッ ト E、 オイ，ドラギッ ト L、 ロームアン ド ファーマ社製等） 等があげられる。
コーティング組成物の使用量は、 好ましくは核部に対して 1〜20重 量。/。、 より好ましくは 3〜： 10重量％である。.
また、 .本発明の固形製剤には、 例えば滑沢剤、 界面活性剤、 可塑剤 等の他の通常用いられる添加剤が、 必要に応じてさらに配合されてい ても よい。 滑沢剤と しては、 例えばステア リ ン酸マグネシウム、 ステ アリ ン酸カルシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素等 があげられる。 界面活性剤と しては、 例えばリ ン脂質、 グリセリ ン脂 肪酸エステル（例えばト リ ァセチン等） 、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリ ォキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリエチレンダリ コール脂肪酸 エステル、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ オキシエチレンァ ルキルエーテル、 ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。 可塑剤と し ては、 例えばトリァセチン、 植物油、 ポリエチレングリ コール等があ げられる。
また、 これら固形製剤は、 必要に応じて製剤学の技術分野において よく知られている混合工程、粉碎工程、篩い分け工程、造粒加工工程、 整粒加工工程、 打錠工程、 乾燥工程、 カプセル充填工程、 コーティ ン グ工程等の製剤化工程を適宜組み合わせて製造してもよい。
本発明の安定化方法は、 例えば上記で述べた本発明の固形製剤の調 製方法により実施できる。 つまり、 結晶セルロースを存在させるよ う に化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩を製剤化することによ り実施できる。 以下の試験例により本発明の効果を具体的に説明す る。
試験例 1 (錠剤硬度測定）
錠剤硬度計 （PTB-311； Pharmatest製） を用いて、 実施例 1で得ら れた錠剤 1 と比較例 1および 2でそれぞれ得られた錠剤 2および 3の 錠剤硬度をそれぞれ測定した。
試験例 2 (崩壊試験）
第 1 4局改正日本薬局方第一部の崩壌試験に記載の方法に従って、 実施例 1で得られた錠剤 1 と比較例 1および 2でそれぞれ得られた錠 剤 2および 3の崩壌に要した時.間 （崩壌時間） をそれぞれ測定した。 試験は、 試験液と して精製水を用いて行った。
上記試験例 1の錠剤硬度測定および試験例 2の崩壌試験の結果を第 1表に示す。
第 1表 錠剤硬度と崩壌時間
硬度（N) 崩壌時間（分）
錠剤 1 61.5 2.2
錠剤 2 46.7 23.6
錠剤 3 23.6 26.5 第 1表より、 従来の一般的な組成からなる錠剤 2および 3は崩壊時 間が 20分以上であり、 速やかに'崩壌しないことがわかった。 一方、 本 発明の組成からなる錠剤 1は錠剤 2および 3より も高い硬度を有しか つ短時間で速やかに崩壌することがわかった。
試験例 3 (溶出試験）
第 1 4局改正日本薬 方第一部の溶出試験法に記載の第 2法 （パド ル法） に従って、 実施例 1で得られた錠剤 1 と比較例 1および 2でそ れぞれ得られた錠剤 2および 3に関し、 それぞれ溶出試験を行った。 試験液と して 2.0重量％ Tween80 (和光純薬（株）製） の水溶液 900mL を用い、 パ ドルの回転数は毎分 50回転で試験を行った。 溶出試験を開 始してから、 経時的に試験液をサンプリ ングし、 高速液体クロマ トグ ラフィー (HPLC) 分析によつてそれぞれの錠剤からの化合物 1の溶出 量を求めた。 HPLC分析条件は以下の通りである。 < HPLC分析条件〉
カラム ： ィナー トシル ( Inertsil ODS -2 ： ジーエルサイエンス社製）
4.6mm I.D.x l 50mm
力ラム温度 ： 25°C
展開溶媒 ： 0.05mol/L リ ン酸緩衝液 (pH6.1)Zァセ トニト リル = 3 2 展開溶媒の流量 ： 化合物 1の保持時間が約 12 分になるよ う に調整
( 1.2mL/分）
検出器： 紫外吸光光度計 （測定波長 ： 250nm)
溶出試験の結果を図 1に示す。 図 1 より、 従来の一般的な組成から なる錠剤 2および 3では、速やかな溶出はみられないことがわかった。 一方、 本発明の組成からなる錠剤 1では、 30分間で 80%以上の溶出率 を示し、 化合物 1は錠剤 1から速やかに溶出することがわかった。 試験例 4 (固形製剤の安定性試験）
. 日米 EU 三極医薬品承認審査調和国際会議 （ICH) における新原薬 及び新製剤の光安定性試験ガイ ドライン （1996年 11月 6 日） に従つ て、 実施例 1で得られた錠剤 1ならびに比較例 1〜 3でそれぞれ得ら れた錠剤 2〜 4に関し、 それぞれ安定性試験を行った。 光源と してキ セノンランプを用いて、 1200000 Lux . hr以上の総照度でそれぞれの錠 剤を曝光した。 曝光した後、 サンプリ ングを行い、 HPLC 分析によつ て各製剤中における光分解過程で生じる化合物 1の分解物の総量を求 めた。 HPLC分析条件は試験例 3で示した条件と同じである。
安定性試験の結果を第 2表に示す。 第 2表 安定性試験の結果
錠剤 1 錠剤 2 錠剤 3 錠剤 4 化合物 1の分解物
0.46 1.91 1.59 1.72
の生成畺（％) 第 2表より、 結晶セル口ースを含有する錠剤 1 では結晶セル口ース を含有しない錠剤 2 4 と比較して、 化合物 1の分解物の生成が顕著 に抑制されることが判明した。
以上のことから、 本発明の固体製剤は、 良好な硬度、 崩壌性、 溶出 性、 安定性等の優れた製剤特性を有することが判明した ■ 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1で得られた錠剤 1 と比較例 1および 2でそれぞれ 得られた錠剤 2および 3それぞれにおける化合物 1の溶出性を示した ものである。 縦軸は化合物 1の溶出率（％)を表し、 横軸は溶出時間（分） を表す。 グラフ上の各シンポルの意味は、 以下の通りである。
- · - ： 錠剤 1における化合物 1の溶出率（％)
一〇一 ： 錠剤 2における化合物 1の溶出率（％)
- Δ - ： 錠剤 3における化合物 1の溶出率（％)
発明を実施するための最良の形態 ·
以下に、 実施例により、 本発明をより詳細に説明するが、 本発明は これらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 錠剤 （20m 、 素錠） の調製
後述の第 3表に記載の処方に従って、 錠剤を以下のよ.うにして調製 した。 すなわち、 流動層造粒コーティング装置 （FLO-5型、 フロイ ン ト産業 （株） 製） を用いて、 特開平 9-040652号公報に記載の方法に準 じて得られた化合物 1 ( 230.8g) 、 乳糖 （804.2g、 Parmatose, 200M Lactose, DMV イ ンターナショ ナル製） 、 結晶セルロース （345.0g、 アビセル PH301、 旭化成 （株） 製） およびク ロスポビ ドン （75.0g、 PVPP, XL- 10、 ISP 製） を混合し、 混合物にポリ ビュルアルコール
(EG-05, 日本合成化学 （株） 製） の 8.0重量％水溶液 （375.0g) をス プレーして造粒した。 乾燥した後、 得られた造粒顆粒を整粒機 （フィ オーレ F-0型、 徳寿製作,所 （株） 製） で解碎し、 整粒顆粒と した。 混 合機 （V型混合機 V- 10型、 徳寿製作所 （株） ) を用いて、 得られた整 粒顆粒（1358.8g)およびステアリ ン酸マグネシウム（13.7g、HyQual®、 マリンクロッ ト製） を混合することにより打錠用顆粒を得た。 打錠機
(コ レク ト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られた打錠用顆粒 を製錠することにより、 錠剤 1 (錠剤の重量： 130.0mg、 錠剤の形状 ： 円形錠（7.0mm φ )) を得た。
実施例 2 フィルムコーティ ング錠 （10mg錠） の調製
後述の第 3表に記載の処方に従って、 素錠を以下のようにして調製 した。すなわち、流動層造粒コーティング装置（ダラッ ト WSG- 15型.、 パゥレック (株） 製） を用いて、 特開平 9-040652号公報に記載の方法 に準じて得られた化合物 1 ( 1153.8g) 、 乳糖（8850.0g、 Parmatose,
200M Lactose、DMVィンターナショナル製）、結晶セルロース（3796.2g、 アビセル PH301、 旭化成 （株） 製） およびク ロスポビ ドン （750.0 g、 PVPP, XL- 10、 ISP製） を混合し、 ポリ ビエルアルコール （EG-05、 日本合成 （株） 製） の 8.0重量％水溶液 （3750.0 g) をスプレーして造 粒した。 乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（フィォーレ F-0型、 徳寿製作所 （株） 製） で解砕し、 整粒顆粒と した。 混合機 （TBM-25 型、 徳寿製作所 （株） ） を用いて、 得られた整粒顆粒 （6930.0g) およ びステア リ ン酸マグネシウム （70.0g、 HyQual®, マリ ンク ロ ッ ト製） を混合し、 打錠用顆粒を得た。 打錠機 （コレク ト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られた打錠用顆粒を製錠することにより、 素錠 （重 量 ： 130.0mg、 錠剤の形状 ： 円形錠（7.0ιηιηφ)) を得た。 第 2表に記載 の処方に従って調製されたコーティング組成物を、 精製水に溶解およ び分散し、固形分濃度 10 重量％のコーティング液を調製した。 ハイコ 一ター （HCT-30、 フロイント産業 （株） ） を用いて、 上記で得られた 素錠 （1000.0g) に素錠 100 重量部に対して剤皮が乾燥状態で 5重量 部になるようにコーティングを行うことにより、 フィルムコーティ ン グ錠を得た。
比較例 1 錠剤 2 ( 20mg、 素錠） の調製
後述の第 3表に記載の処方に従って、 錠剤を以下のようにして調製 した。 すなわち、 攪拌造粒装置 （VG—05 型、 パゥレック （株） 製） を用いて、特開平 9-040652号公報に記載の方法に準じて得られた化合 物 1 ( 100.0g) 、 乳糖 （717.0g、 Parmatose , 200M Lactose , DMV 製）、 馬鈴薯デンプン （150.0g、 1≡1澱化学 （株） 製） およびヒ ドロキシ プロピルセルロース ( 20.0 g、 HPC-L、 日本曹達 （株） 製） を混合し、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （HPC -L、 日本曹達 （株） 製） の 7.7 重量。/。水溶液 （130.0g) をスプレーし練合した。 乾燥した後、 得られ た造粒顆粒を整粒機 （コーミル 197S型、 パゥレック (株） 製,） で解砕 し、 整粒顆粒とした。
混合機 （V型混合機 V- 10型、 徳寿製作所 （株） ） を用いて、 得られ た整粒顆粒（ 802. 1 g)およびステアリ ン酸マグネシウム（ 2.4g、 Hy Qu al®、 マリンクロッ ト製） を混合するこ と によ り 、 打錠用顆粒を得た。 打錠 機 （コレク ト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られた打錠用顆 粒を製錠することにより錠剤 2 (重量 ： 200.0mg、 錠剤の形状は円形 錠（8.0mm φ )) を得た。 比較例 2 錠剤 3 ( 20mg、 素錠） の調製
後述の第 3表に記載の処方に従って、 錠剤を以下のようにして調製 した。 すなわち、 攪拌造粒装置 （VG— 05 型、 パゥレック （株） 製） を用いて、特開平 9-040652号公報に記載の方法に準じて得られた化合 物 1 ( 200.0g) 、 乳糖 （734.0g、 Parmatose, 200M Lactose, DMV ィンターナショナル製) 、 馬鈴薯デンプン （300.0g、 日澱化学 （株） 製） およびヒ ドロキシプロピルセルロース （50.0g、 HPC-L, 日本曹達
(株） 製） を混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC-L、 日本 曹達 （株） 製） の 5.0重量％水溶液 （200.0g) をスプレーし練合した。 乾燥した後、 得られた造粒顆粒を整粒機 （コーミル 197S型、 パゥレツ ク （株） 製） で解砕し、 整粒顆粒と した。
混合機 （V型混合機 V- 10型、 徳寿製作所 （株） ） を用いて、 得られ た整粒顆粒 （1196.6g) およびステアリ ン酸マグネシウム （7.2g、 HyQua マリンクロッ ト製） を混合することにより、 打錠用顆粒を 得た。 打錠機 （.コ レク ト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られ た打錠用顆粒を製錠することにより錠剤 3 (重量 ： 130.0mg、 錠剤の 形状 ： 円形錠（7.0mm φ )) を得た。
比較例 3 錠剤 4 (20m 、 素錠） の調製
後述の第 3表に記載の処方に従って、 錠剤を以下のよ うにして調製 した。 すなわち、 流動層造粒コーティング装置 （FLO-2型、 フロイン ト産業 （株） 製） を用いて、 特開平 9-040652号公報に記載の方法に準 じて得られた化合物 1 ( 200.0g) 、 乳糖 （697.0g、 Parmatose, 200M Lactose, DMV イ ンターナショ ナル製) 、 部分アルファ一化デンプン
(299.0g Starch 1500G、 Colorcon製）およびク ロスポビ ドン（65.0g、 PVPP, XL- 10, ISP製） を混合し、 得られた混合物にポリ ビニルアル コール （EG-05、 日本合成化学 （株） 製） の 8.0重量％水溶液 （325.0g) をスプレーして造粒した。 乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（コ 一ミル 197S型、 パゥレック (株） 製） で解砕し、 整粒顆粒とした。 混合機 （TBM-8型、 徳寿製作所 （株） ) を用いて、 得られた整粒顆 粒 （990.0g) およびステアリ ン酸マグネシウム （10.0g、 HyQual®, マ リ ンクロッ ト製) を混合することによ り、 打錠用顆粒を得た。 打錠機
(コ レク ト 12、 菊水製作所 （株） 製） を用いて、 得られた打錠用顆粒 を製錠することにより、 錠剤 4 (錠剤,の重量： 130.0mg、 錠剤の形状 ： 円形錠（7.0mm ψ )) を得た。 第 3表 実施例および比較例における処方 （mg)
実施例 実施例 比較例 比較例 比較例
1 2 1 2 3 ィ匕合物 1 20.0 10.0 20.0 20.0 20.0 乳糖 69.7 76.7 143.4 73.4 69.7 ■· —— 、
馬鈴.薯ァンプン 30.0 30.0
部分アルファ一化デンプン 29.9 結晶セルロース 29.9 32.9
ク ロスポビ ドン 6.5 6.5 6.5 ポリビニノレアノレコ ^"ノレ 2.6 2.6 2.6
HPC-L 6.0 6.0
ステアリン酸マグネシウム 1.3 1.3 0.6 0.6 1.3
(コーアイ ンク糸且成物）
HPMC 2910 3.51
乳糖 1.43
マク口 ゴーノレ 4000 0.52
卜 リ ァセチン 0.39
タノレク 0.65
総重母 130.0 136.5 200.0 130.0 130.0
*HPMC 2910 (TC-5E；信越化学工業 (株)製）、 乳糖 （Paraiatose、 200M Lactose ; DMVインターナショナル製）、 マク ロ ゴール 4000 ( B本油脂 (株）製）、 ト リ ァセチン （有機合成薬品工業（株）製）、 タルク （リ ス ブラン ； キハラ化成 (株）製) 産業上の利用可能性
本発明によ り、 製剤特性 （例えば硬度、 崩壌性、 溶出性、 安定性等） に優れた化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形 製剤が提供される。 '

Claims

請求の範囲
式 (I)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R2および R3 は同一または異なって水素原子、 低級アル キル、 低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、 E4はシク 口アル キル、 —（CH2)n— R5 (式中、 R5は置換も しく は非置換のァリ—ルまた は置換も しく は非置換の複素環基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） ま たは式（II)
Figure imgf000020_0002
(式中、 Υΐおよび Υ2は同一または異なって水素原子、 ハロゲンまたは 低級アルキルを表し、 Ζ は置換も しく は非置換のァリールまたは置換 もしく は非置換の複素環基を表す） を表す] で表されるキサンチン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩および結晶セルロースを含有 する固形製剤。
2. R4が式（II)
Figure imgf000020_0003
(式中、 Υ Υ2および ζはそれぞれ前記と同義である） である請求の 範囲 1記載の固形製剤。
3. Υΐおよび Υ2が水素原子である請求の範囲 2記載の固形製剤。
4. Ζが置換も しく は非置換のァリールまたは式（III)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R6は水素原子、 ヒ ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニ トロまたはアミノを表し、 inは 1〜3の整数を表す） であ る請求の範囲 2または 3記載の固形製剤。 .
5. 式 (IA)
Figure imgf000021_0002
で表される（E)-8-(3，4-ジメ トキシスチリル） - 1,3-ジェチル -7-メチル -3，7-ジヒ ドロ - 1H-プリ ン -2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容され る塩および結晶セルロースを含有する固形製剤。
6. 糖類を含有する請求の範囲 1〜5のいずれかに記載の固形製剤。
7. 糖類の含有量が結晶セルロース 1.0 重量部に対し 1.0〜9.0 重 量部である請求の範囲 6記載の固形製剤。'
8. 糖類の含有量が結晶セルロース 1.0重量部に対し 1.0〜5.0 重 量部である請求の範囲 6'記載の固形製剤。
9. 糖類の含有量が結晶セルロース 1.0 重量部に対し 1.5〜3.0 重 量部である請求の範囲 6記載の固形製剤。
10. 糖類が乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 シクロデキス ト リ ンまたはマ ンニ トールである請求の範囲 6〜9のいずれかに記載の固形製剤。
11. 糖類が乳糖である請求の範囲 6〜9のいずれかに記載の固形製 剤。
12. 結合剤を含有する請求の範囲 1〜11のいずれかに記載の固形 製剤。
13. 結合剤がヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ /レメチノレセノレロース、 ポリ ビニノレピロ リ ドンまたはポリ ビニノレアノレコ ールである請求の範囲 12記載の固形製剤。
14. 結合剤がポリ ビニルアルコールである請求の範囲 12記載の固 形製剤。
15. 結合剤の含有量が固形製剤の総重量の 0.1〜10.0%である請求 の範囲 12〜： 14のいずれかに記載の固形製剤。
16. 崩獰剤を含有する請求の範囲 1〜； 15のいずれかに記載の固形 製剤。
17. 崩壌剤がク ロスポビ ドン、 ク ロスカルメロースナト リ ウム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 カルメ ロースカルシウムま たはデンプングリ コール酸ナトリ ゥムである請求の範囲 16 記載の固 形製剤。 ·
18. 崩壊剤がク ロスポビ ドンである請求の範囲 16記載の固形製剤 c
19. 崩壌剤の含有量が固形製剤の総重量の 0.5〜20.0%である請求 の範囲 16〜； 18のいずれかに記載の固形製剤。
20. 固形製剤の剤形が錠剤である請求の範囲 1〜19のいずれかに 記載の固形製剤。 ·
21. 固形製剤がフィルムコーティングされている固形製剤である 請求の範囲 1〜20のいずれかに記載の固形製剤。
22. 式（I)
Figure imgf000022_0001
(式中、 Ri、 R2、 および R4はそれぞれ前記と同義である） で表さ れるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する 固形製剤に結晶セルロースを存在させる.こ とを特徴とする該固形製剤 中のキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の安定化方 法。
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