CN104473899A

CN104473899A - 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104473899A
Application number: CN201410801848.4A
Authority: CN
Inventors: 靳勇
Original assignee: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2034-12-19
Also published as: CN104473899B

Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法，所述瑞舒伐他汀钙片剂包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.0～10.5份、微晶纤维素20～22份、乳糖73.5～78.8份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。本发明的瑞舒伐他汀钙片剂，包括瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，严格控制各成分的用量，主药与辅料相辅相成，协同作用，所得片剂溶出速度快，溶出度高，生物利用度高；原料易得，成本低，产品质量可控，质量稳定性高，安全性高，适合推广应用。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙片剂，同时还涉及一种瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为(+)-双-{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6(E)-庚烯酸]钙；英文名：7-{4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid)，是一种无臭、无味、白色至淡黄色粉末；结构式为：

CAS号为147098-20-2；分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca；分子量为1001.14。瑞舒伐他汀钙在甲醇中略溶，在水中极微溶解，在乙醇中几乎不溶，在冰醋酸中易溶；比旋度为+15.0°至+19.0°。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司，并且命名为瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。其中HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量降低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清除，使LDL水平下降。瑞舒伐他汀在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙片于2002年在荷兰首先上市，于2003年8月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，商品名为CRESTOR，2011年12月，阿斯利康制药有限公司的瑞舒伐他汀钙片在国内批准上市，规格分别为5mg、10mg、20mg(商品名：可定)。但是，现有的瑞舒伐他汀钙片存在溶出速度慢、溶出度不高，生物利用度不高，成本高，质量稳定性不可控的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞舒伐他汀钙片剂，溶出速度快、溶出度高，生物利用度高，杂质含量低、成本低，质量稳定性好。

本发明的第二个目的是提供一种瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种瑞舒伐他汀钙片剂，包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.0～10.5份、微晶纤维素20～22份、乳糖73.5～78.8份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

优选的，所述瑞舒伐他汀钙片剂，包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.21份、微晶纤维素20.08份、乳糖78.71份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

优选的，所述瑞舒伐他汀钙片剂，包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙10.42份、微晶纤维素20.08份、乳糖73.5份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

一种瑞舒伐他汀钙片剂，包括片芯和包衣，所述片芯包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.0～10.5份、微晶纤维素20～22份、乳糖73.5～78.8份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份；

所述包衣的质量为片芯质量的4％～6％。

所述包衣主要是由以下原料制成的：羟丙甲纤维素、三醋精、二氧化钛、黄氧化铁或红氧化铁。

一种上述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括下列步骤：

1)取处方量的瑞舒伐他汀钙、乳糖混合均匀后，加入处方量的微晶纤维素、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，得混合物；

2)将步骤1)所得混合物加水制软材，经制粒、干燥、整粒后，得粒料；

3)取步骤2)所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得。

步骤1)中，所述瑞舒伐他汀、交联聚乙烯吡咯烷酮使用前过100目以上筛。

步骤1)中，瑞舒伐他汀钙与乳糖的混合时间为5～15min，混合转速为150～200rpm；加入微晶纤维素、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮后的混合时间为10～20min，采用三维混合机的混合速度为25～30Hz。

步骤2)中，加水的质量占步骤1)所得混合物质量的14％～17％。

步骤2)中所述干燥是指在50～70℃条件下进行鼓风干燥，干燥至颗粒的含水量不大于3％。

所述干燥时间为7h。

步骤2)中所述制粒是采用18目筛网筛制；所述整粒是采用24目筛网整粒。

步骤3)中，所述压片所用压力为60～100N。

所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法还包括包衣步骤，所述包衣步骤为：取包衣粉加水配制固含量为12％的包衣液，在40～50℃条件下，按照常规包衣操作规程对所得片剂进行包衣，包衣增重4％～6％，即得所述瑞舒伐他汀钙片剂。

所述包衣粉为欧巴代295K620010Yellow或欧巴代295K620010Pink。所述欧巴代295K620010Yellow(市售商品)主要由羟丙甲纤维素、三醋精、二氧化钛、黄氧化铁组成；所述欧巴代295K620010Pink(市售商品)主要由羟丙甲纤维素、三醋精、二氧化钛、红氧化铁组成。

本发明的瑞舒伐他汀钙片剂，包括瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，严格控制各成分的用量，主药与辅料相辅相成，协同作用，所得片剂溶出速度快，溶出度高，生物利用度高；原料易得，成本低，杂质含量低、产品质量可控，质量稳定性高，安全性高，适合推广应用。

本发明的瑞舒伐他汀钙片剂，包括片芯和包衣，为胃溶型薄膜衣片，口服后在胃内迅速崩解释放药物而被人体吸收，溶出速度快，溶出度高，生物利用度高；原料易得，成本低，产品质量可控，质量稳定性高，安全性高，适合推广应用。

本发明的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，将瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后加水制软材，经制粒、干燥、整粒后，再加入硬脂酸镁进行压片，所得瑞舒伐他汀钙片剂溶出速度快，溶出度高，生物利用度高；原料易得，成本低，产品质量可控，质量稳定性高，安全性高；该制备方法工艺简单，操作方便，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为实验例3中不同片剂在水为介质下溶出曲线(n＝6)；

图2为实验例3中不同片剂在pH4.5醋酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)；

图3为实验例3中不同片剂在0.1mol/L盐酸为介质下溶出曲线(n＝6)；

图4为实验例3中不同片剂在pH6.6枸橼酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)；

图5为实验例4中10mg规格片剂在水为介质下溶出曲线(n＝6)；

图6为实验例4中10mg规格片剂在pH4.5醋酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)；

图7为实验例4中10mg规格片剂在0.1mol/L盐酸为介质下溶出曲线(n＝6)；

图8为实验例4中10mg规格片剂在pH6.6枸橼酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)；

图9为实验例4中5mg规格片剂在水为介质下溶出曲线(n＝6)；

图10为实验例4中5mg规格片剂在pH4.5醋酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)；

图11为实验例4中5mg规格片剂在0.1mol/L盐酸为介质下溶出曲线(n＝6)；

图12为实验例4中5mg规格片剂在pH6.6枸橼酸盐为介质下溶出曲线(n＝6)。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式中，所用辅料的详细信息如表1所示。

表1辅料详细信息

其中，包衣粉包括：羟丙甲纤维素、三醋精、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

实施例1

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂，包括以下重量的组分：瑞舒伐他汀钙5.21g、微晶纤维素20.08g、乳糖78.71g、碳酸钙40g、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5g、硬脂酸镁1.5g。本实施例的瑞舒伐他汀片剂片重为150mg，以瑞舒伐他汀计为5mg规格，共制成1000片。

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括下列步骤：

1)将瑞舒伐他汀钙、交联聚乙烯吡咯烷酮分别粉碎后过100目药筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、硬脂酸镁分别过100目药筛，备用；

2)取处方量的瑞舒伐他汀钙、乳糖置于高效湿法混合制粒机中预混合(180rpm，5min)后，加入处方量的微晶纤维素pH-101、碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮-CL于高效湿法混合制粒机内混合均匀(25Hz，10min)，得混合物；

3)将步骤2)所得混合物加入纯化水制软材，水的加入质量占步骤1)所得混合物质量的14％；使用摇摆制粒机过18目筛制粒，于流化床60℃鼓风干燥，干燥至颗粒水分小于3％后取出，将干燥后的颗粒过24目筛整粒，即得粒料(测定颗粒水分，计算收率)；

4)取步骤3)所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀，以100N的压力进行7mm浅凹冲压片，即得硬度为98N的片剂。

实施例2

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂，包括片芯和包衣，所述片芯包括以下重量的组分：瑞舒伐他汀钙5.21g、微晶纤维素20.08g、乳糖78.71g、碳酸钙40g、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5g、硬脂酸镁1.5g；所述片芯片重为150mg，以瑞舒伐他汀计为5mg规格，共制成1000片；

所述包衣主要是由以下原料制成的：欧巴代295K620010Yellow；所述包衣的质量为片芯质量的4％。

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括下列步骤：

4)取步骤3)所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀，以95N的压力进行7mm浅凹冲压片，即得硬度为94N的片芯；

5)采用欧巴代295K620010Yellow包衣粉，加水配制固含量为12％的包衣液，在40℃条件下，按照常规包衣操作规程对步骤4)所得片剂进行包衣，包衣增重4％～6％，即得所述瑞舒伐他汀钙片剂。

实施例3

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂，包括以下重量的组分：瑞舒伐他汀钙10.42g、微晶纤维素20.08g、乳糖73.5g、碳酸钙40g、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5g、硬脂酸镁1.5g。本实施例的瑞舒伐他汀片剂片重为150mg，以瑞舒伐他汀计为10mg规格，共制成1000片。

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括下列步骤：

3)将步骤2)所得混合物加入纯化水制软材，水的加入质量占步骤1)所得混合物质量的14％；使用摇摆制粒机过18目筛制粒，于流化床60℃鼓风干燥，干燥至颗粒水分含量为3％后取出，将干燥后的颗粒过24目筛整粒，即得粒料(测定颗粒水分，计算收率)；

4)取步骤3)所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀，以90N的压力进行7mm浅凹冲压片，即得硬度为93N的片剂。

实施例4

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂，包括片芯和包衣，所述片芯包括以下重量的组分：瑞舒伐他汀钙10.42g、微晶纤维素20.08g、乳糖73.5g、碳酸钙40g、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5g、硬脂酸镁1.5g；所述片芯片重为150mg，以瑞舒伐他汀计为10mg规格，共制成1000片；

所述包衣主要是由以下原料制成的：欧巴代295K620010Pink；所述包衣的质量为片芯质量的6％。

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，包括下列步骤：

3)将步骤2)所得混合物加入纯化水制软材，水的加入质量占步骤2)所得混合物质量的14％；使用摇摆制粒机过18目筛制粒，于流化床60℃鼓风干燥，干燥至颗粒水分不大于3％后取出，将干燥后的颗粒过24目筛整粒，即得粒料(测定颗粒水分，计算收率)；

4)取步骤3)所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀，以95N的压力进行7mm浅凹冲压片，即得硬度为93N的片芯。

5)采用欧巴代295K620010Pink包衣粉，加水配制固含量为12％的包衣液，在50℃条件下，按照常规包衣操作规程对步骤4)所得片剂进行包衣，包衣增重4％～6％，即得所述瑞舒伐他汀钙片剂。

实施例5

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤4)中以85N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3，即得硬度为85N的片剂。

实施例6

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤3)中加入纯化水至软材时，水的加入质量占步骤2)所得混合物质量的17％；其余同实施例3。

实施例7

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤3)中干燥至颗粒水分含量为1％后取出；其余同实施例3。

实施例8

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤4)中以60N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3，即得硬度为65N的片剂。

实施例9

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤4)中以80N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3，即得硬度为83N的片剂。

实施例10

本实施例的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤4)中以100N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3，即得硬度为98N的片剂。

下述实验例中，所述对比例1(上市品)为阿斯利康制药有限公司生产的5mg规格瑞舒伐他汀钙片，批号为60003431；对比例2(上市品)为阿斯利康制药有限公司生产的10mg规格瑞舒伐他汀钙片，批号为JD300。对比例1和对比例2的处方均为瑞舒伐他汀钙、磷酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、硬脂酸镁。

实验例1

本实验例对本发明的瑞舒伐他汀钙片剂中主药瑞舒伐他汀钙与各辅料的相容性进行实验。实验方法为：分别将微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙按照一定的比例混合，并于高温40℃，高温60℃，高湿75％，高湿92.5％，光照4500±500lx条件下放置十天，对混合物料进行性状、增失重、有关物质等相关项的考察。瑞舒伐他汀钙与各辅料的混合比例如表2所示；相容性实验结果如表3所示。

表2瑞舒伐他汀钙与各辅料的混合比例

辅料名称	瑞舒伐他汀钙与辅料的混合比例
		磷酸钙	1:5
碳酸钙	1:5
		微晶纤维素	1:5
乳糖	1:5
		交联聚乙烯吡咯烷酮	10:1
硬脂酸镁	20:1

表3瑞舒伐他汀钙与各辅料相容性实验结果

从表3可以看出，本发明所选用的辅料与瑞舒伐他汀钙混合所制备的样品在高温40℃，高温60℃，高湿75％，高湿92.5％，光照4500lx条件下放置10天后其性状，增失重未发生明显变化；最大单杂及总杂均较低。

实验例2

本实验例对本发明的瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法的技术参数进行考察。

2.1崩解剂用量的考察

为提高本发明的瑞舒伐他汀钙片剂的溶出速率，需对处方中崩解剂的用量及加入方式进行考察，选出最适崩解剂用量及加入方法。实验结果如表4所示。

其中，处方8的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，通过内加法加入4.5g的交联聚乙烯吡咯烷酮后，又通过外加法加入了3g的交联聚乙烯吡咯烷酮；步骤4)中以90N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例5，即得硬度为88N的片剂。

处方9的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，通过外加法加入了4.5g的交联聚乙烯吡咯烷酮；步骤4)中以80N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例5，即得硬度为83N的片剂。

表4崩解剂用量考察实验结果

实验结果表明，处方9的溶出速率低于对比例2，实施例5和处方8的溶出速率整体与对比例2基本相同，但处方8中崩解剂加入方法为内加法、外加法同时使用，从简化生产工艺，节约成本的角度考虑，崩解剂的加入方法为内加法，并确定处方中，微晶纤维素与交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为优选的实施例5的用量。

2.2润湿剂用量的考察

本发明的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法采用湿法制粒，故需要在处方中加入一定量的润湿剂，本品采用水作为润湿剂，加入水的量过少会造成物料粉末较多，流动性及可压性差，加入水的量过多会造成物料颗粒较硬，所压片剂崩解及溶出迟缓，因此需要对处方中水的加入量进行考察。结果如表5所示。

其中，处方10的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤3)中加入纯化水至软材时，水的加入质量占步骤2)所得混合物质量的20％；其余同实施例3。

表5润湿剂(水)用量的考察实验结果

实验结果表明，不同纯化水加入量下所制备的颗粒及样品其颗粒堆密度，休止角，片剂性状，硬度，脆碎度，含量，含量均匀度基本没有变化，但加入约20％的纯化水后所制备的样品其崩解时限略长，累积溶出量突释速率较低，因此本品中纯化水的加入量为14％～17％。

2.3润滑剂用量的考察

为保证所压片剂光洁美观，需要在片剂中加入一定量的润滑剂，而加入润滑剂用量过少，易造成片面缺失，无光泽，加入过多，易造成片剂崩解、溶出迟缓，而本品的润滑剂为硬脂酸镁，故需对处方中硬脂酸镁的用量进行考察。结果如表6所示。

其中，处方11-1的瑞舒伐他汀钙片剂中，润滑剂(硬脂酸镁)的质量百分含量为1％，其余同实施例3。

处方11-2的瑞舒伐他汀钙片剂中，润滑剂(硬脂酸镁)的质量百分含量为0.75％，其余同实施例3。

处方11-3的瑞舒伐他汀钙片剂中，瑞舒伐他汀钙片剂中，润滑剂(硬脂酸镁)的质量百分含量为1.5％；制备方法中步骤4)以88N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3。

表6润滑剂用量考察实验结果

实验结果表明：加入0.5％的硬脂酸镁后，压片时有涩冲现象发生，加入0.75％的硬脂酸镁后，所压片剂表面略有缺失，故后续未对其进行其他相关项的检测；加入1％，1.5％的硬脂酸镁，所制备的样品光洁、美观，但加入1.5％的硬脂酸镁所制备的样品崩解时限略长，溶出速率较慢；加入1％的硬脂酸镁所制备的样品各项检测结果与对比例2基本相同，故确定处方中硬脂酸镁的加入量为1％。

2.4颗粒水分的考察

颗粒含水量过低，压片过程中易导致松片，裂片现象发生，而颗粒含水量过高压片过程中易导致黏冲现象产生，所压片剂崩解及溶出迟缓，因此需要对颗粒的含水量进行考察。实验结果如表7所示。

其中，处方13-1的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤3)中干燥至颗粒水分含量为4％后取出；其余同实施例3。

表7颗粒水分的考察实验结果

实验结果表明，当颗粒含水量为4％左右时，压片时有黏冲现象发生，故不再对其进行其他相关项的考察，当颗粒含水量为3％、1％左右时，所制备的样品各项检测结果基本没有变化且均符合规定，故确定干燥后颗粒的含水量为不高于3％。

2.5片剂硬度的考察

由于片剂的硬度较低，易造成片剂的脆碎度较差及在包装、运输等过程中破碎或被磨损，如果片剂的硬度较高，易造成片剂的崩解、溶出迟缓，为保证产品质量，故需对本品中片剂的硬度进行考察。考察结果如表8所示。

其中，处方15的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法中，步骤4)中以120N的压力进行7mm浅凹冲压片；其余同实施例3，即得硬度为116N的片剂。

表8片剂硬度考察实验结果

实验结果表明：硬度为60～100N的样品其性状，硬度，脆碎度，崩解时限，累积溶出量基本没有变化，硬度为120N左右的样品，其崩解时限略长，5min、10min累积溶出较低，故选择本品的硬度为60～100N。

取片剂硬度的考察中硬度为80N左右的样品，进行水为介质，0.1mol/L盐酸为介质，pH4.5醋酸盐为介质下溶出曲线的测定，结果如表9所示。

表9不同介质下溶出度数据表

实验结果表明：样品在水、pH4.5醋酸盐溶出介质下15分钟累积溶出量大于85％，在0.1mol/L盐酸介质下与对比例2比较f₂因子大于50。

2.6包衣增重的考察

由于本品在光照条件下不稳定，故需对其进行包衣，而包衣层薄厚可能对产品的质量产生影响，故设计制备一批含有不同包衣层厚度的样品，对样品进行包衣增重的考察。考察结果如表10所示。

其中，处方16-1与处方16-2与实施例4的不同之处仅在于包衣增重不同。

表10包衣增重考察实验结果

实验结果表明，包衣增重2％～4％(不含4％)，4％～6％，6％～8％(不含6％)的样品在水、pH4.5醋酸盐、pH6.6枸橼酸盐介质下累积溶出量15分钟均大于85％，释放趋势与对比例2基本一致，在0.1mol/L盐酸介质下累积溶出量与上市品比较f₂因子大于50；但是，包衣太厚会提高生产成本，降低生产效率，并且本品在光照条件下不稳定，包衣太薄可能会对本品稳定性产生影响，故选择本品的包衣增重为4％～6％。

实验例3

本实验例对实施例2的片剂包衣前后进行质量检测，结果如表11和图1-4所示。

表11实施例2的片剂包衣前后的质量检测结果

实验结果表明，所制备的样品各项检测结果均符合规定，样品在水、pH4.5醋酸盐、pH6.6枸橼酸盐介质下累积溶出量15分钟均大于85％，释放趋势与对比例2基本一致，在0.1mol/L盐酸介质中的相似因子大于50。

实验例4

本实施例对实施例2和实施例4的片剂进行质量检测，结果如表12、表13和图5-12所示。

表12实施例2、4的片剂质量检测结果

表13不同介质下样品溶出量数据表

实验结果表明：实施例2所得规格为5mg的片剂与实施例4所得规格为10mg的片剂，各项检测结果与对比例基本一致，且均在规定的限度范围内；与对比例进行的四条溶出曲线对比，在水、pH4.5醋酸盐和pH6.6枸橼酸盐三个介质中15min的溶出率均超过85％，在0.1mol/L盐酸介质中的相似因子均大于50，表明本品与对比例体外溶出行为相似，具有质量上的一致性。

实验例5

本实验例对本发明的瑞舒伐他汀钙片剂的批生产质量情况进行检测，结果如表14、15、16所示。表14-16中，除表中涉及的工艺参数外，其余分别同实施例2、实施例4。

表14批生产质量情况检测结果

表15中间体检测结果

表16批生产质量检测结果

Claims

1.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于：包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.0～10.5份、微晶纤维素20～22份、乳糖73.5～78.8份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于：包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.21份、微晶纤维素20.08份、乳糖78.71份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于：包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙10.42份、微晶纤维素20.08份、乳糖73.5份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份。

4.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于：包括片芯和包衣，所述片芯包括以下重量份数的组分：瑞舒伐他汀钙5.0～10.5份、微晶纤维素20～22份、乳糖73.5～78.8份、碳酸钙40份、交联聚乙烯吡咯烷酮4.5份、硬脂酸镁1.5份；

所述包衣的质量为片芯质量的4％～6％。

5.一种如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

6.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述瑞舒伐他汀、交联聚乙烯吡咯烷酮使用前过100目以上筛。

7.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中，加水的质量占步骤1)所得混合物质量的14％～17％。

8.根据权利要求5或7所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述干燥是指在50～70℃条件下进行鼓风干燥，干燥至颗粒的含水量不大于3％。

9.根据权利要求5或7所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述制粒是采用18目筛网筛制；所述整粒是采用24目筛网整粒。

10.根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述压片所用压力为60～100N。