FI91066B - Menetelmä buspironihydrokloridin polymorfisen kiteisen muodon muuttamiseksi sen toiseksi kiteiseksi muodoksi - Google Patents

Description

91066

Menetelmä buspironihydrokloridin polymorfisen kiteisen muodon muuttamiseksi sen toiseksi kiteiseksi muodoksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä biovaikuttei-5 sen lääkeaineen, 8-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyy-li]butyyli]-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionin hydroklo-ridisuolan polymorfisen kiteisen muodon muuttamiseksi sen toiseksi polymorfiseksi kiteiseksi muodoksi. Yllä mainittu lääkeaine on psykotrooppinen yhdiste, jonka rakennekaava 10 on seuraava „ 00-V‘O® 0 ja se tunnetaan nimellä buspironi. Sen hydrokloridisuolaan 20 on viitattu alalla aikaisemmin merkillä MJ 9022-1 nimellä buspironihydrokloridi. Muut sen happoadditiosuolat nimetään yhdistämällä "buspironi" sopivaan sanaan sen hapon määrittelemiseksi, josta se on valmistettu, kuten nimessä "buspironihydrokloridi". Viime mainittu on United States 25 Adopted Name (USAN), ks. J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973). Buspironi on nykyään hyväksytty markkinoille tehokkaana kliinisenä ahdistusta lievittävänä aineena.

Yhdisteen synteesiä ja sen psykotrooppisia ominaisuuksia on kuvattu esimerkiksi seuraavissa patenteissa ja 30 julkaisuissa.

1. Y.H. Wu. et ai., J. Med. Chem., 15.477 (1972).

2. Y.H. Wu. et. ai., US-patentti 3 717 634 julkaistu 20. helmikuuta 1973.

3. L. e. Allen et ai., Arzneium. Forsch. , 24. nro 6 35 917-922 (1974).

2 4. G. L. Sathananthan, et ai., Current Therapeutic Research. 18/5, 701-705 (1975).

5. Y.H. Wu. et ai., US-patentti 3 976 776 julkaistu 24. elokuuta 1976.

5 6. J. C. Simms. US-patentti 4 351 939 julkaistu 28. syyskuuta 1982.

Buspironihydrokloridille ilmoitettu sulamispiste yllä luetelluissa julkaisuissa on 201,5 - 202,5 °C. Mitään muita sulamispistearvoja alueen 201 - 205 °C ulkopuolella 10 puhtaalle buspironihydrokloridille ei ole aikaisemmin ilmoitettu. Yhtenä esillä olevan keksinnön näkökulmana on keksitty, että kiinteä buspironihydrokloridi voi esiintyä kahdessa eri kiteisessä faasissa. Erilaisissa kiderakenteissa esiintymiskyky tunnetaan polymorfiana ja sitä tie-15 detään esiintyvän monissa orgaanisissa yhdisteissä mukaan lukien lääkkeet. Nämä erilaiset kiteiset muodot tunnetaan "polymorfisinä muotoina” tai "polymorfeina” ja ne toteutuvat vain kiteisessä tilassa. Vaikka polymorfisillä modifikaatioilla on sama kemiallinen koostumus, ne eroavat toi-20 sistaan pakkautumiseltaan, geometriselta järjestymiseltään ja muita kiteistä kiinteää tilaa kuvaavilta ominaisuuksiltaan. Sellaisenaan näillä muodoilla voi olla erilaiset kiinteän tilan fysikaaliset ominaisuudet kuten muoto, väri, tiheys, lujuus, muodonmuutoskyky, stabiilisuus, liuke-25 nemisominaisuudet ja vastaavat. Farmaseuttisen alan ammattimies ymmärtää orgaanisen lääkeainemolekyylin polymorfian ja sen seurauksen arvon.

Esimerkiksi, US-patenttijulkaisussa 4 476 248 Gordon et ai., julkaistu 7. lokakuuta, 1984, on kuvattu ja 30 sen patenttivaatimusten kohteena on ibuprofeenilääkeaineen uusi kidemuoto sekä sen valmistusmenetelmä. Uuden kidemuodon ilmoitettiin parantavan ibuprofenin valmistettavuutta.

Buspironihydrokloridia farmaseuttiseen käyttöön valmistettaessa on täytettävä tietyt määritellyt kritee-35 rit, kuten sulamispiste, määrittelevät fysikaaliset omi- 11 91066 3 naispiirteet ja puhtaan lääkeaineen puhtaus ennen kun se voidaan sisällyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin meneviin farmaseuttisiin koostumuksiin. Näiden kriteerien täyttäminen on yksi edellytys sellaisen menetelmän hyväksyt-5 tävyydelle, joka mahdollistaa lääketuotteen jatkuvan jakelun hyvien valmistusmenettelyohjeitten ja määräysten mukaan, joita asettavat hallituksen virastot kuten Yhdysvalloissa Food and Drug Agency (FDA). Mukautuminen hallituksen lääkeaineitten valmistusta koskeviin määräyksiin edel-10 lyttää tarvittavien lääkeainelaatuvaatimusten täyttämistä samoin kuin niihin liittyvien arkistojen pitämistä ja muita laadun varmistusmenettelyitä jokaiselle farmaseuttisen tuotteen valmistusprosessiin pantavalle lääkeaineerälle.

Nämä vaatimukset vaaditaan jokaiselta lääkeainevalmista-15 jalta jokaiselle lääkeaineelle, joka kuuluu FDA:n tai muun asiaankuuluvan hallituksen lääkeviraston toimialaan.

Valmistettaessa suurehkoja buspironihydrokloridi-eriä koettiin ongelmana määritellyn sulamispistekriteerin täyttäminen. Lähempi tutkimus johti buspironihydrokloridin 20 toisen polymorfisen muodon odottamattomaan löytämiseen.

Tämän toisen polymorfisen muodon sulamispiste on noin 188 °C, kun taas alunperin keksityn polymorfisen muodon sulamispiste on noin 202 - 204 °C. Koska lääkeaineen hyväksymiseen tarvittavat laajat, kalliit ja aikaavievät 25 kliiniset tutkimukset oli tehty alkuperäisellä polymorfil-la (merkki P203), lääkeaineen laatuvaatimukset buspironin hyväksytyssä New Drug Application:issa (NDA) ovat tälle polymorfille. P203:n jatkuvassa valmistuksessa koettiin kuitenkin kasvavia vaikeuksia ja lisäongelmana oli, että 30 jotkut P203-erät muuttuivat osittain P188:ksi varastoinnin aikana.

Sen vuoksi tämän keksinnön tavoitteena on kyetä luotettavasti antamaan käyttöön buspironihydrokloridin kiteinen muoto, joka voidaan tuottaa, varastoida ja seos-35 taa jatkuvasti täyttäen puhtaalle lääkeaineelle asetetut 4 laatuvaatimukset. Tämän keksinnön kohteena on edelleen antaa käytettäväksi luotettava menetelmä, jolla voidaan valmistaa tarvittaessa kumpi tahansa polymorfinen muoto, P188 tai P203, mukavasti ja toisinnettavasti.

5 On keksitty, että buspironihydrokloridi voi olla olemassa kahtena erillisenä polymorfisena muotona ja kiteytettäessä tasapaino-olosuhteissa lämpötilassa 118 155 °C saadaan korkeammalla sulava polymorfinen muoto ja kiteytyksen tapahtuessa tasapaino-olosuhteissa lämpötilas-10 sa 25-60 °C saadaan alempana sulava polymorfinen muoto. On myös keksitty, että alempana sulava polymorfi on termo-dynaamisesti suositumpi muoto farmaseuttisesti kysymykseen tulevissa lämpötiloissa. Tuloksena näistä havainnoista on kehitetty menetelmä kumman tahansa buspironihydrokloridin 15 polymorfisen muodon valmistamiseksi luotettavasti. Lisäksi on havaittu, että vasta löydetty alempana sulava polymorfi tarjoaa valmistukseen liittyvän edun verrattuna korkeammalla sulavaan polymorfiin, mikä johtuu sen määriteltyjen fysikaalisten ominaisuuksien säilymisestä farmaseuttisesti 20 kysymykseen tulevien varastointi- ja valmistusolosuhteiden aikana.

Tutkimus, jossa selvitettiin käyttökelpoisen ahdistusta lievittävän lääkeaineen, buspironihydrokloridin, käyttäytymistä kiinteässä tilassa, on johtanut siihen kek-25 sintöön, että se voi esiintyä kiinteässä tilassa kahtena polymorfisena muotona. Edelleen havaittiin, että kiinteän buspironihydrokloridin kaksi polymorfista muotoa voivat olla olemassa tasapainossa toistensa kanssa noin 95 °C siirtymälämpötilassa ja että alempana sulava polymorfi, 30 P188, oli termodynaamisesti suositumpi alemmissa lämpöti loissa, ja korkeammalla sulava polymorfi, P203, oli suositumpi tämän siirtymälämpötilan yläpuolisissa lämpötiloissa. Nämä havainnot ovat johtaneet käyttökelpoisten, luotettavien menetelmien kehittämiseen, jotka mahdollistavat 35 kulloinkin tarvittavan polymorfin valmistamisen.

91066 5

Aikaisemmissa buspironihydrokloridin kiteytys-menetelmissä käytettiin yleisesti alkoholiliuottimia, tavallisesti etanolia tai isopropanolia ja alle 95 °C lämpötiloja. Näitten menetelmien olosuhteissa kiinteä kiteinen 5 buspironihydrokloridi pakotettiin liuoksesta jäähdyttämällä ja käyttämällä runsaasti P203-ymppikiteitä. Näiden olosuhteiden ymmärretään suosivan tuotekiteiden kineettistä tai nopeusvalvontaa ja tällaisella menettelyllä muodostui turvallisesti korkeammalla sulava polymorfia. Ajan kulues-10 sa tällaisten kineettisesti valvottujen menetelmien käyttö, joissa kiteytymisnopeus suosi P203-polymorfia, tuli vähemmän ja vähemmän luotettavaksi ja tuloksena oleva kiteinen tuote sisälsi tavallisesti epäpuhtautena P188-poly-morfia. Ongelma, jonka tämän toisen polymorfin epäpuhtau-15 tena esiintyminen aiheuttaa, on se, että koko valmistuserä tai lääkeainemäärä ei nyt täytä fysikaalisia laatuvaatimuksia sen sisällyttämiseksi farmaseuttisiin tuotteisiin ja se on uudelleenkäsiteltävä. On ymmärrettävä, että suurten buspironihydrokloridimäärien uudelleenkäsittelyyn, 20 jotta se täyttäisi FDA:n laatuvaatimukset, liittyy huomattavasti aikaa ja kustannuksia.

Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä, buspironihydrokloridin polyroorfisen kiteisen muodon muuttamiseksi sen toiseksi polymorfiseksi kiteiseksi muodoksi, ja 25 tälle menetelmälle on tunnusomaista, että buspironihydrokloridin lähtömuoto liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja uudelleenkiteytetään lämpötilassa 118 - 155 °C korkeammassa lämpötilassa sulavan polymorfisen kiteisen muodon saamiseksi tai lämpötilassa 25 - 60 °C alemmassa lämpötilassa 30 sulavan polymorfisen kiteisen muodon saamiseksi.

Buspironihydrokloridin lähtömuoto voi olla joko toinen polymorfinen muoto tai kummankin polymorfisen muodon seos. Kun lähtömuoto liuotetaan, sen kiderakenne hajoaa. Liukenemisen tarvitsee olla vain osittainen ja itse 35 asiassa polymorfin muuttuminen voi edetä tietyissä erit- 6 täin kosteissa olosuhteissa. Näissä kosteuden edistämissä polymorfisissä muutoksissa asettuu kosteuden välittämä liukenemis-kiteytymistasapaino. Kosteuden vahvaa vaikutusta joihinkin polymorfisiin muutoksiin on käsitelty jul-5 kaisussa Ramberger, et ai., Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 84, 1261-1264 (1980).

Samalla tavalla polymorfisia muutoksia voidaan saada aikaan liuottimissa, joihin buspironihydrokloridilla on vain pieni liukoisuus korotetuissakin lämpötiloissa. Näis-10 sä tapauksissa, jotka tavallisesti valitaan P203:n saamiseksi, kiinteää ainetta kuumennetaan siirtymälämpötilan yläpuolelle, kunnes muutos on täydellinen ja sitten seoksen annetaan jäähtyä ja haluttu polymorfi eristetään epä-puhtausmäärän ollessa mitätön.

15 Tämän keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan or gaanisessa liuoksessa sekoittaen. Menetelmälämpötila valitaan halutun polymorfituotteen mukaisesti ja valittu orgaaninen liuotin on sellainen, johon buspironihydrokloridi liukenee.

20 Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan valmis taa sekä alemmassa lämpötilassa sulava buspironihydroklo-ridin polymorfinen kiteinen muoto että korkeammassa lämpötilassa sulava polymorfinen kiteinen muoto. Nämä menetelmät suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuoksessa, johon 25 kiinteä buspironihydrokloridi hiukan liukenee. Yleensä menetelmiin kuuluvat seuraavat vaiheet: a) kiinteän buspironihydrokloridin kiderakenteen hajottaminen orgaaniseen liuottimeen liuottamalla; b) uudelleenkiteyttäminen valitulla lämpötila-alu-30 eella, joko 118 - 155 °C:ssa tai 25 - 60 °C:ssa; c) kiinteä buspironihydrokloridi/nestemäinen väli- aineseoksen sekoittaminen riittävän pitkän ajan kiinteä aine/liuos -tasapainon saavuttamiseksi seokseen; ja d) halutun kiteisen polymorfin erottaminen seoksen 35 nestemäisestä komponentista.

Il 91066 7

Kiinteän buspironihydrokloridin kiderakenteen hajottaminen orgaaniseen liuottimeen liuottamalla kattaa sarjan liuotusmenetelmiä täydellisestä liuottamisesta vain vähän liuottamiseen. Liuotusastetta voidaan säädellä va-5 litsemalla sopiva orgaaninen liuotin ja/tai valitsemalla menetelmälämpötila tiettyjen sallittavien lämpötila-alu-eitten sisäpuolella. Uudelleenkiteytyslämpötilat valitaan edellä mainituilta lämpötila-alueilta sen mukaan, kumpaa polymorfista tuotetta halutaan. Valmistusseoksen sekoitta-10 minen suoritetaan samalla lämpötila-alueella kuin uudelleen kiteyttäminen ja se jatkuu, kunnes kiinteä aine/liuos -tasapaino on vakiintunut. Nämä termiset menetelmät vaativat tasapainoolosuhteiden vakiintumisen, jotta halutun polymorfin termodynaaminen valinta on vallitseva. Sen jäl-15 keen haluttu kiteinen polymorfi eristetään, edullisesti yksinkertaisesti suodattamalla. Vaikkakin P203-polymorfin suodattaminen usein suoritetaan lämpötiloissa 95 °C:n siirtymälämpötilan yläpuolella; niissä tapauksissa joissa buspironihydrokloridin liukoisuus valittuun orgaaniseen 20 liuottimeen on hyvin pieni, seoksen jäähdyttämisestä huoneen lämpötilaan ennen suodattamista on seurauksena mitätön määrä P188 polymorfia epäpuhtautena.

Yllä esitetyn valmistusmenetelmän soveltaminen johtaa seuraaviin erityisiin menetelmiin: 25 Menetelmä 1

Menetelmä alhaalla sulavan polymorfin valmistamiseksi .

Tämä menetelmä käsittää vaiheet: a) kiinteän buspironihydrokloridin kiderakenteen 30 hajottaminen sopivaan orgaaniseen liuottimeen liuottamalla; b) uudelleenkiteyttäminen pidettäessä lämpötila 25 - 60 °C:ssa; c) pidettäessä lämpötila 25 - 60 °C:ssa kiinteä 35 buspironihydrokloridi/orgaaninen liuotin -seoksen sekoit- 8 taminen riittävän pitkän ajan kiinteä aine/liuos -tasapainon saavuttamiseksi; ja d) halutun alhaalla sulavan polymorfin erottaminen seoksen nestemäisestä komponentista.

5 Menetelmä 2

Korkealla sulavan polymorfin valmistusmenetelmä Tämä menetelmä käsittää vaiheet: a) kiinteän buspironihydrokloridin kiderakenteen hajottaminen sopivaan orgaaniseen liuottimeen liuottamal- 10 la; b) uudelleenkiteyttäminen pidettäessä lämpötila 118 - 155 °C:ssa; c) pidettäessä lämpötila 118 - 155 °C:ssa kiinteä buspironihydrokloridi/orgaaninen liuotin -seoksen sekoit- 15 taminen riittävän pitkän ajan kiinteä aine/liuos -tasapainon saavuttamiseksi; ja d) halutun korkealla sulavan polymorfin erottaminen seoksen nestemäisestä komponentista.

Varsinaisessa käytännössä valitaan liuotin tai liu-20 otinseos, johon buspironihydrokloridin liukoisuus on vä häinen alle noin 100 °C:ssa. Näissä tapauksissa kiinteän tuotteen muodostaa P203, P188 ollessa läsnä mitättömässä määrin. Tämä sallii kiinteän tuotteen helpomman erottamisen huoneen lämpötilassa.

25 Tietyt edulliset menetelmät ovat ne, joissa vaihee- et a) , b) ja c) yhdistetään niin, että kiinteälle buspi-ronihydrokloridille jatkuvasti tapahtuu nestemäisen väliaineen välittämiä liuotus-kiteytysprosesseja valituissa lämpötiloissa, kunnes kiinteä buspironihydrokloridi koos-30 tuu pelkästään halutusta polymorfista. Tämä kiteinen tuote eristetään sitten vaiheen d) mukaan. Näitä edullisia menetelmiä varten buspironihydrokloridi suspendoidaan nestemäiseen väliaineeseen kiinteänä aineena vain pienten määrien ollessa liuoksessa. Kuten olisi odotettavissa, muu-35 tokset P203:ksi suoritetaan parhaiten orgaanisessa liuot- 91066 9 timessa, jonka muodostavat melko korkealla kiehuvat liuottimet tai niiden seokset kuten ksyleeni, butanoli, ksylee-ni/sykloheksanoni, nonaani/sykloheksanoni ja vastaavat. P188:n valmistustamiselle, joka tapahtuu 25 - 60 °C:ssa, 5 on vähemmän rajoituksia, ja sellaiset liuottimet kuin iso-propyyli, alkoholi, asetonitriili ja metyylietyyliketoni ovat esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista tätä menetelmää varten. Edullisessa menetelmässä P188:n valmistamiseksi liuottimena käytetään isopropyy-10 lialkoholia. Polymorfien tunnistuksessa ja puolikvantita-tiivisessa määrityksessä käytetään mikromenetelmiä kuten termomikroskopiaa, infrapunaspektroskopiaa ja termoanalyy-siä, erityisesti DSC-kalorimetriaa, joka oli erityisen käyttökelpoinen tutkittaessa polymorfisia muotoja ja nii-15 den muuttumisia esillä olevan keksinnön mukaisesti.

Varsinaisesti buspironihydrokloridille kehitetyt polymorfin valmistusmenetelmät on tarkoitettu kattamaan mitkä tahansa ja kaikki termiset menetelmät, jotka perustuvat suositun polymorfin termodynaamiseen valintaan siir-20 tymälämpötilan ylä- ja alapuolella. Lämpötilojen ja muut- tumisväliaineitten valinta vaikuttaa muuttumisnopeuksiin. Näiden menetelmien kuvauksen osalta viitataan erityisiin esimerkkeihin, jotka esitetään jäljempänä ennen patenttivaatimuksia .

25 On havaittu, että alhaalla sulava polymorfinen muo to on farmaseuttisesti asiaankuuluvissa olosuhteissa ja lämpötiloissa energisesti suosittu muoto. Tämä näkökulma tulee erittäin käyttökelpoiseksi lääketieteelliselle valmistukselle, johtuen ainutlaatuisesta farmaseuttisten ai-30 neitten valmistusta hallitsevasta sääntöviidakosta. "Hyvä valmistuskäytäntö" hallituksen lääkeaineita säätelevien virastojen, kuten FDA:n Yhdysvalloissa, esittämänä ja valvomana vaatii laatuvaatimuksien vakiinnuttamista kaikille puhtaille lääkeaineille ja kaikkien lääke-erien on täytet-35 tävä nämä laatuvaatimukset. Buspironihydrokloridin ta- 10 pauksessa alan aikaisempien kiteytysmenettelyitten, jotka perustuvat kiteytyksen kineettiseen valvontaan, on nyt huomattu johtavan molempien polymorfien seokseen, jolloin aiheutuu lisäkuluja ja prosessiajan menetystä P203-muodon 5 valmistamiseksi NDA-laatuvaatimukset täyttäväksi. Lisäksi P203-erille tapahtuu toisinaan osittaista muuttumista irtotavarana varastoinnin aikana, mikä aiheuttaa näiden erien hylkäämisen seuraavasta lopullisen farmaseuttisen koos-tumustuotteen valmistuksesta. Näiden muuttuneitten erien 10 uudelleenkäsittely ei ole pelkästään kallista, vaan järjestelmällinen tuotteen valmistus voi keskeytyä puhtaan lääkeaineen pulan vuoksi. Nämä viiveet ja lisäkustannukset voidaan poistaa hyväksymällä P188 puhtaaksi lääkeaineeksi ja tekemällä muutosehdotus buspironi NDArhan P188-laatu-15 vaatimusten sisällyttämiseksi siihen. P188-polymorfin käyttäminen parantaa farmaseuttisten buspironituotteitten valmistettavuutta. Farmaseuttisten buspironituotteitten valmistusmenetelmät on annettu edellä luetelluissa julkaisuissa. Erityisesti US-patenttijulkaisuissa 3 717 634 20 ja 4 182 763 kuvataan buspironihydrokloridin ja sen analogien farmaseuttista seostamista ja nämä patentit sisällytetään täten tähän viitteenä. P188-polymorfilla voidaan helposti korvata P203 ja säilyttää näiden farmaseuttisten buspironituotteitten valmistusmenetelmien toimivuus. P188-25 polymorfia voidaan myös käyttää jo P203-polymorfille esitettyihin terapeuttisiin tarkoituksiin kuten ahdistuksen käsittelyyn tällaisen käsittelyn tarpeessa olevilla potilailla.

Yhteenvetona vasta keksityn buspironihydrokloridin 30 P188-polymorfin käyttö parantaa farmaseuttisten buspi ronituotteitten valmistettavuutta.

Polymorfiset muodot ja niiden valmistusmenetelmät ja muuttaminen toisikseen, ilmenevät täydellisemmin tarkasteltaessa seuraavia esimerkkejä, jotka annetaan vain 35 keksinnön havainnollistamiseksi. Kaikki lämpötilat ovat

II

91066 11 °C, ellei niitä ole määritelty. Annettujen alkuaineanalyy-sitietojen lisäksi polymorfituotteitten spektrit vastasivat annettua buspironihydrokloridirakennetta.

A. P203 buspironihydrokloridin valmistus 5 Esimerkki 1 8-[4-[4 - (2-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyyli]butyy-li]8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dioni hydrokloridi, buspi-roni HCl, P188-polymorfin muuttaminen P203-polymorfiksi ksyleenissä.

10 50 ml annokseen ksyleeniä, joka oli kuumennettu refluksoitumaan (138 - 139 °C), lisättiin 10 g (0,024 moolia) buspironi HCl:n alhaalla sulavaa polymorfia P188. Olisi ymmärrettävä, että P188 ja P203 seoksia voidaan myös käyttää tässä ja missä tahansa seuraavista esimerkeistä.

15 Suspensiota sekoitettiin 138 °C:ssa 17 tunnin ajan, annettiin sitten jäähtyä itsestään 25 °C:seen (katso huomautus 1) . Kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattimelle ja kuivattiin alennetussa paineessa, paino 7,5 g, sp.

199 - 200 °C (korjaamaton).

20 Analyysi, laskettu Ci2H3iN502.HC1. Ile C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,56 H 7,39 N 16,56 Cl 8,09 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

25 DSC, 10,68 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 202,89 °C.

Huomautus 1: Tässä esimerkissä kuten muissakin buspironihydrokloridin hyvin rajoittunut liukoisuus valittuun liuo-tinjärjestelmään johtaa olennaisesti kaiken nestemäisestä väliaineesta 95 °C siirtymälämpötilan yläpuolelle eristet- 30 tävissä olevan tuotteen kiteytymiseen. Tämä sallii kiinteän tuotteen eristämisen tekemisen mukavammissa olosuhteissa huoneen lämpötilassa P188-polymorfin ollessa epäpuhtautena vain mitättömässä määrin.

12

Esimerkki 2

Buspironi-HCl-P188 :n muuttaminen P203:ksi ksylee-ni/sykloheksanonissa

Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,0118 moolia) buspi-5 roni-HCl:n P188-polymorfia 25 ml:ssa ksyleeniä, kuumennettiin 138 °C:seen typpi-ilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin 15 ml sykloheksanonia, jolloin saatiin kirkas liuos. Kuumennus poistettiin ja liuoksen annettiin jäähtyä itsestään. 120 °C:ssa liuos sameni ja kiteytyminen tapah-10 tui 115 °C:ssa. 24,5 °C:seen jäähtymisen jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattimelle, pestiin vedettömällä eetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa. Korkealla sulava polymorfi (P203) painoi 3,6 g. Sp. 201 -202 °C. Analyysi, laskettu C,2H3|N502.HC1: lie 15 C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,42 H 7,39 N 16,48 Cl 8,34 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 1,45 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 201,3 °C.

20 Esimerkki 3

Buspironi-HCl:n P188-polymorfin muuttaminen P203:ksi sykloheksanoni/ksyleenissä 250 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, lämpömittarilla, mag-25 neettisekoittimella ja typen sisääntuloputkella, sijoitettiin 50 ml sykloheksanonia. Liuotin kuumennettiin 155 °C:-seen ja lisättiin 5 g (0,0118 moolia) buspironi-HCl:n alhaalla sulavaa polymorfia P188, joka liukeni heti. Typpi-kaasuvirta johdettiin liuokseen koko toimenpiteen ajan. 30 Tähän liuokseen lisättiin 125 ml ksyleeniä ja kirkasta liuosta sekoitettiin ja sen annettiin jäähtyä hitaasti 155 °C:sta ja kiteytyminen tapahtui lämpötilan pudotessa 100 °C:seen. Suspension annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön ja sitten valkea kiinteä aine otettiin tal-35 teen suodattimelle, pestiin vedettömällä eetterillä ja f! 91066 13 kuivattiin tyhjöuunissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4 g P203-polymorfia, sp. 202 - 204 °C. Analyysi, laskettu C12H31N502.HC1: lie C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 5 C 59,85 H 7,55 N 16,63 Cl 8,29 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 1,62 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 202,1 °C.

Esimerkki 4 10 Buspironi-HCl-P188:n muuttaminen P203:ksi nonaa- ni/sykloheksanonissa

Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,0118 moolia) buspi-roni HCl:n P188-polymorfia 25 mlrssa nonaania, kuumennettiin refluksoitumaan typpi-ilmakehässä. Tähän suspensioon 15 lisättiin 40 ml sykloheksanonia, jolloin saatiin kirkas liuos. Kuumennus poistettiin ja kolvin sisällön annettiin jäähtyä 24 °C:seen. 112 - 117 °C:ssa muodostui kiteitä, ja muodostunutta suspensiota sekoitettiin samalla kun sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine otet-20 tiin talteen suodattimelle, pestiin useilla annoksilla vedetöntä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4,7 g buspironi-HCl:n P203-po-lymorfia, sp. 201 - 203 °C.

Analyysi, laskettu Ci2H31N502.HC1 : lie 25 C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,44 H 7,68 N 16,48 Cl 8,41 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 1,63 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 201,4 °C.

30 Esimerkki 5

Buspironi-HCl-P188 :n muuttaminen P203:ksi 1-butano- lissa 5 g näyte buspironi-HCl:n Pl88-polymorfia liuotettiin 25 ml:aan kuumaa 1-butanolia (kp 118°) ja sitä kuu-35 mennettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 1 h. Kuu- 14 mennus poistettiin ja liuoksen annettiin hitaasti jäähtyä ja kiteytyä. Seoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila, minkä jälkeen valkoinen kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattimelle, pestiin useilla annoksilla kuivaa 5 eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 3,9 g buspironi-HCl:n P203-polymorfia, sp. 201 - 203 °C. Analyysi, laskettu C12H3IN502.HC1: lie C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,69 H 7,74 N 16,87 Cl 8,52 10 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 4,88 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 203,3 °C.

Esimerkki 6 P203-buspironihydrokloridin valmistus suuremmassa 15 mittakaavassa 12 1 nelikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, ruostumattomalla terässekoitusakselilla ja -lavalla, lämpömittarilla ja typen sisääntuloputkella, joka ulottui liuottimen pinnan 20 alle, lisättiin 2500 ml ksyleeniä ja 500 g (1,185 moolia) buspironi-HCl:a (Huomautus 1). Suspensio kuumennettiin refluksoitumaan samalla, kun typpikaasua johdettiin liuoksen läpi. Kun astian lämpötila saavutti 137 °C, lisättiin 1500 ml sykloheksanonia ohuena virtana (Huomautus 2). Sus-25 pensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes saatiin kirkas liuos eikä buspironi-HCl:a ollut jäljellä seinillä tai kolvin yläosassa. (Huomautus 3). Kuumennus poistettiin ja kolvin sisällön annettiin jäähtyä itsestään. 20 minuutin kuluttua kolvin sisältö oli jäähtynyt 114 °C:seen ja 30 kiteitä alkoi muodostua. 110 °C:ssa kiteytyminen oli hyvin nopeaa ja seoksesta tuli paksu (Huomautus 4) . Suspension annettiin jäähtyä yli yön typpi-ilmakehässä ja korkealla sulava polymorfi otettiin talteen suodattimelle, pestiin 500 ml:11a ksyleeniä ja sen jälkeen 3 x 200 ml:n annoksil-35 la etyylieetteriä. Kuivattiin tyhjöuunissa vakiopainoon 91066 15 60 °C:ssa, minkä jälkeen buspironi-HCl:n P203-polymorfi painoi 476,5 g (95,3 %:n saanto) sp. 201 - 202 °C.

DSC, 10°/min, alku 199,7 °C.

Analyysi, laskettu C]2H3,N502.HC1: lie 5 C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40

Saatu C 59,63 H 7,59 N 16,45 Cl 8,40

Infrapuna ja NMR -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

Huomautuksia 10 l. Lähtöaineena voidaan käyttää joko P188:aa tai polymorfien seosta.

2. Astian lämpötila laski 130 °C:seen tämän lisäyksen aikana.

3. Kirkas liuos saatiin 20 - 30 minuutissa 136 - 15 137 °C:ssa.

4. Otettiin näyte ja kuivattiin se sulamispisteen määritystä varten. Kun sulamispistekapillaari pudotettiin 190 °C:seen kuumennettuun sulamispistehauteeseen, ei tapahtunut lainkaan sulamista. Tämä osoitti täydelliseen 20 muuttumiseen korkealla sulavaksi polymorfiksi, jonka vah visti DSC-kalorimetria.

B. P188 buspironi hydrokloridin valmistus Esimerkki 7

Buspironi-HCl-P203:n muuttaminen P188:ksi isopro-25 panolissa

Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,0118 moolia) buspironi-HCl: n P203-polymorfia 17 ml:ssa isopropanolia, kuumennettiin 40 - 42 °C:seen 20 tunniksi. Suspensio jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan ja kiinteä aine otettiin 30 talteen suodattimelle, pestiin useilla annoksilla vedetön tä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4 g buspironi-HCl:n P188-polymorfia, sp.

190 - 192 °C (korjaamaton).

Analyysi, laskettu C,2H3IN502.HC1: lie 35 C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,97 H 7,49 N 16,56 Cl 8,17 16 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 3,03 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 189,6 °C. Esimerkki 8 5 Buspironi-HCl-P203 :n muuttaminen P188:ksi asetonit- riilissä

Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,0118 moolia) buspi-roni-HCl:n P203-polymorfia 25 ml:ssa isopropanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes täydellinen liuken-10 eminen oli tapahtunut. Liuoksen annettiin jäähtyä 60 °C:seen, jossa lämpötilassa kiteytyminen tapahtui. Re-aktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa 22 tunnin ajan, sitten jäähdytettiin 25,5 °C:seen. Kiinteä aine otettiin talteen suodattimelle ja pestiin THFtlla. Alennetussa paineessa 15 50 °C:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 3,8 g buspironi- HCl:n P188-polymorfia, sp. 189 - 191 °C.

Analyysi, laskettu C12H3iN502.HC1: lie C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,50 H 7,46 N 16,60 Cl 8,25 20 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa yhtäpitäviä.

DSC, 6,55 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 190 °C.

Esimerkki 9

Buspironi-HCl-P203:n muuttaminen P188:ksi metyy-25 lietyyliketonissa

Suspensio, joka sisälsi 5 g (0,0118 moolia) buspi-roni-HCl:n P203-polymorfia 25 ml:ssa metyylietyyliketonia, kuumennettiin refluksoitumaan yhdeksi tunniksi. Kiinteä aine ei liuennut. Suspensio jäähdytettiin 60 °C:seen ja 30 tässä lämpötilassa sekoitettiin 25 tunnin ajan, jona aika na kiinteä aine liukeni. Ympäröivään lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattimelle, pestiin usealla annoksella vedetöntä eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 35 2,5 g buspironi-HCl:n P188-polymorfia, sp. 189 - 190 °C.

Il 91066 17

Analyysi, laskettu Cl2H3,N502.HCl:lie C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40 C 59,61 H 7,62 N 16,24 Cl 8,30 IR (KBr) ja NMR (CDC13) -spektrit olivat rakenteen kanssa 5 yhtäpitäviä.

DSC, 3,81 mg:n näyte, 10 aste/min, alku 189,3 °C.

Esimerkki 10 P188-buspironihydrokloridin valmistus suuressa mittakaavassa 10 111 l;n (30 gal) lasireaktoriin panostettiin iso- propyylialkoholia (47,6kg), vapaata buspironiemästä (17,0 kg) ja 37-%:ista kloorivetyhappoa (4,4 kg) jatkuvasti sekoittaen. Seos kuumennettiin refluksoitumaan ja Darco G-60 (0,85 kg) lisättiin. Saatu kuuma seos suodatettiin suoda-15 tusainekerroksen läpi ja pestiin kuumalla isopropyylialko- holilla (8,0 kg). Saatu liuos jäähdytettiin hitaasti ja sitä sekoitettiin 24 tunnin ajan noin 25 °C:ssa. Saatu liete jäähdytettiin sitten 5 °C:seen ja valkoinen kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä 60 °C:ssa.

20 Saanto: 16,86 kg, 91 %, Pl88-buspironihydrokloridia.

Edellä esitetyistä esimerkeistä käy kemian alan ammattimiehelle ilmi, että muunnelmia prosessioolosuhteis-sa, kuten liuottimen valinta, lämpötila, prosessiaika ja vastaavat, voidaan käyttää selityksessä esitetyissä kriit-25 tisissä rajoissa. Näitä muunnelmia käyttämällä ei poiketa esillä olevan keksinnön piiristä ja niitä pidettäisiin ekvivalentteina menetelminä. Pitäisi myös olla ilmeistä, että näiden kahden polymorfisen muodon seoksia voidaan näissä menetelmissä käyttää muuttamiseen yhtä hyvin kuin 30 yksittäisiä polymorfeja sinänsä.

Claims (2)

18

1. Menetelmä buspironihydrokloridin polymorfisen kiteisen muodon muuttamiseksi sen toiseksi polymorfiseksi 5 kiteiseksi muodoksi, tunnettu siitä, että buspironihydrokloridin lähtömuoto liuotetaan orgaaniseen liuot-timeen ja uudelleenkiteytetään lämpötilassa 118 - 155 °C korkeammassa lämpötilassa sulavan polymorfisen kiteisen muodon saamiseksi tai lämpötilassa 25 - 60 °C alemmassa 10 lämpötilassa sulavan polymorfisen kiteisen muodon saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ksyleeniä, sykloheksanonia, butanolia, nonaania, ksyleeni/sykloheksanoniseosta tai 15 nonaani/sykloheksanoniseosta käytetään orgaanisena liuot timena korkeammassa lämpötilassa sulavan polymorfisen kiteisen muodon valmistuksessa ja isopropanolia, asetonit-riiliä tai metyylietyyliketonia käytetään alemmassa lämpötilassa sulavan buspironihydrokloridin polymorfisen kitei-20 sen muodon valmistuksessa. I! 91066 19