JP2008542210A - 非ステロイド型男性ホルモン受容体作用剤、その調製方法、薬学組成物及び用途 - Google Patents
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Abstract
・・・(I)
Description
その中で、X1はN、CH、OあるいはSであり;X1はOあるいはSである場合に、R4は存在しない;
X2はO、NHあるいはCHRであり、その中RはH、C1〜6のアルキル基、CF3、芳香族環あるいは芳香族複素環である;
R1とR2はそれぞれH、C1〜6のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHRあるいはCORであり、その中Rの定義は上記と同じである;
R3とR4はそれぞれH、C1〜6のアルキル基、ベンジル基;R7、R8またはR9に自由に置換されたC3〜7のシクロアルキル基;R7、R8またはR9に自由に置換された芳香族環;R7、R8またはR9に自由に置換された芳香族複素環;あるいは(CHR)nであり、nは1〜3の整数であり、その中Rの定義は上記と同じである;
R5はH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3;R7、R8とR9に自由に置換されたC3〜7のシクロアルキル基;R7、R8とR9に自由に置換された芳香族環;或いはR7、R8とR9に自由に置換された芳香族複素環であり、その中Rの定義は上記と同じである;或いは上記R5とR3が縮合環を形成してもよい;
R6はH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2,NO2,CN、CF3; R7、R8とR9に自由に置換された芳香族環或いはR7、R8とR9に自由に置換された芳香族複素環であり、その中Rの定義は上記と同じである;
その中でR7、R8とR9はそれぞれH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHRまたはCORであり、その中Rの定義は上記と同じである;
R10はC=O、CHOH、またはCH=である。
調製方法1は、
アセトフェノン誘導体、芳香族アルデヒド或いは脂肪族アルデヒドと有機アミンを原料として、極性溶媒(例えば:エタノール、メタノール、イソプロパノールなど)と、触媒としての量の濃塩酸の条件で、Mannich反応によりMannich塩基の塩酸塩を得て、適当量のアルカリで中和し、Mannich塩基(1)を得る段階と、
得られたMannich塩基に触媒水素還元法(例えば、Raney Ni/H2)あるいは化学還元法(例えばNaBH4、LiAlH4など)を用いて、そのカルボニル基を還元させ、化合物(2)を得る段階と、
該化合物(2)を酸触媒の条件で脱水させ(硫酸、パラトルエンスルホン酸などを触媒として、ベンゼンまたはトルエンを溶媒として用いる環流反応)、化合物(3)を得る段階と、を含み、
反応ステップは次の通りである。
その中でX2、R1、R2、R3、R4、R5とR6の定義は上記と同じである。
アセトフェノン誘導体、芳香族アルデヒド或いは脂肪族アルデヒド、有機第一級アミン/第二級アミンを原料として、酸あるいはアルカリ性(例えば硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、無機性水酸化物、アルコールのナトリウムなど)の条件で、先にアセトフェノン誘導体を芳香族アルデヒド或いは脂肪族アルデヒドと縮合させ、α,β−不飽和カルボニル基化合物を生成し、さらに触媒としての量のアルカリの条件で、それは有機第一級アミン/第二級アミンとMichael付加反応により、化合物(1)を得る段階と、得られた化合物(1)を触媒水素還元法あるいは化学還元法によりそのカルボニル基を還元させ、化合物(2)を得る段階と、化合物(2)を酸触媒の条件で脱水させて化合物(3)を得る段階と、を含み、反応ステップは次の通りである。
特別な定義がない限り、本発明に係る技術と科学の用語は、その属する分野の従来技術の一般的な理解と同じ意義を指す。ここに記載された遺伝子プールと他のデータベース由来の特許、出願、公布の出願とその他の出版物及び序列はすべて参考として引用されたものである。本発明に述べた定義が、遺伝子プールと他のデータベース由来の特許、出願、公布の出願とその他の出版物及び序列に引用された定義と相反又は異なる場合、本発明に述べた定義を基準とする。本明細書に用いられた「1」あるいは「1個」とは、「少なくとも1個」又は「1個あるいは複数個」を指す。
本発明によって、本発明の化合物は、単独あるいはその他の薬剤、キャリヤー、賦形剤と連合して使われ、いかなる適切な投与ルートのために製剤として調製することができる。例えば体腔内注射、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、真皮内注射、内服あるいは局部投与などがある。当該方法は、注射投与製剤を使用でき、それを単一投与量の形式でアンプルあるいは複数投与量の容器において、添加された緩衝液とともに注射投与してもよい。製剤は、例えば懸濁液、溶液あるいは油性または水性溶媒に分散された乳液などの形式を使用してもよい。また、製剤は処方の試薬である懸濁剤、安定剤または/および分散剤などを含むことができる。また、使用前に活性成分は粉末として、適当なキャリヤー、無菌無熱源水あるいは他の溶媒と剤形になることができる。本発明の局部用薬物は、泡沫、ゲル、軟膏、グリス剤、経皮膜製剤(Leather Diaphagm)或いは膏状物を使用してもよい。
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、4−クロロアニリン12.76g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に室温で20時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%のエタノール150mlの中に懸濁させ、室温で2時間攪拌し、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和し、1時間攪拌し続けて、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をアルコール/水の混合溶媒(体積の比1:1)で再結晶させて、針状の結晶25.61gを得た。収率は73.2%である。
3−フェニル基−3−(4−ブロムアニリン)−1−(4−メチルフェニル基)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、4−ブロムアニリン17.20g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒ついての量の濃塩酸を添加し、室温で24時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後に、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール180mlの中に懸濁させ、さらに室温で1.5時間攪拌して、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和して、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をアルコール/水の混合溶媒(体積比1:1)で再結晶させて、針状の結晶28.04gを得た。収率は71.1%である。
3−フェニル−3−(4−ニトロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、4−ニトロアニリン13.82g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に32℃で24時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後に、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール160mlの中に懸濁させ、さらに室温で1.5時間攪拌し、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和して、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をエタノール/水の混合溶媒(体積比1:1)で再結晶させ、結晶32.04gを得た。収率は88.9%である。
3−フェニル−3−(4−カルボキシアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、4−アミノ安息香酸13.72g(0.1mol)、無水エタノール140mlを反応瓶の中に添加し、室温で5分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に32℃で20時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後に、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール170mlの中に懸濁させ、さらに室温で1.5時間攪拌し、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和して、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をエタノールで再結晶させて、結晶30.59gを得た。収率は85.1%である。
3−(4−メチルフェニル)−3−アニリン−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
4−メチルベンズアルデヒド12.02g(0.1mol)、アニリン9.31g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に32℃で21時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後に、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール160mlの中に懸濁させ、さらに室温で2時間攪拌して、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和して、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をエタノール/水の混合溶媒(体積の比1:1)で再結晶させ、結晶24.05gを得た。収率は73.0%である。
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−ニトロフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、4−クロロアニリン12.76g(0.1mol)、無水エタノール180mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−ニトロアセトフェノン16.52g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に室温で26時間攪拌し反応を行った。反応が終わった後に、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール200mlの中に懸濁させ、さらに室温で1時間攪拌して、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和して、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物をエタノール/水の混合溶媒(体積比1:1)で再結晶させて、結晶31.23gを得た。収率は82.0%である。
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−プロパノールの合成
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン6.98g(0.02mol)とメタノール120mlを反応槽の中に添加し、固体が完全に溶解するように室温で攪拌した後、触媒としての量のRaney Ni触媒を添加し、反応槽を密閉して水素で三回置換を行い、60〜70℃で水素通気の条件で12時間還元させた。反応が終わった後、室温までに冷却してろ過し、少量のメタノールでろ過ケーキを洗浄して、濾液を減圧蒸発により溶媒を除去し、粉末状の固体を得た。それをエタノール/水の混合溶媒(体積比1:1)で再結晶させることにより、結晶5.80gを得た。収率は82.6%である。
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−プロペンの合成
3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−プロパノール3.51g(0.01mol)、触媒としての量のパラトルエンスルホン酸とトルエン80mlを反応瓶の中に添加し、昇温還流の条件で3時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、室温まで冷却し、トルエン層を順次に飽和のNaHCO3水溶液と飽和の食塩水で洗浄し、有機層を無水のNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧蒸発により除去して、残留物を無水エタノールで再結晶させることにより、白い固体2.50gを得た。収率は75.1%である。
3−フェニル−3−(1−ピぺリジン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、ピぺリジン8.52g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、45℃で18時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、反応液を一晩冷却し、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール150mlの中に懸濁させ、室温で2時間攪拌して、飽和NaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和し、さらに1時間攪拌を続け、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄し、粗製物を無水エタノールで再結晶させることにより、粉末状の固体23.37gを得た。収率は76.0%である。
3−フェニル−3−(1−ピぺリジン)−1−(4−ニトロフェニル)−1−アセトンの合成
ベンズアルデヒド10.60g(0.1mol)、ピぺリジン8.52g(0.1mol)、無水エタノール180mlを反応瓶の中に添加し、室温で10分間攪拌した後、4−ニトロアセトフェノン16.52g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に45℃で18時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、反応液を一晩冷却させ、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を95%エタノール150mlの中に懸濁させ、室温で2時間攪拌して、飽和のNaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和し、さらに1時間攪拌を続け、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄して、粗製物を無水エタノールで再結晶させることにより、粉末状の固体20.31gを得た。収率は60.0%である。
3−メチル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
アルデヒド4.84g(0.11mol)、4−クロロアニリン12.76g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で5分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、室温で16時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を無水エタノール120mlの中に懸濁させ、室温で1時間攪拌して、飽和NaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和し、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄して、粗製物を無水エタノールで再結晶させることにより、粉末状の固体22.45gを得た。収率は78.0%である。
3−メチル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンの合成
イソブチルアルデヒド7.30g(0.1mol)、4−クロロアニリン12.76g(0.1mol)、無水エタノール150mlを反応瓶の中に添加し、室温で5分間攪拌した後、4−メチルアセトフェノン13.42g(0.1mol)と触媒としての量の濃塩酸を添加し、次に室温で20時間攪拌しながら反応を行った。反応が終わった後、抽出ろ過により析出した固体を無水エタノールで洗浄した。得られた固体を無水エタノール150mlの中に懸濁させ、室温で1時間攪拌して、飽和NaHCO3で溶液をアルカリ性になるまで中和し、抽出ろ過し、少量の無水エタノールでろ過ケーキを洗浄して、粗製物を無水エタノールで再結晶させることにより、粉末状の固体22.11gを得た。収率は70.0%である。
1. 材料と設備
1.1 プラスミド(plasmid)と細胞株:男性ホルモン受容体発現プラスミドとルシフェラーゼレポーター遺伝子プラスミドは、国家の新薬スクリーニングセンターにより作られた。ヒト乳癌の細胞株MDA−MB−453とヒト前立腺癌の細胞株LNCaPは、米国ATCCから購入した。
1.2 試薬:ウシ胎児血清(Fetal bovine serum、FBS、GIBCO/BRL、USA)、活性炭とデキストラン処理ウシ胎児血清(CD−FBS、Hyclone、USA)、DMEMとRPMI1640培養基(GIBCO/BRL、USA);IMEM培養基(Bioresource、USA)、ルシフェラーゼ分析試薬キット(Promega Corporation、USA)、Fugene 6(Roche Ltd.,USA)、[3H]ジヒドロテストステロン(Dehydroテストステロン、DHT、Amersham、 UK)、発色液(SuperMixTM、PerkinElmer、 USA)男性ホルモン受容体タンパクは、当該受容体遺伝子が昆虫細胞の中に発現された産物である。
1.3 機器:Envision 2101 Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)、二酸化炭素培養機(Forma、USA)、Wallac MicroBeta(登録商標)TriLux 1450(PerkinElmer, USA)、VERSAmax Microplate Reader(Molecular Devices, USA)。
2.1 受容体結合活性のテスト
DMSOを用い、表1に示すDHTと本発明の各化合物の濃度勾配溶液を調製した。DHT濃度は、順次に0、0.3、1、3、10、30、100nMであり、化合物の濃度は、順次に0、0.128、0.64、3.2、16、80、400、2000nMであり、カランドリヤの各穴に、それぞれ各濃度のDHTまたは化合物の溶液5μlを添加した。さらに男性ホルモン受容体タンパクを、予め1μg/μlのアプロチニン(Aprotinin)とロイペプチン(Leupeptin)などのプロティナーゼ抑制剤を含む緩衝液(25mM NaPO4、10%グリセロール(Glycerol)、10mM NaMoO4、10mM KF、pH7.5)の中に添加し、さらに最終濃度が5nMになるように[3H]DHTを添加し、十分に均質になるように混合した後、速やかに孔ごとに195μlの量でカランドリヤへ添加して、4℃で一晩孵化した。孵化終了後カランドリヤの孔ごとに50μlの水酸化燐灰石(HA)の溶液(25%HA、25mM Na3PO4、pH7.4)を添加し、振動で均質になるように混合して、10分間孵化し、その間3分ごとに一回振動した。2500rpm、3分間の遠心分離の後、上清液を除去し、沈殿を収集した。孔ごとに上記緩衝液200μlを添加し、できるだけ沈殿物を振動しないように、再度3分間遠心分離した。上清液を除去して沈殿を収集し、もう1回遠心分離し、上清液を除去して沈殿を収集した後、孔ごとに発光液300μlを添加し、振動で均質になるように混合して、Wallac MicroBeta(登録商標) TriLux 1450でデータを読み取った。その中、男性ホルモンに対する9個の化合物の親和力は、陽性薬物DHTと相当しており、そのIC50値は10nM未満であった(表1を参照する)。
MDA−MB−453細胞を、10%FBSと2mM L型グルタミン酸塩(L−glutamine)を含むIMEM培養基の中に培養させた。トランスフェクション前の1日に5%CD−FBSを含むIMEM培養基に替えて、トランスフェクションには、Fugene6試薬を使用した。レポーター遺伝子キャリヤーとFugene6を1:3の割合で均質になるように混合して、一滴ごとに細胞の中に添加し、37℃と5%CO2の条件で6時間培養した。細胞が消化した後、20000個/100μl/穴で96穴アッセイプレートに入れ、5%CD−FBSを含むIMEM培養基で37℃、2時間培養した。被験化合物を添加し、ビカルタミドの濃度は、順次に0、0.256、1.28、6.4、32、160、800、4000nMであり、化合物MWW6032の濃度は、順次に0、2.56、12.8、64、320、1600、8000、40000nMであった。24時間培養した後、ルシフェラーゼ分析試薬キットを用いて酵素の活性を測定し、これにより男性ホルモン受容体に対する化合物の薬理活性を評価した。データを図2に示し、MWW6032は、一定の男性ホルモン受容体の拮抗活性を示している。
LNCaP細胞を、10%FBSと2mMのL型グルタミン酸塩(L−glutamine)を含むRPMI1640培養基に培養させた。実験前日に5%CD−FBSを含むRPMI1640培養基に替えて、90%まで成長してから融合し、パンクレアチンで消化した後、4000/90μl/穴で96穴アッセイプレートに入れ、37℃で一晩培養した。被験化合物を一定の濃度に希釈させた後、10μL/穴で細胞に添加し、ビカルタミドの濃度は、順次に0、0.64、3.2、16、80、400、2000nMであり、化合物MWW6032の濃度は、順次に0、5.12、25.6、128、640、3200、16000nMであり、30分間孵化した後アゴニストDHT(最終濃度5nM)を添加した。37℃で6日間培養し、3日目に一回薬を交換した。培養終了の直前に、MTT溶液(5mg/mL)を20μL/孔で添加し、560nmの吸光度を測定した。参照の波長は690nmである。実験データは図3に示し、当該化合物はDHTに刺激されたLNCaP細胞の増殖に対して一定の抑制作用を有し、そのIC50値は2.28μMであった。
3週齢の雄SDラット24匹を、無作為に6グループに分けて、それぞれ対比グループ(グループ1)、テストステロン(Testosterone)グループ(グループ2)、テストステロン(T)+ビカルタミド(Casodex)25のグループ(グループ3)、テストステロン(T)+ビカルタミド(Casodex)50のグループ(グループ4)、テストステロン(T)+MWW6032のグループ(グループ5)、偽手術(Sham)グループ(グループ6)とした。1週間適応させた後、偽手術グループに対し偽手術を施行し、その他の5組に対し睾丸を切除(去勢)した。手術後の8週間目に、テストステロングループに対して毎日0.25mg/kgのプロピオン酸テストステロンを皮下注射した。テストステロン+ビカルタミド25のグループに対して、毎日0.25mg/kgのプロピオン酸テストステロンの皮下注射および25mg/kgビカルタミドの胃潅流を行った。テストステロン+ビカルタミド50のグループに対し毎日0.25mg/kgのプロピオン酸テストステロンおよび50mg/kgのビカルタミドを投与した。テストステロン+MWW6032のグールプに対して毎日0.25mg/kgプロピオン酸テストステロンの皮下投与と250mg/kg化合物MWW6032の腹腔内注射をした。10日間投与し続けた後、最後の投与から24時間の時点でラットを死亡させ、それぞれ前立腺と精嚢を取り、その含水重量と乾燥重量を量り、体重(BW)を修正してから各グループ間の相違を比較した。実験の結果を表2、表3及び図4、図5に示す。プロピオン酸テストステロン(0.25mg/kg)の皮下投与は、11週齢の去勢されたSDラットに対して、明らかな薬効を有していた。25mg/kgのビカルタミドは、プロピオン酸テストステロンに対する顕著な拮抗作用を有していた。さらに、化合物MWW6032作用グループの前立腺の重さ(PW)と精嚢の重さ(SVW)は、ともにプロピオン酸テストステロングループより小さく、男性ホルモン受容体に対する拮抗活性を示した。
(1)化合物MWW6003、6015、6016、6021、6022、6030、6031、6032と6033は、男性ホルモン受容体競争性結合活性の実験において、良い結合活性を示し、そのIC50値が10nM以下で、DHTと相当である。
(2)レポーター遺伝子分析方法において、上記化合物(例えば、MWW6003とMWW6032)は、良い男性ホルモン受容体拮抗活性を有することが示され、そのIC50値が市販の男性ホルモン受容体拮抗剤であるビカルタミドに近づいている。
(3)化合物MWW6032は、前立腺癌の細胞株LNCaPの男性ホルモン依存性増殖に対して、一定の抑制活性を示し、そのIC50値が2.28μMであり、それは前立腺癌の治療における用途があることを示唆した。
(4)化合物MWW6032は、去勢されたラット動物モデルにおいて、プロピオン酸テストステロンの作用による前立腺と精嚢の増殖に対して一定の抑制傾向を有している。
Claims (11)
- 下記の一般式Iに示される構造を有する化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
(そのうちX1はN、CH、OあるいはSであり;X1はOあるいはSである場合にR4は存在しない;
X2はO、NHあるいはCHRであり、そのうちRはH、C1〜6のアルキル基、CF3、芳香族環あるいは芳香族複素環である;
R1とR2はそれぞれH、C1〜6のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHRあるいはCORであり、その中でRの定義は上記と同じである;
R3とR4はそれぞれH、C1〜6のアルキル基、ベンジル基;R7、R8またはR9に自由に置換されたC3〜7のシクロアルキル基;R7、R8またはR9に自由に置換された芳香族環;R7、R8またはR9に自由に置換された芳香族複素環;あるいは(CHR)nであり、nは1〜3の整数、その中でRの定義は上記と同じである;
R5はH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3;R7、R8とR9に自由に置換されたC3〜7のシクロアルキル基;R7、R8とR9に自由に置換された芳香族環;あるいはR7、R8とR9に自由に置換された芳香族複素環であり、その中でRの定義は上記と同じであり、或いは上記R5はR3と縮合環を形成することができる;
R6はH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2,NO2,CN、CF3;R7、R8とR9に自由に置換された芳香族環;あるいはR7、R8とR9に自由に置換された芳香族複素環であり、その中でRの定義は上記と同じである;
そのうちR7、R8とR9はそれぞれH、C1〜18のアルキル基、ベンジル基、ハロゲン原子、OR、SR、NR2、NO2、CN、CF3、COOR、CONR2、CONHRまたはCORであり、その中Rの定義は上記と同じである;
R10はC=O、CHOH、またはCH=である。) - 上記X1がNであることを特徴とする請求項1に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
- 具体的な構造式は次の通りであり、
上記R10はC=O、R4はHであり、
X2は存在しないことを特徴とする請求項2に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
- 上記化合物が、3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(4−ブロムアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(4−ニトロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(4−カルボキシアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−(4−メチルフェニル)−3−アニリン−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−ニトロフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−プロパノール、3−フェニル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−プロペン、3−フェニル−3−(1−ピぺリジン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、3−フェニル−3−(1−ピぺリジン)−1−(4−ニトロフェニル)−1−アセトン、3−メチル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトン、又は3−メチル−3−(4−クロロアニリン)−1−(4−メチルフェニル)−1−アセトンであることを特徴とする請求項2に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
- R1とR2がそれぞれH、ClまたはBr、R6がH、R5がフェニル基またはフラン基であり、R3がClまたは−NO2に自由に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項3に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
- 上記薬学的に受容可能な塩は、一般式Iの化合物と塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸との塩であることを特徴とする請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項2に記載の化合物の調製方法であって、
アセトフェノン誘導体、芳香族アルデヒドあるいは脂肪族アルデヒドと有機アミンを原料として、極性溶媒と、触媒としての量の濃塩酸の条件で、Mannich反応によりMannich塩基の塩酸塩を得て、適当量のアルカリで中和し、Mannich塩基(1)を得る段階と、
得られたMannich塩基に触媒水素還元法あるいは化学還元法を用いて、そのカルボニル基を還元させ、化合物(2)を得る段階と、
該化合物(2)を酸触媒の条件で脱水させ、化合物(3)を得る段階と、を含み、
反応ステップは次の通り:
その中X2、R1、R2、R3、R4、R5とR6の定義は上記請求項1と同じである;
或いは該方法は、
アセトフェノン誘導体、芳香族アルデヒドあるいは脂肪族アルデヒド、有機第一級アミン/第二級アミンを原料として、酸あるいはアルカリ性の条件で、アセトフェノン誘導体を予め芳香族アルデヒド或いは脂肪族アルデヒドと縮合させ、α,β−不飽和カルボニル基化合物を生成し、次に触媒としての量のアルカリ条件で、有機第一級アミン/第二級アミンとMichael付加反応により、化合物(1)を得る段階と、
得られた化合物(1)を触媒水素還元法あるいは化学還元法によりそのカルボニル基を還元させ、化合物(2)を得る段階と、
化合物(2)を酸触媒の条件で脱水させて化合物(3)を得る段階と、を含み、
反応ステップは次の通り:
である請求項2に記載の化合物の調製方法。 - 有効な治療量の請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、一種または二種以上含む薬学組成物。
- さらに一種または二種以上の薬学的に受容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含むことを特徴とする請求項8に記載の薬学組成物。
- 活性成分として上記化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩は、合計重量比率に対して50%〜99.5%を占めることを特徴とする請求項8または請求項9に記載の薬学組成物。
- 前立腺肥大症、前立腺癌、女性の多毛症、重症の男性ホルモン性脱毛症あるいはアクネなどの症状あるいは疾病を予防または/および治療する非ステロイド型薬物の調製において、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の用途。
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