JP2000212077A

JP2000212077A - 神経ペプチドアンタゴニスト

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Publication number: JP2000212077A
Application number: JP18938A
Authority: JP
Inventors: Marlys Hammond; マーリーズ・ハモンド
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2000-08-02
Anticipated expiration: 2020-01-27
Also published as: EP1027891A3; IL134157A0; AU1352000A; HUP0000307A2; ATE285759T1; CA2296970A1; ZA200000313B; CA2296970C; PT1027891E; ES2234218T3; EP1027891A2; HU0000307D0; DE69922918T2; NZ502518A; CO5170482A1; DK1027891T3; US6197822B1; DE69922918D1; EP1027891B1; KR100372989B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】神経ペプチドＹによって特徴付けられる、ま
たはそれに関連する、哺乳動物の病的状態、例えば肥満
または過食症のような摂食障害、心臓血管疾患および生
理的状態を治療する方法を提供する。【解決手段】下記式Ｉ（式中、Ｒは−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_３およびより選択される）で示される化合物は神経ペプチドＹア
ンタゴニストであり、神経ペプチドＹを抑制する量の前
記化合物またはその医薬として許容しうる塩を、前記の
ような治療を必要とする哺乳動物に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物の神経ペ
プチドレセプターに選択的に結合するジフェニルアセト
アニリドの用途に関する。さらに、本発明は、摂食障害
およびある種の心臓血管疾病のような神経ペプチドＹの
過剰に関連する状態の治療に、これらの化合物およびこ
れらの化合物を含む組成物を用いることに関する。

【０００２】

【従来の技術】神経ペプチドＹは、１９８２年に始めて
単離されたペプチドであり、中枢神経および末梢神経に
広く分布し、脳および周辺の多くの生物学的影響の原因
となる。様々な動物での研究から、神経ペプチドＹ１レ
セプターの活性は、血管収縮：Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ
ら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３，３０７−３
１８、１９８６；ＭｃＣａｕｌｅｙおよびＷｅｓｔｆａ
ｌｌ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
２６１，８６３−８６８，１９８２；および、Ｇｒｕｎ
ｄｅｍａｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０
５，４５−５０，１９９２：ならびに、完成行動の刺
激：ＦｌｏｏｄおよびＭｏｒｌｅｙ、Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ，１０，９６３−９６６，１９８９；Ｌｅｉｂｏｗｉ
ｔｚおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１
２，１２５１−１２６０，１９９１；およびＳｔａｎｌ
ｅｙら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３，５８１−５８７，１
９９２：に関連することが分かった。

【０００３】ＧｒｕｎｄｅｍａｒおよびＨａｋａｎｓｏ
ｎ（ＴｉＰＳ、１５巻、１５３−１５９、１９９４年５
月）は、動物では、神経ペプチドＹは、食物摂取の強力
な刺激薬、および高血圧を導く血管収縮の誘発物質であ
る、と述べている。さらに、彼らは、低レベルの神経ペ
プチドＹ（ＮＰＹ）が食欲の消失とかかわっている、と
指摘している。これらの報告は、このタンパク質の活性
を阻害するペプチドが、動物の高血圧および食欲を減少
させるであろうことを、明確に示している。

【０００４】ＥＰ０７５９４４１およびＵ．Ｓ．５，５
７６，３３７は、神経ペプチドを原因とする生理的障害
には：血管痙攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上
昇、アンギナ、心筋梗塞、突然死、不整脈、末梢血管疾
病、および、流体の流動欠陥、異常な塊(mass)輸送、ま
たは腎不全のような、異常な腎臓状態、の様な、心臓、
心臓血管または腎臓系と関連する障害または疾病；たと
えば、冠状動脈手術および胃腸管の外科的処置(operati
ons)および手術(surgery) の間または後の、交感神経活
性の上昇と関連する状態；大脳梗塞、神経変性(neurode
generation) 、てんかん、発作および発作に関連する状
態、大脳の血管痙攣および脳出血、うつ病、不安、精神
分裂症、ならびに痴呆のような、大脳疾患および中枢神
経系に関連する疾患；痛み、または侵害受容に関連する
状態；異型イレウス、運動性尿失禁、およびクローン病
のような、異常な胃腸の運動および分泌に関連する疾
病；食欲不振および代謝障害のような、異常な飲食摂取
障害；性的機能不全と関連する障害および生殖障害；炎
症に関連する状態または障害；ぜん息ならびにぜん息お
よび気管支収縮に関連する状態；および、黄体形成ホル
モン、成長ホルモン、インスリンおよびプロラクチンの
ような、異常なホルモン放出に関連する疾病：が含まれ
ると、報告している。

【０００５】ＷＯ９６／１４３０７は、ヒトの神経ペプ
チドＹ１レセプターと選択的に結合する置換されたベン
ジルアミン誘導体に関連する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、神経ペプチ
ドＹによって特徴付けられる、またはそれに関連する、
哺乳動物の病的状態または生理的障害を抑制または緩和
する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動
物に、神経ペプチドＹを抑制する量の式Ｉ

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒは −Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＣＨ₃
および

【０００９】

【化６】

【００１０】より選択される）の化合物、またはその医
薬として許容されうる塩を投与することを含む、前記の
方法、を含む。

【００１１】もう一つの態様では、本発明は、神経ペプ
チドＹの過剰によって特徴付けられる、またはそれに関
連する、哺乳動物の病的状態または生理的障害を抑制ま
たは緩和する方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に神経ペプチドＹを抑制する量の上記の式Ｉ
化合物を投与することを含む前記の方法、を含む。

【００１２】また、本発明は、病的状態または生理的障
害が肥満または過食症のような摂食障害である、病的状
態を治療する方法を含む。

【００１３】もう一つの態様では、本発明は、哺乳動物
の病的状態または生理的障害を抑制または緩和する方法
であって、前記の病的状態または生理的障害が：血管痙
攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、アンギ
ナ、心筋梗塞、突然死、不整脈、末梢血管疾病、およ
び、流体の流動欠陥、異常な塊(mass)輸送、または腎不
全のような、異常な腎臓状態、の様な、心臓、心臓血管
または腎臓系と関連する障害または疾病；たとえば、冠
状動脈手術および胃腸管の外科的処置(operations)およ
び手術(surgery) の間または後の、交感神経活性の上昇
と関連する状態；大脳梗塞、神経変性(neurodegenerati
on) 、てんかん、発作および発作に関連する状態、大脳
の血管痙攣および脳出血、うつ病、不安、精神分裂症、
ならびに痴呆のような、大脳疾患および中枢神経系に関
連する疾患；痛み、または侵害受容に関連する状態；異
型イレウス、運動性尿失禁、およびクローン病のよう
な、異常な胃腸の運動および分泌に関連する疾病；食欲
不振および代謝障害のような、異常な飲食摂取障害；性
的機能不全と関連する障害および生殖障害；炎症に関連
する状態または障害；ぜん息ならびにぜん息および気管
支収縮に関連する状態のような、呼吸疾患；および、黄
体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプロ
ラクチンのような、異常なホルモン放出に関連する疾
病：からなる群より選択される、前記の方法を含む。

【００１４】式Ｉ化合物は、Ｒが、事実上、−Ｎ（Ｃ₂
Ｈ₅）₂塩基である場合、様々な無機酸および有機酸と
広く塩を形成する能力を持つ。式Ｉの化合物の医薬とし
て許容しうる酸付加塩を製造するために用いることがで
きる酸は、無毒の酸付加塩：即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石
酸塩、パンテトン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸
塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエン
スルホン酸塩のような、医薬として許容しうるアニオン
を含む塩：を形成するそれらである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、化学文
献で既知であり、Ｍｕｒａｍａｔｅｅら、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２３，２１３３−２１３
６、１９７３；、ＳｔｅｖｅｎｓおよびＦｒｅｎｃｈ、
Ｊ．ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，６５
７−６０；および、ＨｏｅｒｈｏｌｄおよびＥｉｂｉｓ
ｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６９，２５，４２７
７−４２８６：に記載の方法に従って、製造することが
できる。これらの参考文献をここに参照として採用す
る。

【００１６】簡単に言えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒは
−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂である）を、モル等量のジフェニルジ
アゾメタンおよびｐ−ジエチルアミノ−フェニルイソニ
トリルの照射によって製造することができる。式Ｉの化
合物は、無色の固体、ｍｐ１４５−６゜Ｃ、である。

【００１７】この化合物の酸付加塩は、塩基性化合物
を、実質上等量の選ばれた無機または有機酸と、メタノ
ールまたはエタノールのような水性溶媒または適当な有
機溶媒内で処理することによって、容易に製造される。
溶媒を蒸発した時、誘導された塩が得られる。

【００１８】式Ｉの化合物の医薬としての有用性は、ヒ
トＮＰＹ１およびＮＰＹ５レセプター活性に関する以下
のアッセイによって示される。ＮＰＹ１アッセイ用いられた方法は、Ｇｏｒｄｏｎら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ．，５５，５０６−５１３、１９９０）に記載の
方法に類似した方法である。ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞を、ＡＴ
ＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。細胞
を、１０％ウシ胎児血清および２５ｍＭＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．３）を補充した、Ｌ−グルタミンおよび１１
０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含むダルベッコ（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ）の修飾必須培地（ＤＭＥＭ）中で、３
７゜Ｃおよび５％ＣＯ₂中に、保った。結合アッセイ
は、細胞集密時に２４穴プレート(Falcon)で行った。穴
の底の細胞をかき乱さないように注意して、培養液を吸
引し、そして、カルシウムおよびマグネシウムを含む
０．５ｍｌのダルベッコのリン酸緩衝塩溶液（ＤＰＢ
Ｓ）をそれぞれの穴に加えた。ＤＰＢＳを吸引し、さら
なるＤＰＢＳのアリコートを加え、そして吸引した。ア
ッセイを開始するために、０．５％ウシ血清アルブミ
ン、０．１％バシトラシンおよび０．１ｍＭフェニルメ
チルスルホニルフルオリドを含む血清遊離ＤＭＥＭから
なる結合バッファーをそれぞれの穴に加えた。細胞およ
び結合バッファーを、室温で３０分間プレインキュベー
ションし、その時点で、薬剤希釈液および［¹²⁵Ｉ］Ｐ
ＹＹ（ＮＥＮ−Ｄｕｐｏｎｔ：５００００−７５０００
ｃｐｍ〜５０ｐＭ）を加え、最終容量を２５０μｌとし
た。非特異的結合を、１ｍＭＮＰＹ（ブタまたはヒ
ト、ＢａｃｈｅｍＣａｌｉｆｏｒｎｉａ）で限定し
た。３時間、室温でインキュベーションした後、次に、
プレートを氷上に置き、穴を吸引した。細胞を０．５ｍ
ｌの氷冷したＤＰＢＳで４−６回洗浄した。次いで、Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００（１％）の希釈液をそれぞれの
穴に加えた。室温でおおよそ１時間後、それぞれの穴か
らアリコートを１２ｘ７５ｍｍ試験管に移し、
［¹²⁵Ｉ］の量を効率８０−８５％のガンマカウンター
（Ｇｅｎｅｓｙｓ５０００，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で定量した。ＩＣ₅₀値は、
非直線曲線適合プログラム(the non-linear curve fitt
ing program)ＲＳ／１（ＢＢＮＳｏｆｔｗａｒｅＰ
ｒｏｄｕｃｔｓＣｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍ
Ａ）を用いて計算した。ＮＰＹ−５の結合アッセイＳｆ９細胞に発現したヒトのＮＰＹレセプターへの［
¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ結合ヒトの組換えＮＰＹ５レセプターを発現するバキュロウ
イルス−感染Ｓｆ９細胞を４８時間で集菌する。集菌時
に、細胞ペレットを溶解バッファー（２０ｍＭＴｒｉｓ
−Ｈｃｌ，ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、０．５μｇ
／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌＡｐｒｏｔｏｎ
ｉｎ、および２００ｍＭＰＭＳＦ）中に再縣濁し、Ｐ
ｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジナイズした（設定３、２
５−３０秒）。ホモジネートを２００ｘｇ（〜１．５ｒ
ｐｍ）、４゜Ｃで５分間、遠心分離し、核をペレット状
にした。上清を新たなチューブに集め、４８，０００ｘ
ｇで１０分間、遠心分離した。ペレットを溶解バッファ
ーで一度洗浄し、遠心分離した。最終ペレットをＰＢＳ
内に再縣濁し、アリコートを−８０゜Ｃで保存した。精
製膜をＰＢＳを用いて洗浄し、結合バッファー（５０ｍ
ＭＴｒｉｓ（ＨＣｌ），ｐＨ７．４、５ｍＭＫＣ
ｌ、１２０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍ
ＭＭｇＣｌ₂、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ））に再縣濁した。膜（２０μｇ／反応チューブ）
を、０．０３５ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）、１０
^-12Ｍ−１０^-5Ｍの範囲のディスプレーサー(displace
r)、およびバッファーを含むポリプロピレンチューブに
加え、最終容量を０．５ｍｌとした。非特異的結合を１
μＭＮＰＹ（ヒト）の存在下で定量すると、全結合の
１０％を占めている。室温で２時間のインキュベーショ
ンの後、急速真空ろ過を行うことにより、反応を終了す
る。サンプルを前もって浸漬したＧＦ／ＣＷｈａｔｍ
ａｎろ紙（１０％ポリエチレンミン）でろ過し、ＢＳＡ
を含まない５ｍｌの冷結合バッファーで２回リンスし
た。ガンマカウンターを用い、効率８５％でろ液をカウ
ントした。ＩＣ₅₀値は非直線曲線適合プログラムＲＳ／
１（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ，Ｊａｎｄｅｌ）を用いて計
算された。

【００１９】式Ｉの化合物は、ＮＰＹ５アッセイで以下
の結合定数を示した；

【００２０】

【表１】

【００２１】卵母細胞内に発現したＮＰＹレセプターの
機能アッセイアフリカツメガエルの卵母細胞で実験を行った。標準的
方法（ＤａｓｃａｌおよびＬａｔａｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ；Ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｌｏｎｇｓｔａｆｆ＆Ｒｅｖｅｓｔ
編、Ｈｕｍａｎａ，Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．，１３，
１９９２）を用いて、卵母細胞を調製し保持した。本実
験では、卵母細胞を６匹のカエルから得た。ＧＩＲＫＩ
およびＨ１７ＮＰＹ-１またはＨＰＹ−５亜型ｍＲＮＡ
（それぞれ２５ｎｇ、全量５０ｎＬ）を同時注射した
後、２−７日から、卵母細胞を記録した。

【００２２】二電極電圧固定記録は、ＷａｒｎｅｒＩ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＯｏｃｙｔｅｃｌａｍｐＯ
Ｃ７２５Ｂを用いて、行った。データを、Ｍａｃｉｎｔ
ｏｓｈマイクロコンピューターに集め、Ｓｕｐｅｒｓｃ
ｏｐｅソフトウェアを用いて分析した。電圧および電流
電極をＢｒａｗｎ／Ｆｌａｍｉｎｇミクロピペットピュ
ーラー(puller)（ＳｕｔｔｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ，ｍｏｄｅｌＰ-８７）上でガラス管（１．５ｍＭ
Ｏ．Ｄ．）から引き抜いた。電極は、３ＭＫＣｌを含
み、０．５−２ＭＯｈｍｓの耐性を持つ。卵母細胞を、
９０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣ
ｌ₂、１ｍＭＣａＣｌ₂、５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４を含む正常な外部溶液に浸した。ＮＰＹアゴニス
トまたはアンタゴニストを導入する前に、１ｍＭＮａ
Ｃｌ、９０ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭ
ＣａＣｌ₂、５ｍＭＨＥＰＥＳを含む高Ｋ⁺溶液を適
用すると、内部Ｋ⁺整流の記録が可能になる。薬剤は、
高Ｋ⁺培養液中で希釈して適用した。

【００２３】１００μＭのＮＰＹ、ＰＰあるいはＮＰＹ
ペプチドフラグメントまたはＰＰＹペプチドフラグメン
トの原液を水中で調製し、必要になるまで凍結した。

【００２４】卵母細胞を、２本の電極、−８０ｍＶで電
圧固定した。卵母細胞を正常な外部溶媒と共に最初に注
いだ（おおよその流速４ｍｌ／分）。薬剤を適用する前
に、細胞を高Ｋ⁺溶液と共に注ぎ、内部Ｋ⁺整流が活性化
されるようにした。ＮＰＹレセプターおよびＧＩＲＫＩ
ｍＲＮＡと共に同時注入した卵母細胞内に、ＮＰＹア
ゴニストは、高Ｋ⁺溶媒を原因とする休眠Ｋ⁺流動以上の
さらなる内部流動を引き起こした。応答はゆっくりと脱
感作したが、速度が変化するので、累積用量適用を投与
して、濃度応答曲線を作成した。２−４投与量のアゴニ
ストをそれぞれの細胞に適用した。個々の細胞でのアゴ
ニスト投与量応答を、ヒトＮＰＹ最大濃度に対する応答
に対して標準化した。投与量応答曲線を、Ｋａｌｅｉｄ
ａｇｒａｐｈソフトウェア（Ａｂｅｌｂｅｃｋｓｏｆ
ｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を用いてロジステ
ィック方程式(logistic equation) と適合させた。

【００２５】式Ｉの化合物またはその医薬として許容し
うる塩（活性化合物）は、慣用の毒性を持たない医薬と
して許容しうるキャリヤー、アジュバントおよびベヒク
ルを含む投与ユニット製剤として、吸入、噴霧または直
腸経由によって、経口、局所、非経口で投与することが
できる。本明細書中で用いられる用語「非経口」とは、
皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術
を含む、さらに、一般式Ｉの化合物および医薬として許
容しうるキャリヤーを含む医薬製剤が提供される。活性
化合物は、一つ以上の無毒な医薬として許容しうるキャ
リヤーおよび／または希釈剤および／またはアジュバン
ト、そして所望するならば他の活性成分と共に、存在す
ることができる。活性化合物を含む医薬組成物は、例え
ば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性あるいは油性の縣
濁液、分散可能な粉末あるいは顆粒、エマルジョン、ハ
ードあるいはソフトカプセル、またはシロップあるいは
エレキシルの様な、経口使用に適当な形であることがで
きる。

【００２６】経口使用を望む組成物は、医薬組成物の製
造技術として既知の任意の方法に従って製造することが
でき、そのような組成物は、医薬的に上品で口に合う製
造物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および
保存剤からなる群より選択された一つ以上の薬剤を含む
ことができる。錠剤は、錠剤の製造に適当な無毒の医薬
として許容しうる賦形剤と混合した活性化合物を含む。
これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナ
トリウムのような、不活性希釈剤；顆粒化剤および分散
剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合
剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；なら
びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸またはタルク：であることができる。錠剤は、
被覆しなくても、または既知の技術で被覆して胃腸管内
での崩壊および吸収を遅らせ、そうすることによって長
期にわたる持続作用を提供することもできる。

【００２７】また、経口使用製剤は、活性成分を不活性
な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、あるいはカオリンと混合した、ハードゼラチンカ
プセルとして、または活性成分を水また油性溶媒、例え
ば落花生油、流動パラフィンあるいはオリーブ油と混合
したソフトゼラチンカプセルとして、存在することもで
きる。

【００２８】水性縣濁液は、水性縣濁液の製造に適した
賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤
は、縣濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントガムおよびアカシアガム、であり、分
散剤または湿潤剤は、天然発生のホスファチド、例えば
レクチン：または脂肪酸を含むアルキレンオキシドの濃
縮生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン；ま
たは長鎖脂肪族アルコールを持つエチレンオキシドの濃
縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル；または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導さ
れたエステル部分を含むエチレンオキシドの濃縮生成
物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導され
たエステル部分を含むエチレンオキシドの濃縮生成物、
例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート：であ
る。また、水性縣濁液は、一つ以上の保存剤、例えば、
エチル、またはｎ−プロピルＰ−ヒドロキシベンゾエ
ート；一つ以上の着色剤、一つ以上の香味剤、およびス
クロースあるいはサッカリンのような一つ以上の甘味剤
を含むことができる。

【００２９】油性縣濁液は、野菜油、例えば落花生油、
オリーブ油、ごま油またはやし油、中に；または流動パ
ラフィンのような鉱物油中に；活性成分を縣濁すること
によって調合することができる。油性縣濁液は、増粘
剤、例えばみつろう、硬パラフィン、またはセチルアル
コール、を含むことができる。上記のような甘味剤、お
よび香味剤を加えて、口に合う経口調製物を提供するこ
とができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のよう
な抗酸化剤を加えることによって、保存することができ
る。

【００３０】水を加えることによる水性縣濁液の調製に
適した分散可能粉末および顆粒は、分散剤あるいは湿潤
剤、縣濁剤および一つ以上の保存剤と混合した、活性成
分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤、および縣濁
剤は、既に上記したそれらによって例証される。さらな
る賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた、
存在していても良い。

【００３１】また、本発明の医薬組成物は、水中油エマ
ルジョンの形であることもできる。油相は、野菜油、例
えばオリーブ油あるいは落花生油；または鉱物油、例え
ば流動パラフィン；またはこれらの混合物：であること
ができる。適当な乳化剤は、天然発生のガム、例えば、
アカシアガムあるいはトラガカンスガム；天然発生のホ
スファチド、例えば大豆、レクチン、および脂肪酸およ
びヘキシトールから誘導されたエステルあるいは部分的
エステルであることができ、無水物、例えばソルビタン
モノオレエート；およびエチレンオキシドを含む前記の
部分エステルの濃縮生成物、例えば甘味剤、香味剤およ
び着色剤もまた、存在することができる。

【００３２】シロップおよびエレキシルを、甘味剤、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ルまたはスクロースと調合することができる。また、そ
のような製剤は、粘滑薬、保存剤、香味剤および着色剤
を含むこともできる。医薬組成物は、無菌の注入可能な
水性または油性の縣濁液の形で存在することができる。
この縣濁液は、上記の分散剤または湿潤剤および縣濁剤
に適当なそれらを用いて既知技術に従って調合すること
ができる。また、無菌の注射可能な調製物は、無毒の非
経口で許容しうる希釈液または溶媒中の、例えば１，３
−ブタンジオール中水溶液として、無菌の注射可能な溶
液または縣濁液であることができる。用いることのでき
る許容しうるベヒクルおよび溶媒内には、水、リンゲル
溶液および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、
無菌の固定油が、溶媒または縣濁媒質として慣用的に用
いられている。この目的のため、合成モノ−またはジ−
グリセリドを含む、口当たりの良い任意の固定油を、用
いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸
は、注入可能な調製物内での用途が見出されている。

【００３３】また、活性化合物を、薬剤の直腸投与用の
坐薬の形で投与することもできる。このような組成物
は、通常温度では固体であるが、直腸温では液体であ
り、それ故、直腸内で溶解して薬剤を放出するであろ
う、適当な非刺激性賦形剤を含む薬剤を混合することに
よって、製造することができる。そのような物質は、コ
コアバターおよびポリエチレングリコールである。

【００３４】活性化合物を、無菌溶媒中、非経口で投与
することができる。薬剤は、用いられるベヒクルおよび
濃度により、ベヒクル内に縣濁するか、または溶解する
ことができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤のようなアジュバントを、ベヒクル内に溶解す
ることができる。

【００３５】約０．１ｍｇから約１５ｍｇの活性化合物
／ｋｇ体重／日のオーダーの投与量レベルは、上記条件
（約７ｍｇ−約１ｇ／ヒトの患者／日）の治療に有用で
ある。キャリヤー物質と組み合わせて単一回の投与形を
作り出すことのできる活性化合物の量は、治療される宿
主および特定の投与様式によって変わるであろう。一般
的には、投与量ユニット形は、約１ｍｇから約５００ｍ
ｇの活性化合物を含むであろう。

【００３６】しかしながら、任意の特定の患者用の具体
的な投与量レベルは、用いられる具体的な化合物の活
性、年齢、体重、一般的健康、性別、日常の食事、投与
の時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療
を受ける特定の疾病の重さ、を含む様々な要因に依存す
るであろう。

【００３７】病的状態の治療におけるその作用ゆえに、
本発明の化合物は、豚、畜牛、ヒツジおよびヤギのよう
な有蹄動物の治療に有用である。さらに、本発明の活性
化合物を、家庭のペット、例えば、イヌおよびネコのよ
うなコンパニオン動物、の治療にも用いることができ
る。式Ｉの活性化合物の投与は、経口または非経口で達
成することができる。効果的な投与量、一般的には、経
口で動物に投与した場合、通常、０．０１−２０ｍｇ／
ｋｇ体重、好ましくは０．０５−１０ｍｇ／ｋｇ体重、
である毎日の投与量、を受け取るような、式Ｉの活性化
合物の量を投与する。都合良いことに、薬剤治療を飲料
水内で行うと、薬剤の治療投与量を毎日の水の供給と一
緒に、摂取することができる。薬剤を、直接飲料水内
に、好ましくは液体の（水溶性塩の水溶液のような）水
溶性濃縮物の形で、計量供給することができる。

【００３８】都合良いことに、活性化合物はまた、前混
合物または濃縮物とも呼ばれる、動物の食料補充の形
で、食料に直接加えることもできる。より共通には、キ
ャリヤー内の治療薬剤の前混合物または濃縮物は、食料
内での薬剤の包括に用いられる。適当なキャリヤーは、
所望のような、水；アルファルファミール、大豆ミー
ル、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、コーンカブミール
およびコーンミールのような様々なミール；食肉鳥類食
料に共通に用いられるような、糖蜜、尿素、ボーンミー
ルおよび無機混合物；のような、液体または固体であ
る。特に有効なキャリヤーは、それぞれの動物の食料そ
れ自身；即ち、それぞれの食料の小部分；である。キャ
リヤーは、前混合物を混合する最終食料内での活性物質
の均一分布を容易にする。化合物を、混合物内に、その
後食料内に、十分に混合することが重要である。この点
に於いて、薬剤を、大豆油、コーン油、綿実油およびそ
の類似油のような適当な油性ベヒクル内に、または揮発
性有機溶媒内に、分散または溶解し、その後キャリヤー
と混合することができる。最終食料内の薬剤量は、適当
な割合の前混合物を食料と混合することによって調整し
て所望レベル治療薬剤を得ることができるため、濃縮物
中の活性物質の割合は、広範囲に変化させることができ
ることが、分かるであろう。

【００３９】効能の高い濃縮物は、上記の大豆油ミール
およびその他のミール類の様なタンパク様キャリヤーと
共に、食料製造者によって混合されて、動物への直接食
物摂取に適当な濃縮添加物を作り出すことができる。そ
のような場合、動物は、通常の食事を食べることを許さ
れる。代わりに、そのような濃縮された添加物を、直
接、食物に加え、本発明の医薬として有効なレベルの化
合物を含む栄養学的にバランスのとれた最終食料を作り
出すことができる。混合物は、ツインシェルブレンダー
のような、標準的方法によって徹底的に混合し、完全に
均一化される。

【００４０】添加物を食物の最上部装飾として用いるな
らば、また、それは、装飾した食物の最上部の活性物質
の分散の均一性の確立を助けるであろう。

【００４１】一般的には、飼い慣らされた動物を治療す
るに有効な飲料水および食料は、充分量の動物の食料と
共に本発明の化合物を混合することによって調製され、
食料または水の中に約１０^-3から５００ｐｐｍの化合物
を提供する。

【００４２】好ましい薬物を加えた豚、ヒツジおよびヤ
ギの食料は、一般的には、１−４００ｇの活性化合物／
ｔの食料を含み、これらの動物に最適な量は、通常約５
０−３００ｇ／ｔ食料である。

【００４３】好ましい家禽および飼い慣らされたペット
は、通常、約１−４００ｇ、好ましくは１０−４００ｇ
の活性化合物／ｔの食料を含む。

【００４４】動物での非経口投与では、本発明の化合物
は、パスタまたはペレットの形で調製され、通常、動物
の頭または耳の皮膚の下に、インプラントとして投与す
ることができ、脂肪分の少ない食用獣肉堆積を増加さ
せ、そして脂肪分の少ない食用獣肉対脂肪比率を改善し
ようとする。

【００４５】一般的に、非経口投与には、動物に活性成
分０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ体重／日を提供する、充分
量の本発明の化合物の注射が含まれる。食用鳥類、豚、
畜牛、ヒツジ、ヤギおよび飼い慣らされたペットは、活
性成分０．０５−１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/10 15/10 25/00 25/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】神経ペプチドＹによって特徴付けられ
る、またはそれに関連する、哺乳動物の病的状態または
生理的障害を抑制または緩和する方法であって、そのよ
うな治療を必要とする哺乳動物に神経ペプチドＹを抑制
する量の式Ｉ【化１】（式中、Ｒは −Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＣＨ₃および【化２】より選択される）の化合物、またはその医薬として許容
しうる塩を投与することを含む、前記の方法。
【請求項２】病的状態または生理的障害が肥満または
過食症のような摂食障害である、請求項１記載の方法。
【請求項３】病的状態または生理的障害が；血管痙
攣、心不全、ショック、心臓肥大、血圧上昇、アンギ
ナ、心筋梗塞、突然死、不整脈、末梢血管疾病、およ
び、流体の流動欠陥、異常な塊輸送、または腎不全のよ
うな、異常な腎臓状態、の様な、心臓、心臓血管または
腎臓系と関連する障害または疾病；たとえば、冠状動脈
手術および胃腸管の外科的処置および手術の間または後
の、交感神経活性の上昇と関連する状態；大脳梗塞、神
経変性、てんかん、発作および発作に関連する状態、大
脳の血管痙攣および脳出血、うつ病、不安、精神分裂
症、ならびに痴呆のような、大脳疾患および中枢神経系
に関連する疾患；痛み、または侵害受容に関連する状
態；異型イレウス、運動性尿失禁、およびクローン病の
ような、異常な胃腸の運動および分泌に関連する疾病；
食欲不振および代謝障害のような、異常な飲食摂取障
害；性的機能不全と関連する障害および生殖障害；炎症
に関連する状態または障害；ぜん息およびぜん息に関連
する状態ならびに気管支収縮のような呼吸障害；およ
び、黄体形成ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよ
びプロラクチンのような、異常なホルモン放出に関連す
る疾病：からなる群より選択される、請求項１記載の方
法。
【請求項４】神経ペプチドＹの過剰を特徴とする、ま
たはそれに関連する、哺乳動物の病的状態または生理的
障害を抑制または緩和する医薬組成物であって、式Ｉ【化３】（式中、Ｒは −Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−ＣＨ₃および【化４】より選択される）の化合物、またはその医薬として許容
しうる塩を含む、前記の医薬組成物。