DE69922918T2

DE69922918T2 - Neuropeptid Y Antagonisten

Info

Publication number: DE69922918T2
Application number: DE69922918T
Authority: DE
Inventors: Marlys Groton Hammond
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2019-12-24
Also published as: JP2000212077A; KR100372989B1; PT1027891E; EP1027891A3; HU0000307D0; NZ502518A; PE20001416A1; CO5170482A1; JP3502586B2; ATE285759T1; DE69922918D1; CA2296970A1; EP1027891A2; KR20000053607A; DK1027891T3; HUP0000307A2; CA2296970C; US6197822B1; ZA200000313B; EP1027891B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Diphenylacetaniliden, die selektiv an Säuger-Neuropeptid-Rezeptoren binden. Sie betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten beim Behandeln von Zuständen, die mit einem Überschuss an Neuropeptid Y verbunden sind, wie Essstörungen und bestimmte cardiovaskuläre Erkrankungen.
Beschreibung des Standes der Technik
Neuropeptid Y, ein zuerst 1982 isoliertes Peptid, ist in den zentralen und peripheren Neuronen weit verbreitet und ist für eine Vielzahl von biologischen Wirkungen im Hirn und der Peripherie verantwortlich. Verschiedene Tierstudien haben gezeigt, dass die Aktivierung von Neuropeptid-Y1-Rezeptoren mit Vasokonstriktion, Wahlestedt et al. Regul. Peptides, 13: 307–318 (1986), McCauley und Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863–868 (1992) und Grundemar et al. Br J. Pharmacol. 105: 45–50 (1992), und der Stimulierung des Essverhaltens, Flood und Morley, Peptides, 10: 963–966 (1989), Leibowitz und Alexander, Peptides, 12: 1251–1260 (1991), und Stanley et al. Peptides, 13: 581–587 (1992), verbunden ist.
Grundemar und Hakanson TiPS, Mai 1994 [Band 15], 153–159, führen aus, dass bei Tieren Neuropeptid Y ein starker Stimulus für die Nahrungsaufnahme und einen Initiator von Vasokonstriktion, was zu Bluthochdruck führt, darstellt. Sie geben weiterhin an, dass niedrige Neuropeptid-Y-(NPY)-Spiegel mit Appetitsverlust verbunden sind. Diese Berichte zeigen deutlich, dass Verbindungen, die die Aktivität von diesem Protein inhibieren, Bluthochdruck und Appetit bei Tieren senken werden.
EP0759441 und US 5 576 337 berichten, dass physiologische Störungen, die durch Neuropeptid Y verursacht wurden, einschließen:
Störungen oder Erkrankungen, die das Herz, die Blutgefäße oder das Nierensystem betreffen, wie Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schockzustand, Herzhypertrophie, erhöhter Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, Arrhythmie, periphere Verschlusskrankheit und anormaler Nierenzustand des gestörten Fluidflusses, anormaler Nierenzustand des anormalen Massentransports, oder Nierenversagen; Zustände, die erhöhte sympathische Nervenaktivität, beispielsweise während oder nach Herzarterienchirurgie, und Operationen und Chirurgie im Gastrointestinaltrakt, betreffen;
cerebrale Erkrankungen und Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen, wie Hirninfarkt, Neurodegenerierung, Epilepsie, Schlaganfall, und Zustände, die mit Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus und Hirnblutung verbunden sind, Depression, Angstzustand, Schizophrenie und Demenz;
Zustände, die mit Schmerz oder Nocizeption verbunden sind;
Erkrankungen, die mit anormaler Gastrointestinalbeweglichkeit und -sekretion verbunden sind, wie verschiedene Formen von Darmverschluss, Harninkontinenz und Crohn-Krankheit;
anormale Trink- und Nahrungsaufnahmestörungen, wie Anorexie und metabolische Störungen;
Erkrankungen, die mit Sexualfehlfunktion und reproduktiven Störungen verbunden sind;
Zustände oder Störungen, die mit Entzündung verbunden sind;
Atmungserkrankungen, wie Asthma und Zustände, die mit Asthma und Bronchokonstriktion verbunden sind; und
Erkrankungen, die mit anormaler Hormonfreisetzung verbunden sind, wie Gelbkörperhormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolactin.
WO 96/14307 betrifft substituierte Benzylaminderivate, die selektiv an Human-Neuropeptid-Y1-Rezeptoren binden.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer das Neuropeptid Y hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I
wobei R unter -N(C₂H₅)₂ oder
ausgewählt wird; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
für die Zubereitung eines Medikaments für das Hemmen oder Mildern eines pathologischen Zustands oder einer physiologischen Störung, der bzw. die durch das Neuropeptid Y gekennzeichnet oder damit verbunden ist, ausgewählt unter Fettleibigkeit, Bulimie, Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schockzustand, Herzhypertrophie, erhöhtem Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod, Arrhythmie, peripherer Verschlusskrankheit, dem anormalen Nierenzustand des gestörten Fluidflusses, dem anormalen Nierenzustand des anormalen Massentransports, Nierenversagen, Hirninfarkt, Neurodegenerierung, Epilepsie, Schlaganfall, Hirnvasospasmus, Hirnblutung, Depression, Angstzustand, Schizophrenie, Demenz, Darmverschluss, Harninkontinenz, Crohn-Krankheit, Anorexie und Asthma bei einem Säuger.
Die Verbindung der Formel I, wenn R für -N(C₂H₅)₂ steht, ist in der Beschaffenheit basisch und kann eine breite Vielzahl von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I verwendet werden können, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden; d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formfiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Die Verbindungen der Formel I sind in der chemischen Literatur bekannt und können durch von Muramatsee, et al. Tetrahedron Leiters Nr. 23, Seiten 2133–2136 (1973); Stevens und French, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 657–60; und Hoerhold und Eibish, Tetrahedron 1969, 25, 4277–4286, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel I, worin R für -N(C₂H₅)₂ steht, wird somit durch Bestrahlung von Moläquivalenten von Diphenyldiazomethan und p-Diethylamino-phenylisonitril hergestellt. Die Verbindung der Formel I ist ein farbloser Feststoff, Fp. 145–146°C.
Die Säureadditionssalze dieser Verbindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder geeignetem organischem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das abgeleitete Salz erhalten.
Der pharmazeutische Nutzen der Verbindung der Formel I wird durch die nachstehenden Assays für humane NPY1- und NPY5-Rezeptoraktivität ausgewiesen.
NPY1-Assay
Das angewendete Verfahren ist ähnlich zu jenem, beschrieben von Gordon et al. (J. Neurochem. 55: 506–513, 1990). SK-N-MC-Zellen wurden von ATCC (Rockville, MD) bezogen. Die Zellen wurden bei 37°C und 5%igem CO₂ in Dulbecco's modifiziertem essentiellem Medium (DMEM) mit L-Glutamin und 110 mg/l Natriumpyruvat, das mit 10%igem fötalem Rinderserum und 25 mM HEPES (pH 7,3) ergänzt wurde, gehalten. Das Bindungsassay wurde in 24-Vertiefungs-Platten (Falcon) ausgeführt, wenn die Zellen zusammengeflossen waren. Man ließ Vorsicht walten, um die Zellen am Boden der Vertiefungen nicht zu zerstören, die Medien wurden abgesaugt und 0,5 ml von Dulbecco's Phosphat-gepufferter Salzlösung (DPBS) mit Calcium und Magnesium wurde zu jeder Vertiefung gegeben. Das DPBS wurde abgesaugt und eine zusätzliche aliquote Menge DPBS wurde zugegeben und abgesaugt. Zum Beginnen des Assays wurde Bindungspuffer, bestehend aus Serum-freiem DMEM, enthaltend 0,5% Rinderserumalbumin, 0,1% Bacitracin und 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, zu jeder Vertiefung gegeben. Die Zellen und der Bindungspuffer wurden für 30 Minuten bei Raumtemperatur vorinkubiert, wobei zu diesem Zeitpunkt die Arzneimittelverdünnung und [¹²⁵I]PYY (NEN-DuPont: 50000–75000 cpm ≈ 50 pM) zugegeben wurden, zu einem Endvolumen von 250 μl. Unspezifisches Binden wurde mit 1 mM NPY (Schwein oder human, Bachem Kalifornien) definiert. Nach einem Inkubationszeitraum von 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Platten dann auf Eis gelegt und die Vertiefungen wurden abgesaugt. Die Zellen wurden 4–6-mal mit 0,5 ml eiskaltem DPBS gewaschen. Eine verdünnte Lösung von Triton X-100 (1%) wurde dann zu jeder Vertiefung gegeben. Nach ungefähr 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde eine aliquote Menge von jeder Vertiefung auf ein Testrohr von 12 × 75 mm überführt und die Menge von [¹²⁵I] wurde an einem Gamma-Zähler mit einer Wirksamkeit von 80–85% (Genesys 5000, Laboratory Technologies) quantifiziert. IC₅₀-Werte wurden mit dem nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramm RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA) berechnet.
Assay für NPY-5-Binden
[¹²⁵I]PYY-Binden an Human-NPY-Rezeptoren, exprimiert in Sf9-Zellen
Baculovirus-infizierte Sf9-Zellen, die rekombinante Human-NPY5-Rezeptoren exprimieren, werden nach 48 Stunden geerntet. Zu dem Zeitpunkt der Ernte werden alle Zellsedimente in Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM EDTA, 0,5 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Aprotonin und 200 mM PMSF) resuspendiert und unter Verwendung eines Polytron (Einstellung 3, 25–30 Sekunden) homogenisiert. Die Homogenisate werden bei 4°C für 5 Minuten bei 200 × G (≈ 1,5 U/min) zentrifugiert, um die Kerne zu sedimentieren. Der Überstand wurde in einem frischen Röhrchen gesammelt und bei 48 000 × G für 10 Minuten zentrifugiert. Die Sedimente werden einmal in Lysepuffer gewaschen und zentrifugiert. Das fertige Sediment wird in PBS resuspendiert und in aliquoten Mengen bei –80°C gelagert. Gereinigte Membranen werden unter Verwendung von PBS gewaschen und in Bindungspuffer (50 mM Tris(HCl), pH 7,4, 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA)) resuspendiert. Membranen (20 μg/Reaktionsröhrchen) werden zu Polypropylenröhrchen, die 0,035 nM [¹²⁵I]PYY (Schwein), wobei die Austauscher im Bereich von 10^–22 M bis 10^–5 M liegen, und Puffer enthalten, gegeben, unter Gewinnung eines Endvolumens von 0,5 ml. Unspezifisches Binden wird in Gegenwart von 1 μM NPY (human) bestimmt und beläuft sich auf 10% des gesamten Bindens. Nach einem Inkubationszeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch schnelle Vakuumfiltration beendet. Die Proben werden über vorgesogene GF/C-Whatman-Filter (1,0% Polyethylenimin) filtriert und 2-mal mit 5 ml kaltem Bindungspuffer, ohne BSA, gespült. Ein Gamma-Zähler wird zum Zählen von Filtern mit einer Wirksamkeit von 85% verwendet. IC₅₀-Werte wurden mit einem nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramm RS/1 (SigmaPlot, Jandel) berechnet.
Verbindungen der Formel I zeigten die nachstehenden Bindungskonstanten in dem NPY5-Assay:
Funktionelles Assay für NPY-Rezeptoren, exprimiert in Oozyten
Die Versuche wurden an Xenopus-Oozyten ausgeführt. Oozyten wurden hergestellt und unter Verwendung von Standardvorschriften (Dascal und Lotan, in Methods in Molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology, Hrsg. Longstaff & Revest, Humana, Clifton, N.J., 13: 1992) gehalten. Für die vorliegenden Versuche wurden Oozyten von 6 Fröschen erhalten. Oozyten wurden von 2–7 Tagen aufgezeichnet, gefolgt von Co-Injektion von GIRKI und dem H17-NPY-1- oder NPY-5-Untertyp von mRNA (25 ng jeweils, 50 nl Gesamtvolumen).
Zwei Elektrodenspannungsklammeraufzeichnungen wurden unter Verwendung einer Warner Instruments Oozytenklammer OC 725B ausgeführt. Die Daten wurden an einem Macintosh Mikrocomputer gesammelt und unter Verwendung von Superscope Software analysiert. Spannung und Stromelektroden wurden aus Glasröhrchen (1,5 mM O.D.) an einem Brown/Fleming Mikropipettensammler (Sutter Instruments, Modell P-87) gesammelt. Elektroden enthielten 3 M KCl und hatten Widerstände von 0,5–2 MOhm. Oozyten wurden in normaler äußerer Lösung gebadet, die enthielt : 90 mM NaCl, 1 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 5 mM HEPES, pH = 7,4. Bevor NPY-Agonisten oder -Antagonisten eingeführt wurden, wurde eine hohe K⁺-Lösung, enthaltend: 1 mM NaCl, 90 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 5 mM HEPES, aufgetragen, um den sich nach einwärts wieder herstellenden K⁺-Strom aufzeichnen zu können. Die Arzneimittel wurden verdünnt in den Medien mit hohem K⁺-Gehalt angewendet.
100 μM Stammlösungen von NPY-, PP- oder NPY-Peptidfragmenten oder PYY-Peptidfragmenten wurden in Wasser hergestellt und bis zum Bedarf eingefroren.
Oozyten wurden bei –80 mV mit zwei Elektroden versehen. Oozyten wurden anfänglich mit normalem äußerem Medium (ungefähre Fließgeschwindigkeit 4 ml/min) überspült. Bevor die Arzneimittel angewendet wurden, wurden Zellen mit hoher K⁺-Lösung überspült, um eine Aktivierung des sich einwärts wieder herstellenden K⁺-Stroms zu erlauben. In Oozyten, gleichzeitig injiziert mit NPY-Rezeptor und GIRK1-mRNA, induzierte der NPY-Agonist einen zusätzlichen Einwärtsstrom über den verbleibenden K⁺-Strom, der durch Medium mit hohem K⁺-Gehalt verursacht wurde. Aufgrund von Reaktionen, die bei niedrigen, jedoch variierenden Geschwindigkeiten desensibilisiert wurden, wurden kumulative Dosisanwendungen verabreicht, um Konzentrationsreaktionskurven zu erzeugen. Zwei bis vier Dosen von Agonist wurden auf jede Zelle angewendet. Agonistendosisreaktion in jeder Zelle wurde gegen die Reaktion einer maximalen Konzentration von humanem NPY normalisiert. Dosisreaktionskurven wurden mit einer logistischen Gleichung, unter Anwendung von Kaleidagraph Software (Abelbeck Software, Reading, PA), angepasst.
Die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (der Wirkstoff) können oral, örtlich, parenteral, durch Inhalation oder Spray, oder rektal, in Dosierungseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische, pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Der Wirkstoff kann in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln, und, falls erwünscht, anderen Wirkbestandteilen, bereitgestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tabletten, Pastillen (troches), Pastillen (lozenges), wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsion, Hart- oder Weichkapseln, oder Sirupen oder Elixieren.
Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung vorgesehen sind, können gemäß beliebigem, auf dem Fachgebiet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekanntem Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln und Konservierungsmitteln, enthalten, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimengung mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, die zur Herstellung der Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Sprengmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Acacia; und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch- eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitstellen. Beispielsweise kann ein zeitverzögerndes Material, wie Monostearinsäureglycerylester oder Distearinsäureglycerylester, angewendet werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, wobei der Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt wird.
Wässrige Suspensionen enthalten das aktive Material in Beimengung mit Exzipienten, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind suspendierende Mittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; dispergierende oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lezithin, oder Kondensationsprodukte von Alkylenoxid mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexit, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäureethyl- oder -n-propylester, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkbestandteils in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie jene, vorstehend angeführten, und Geschmacksmittel, können zugesetzt werden, um schmackhafte orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidants, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkbestandteil in Beimengung mit einem dispergierenden oder benetzenden Mittel, suspendierenden Mittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete dispergierende oder Netzmittel und suspendierende Mittel werden beispielhaft durch jene, die bereits vorstehend erwähnt wurden, angegeben. Zusätzliche Exzipienten, beispielsweise Süßungs-, Geschmacks- und färbende Mittel, können auch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin oder Gemische von diesen, sein. Geeignete emulgierende Mittel können natürlich vorkommende Gummen, beispielsweise Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohne, Lezithin, und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexit, Anhydriden, beispielsweise Monoölsäuresorbitanester, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, sein, beispielsweise können ebenfalls Süßungs-, Geschmacks- und färbende Mittel vorliegen.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulcent, ein Konservierungs- und Geschmacks- und färbende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren, wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Fachgebiet, unter Verwendung von geeigneten dispergierenden oder benetzenden Mitteln und suspendierenden Mitteln, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise wie eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Trägern und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium angewendet. Für diesen Zweck kann beliebiges mildes, fettes Öl angewendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Zubereitung von injizierbaren Stoffen Verwendung.
Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei üblichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist, hergestellt werden und werden deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittels schmelzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Der Wirkstoff kann parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in Abhängigkeit von dem angewendeten Vehikel und der Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst werden.
Dosierungsspiegel in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung von vorstehend ausgewiesenen Zuständen (etwa 7 mg bis etwa 1 g pro humanem Patienten pro Tag) verwendbar. Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der einzelnen Verabreichungsart variieren. Dosierungseinheitsformen werden im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Es wird jedoch selbstverständlich sein, dass der spezielle Dosierungsspiegel für einen beliebigen einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziell angewendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Allgemeingesundheit, Geschlecht, Nahrung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg und Exkretionsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und der Schwere der jeweiligen zu therapierenden Erkrankung abhängen wird.
Infolge ihrer Wirkung beim Behandeln von pathologischen Zuständen besitzt die erfindungsgemäße Verbindung Nutzen zur Behandlung von Huftieren, wie Schwein, Rind, Schaf und Ziegen. Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann zusätzlich zur Behandlung von Haustieren, beispielsweise Heimtieren, wie Hunden und Katzen, verwendet werden. Die Verabreichung des Wirkstoffs der Formel I kann oral oder parenteral bewirkt werden. Eine Menge des Wirkstoffs der Formel I wird derart verabreicht, dass eine wirksame Dosis, im Allgemeinen eine tägliche Dosis, die, wenn oral an ein Tier verabreicht, gewöhnlich zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,05 und 10 mg/kg Körpergewicht, liegt, aufgenommen wird. Zweckmäßigerweise kann die Medikation im Trinkwasser ausgeführt werden, sodass eine therapeutische Dosierung des Mittels mit der täglichen Wasseraufnahme eingenommen wird. Das Mittel kann direkt im Trinkwasser dosiert werden, vorzugsweise in Form eines flüssigen, in Wasser löslichen Konzentrats (wie einer wässrigen Lösung von in Wasser löslichem Salz).
Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff auch direkt in das Futter als solches oder in Form einer tierischen Nahrungsergänzung zugegeben werden, auch bevorzugt als ein Premix oder Konzentrat. Ein Premix oder Konzentrat von therapeutischem Mittel in einem Träger wird üblicherweise für den Einschluss des Mittels in der Nahrung angewendet. Geeignete Träger sind flüssig oder, falls erwünscht, fest, wie Wasser, verschiedene Mehle, wie Luzernemehl, Sojabohnenmehl, Baumwollsamenölmehl, Leinsamenölmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Melassen, Harnstoff, Knochenmehl, und Mineralgemische, wie solche, die üblicherweise in Geflügelfutter angewendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das entsprechende Tierfutter selbst; das heißt, ein geringer Teil eines solchen Futters. Der Träger erleichtert gleichförmige Verteilung der aktiven Materialien in dem fertigen Futter, mit dem das Premix vermischt wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung sorgfältig in dem Premix und anschließend das Futter vermischt wird. In dieser Hinsicht kann das Mittel in einem geeigneten öligen Vehikel, wie Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, dispergiert oder gelöst und dann mit dem Träger vermischt werden. Die Anteile des aktiven Materials in dem Konzentrat können natürlich von breiter Variation sein, da die Menge des Mittels in dem fertigen Futter durch Vermischen des geeigneten Anteils von Premix mit dem Futter eingestellt werden kann, unter Gewinnung des gewünschten Anteils an therapeutischem Mittel.
Stark wirksame Konzentrate können durch die Futterhersteller mit proteinartigem Träger, wie Sojabohnenölmehl und anderen Mehlen, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung von konzentrierten Ergänzungen, die zum direkten Füttern an Tiere geeignet sind, vermischt werden. In solchen Fällen wird den Tieren erlaubt, die gewöhnliche Nahrung zu verbrauchen. Alternativ können die konzentrierten Ergänzungen direkt zu dem Futter gegeben werden, um einen Nährstoffausgleich zu erzeugen, wobei fertiges Futter einen therapeutisch wirksamen Anteil einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gemische werden sorgfältig durch Standardverfahren, wie in einem Doppelschalenmischer, zum Sichern von Homogenität vermischt.
Wenn die Ergänzung als ein Oberflächendressing für Futter angewendet wird, kann sie gleichfalls beim Sichern von Gleichförmigkeit der Verteilung des aktiven Materials über die Oberfläche des umhüllten Futters unterstützen.
Trinkwasser und Futter, die zum Behandeln von Haustieren wirksam sind, werden im Allgemeinen durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer ausreichenden Menge Tierfutter, unter Bereitstellung von etwa 10^–3 bis 500 ppm der Verbindung in dem Futter oder Wasser, hergestellt.
Die bevorzugten, mit Arzneimittel versehenen Schwein-, Rind-, Schaf- und Ziegenfutter enthalten im Allgemeinen 1 bis 400 Gramm Wirkstoff pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für diese Tiere gewöhnlich etwa 50 bis 300 Gramm pro Tonne Futter ist.
Die bevorzugten Geflügel- und Haustierfutter enthalten gewöhnlich etwa 1 bis 400 Gramm und vorzugsweise 10 bis 400 Gramm Wirkstoff pro Tonne Futter.
Zur parenteralen Verabreichung an Tiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt werden und als ein Implantat, gewöhnlich unter der Haut des Kopfes oder Ohrs des Tiers, verabreicht werden, was zur Erhöhung der Magerfleischbildung und Verbesserung des Magerfleisch-zu-Fettverhältnisses gedacht ist.
Im Allgemeinen bezieht parenterale Verabreichung die Injektion einer ausreichenden Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zum Versorgen des Tiers mit 0,01 bis 20 mg/kg/Tag Körpergewicht an Wirkstoff ein. Die bevorzugte Dosierung für Geflügel, Schwein, Rind, Schaf, Ziegen und Haustiere liegt im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag Körpergewicht des Wirkbestandteils.

Claims

Verwendung einer das Neuropeptid Y hemmenden Menge einer Verbindung der Formel:
wobei R unter -N(C₂H₅)₂ und
ausgewählt wird, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben für die Zubereitung eines Medikaments für das Hemmen oder Mildern eines pathologischen Zustands oder einer physiologischen Störung, der bzw. die durch das Neuropeptid Y gekennzeichnet oder damit verbunden ist, ausgewählt unter Fettleibigkeit, Bulimie, Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schockzustand, Herzhypertrophie, erhöhtem Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod, Arrhythmie, peripherer Verschlusskrankheit, dem anormalen Nierenzustand des gestörten Fluidflusses, dem anormalen Nierenzustand des anormalen Massentransports, Nierenversagen, Hirninfarkt, Neurodegenerierung, Epilepsie, Schlaganfall, Hirnvasospasmus, Hirnblutung, Depression, Angstzustand, Schizophrenie, Demenz, Darmverschluss, Harninkontinenz, Crohn-Krankheit, Anorexie und Asthma bei einem Säuger.
Pharmazeutische Zusammensetzung für das Hemmen oder Mildern eines pathologischen Zustands oder einer physiologischen Störung, der bzw. die durch das Neuropeptid Y gekennzeichnet oder damit verbunden ist, ausgewählt unter Fettleibigkeit, Bulimie, Vasospasmus, Herzinsuffizienz, Schockzustand, Herzhypertrophie, erhöhtem Blutdruck, Angina, Herzinfarkt, plötzlichem Herztod, Arrhythmie, peripherer Verschlusskrankheit, dem anormalen Nierenzustand des gestörten Fluidflusses, dem anormalen Nierenzustand des anormalen Massentransports, Nierenversagen, Hirninfarkt, Neurodegenerierung, Epilepsie, Schlaganfall, Hirnvasospasmus, Hirnblutung, Depression, Angstzustand, Schizophrenie, Demenz, Darmverschluss, Harninkontinenz, Crohn-Krankheit, Anorexie und Asthma bei einem Säuger die eine Verbindung der Formel:
umfasst, wobei R unter -N(C₂H₂)₂ und
ausgewählt wird; oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.