KR20000053607A - 뉴로펩티드 ｙ 길항제 - Google Patents

뉴로펩티드 ｙ 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20000053607A
KR20000053607A KR1020000003550A KR20000003550A KR20000053607A KR 20000053607 A KR20000053607 A KR 20000053607A KR 1020000003550 A KR1020000003550 A KR 1020000003550A KR 20000003550 A KR20000003550 A KR 20000003550A KR 20000053607 A KR20000053607 A KR 20000053607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
diseases
neuropeptide
symptoms
diseases related
physiological
Prior art date
Application number
KR1020000003550A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100372989B1 (ko
Inventor
말리스 하몬드
Original Assignee
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 존 우드, 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 데이비드 존 우드
Publication of KR20000053607A publication Critical patent/KR20000053607A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100372989B1 publication Critical patent/KR100372989B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명의 화합물

Description

뉴로펩티드 Ｙ 길항제 {Neuropeptide Y Antagonists}
본 발명은 포유류의 뉴로펩티드 수용체와 선택적으로 결합하는 디페닐아세트아닐리드의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 뉴로펩티드 Y 과잉와 관련된 질환, 예를 들면 섭식(feeding) 질환 및 특정 심혈관 질환을 치료하는 데 있어 이들 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
1982년에 처음으로 단리된 펩티드인 뉴로펩티드 Y는 중추 및 말초 신경원에 광범위하게 분포되어 있으며, 뇌 및 말초에서의 여러가지 생물학적 작용을 담당하고 있다. 각종 동물 연구는 뉴로펩티드 Y1 수용체의 활성화가 혈관 수축 [Wahlestedt 외, Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986); McCauley 및 Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261:863-868 (1992), 및 Grundemar 외, Br. J. Pharmacol. 105:45-50 (1992)] 및 완료 행동의 자극 [Flood 및 Morley, Peptides, 10:963-966 (1989), Leibowitz 및 Alexander, Peptides, 12:1251-1260 (1991) 및 Stanley 외, Peptides, 13:581-587 (1992)]에 관여한다는 것을 증명하였다.
문헌 [Grundemar 및 Hakanson, TIPS, 1994년 5월 [Vol. 15], 153-159]에서는, 동물에게 있어서 뉴로펩티드 Y는 먹이 섭취의 강력한 자극제이며 고혈압을 유발시키는 혈관 수축의 유도제라고 말하고 있다. 이 문헌에서는 또한 낮은 수치의 뉴로펩티드 Y (NPY)가 식욕 감퇴와 관련이 있다고 지적하고 있다. 이러한 보고들은 이 단백질의 활성을 억제하는 화합물이 동물의 고혈압 및 식욕을 감소시킬 것이라는 것을 명백히 시사하고 있다.
유럽 특허 제0759441호 및 미국 특허 제5,576,337호에서는 뉴로펩티드 Y에 의해 유발되는 생리학적 질환으로 심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 질환 또는 질병, 예를 들면 혈관경련, 심부전증, 쇼크, 심장 비후증, 혈압 증가, 앙기나, 심근경색증, 심장 돌연사, 부정맥, 말초 혈관 질병, 및 신장 이상 증상 (예를 들면 체액 흐름의 장해, 비정상적인 물질 수송 또는 신부전증); 관상 동맥 외과수술 또 위장관 수술 및 외과수술 도중 또는 후, 교감신경 활성 증가와 관련된 증상; 뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병, 예를 들면 뇌 경색증, 신경변성, 간질, 졸중, 및 졸중과 관련된 증상, 뇌 혈관경련 및 출혈, 우울증, 불안, 정신분열증 및 치매; 동통 또는 통각과 관련된 증상; 위장관 운동성 및 분비 이상과 관련된 질병, 예를 들면 여러 형태의 장폐쇄증, 요실금증 및 크론병; 음식 섭취 이상 질환, 예를 들면 식욕 감퇴 및 대사 질환; 성기능 장애와 관련된 질환 및 생식계 질병; 염증과 관련된 증상 또는 질환; 호흡계 질병, 예를 들면 천식 및 천식과 관련된 증상 및 기관지수축; 및 황체형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 호르몬의 분비 이상과 관련된 질병이 포함됨을 보고하고 있다.
국제 특허 출원 공개 제96/14307호에서는 사람의 뉴로펩티드 Y1 수용체에 선택적으로 결합하는 치환된 벤질아민 유도체를 언급하고 있다.
본 발명의 목적은 뉴로펩티드 Y에 의해 특성화되거나 또는 이와 관련된 포유류의 병적 증상 또는 생리학적 질환을 억제하거나 경감시키는 치료제를 발견하여 섭식 질환, 심혈관 질환 및 기타 생리학적 질환 등을 앓고 있는 포유류를 치료하고자 하는 것이다.
본 발명은 뉴로펩티드 Y에 의해 특성화되거나 또는 이와 관련된 병적 증상 또는 생리학적 질환을 막거나 경감시키는 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 뉴로펩티드 Y 억제량을 투여하는 것을 포함하는 상기 병적 증상 또는 질환을 억제하거나 경감시키는 방법을 포함한다.
식 중, R은 -N(C2H5)2, -CH3또는이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 뉴로펩티드 Y 과잉에 의해 특성화되거나 또는 이와 관련된 병적 증상 또는 생리학적 질환을 막거나 경감시키는 치료를 필요로 하는 포유류에게 상기한 화학식 1의 화합물의 뉴로펩티드 Y 억제량을 투여하는 것을 수반하는 상기 병적 증상 또는 질환을 억제하거나 경감시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 병적 증상 또는 생리학적 질환이 비만증 또는 대식증과 같은 섭식 질환인 병적 증상의 치료 방법을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 병적 증상 또는 생리학적 질환이 심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 질환 또는 질병, 예를 들면 혈관경련, 심부전증, 쇼크, 심장 비후증, 혈압 증가, 앙기나, 심근경색증, 심장 돌연사, 부정맥, 말초 혈관 질병, 및 신장 이상 증상 (예를 들면 체액 흐름의 장해, 비정상적인 물질 수송 또는 신부전증); 관상 동맥 외과수술 또 위장관 수술 및 외과수술 도중 또는 후, 교감신경 활성 증가와 관련된 증상; 뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병, 예를 들면 뇌 경색증, 신경변성, 간질, 졸중, 및 졸중과 관련된 증상, 뇌 혈관경련 및 출혈, 우울증, 불안, 정신분열증 및 치매; 동통 또는 통각과 관련된 증상; 위장관 운동성 및 분비 이상과 관련된 질병, 예를 들면 여러 형태의 장폐쇄증, 요실금증 및 크론병; 음식 섭취 이상 질환, 예를 들면 식욕 감퇴 및 대사 질환; 성기능 장애와 관련된 질환 및 생식계 질병; 염증과 관련된 증상 또는 질환; 호흡계 질병, 예를 들면 천식 및 천식과 관련된 증상 및 기관지수축; 및 황체형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 호르몬의 분비 이상과 관련된 질병으로 구성된 군에서 선택되는, 포유류의 병적 증상 또는 생리학적 질환을 막거나 경감시키는 방법을 포함한다.
R이 -N(C2H5)2인 화학식 1의 화합물은 속성상 염기성이며 각종 유기산 및 무기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 제약학상 허용가능한 산부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 비독성 산부가염, 즉, 제약학상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 산성 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 타르타르산수소염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염을 형성하는 산이다.
화학식 1의 화합물은 화학 문헌에 공지되어 있으며 문헌 [Muramatsee 외, Tetrahedron Letters No. 23, pp. 2133-2136 (1973); Stevens 및 French, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 657-60; 및 Hoerhold 및 Eibish, Tetrahedron 1969, 25, 4277-4286]에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 문헌들은 참고로 본원에 포함된다.
간단하게, R이 -N(C2H5)2인 화학식 1의 화합물은 디페닐디아조메탄과 p-디에틸아미노-페닐 이소니트릴의 몰 당량을 광 조사함으로써 제조된다. 화학식 1의 화합물은 융점이 145 내지 146 ℃인 무색 고체이다.
이 화합물의 산부가염은 염기 화합물을 수성 용매 또는 적합한 유기 용매 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올) 중의, 실질적으로 동등한 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 증발시키면, 유도된 염이 얻어진다.
화학식 1의 화합물의 제약학상 유용성이 사람 NPY1 및 NPY5 수용체 활성에 대한 하기 분석에 의해 나타난다.
<NPY1 분석>
사용된 방법은 고르돈(Gordon) 등 [J. Neurochem. 55:506-513, 1990]에 의해 설명된 방법과 유사하다. SK-N-MC 세포를 ATCC (매릴랜드주 록빌 소재)로부터 구입하였다. 세포들을 10%의 우 태아 혈청 및 25 mM의 HEPES (pH 7.3)가 보강된, L-글루타민 및 110 mg/L 피루브산 나트륨을 함유한 둘베코(Dulbecco) 변형 필수 배양액(DMEM) 중에서 37 ℃ 및 5% CO2하에 유지하였다. 세포들이 전면 생장에 도달하면 24-웰 플레이트 (팔콘(Falcon)사 제품)에서 결합 분석을 수행하였다. 웰의 바닥에 있는 세포들이 흩뜨려지지 않도록 주의하면서 배양액을 빨아내고, 칼슘 및 마그네슘을 함유한 둘베코 인산염 완충 염수(DPBS) 0.5 ml를 각 웰에 가하였다. DPBS를 빨아내고, 추가 분량의 DPBS를 가하고 빨아내었다. 분석을 시작하기 위해, 0.5%의 우 혈청 알부민, 0.1%의 바시트라신 및 0.1 mM의 페닐메틸술포닐플루오라이드를 함유하는 무혈청 DMEM으로 구성된 결합 완충액을 각 웰에 가하였다. 세포와 결합 완충액을 실온에서 30분 동안 예비 배양하고, 약물 희석액 및 [125I]PYY (NEN-DuPont:50000-75000 cpm ∼50 pM)를 가하여 최종 부피가 250 ㎕가 되게 하였다. 1 mM NPY (돼지 또는 사람의 NPY, 바켐 캘리포니아(Bachem California)사 제품)으로 비특이적 결합을 정하였다. 실온에서 3시간 배양한 후, 플레이트를 얼음 위에 놓고, 웰들을 빨아내었다. 세포들을 0.5 ml의 빙냉 DPBS로 4 내지 6회 세척하였다. 그후, 트리톤(Triton) X-100 (1%)의 묽은 용액을 각 웰에 가하였다. 실온에서 약 1 시간 후, 각 웰의 분취량을 12×75 mm 시험관으로 옮기고, 80 내지 85% 효율의 감마 계수기 (제네시스(Genesys) 5000, 래보러토리 테크놀로지스(Laboratory Technologies)사 제품)에서 [125I]의 양을 정량하였다. IC50값을 비선형 곡선 피팅 프로그램 RS/1 (BBN 소프트웨어 프러덕츠 코포레이션(Software Products Corp.)사 제품, 매릴랜드주 캠브릿지 소재)로 계산하였다.
<NPY-5 결합 분석>
Sf9 세포에서 발현된 사람의 NPY 수용체에서의 [125I]PYY 결합
재조합 사람 NPY 5 수용체를 발현하는 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포를 48시간째에 거둬들였다. 수확시에, 세포 펠렛을 세포용해 완충액 (20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA, 0.5 ㎍/ml 루펩틴, 2 ㎍/ml 아프로토닌 및 200 mM PMSF) 중에 재현탁시키고, 폴리트론(Polytron) (3으로 설정, 25 내지 30 초)을 사용하여 균질화하였다. 균질물을 4 ℃에서 5분 동안 200×g (약 1.5 rpm)에서 원심 분리하여 핵을 펠렛화하였다. 상등액을 깨끗한 튜브에 모아서 10분 동안 48,000×g에서 원심분리하였다. 펠렛을 세포용해 완충액으로 1회 세척하고, 원심분리 하였다. 최종 펠렛을 PBS 중에 재현탁하고, 나누어서 -80 ℃에서 저장하였다. 정제된 막을 PBS를 사용하여 세척하고, 결합 완충액 (50 mM 트리스(HCl), pH 7.4, 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% 우 혈청 알부민 (BSA)) 중에 재현탁하였다. 0.035 nM의 [125I]PYY (포르신), 10-12M 내지 10-5M 범위의 치환제 및 완충액이 들어 있는 폴리프로필렌 튜브에 막 (20 ㎍/반응 튜브)을 가하여 최종 부피가 0.5 ml로 되게 하였다. 1 μM NPY (사람)의 존재하에 비특이적 결합을 측정한 결과, 총 결합의 10%로 계산되었다. 실온에서 2 시간 배양한 후에, 고속 진공 여과에 의해 반응을 종결하였다. 샘플들을 미리 적셔 놓은 GF/C 와트만(Whatman) 필터 (1.0% 폴리에틸렌아민)에서 여과하고, BSA가 없는 차가운 결합 완충액 5 ml로 2회 세척하였다. 감마 계수기를 사용하여 85%의 효율로 필터를 측정하였다. IC50값을 비선형 곡선 피팅 프로그램 RS/1 (시그마플롯(SigmaPlot)사 제품, 잔델 소재)로 계산하였다.
화학식 1의 화합물은 NPY5 분석에서 하기의 결합 상수를 나타냈다.
R Ki (nM)
-N(C2H5)28
-CH3800
14
<난모세포에서 발현되는 NPY 수용체에 대한 기능 분석>
실험은 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 수행하였다. 난모세포를 준비하고, 표준 프로토콜 [Dascal 및 Lotan, in Methods in Molecular Biology; Protocols in Molecular Neurobiology, eds. Longstaff & Revest, Humana, Clifton, N.J., 13: 1992]을 이용하여 유지하였다. 본 실험의 경우, 난모세포를 6마리의 개구리로부터 얻었다. GIRKI와 H17 NPY-1 또는 NPY-5 아형 mRNA (각 25 ng, 총 부피 50 nL)를 동시 주입한 후, 난모세포를 2일부터 7일까지 기록하였다.
워너 인스트루먼츠 오오사이트(Warner Instruments Oocyte) 클램프 OC 725B를 사용하여 2 전극 전압 클램프 기록을 수행하였다. 데이터를 매킨토시 마이크로컴퓨터에 모으고, 슈퍼스코프(Superscope) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 전압 및 전류 전극을 브라운/플라밍(Brown/Flaming) 마이크로피펫 뽑개 (셔터 인스트루먼츠(Sutter Instruments)사 제품, 모델 P-87)에 있는 유리관 (외경 1.5 mM)으로부터 끌어냈다. 전극은 3M KCl을 함유하며, 저항이 0.5 내지 2 MOhms이었다. 난모세포를 90 mM NaCl, 1 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM HEPES (pH=7.4)를 함유하는 정상 외부 용액에 담갔다. NPY 작용제 또는 길항제를 도입하기 전에, 1 mM NaCl, 90 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM HEPES를 함유하는 K+고농도 용액을 가하여 안쪽으로 정류되는 K+전류를 기록하게 하였다. 약물을 K+고농도 배양액 중에 희석된 상태로 가하였다.
NPY, PP 또는 NPY 펩티드 단편 또는 PYY 펩티드 단편의 100 μM 모액을 물에서 제조하여 필요할 때까지 동결시켜 놓았다.
난모세포를 2개의 전극으로 -80 mV에서 전압 클램프로 죄었다. 우선 난모세포에 정상의 외부 배양액 (유속 약 4 ml/분)을 슈퍼퓨젼(superfusion) 하였다. 약물을 가하기 전에, 세포를 K+고농도 용액으로 슈퍼퓨젼하여 안쪽으로 정류되는 K+전류를 활성화시켰다. NPY 수용체와 GIRK1 mRNA가 동시 주입된 난모세포에서, NPY 작용제는 K+고농도 배양액에 의해 발생되는 잔류 K+전류에 대해 추가의 내향 전류를 유도하였다. 느리지만 변동하는 속도로 반응의 감수성이 경감되었기 때문에, 투여량을 누적되게 투여하여 농도 반응 곡선을 얻었다. 2 내지 4가지 양의 작용제를 각 세포에 가하였다. 각 세포에서의 작용제 투여량 반응을 사람 NPY의 최대 농도에서의 반응에 대해 표준화하였다. 투여량 반응 곡선을 칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 소프트웨어 (아벨베크 소프트웨어(Abelbech software)사 제품, Reading, 펜실베니아 소재)를 사용하여 로그식으로 맞추었다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 (활성 화합물)을 통상의 비독성 제약학상 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 또는 직장으로 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구란 용어는 설하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제도 제공된다. 활성 화합물은 1종 이상의 비독성 제약학상 허용가능한 담체 및(또는) 희석제 및(또는) 부형제 및 필요하다면 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도로 적당한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수현탁제 또는 유현탁제, 분산 가능한 산제 또는 입제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다.
경구로 사용하고자 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약학적으로 우수하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 색소 및 방부제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 활성 화합물을 정제 제조에 적합한 비독성 제약학상 허용가능한 부형제와 혼합된 상태로 함유한다. 이런 부형제로는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크가 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또 위장관에서 분해와 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속되는 활성을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
또한, 경구로 사용하기 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
수현탁제는 활성 물질을 수현탁제 제조에 적합한 부형제와 혼합된 상태로 함유한다. 이러한 부형제에는 침강 방지제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트검 및 아카시아검이 있고; 분산제 또는 습윤화제는 천연 포스파티드 (예를 들어 레시틴), 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어 스테아르산 폴리옥시에틸렌), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산과 헥시톨에서 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물에서 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물 (예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수현탁제는 또한 1종 이상의 방부제 (예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트), 1종 이상의 색소, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제 (예를 들면 수크로스 또는 사카린)을 함유할 수도 있다.
유현탁제는 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들어 아라키스유, 올리브유, 면실유 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예를 들어 액상 파라핀)에 현탁시킴으로써 제형할 수 있다. 유현탁제는 증점제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 감미제 및 향미제를 가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물 첨가로 수현탁제를 얻기에 적합한 분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤화제, 침강방지제 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 상태로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 침강방지제의 예로는 상기에서 이미 설명된 것들이 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 색소가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중 유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 오일층은 식물성 오일 (예를 들어 올리브유 또는 아라키스유), 또는 광유 (예를 들어 액상 파라핀), 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검 (예를 들어 아카시아 검 또는 트라가간트 검), 천연 포스파티드 (예를 들어 대두, 레시틴) 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화 에틸렌과의 축합 생성물일 수 있으며, 다른 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 색소가 존재할 수도 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜,소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 방부제 및 향미제 및 색소를 함유할 수도 있다. 제약 조성물은 무균 주사용 수현탁액 또는 유현탁액 형태일 수 있다. 이런 현탁액은 상기에서 설명한 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 침강방지제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형할 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구 투여가 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액 (예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로 무균의 비휘발성 오일을 통상적으로 사용한다. 이를 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 자극성이 없는 임의 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제 제조에 사용된다.
활성 화합물을 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약제 형태로 투여할 수 있다. 이런 조성물은 보통의 온도에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이어서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는, 적합한 비독성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
활성 화합물을 무균 매질에 녹여 비경구로 투여할 수 있다. 비히클 및 사용 농도에 따라 약물은 비히클에 현탁 또는 용해될 수 있다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킬 수 있다는 것이 유리하다.
상기 언급된 질환을 치료하는 데 하루에 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.1 mg 내지 약 15 mg 정도의 투여량 (사람 환자의 경우 하루에 약 7 mg 내지 약 1 g)이 유용하다. 단위 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 활성 화합물의 양은 치료받는 대상 및 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 단위 투여 형태는 일반적으로 활성 화합물을 약 1 mg 내지 약 500 mg 함유할 것이다.
그러나, 임의 특정 환자에 대한 특정 투여량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 규정식, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 하는 특정 질병의 심각도를 비롯한 여러가지 요인에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 병적 증상을 치료하는 데 활성을 갖는 결과, 돼지, 축우, 양 및 염소와 같은 유제 동물 치료에 유용성을 갖는다. 본 발명의 활성 화합물은 추가로 애완 동물 (예를 들어 개 및 고양이와 같은 친숙한 동물)의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 1의 활성 화합물을 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 화학식 1의 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 섭취되도록 투여하며, 일반적으로 동물에게 경구 투여시 일일 투여량은 보통 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.05 내지 10 mg이다. 약물을 음용수에 넣어서 치료제 투여량이 매일 물 공급과 함께 섭취하도록 하는 것이 편리하다. 약물을 직접 음용수에, 바람직하게는 액상 수용성 농축물 (예를 들어 수용성 염의 수용액) 형태로 계량 투입할 수 있다.
편리하게는, 활성 화합물을 먹이에, 예를 들어 동물 먹이 보충제 (프리믹스 또는 농축물로 언급하기도 함) 형태로 직접 첨가할 수도 있다. 담체 중의 치료제의 프리믹스 또는 농축물이 먹이에 작용제를 포함시키는 데 보다 통상적으로 사용된다. 적합한 담체는 액상이거나, 필요하다면 고상이며, 예를 들어 물, 각종 밀 (예를 들어 자주개자리 밀, 대두유 밀, 면실유 밀, 평지씨유 밀, 옥수수대 밀 및 옥수수 밀, 당밀, 우레아, 골분), 및 가금 먹이에 보통 사용되는 미네랄 믹스가 있다. 각 동물의 먹이 자체, 즉, 소량의 먹이가 특히 유효한 담체이다. 담체는 프리믹스가 혼합되어 있는 최종 먹이에서 활성 물질이 균일하게 분포되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 프리믹스에 완전히 혼합시켜서, 결과적으로 먹이에 잘 혼합되도록 하는 것이 중요하다. 이런 점에서, 작용제를 대두유, 옥수수유, 면실유 등에, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해한 후, 담체와 혼합할 수 있다. 최종 먹이에서의 작용제의 양은 프리믹스의 적당량을 먹이와 혼합시킴으로써 원하는 양의 치료제가 투여되도록 조절할 수 있으므로, 농축물에 있는 활성 성분의 분율을 다양하게 변화시킬 수 있는 것은 당연하다.
먹이 제조자에 의해 고효능 농축물을 대두유 밀 및 상기에서 설명한 그밖의 밀과 같은 단백질을 함유하고 있는 담체와 혼합하여 동물에게 직접 먹이기에 적합한 농축 보충제를 제조할 수 있다. 이런 경우, 동물들은 보통의 먹이를 먹게 된다. 별법으로, 이러한 농축된 보충제를 직접 먹이에 넣어서 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 함유하는, 영양이 조절된 최종 먹이를 만들 수 있다. 혼합물은 균질성을 보장하기 위해 트윈 쉘 혼합기와 같은 표준 방법에 의해 완전히 혼합할 수 있다.
보충제를 먹이 위에 드레싱으로 사용한다면, 드레싱된 먹이의 위에서부터 활성 물질이 균일하게 분포될 수 있다.
가축 치료에 효과적인 음용수 및 먹이는 일반적으로 본 발명의 화합물을 충분량의 동물 먹이와 혼합해서 먹이 또는 물 중에 화합물 약 10-3내지 500 ppm이 제공되도록 제조한다.
약물을 섞은, 돼지, 축우, 양 및 염소의 먹이는 일반적으로 먹이 1 톤 당 활성 화합물 1 내지 400 g을 함유하는 것이 바람직하고, 이들 동물에 대한 최적량은 보통 먹이 1 톤 당 약 50 내지 300 g이다.
가금 및 가축의 먹이는 보통 먹이 1톤 당 활성 화합물을 약 1 내지 400 g, 바람직하게는 10 내지 400 g 함유하는 것이 바람직하다.
동물에게 비경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 페이스트 또는 펠렛 형태로 제조해서 살코기 축적을 증가시키고, 살코기 대 지방 비율을 개량시키고자 하는 동물의 머리 또는 귀 피부에 이식편으로 투여할 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 본 발명의 화합물의 충분량을 주사하여 동물에게 1일 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분을 제공하는 것을 포함한다. 가금, 돼지, 축우, 양, 염소 및 애완 동물에 대한 바람직한 투여량은 1일 체중 1 kg 당 활성 성분 0.05 내지 10 mg의 범위이다.
본 발명에서는 뉴로펩티드 Y에 의해 특성화되거나 또는 이와 관련된 포유류의 병적 증상 또는 생리학적 질환을 막거나 경감시키는 치료제를 발견하여 섭식 질환, 심혈관 질환 및 기타 생리학적 질환 등을 앓고 있는 포유류를 치료할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 뉴로펩티드 Y에 의해 특성화되거나 또는 이와 관련된 포유류의 병적 증상 또는 생리학적 질환을 억제하거나 경감시키기 위한 제약 조성물.
    <화학식 1>
    식 중, R은 -N(C2H5)2, -CH3또는이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 병적 증상 또는 생리학적 질환이 비만증 또는 대식증과 같은 섭식 질환인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 병적 증상 또는 생리학적 질환이 심장, 혈관 또는 신장계와 관련된 질환 또는 질병, 예를 들면 혈관경련, 심부전증, 쇼크, 심장 비후증, 혈압 증가, 앙기나, 심근경색증, 심장 돌연사, 부정맥, 말초 혈관 질병, 및 신장 이상 증상 (예를 들면 체액 흐름의 장해, 비정상적인 물질 수송 또는 신부전증); 관상 동맥 외과수술 또 위장관 수술 및 외과수술 도중 또는 후, 교감신경 활성 증가와 관련된 증상; 뇌 질병 및 중추 신경계와 관련된 질병, 예를 들면 뇌 경색증, 신경변성, 간질, 졸중, 및 졸중과 관련된 증상, 뇌 혈관경련 및 출혈, 우울증, 불안, 정신분열증 및 치매; 동통 또는 통각과 관련된 증상; 위장관 운동성 및 분비 이상과 관련된 질병, 예를 들면 여러 형태의 장폐쇄증, 요실금증 및 크론병; 음식 섭취 이상 질환, 예를 들면 식욕 감퇴 및 대사 질환; 성기능 장애와 관련된 질환 및 생식계 질병; 염증과 관련된 증상 또는 질환; 호흡계 질병, 예를 들면 천식 및 천식과 관련된 증상 및 기관지수축; 및 황체형성 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린 및 프롤락틴과 같은 호르몬의 분비 이상과 관련된 질병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
KR10-2000-0003550A 1999-01-27 2000-01-26 뉴로펩티드 ｙ 길항제 KR100372989B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11739599P 1999-01-27 1999-01-27
US60/117,395 1999-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000053607A true KR20000053607A (ko) 2000-08-25
KR100372989B1 KR100372989B1 (ko) 2003-02-25

Family

ID=22372692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0003550A KR100372989B1 (ko) 1999-01-27 2000-01-26 뉴로펩티드 ｙ 길항제

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6197822B1 (ko)
EP (1) EP1027891B1 (ko)
JP (1) JP3502586B2 (ko)
KR (1) KR100372989B1 (ko)
AT (1) ATE285759T1 (ko)
AU (1) AU1352000A (ko)
CA (1) CA2296970C (ko)
CO (1) CO5170482A1 (ko)
DE (1) DE69922918T2 (ko)
DK (1) DK1027891T3 (ko)
ES (1) ES2234218T3 (ko)
HU (1) HUP0000307A2 (ko)
IL (1) IL134157A0 (ko)
NZ (1) NZ502518A (ko)
PE (1) PE20001416A1 (ko)
PT (1) PT1027891E (ko)
ZA (1) ZA200000313B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407120B1 (en) * 1999-02-18 2002-06-18 Pfizer Inc. Neuropeptide Y antagonists
US8377906B2 (en) 2004-06-04 2013-02-19 Ethicon, Inc. Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis
US20070141156A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Uri Herzberg Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis
US8129359B2 (en) 2004-06-04 2012-03-06 Ethicon, Inc. Composition and method for treating post-surgical pain
EP2115035B1 (en) 2007-01-04 2018-04-25 SK Chemicals Co., Ltd. Polyarylene sulfide resin with excellent luminosity and preparation method thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
BR9509610A (pt) * 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
EP0759441A3 (en) * 1995-06-30 1999-06-30 Eli Lilly And Company Methods of treating neuropeptide Y-associated conditions
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
EP1033366A3 (en) * 1999-02-18 2000-12-27 Pfizer Products Inc. Amide derivatives useful as Neuropeptide Y (NPY) antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PT1027891E (pt) 2005-04-29
AU1352000A (en) 2000-08-03
CA2296970A1 (en) 2000-07-27
DE69922918T2 (de) 2006-03-30
ZA200000313B (en) 2001-07-25
JP2000212077A (ja) 2000-08-02
EP1027891A3 (en) 2002-07-17
PE20001416A1 (es) 2000-12-18
CA2296970C (en) 2004-11-02
CO5170482A1 (es) 2002-06-27
EP1027891B1 (en) 2004-12-29
HU0000307D0 (en) 2000-03-28
DK1027891T3 (da) 2005-05-09
ATE285759T1 (de) 2005-01-15
KR100372989B1 (ko) 2003-02-25
DE69922918D1 (de) 2005-02-03
NZ502518A (en) 2001-06-29
EP1027891A2 (en) 2000-08-16
US6197822B1 (en) 2001-03-06
ES2234218T3 (es) 2005-06-16
IL134157A0 (en) 2001-04-30
HUP0000307A2 (hu) 2000-12-28
JP3502586B2 (ja) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010022583A (ko) 뉴로펩티드 Ｙ 수용체 길항제로서의 4-아미노피롤(3,2-ｄ)피리미딘
US20030092771A1 (en) Inhibitors of transcription factor NF-kappaB
DE102008027331A1 (de) Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase
JP5014332B2 (ja) 非ステロイド型男性ホルモン受容体作用剤、その調製における化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩の用途
US6040310A (en) 4-aminopyrrole (3,2-d) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
KR100372989B1 (ko) 뉴로펩티드 ｙ 길항제
JP2021035977A (ja) 新規治療用化合物及びその治療における使用
JP6910424B2 (ja) 掻痒症および／または痒みの治療方法
TWI260220B (en) A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
US6511984B2 (en) Neuropeptide Y antagonists
JP3717737B2 (ja) 神経ペプチドｙアンタゴニスト
JP2001172180A (ja) アポｂ分泌／ｍｔｐ阻害剤の使用
MXPA99012095A (es) 4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas como antagonistas del receptor del neuropeptido y
WO2014053460A1 (en) Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee