CZ20023264A3

CZ20023264A3 - Deriváty oxazolu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20023264A3
Application number: CZ20023264A
Authority: CZ
Inventors: Akihiro Tasaka; Takenori Hitaka; Etsuya Matsutani
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2003-02-12
Also published as: US6716863B2; US20020173526A1; OA12244A; WO2001077107B1; PE20011178A1; PL365787A1; EP1268473A1; NO20024742D0; BR0109851A; HUP0300434A3; EE200200576A; KR20020028865A; WO2001077107A8; AU2001244726A1; CA2404760A1; MXPA02009621A; CO5261589A1; HUP0300434A2; NO20024742L; IL152115A0

Description

Deriváty oxazolu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předložený vynález se týká heterocyklické sloučeniny, která je užitečná jako inhibitor tyrosin-kinasového receptoru růstového faktoru (zvláště HER2), způsobu její výroby a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Geny růstového faktoru a receptorů růstového faktoru, známé jako proto-onkogeny, hrají důležité role v pathologii lidských nádorů, jako je rakovina prsu (Aronson a spol.: Science 1991, 254, 1146 až 1153.). Jelikož jsou homologické s receptorem epidermálního růstového faktoru (EGF), gen HER2 (lidský EGF receptor-2) kóduje glykoprotein transmembránového typu a tento receptor má aktivitu tyrosin-kinasy (Akiyama a spol.: Science 1986, 232, 1644 až 1646.). HER2 byl nalezen u rakovinu prsu člověka a u rakoviny vaječníků (Slamon a spol.: Science 1989, 244, 707 až 712.), byl nalezen také u rakoviny prostaty (Lýne a spol.: Proceedings of the American Association for Cancer Research 1996, 37, 243.) a rakoviny žaludku (Yonemura a spol.: Cancer Research 1991, 51, 1034.). Navíc, substrát pro HER2 tyrosin-kinasu byl nalezen u 90 % případů rakoviny slinivky břišní. U transgenních myší s inkorporovaným HER2 genem se rakovina prsu vyvine během jejich růstu (Guyre a spol.: Proceedings of the National Academy of Science, USA 1992, 89, 10578 až 10582.).

Bylo ukázáno, že protilátka proti HER2 potlačuje in vitro proliferaci rakovinových buněk (McKenzie a spol.: Oncogene 1989, 4, 543 až 548.); vedle toho - lidská monoklonální protilátka proti HER2 poskytuje pobízející výsledky v klinických studiích u pacientů s rakovinou prsu (Baselga a spol.: Journal of Clinical Oncology 1996, 14,

737 až 744.).

Vt

Si Jte,

Tyto protilátky interferují s růstovými faktory při navázání na HER2 a inhibují aktivaci tyrosin-kinasy. Jelikož bylo ukázáno, že tyto protilátky potlačují progresi rakoviny u pacientů s rakovinou prsu, bylo ukázáno, že léčiva, která inhibují HER2 tyrosin-kinasu, jsou potenciálně účinná jako terapeutická léčiva u rakoviny prsu (Hayes: Journal ofCIinical Oncology 1996, 14, 697 až 699).

Jako sloučeninu, která inhibuje receptor typu tyrosin-kinasy, včetně HER2, japonský patentový spis bez průzkumu č. 60571/1999 popisuje sloučeninu obecného vzorce

v němž R znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, která může být substituována, X znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry, skupinu -C(=O)nebo -CH(OH)-, Y znamená skupinu CH nebo atom dusíku, m znamená číslo od 0 do 10, n znamená číslo od 1 do 5, cyklická skupina

znamená aromatickou azolovou skupina, která může být substituována, a kruh A může být dále substituován.

Existuje požadavek na vyvinutí sloučeniny, která má vynikající aktivitu inhibovat tyrosin-kinasu, která má nízkou toxicitu a která je uspokojivá jako farmaceutický přípravek.

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu podnikli rozmanité výzkumy heterocyklických sloučenin, které mají aktivitu inhibovat tyrosin-kinasu, a uspěli při prvním syntetizování sloučeniny obecného vzorce

v němž m znamená číslo 1 nebo 2, R¹ znamená atom halogenu nebo popřípadě halogenovanou Ci.₂-alkylovou skupinu a jedna ze skupin R² a R³ znamená atom vodíku a druhá znamená skupinu obecného vzorce:

(CH^n—N, x^N*N nebo /^N ’^(CH2^)n_N\^J v němž n znamená číslo 3 nebo 4, R⁴ znamená C^-alkylovou skupinu substituovanou 1 až 2 hydroxylovými skupinami (zde dále označované jako sloučenina obecného vzorce I, která má jedinečnou chemickou strukturu v tom, že fenylová skupina fenylethenylové skupiny skeletu obecného vzorce

v němž symboly znamenají shodně jak uvedeno níže, je substituována atomem halogenu nebo popřípadě halogenovanou C1.2- alkylovou skupinou, nebo její sůl, a zjistili, že tato sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nečekaně vykazuje vynikající i . ' '

aktivitu inhibovat tyrosin-kinasu na základě její jedinečné chemické struktury. Na základě tohoto zjištění autoři předloženého vynálezu podnikli další výzkum a vyvinuli předložený vynález.

Předložený vynález se tedy týká:

1) sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli,

2) sloučeniny definované shora pod ad 1), v němž R¹ znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, nebo její soli,

3) sloučeniny definované shora pod ad 1), v němž R² znamená skupinu vzorce z^N^N —(CH₂)₄—Ν I a R³ znamená atom vodíku, nebo R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu vzorce:

N;

(CH₂), —N 'N nebo ieií sůl.

4) sloučeniny definované shora pod ad 1), v němž R² znamená skupinu vzorce

a R³ znamená atom vodíku, nebo její sůl,

5) sloučeniny definované shora pod ad 1), v němž m znamená číslo 1, R¹znamená 4-trifluormethylovou skupinu, R² znamená skupinu vzorce

a R³ znamená atom vodíku, nebo její sůl,

6) sloučeniny definované shora pod ad 1), kterou je 1 -(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}butyl)-1 H-1,2,3-triazol, 1 -(3{3-[(2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propy l)-1 H1,2,3-triazol nebo 3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propandiol, nebo její soli,

7) způsobu výrobu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vyznačující se tím, že se zreaguje sloučenina obecného vzorce

CH=CH—< >

O v němž X znamená odcházející skupinu, ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce

v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její solí,

Íí‘3

8) proléčiva sloučeniny definované shora pod ad 1),

9) farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu definovanou shora pod ad 1) nebo její sůl nebo její proléčivo,

10) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 9), který je inhibitorem tyrosin-kinasy,

11) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 9), který znamená činidlo pro předcházení nebo léčení rakoviny,

12) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 11), v němž rakovina znamená rakovinu prsu nebo rakovinu prostaty,

13) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 11), v němž rakovina znamená rakovinu plic,

14) farmaceutického prostředku, který kombinuje sloučeninu definovanou shora pod ad 1) nebo její sůl nebo její proléčivo a další protirakovinová činidla,

15) farmaceutického prostředku, který kombinuje sloučeninu definovanou shora pod ad 1) nebo její sůl nebo její proléčivo a hormonální terapeutická činidla,

16) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 15), v němž hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,

17) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 16), v němž LHRH modulátor znamená LH-RH antagonistu,

18) farmaceutického prostředku definovaného shora pod ad 17), v němž LHRH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl, , >-i te ., ' . tlí*” > r.

19) způsobu inhibování tyrosin-kinasy, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům,

20) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům,

21) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje zkombinování 1] podávání účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům a 2] 1 až 3 ze složek vybraných ze skupiny sestávající z i) podávání účinného množství dalších protirakovinových činidel savcům, ii) podávání účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům a iii) terapie bez léčiva,

22) způsobu definovaného shora pod ad 21), v němž terapie bez léčiva znamená chirurgický zákrok, hypertenzivní chemoterapii, genovou terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserovou kauterizaci a/nebo radioterapii,

23) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva a efektivního množství dalších proti-rakoviΊ iWVývi lAzll IIM^I ^:«CIVVVÍI l i,· — ... * _: —------------------------- ------ - .....

24) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům,

25) způsobu definovaného shora pod ad 24), v němž hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor, ♦ » »< ·· • » ·

26) způsobu definovaného shora pod ad 25), v němž LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů,

27) způsobu definovaného shora pod ad 26), v němž LH-RH antagonista znamená leuprúrelin nebo jeho sůl,

28) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčíva savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenzivní chemoterapií, genovou terapií, thermoterapií, kryoterapií, laserovou kauterizací a/nebo radioterapií,

29) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčíva savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapií, kryoterapii, laserové kauterizací a/nebo radioterapii,

30) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčíva a účinného množství dalších proti-rakovinových činidel savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenzivní chemoterapií, genovou te“Í<ďpii;4néří ri íutči opi i; rú y ϋΐθϊαρί i ,· ‘ (QOCIVVUU rvauiuí IÉ.OL·! GUt lUuivivi Mf>ri,

31) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčíva a účinného množství dalších proti-rakovinových činidel savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenzivní chemoterapií, genovou terapií, thermoterapií, kryoterapií, laserovou kauterizací a/nebo radioterapií,

9 /:

• · ··

» '9 ·· 9··9

32) způsobu definovaného shora pod ad 31), v němž hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,

33) způsobu definovaného shora pod ad 32), v němž LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů,

34) způsobu definovaného shora pod ad 33), v němž LH-RH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl,

35) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství dalších proti-rakovinových činidel savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserové kauterizaci a/nebo radioterapii,

36) způsobu předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství dalších proti-rakovinových činidel savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserové kauterizaci a/nebo radioterapii,

37) způsobu definovaného shora pod ad 36), v němž hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,------- „ . . _______

38) způsobu definovaného shora pod ad 37), v němž LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů,

39) způsobu definovaného shora pod ad 38), v němž LH-RH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl,

•Λ, ·· ·»··

40) použití sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu inhibitoru tyrosin-kinasy,

41) použití sloučeniny definované shora pod ad 1) nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení rakoviny,

42) sloučeniny obecného vzorce:

v němž R^1a znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, X¹ znamená odcházející skupinu a n znamená číslo 3 nebo 4, nebo její soli,

43) sloučeniny definované shora pod ad 42), v němž X¹ znamená atom halogenu, a

44) použití sloučeniny definované shora pod ad 42) nebo její soli přípravu sloučeniny definované shora pod ad 1).

Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec, příklady atomu halogenu representovaného_R¹ jsou atomy fluoru, chloru, bromu aJodu._Zvláště výhodný jej3tom fluoru.

Příklady atomu halogenu popřípadě halogenované Ci.₂-alkylové skupin representované R¹ jsou atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Zvláště výhodný je atom fluoru.

Příklady Ci.₂-alkylové skupiny v popřípadě halogenované Ci_₂-alkylové skupině representované R¹ jsou methylová a ethylová skupina, výhodnou je methylová skupina.

.:

• 00 .:

«

00 :

-0 '0 : ·:

« • ····

Uvedená Ci-2-alkylová skupina může mít 1 až 3, s výhodou 2 nebo 3 shora uvedené atomy halogenu v jakýchkoliv možných polohách, jestliže jsou přítomny dva nebo více takové atomy halogenu, mohou být stejné nebo různé.

Jako specifické příklady shora uvedených popřípadě halogenovaných Ci-2-alkylových skupin lze uvést methylovou, ethylovou a trifluormethylovou skupinu.

R¹ a výhodou znamená atom halogenu nebo halogenovnaou Ci.₂-alkylovou skupinu, výhodnější je atom fluoru a trifluormethylová skupina.

Jestliže m znamená číslo 2, skupiny R¹ mohou znamenat různé skupiny.

Skupina R² nebo R³ v obecném vzorci /^N —(CH₂)n-N^

R⁴ v němž R⁴ znamená stejně jako shora uvedeno, znamená s výhodou skupinu obecného vzorce

R<

~N

-<CH₂)n—N \ v němž R⁴ znamená stejně jako shora uvedeno.

Jako příklady CA-alkylové skupiny v C^-alkylové skupině substituované 1 nebo 2 hydroxylovými skupinami representované R⁴ lze uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou a fe/Ť-butylovou skupinu. Zvláště výhodnou je ethylová propylová a skupina atd.

··

Jako příklady uvedené Ci-4-alkylové skupiny substituované 1 až 2 hydroxylovými skupinami lze uvést 2-hydroxyethylovou, 2,3-dihydroxypropylovou a 1,3dihydroxypropylovou skupinu. Zvláště výhodnou je 2,3-dihydroxypropylová skupina.

/^N (CH^-N^

R⁴

Jestliže R znamená skupinu vzorce z^N^N —(Cl-yn—N | jnebo n s výhodou znamená číslo 4.

Jestliže R³ znamená skupinu vzorce z^N^N —(CH₂)n—N J nebo /^N (C^n-N^J

R⁴

Z n s výhodou znamená číslo 3. Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec, je výhodné, jestliže R² znamená skupinu vzorce —(CH₂)₄-N^J a R³ znamená atom vodíku.

Výhodné je také to, jestliže R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu vzorce__________ _________ ____________ ~ __

Výhodné je také to, jestliže R² znamená skupinu obecného vzorce

—(CH₂)n—Ν v němž n znamená stejně jako shora uvedeno a R³ znamená atom vodíku s tím, že n výhodněji znamená číslo 4.

jako výhodný příklad sloučeniny obecného vzorce I lze uvést sloučeninu obecného vzorce

v němž symboly znamenají stejně jako shora uvedeno, nebo její soli.

Ze sloučenin obecného vzorce I je výhodnou sloučenina, v němž m znamená číslo 1, R¹ znamená 4-trifluormethylovou skupinu, R² znamená skupinu obecného vzorce

Nc

-N —(CH₂)₄-N I a R³ znamená atom vodíku, nebo její sůl.

Jako specifické příklady sloučeniny obecného vzorce I lze uvést 1 -(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}butyl)1H-1,2,3-triazol,

* ·

-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyí}-1,3-oxazoI-4-yl)methoxy]fenyl}propyl)-1 H-1,2,3-triazol a

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propandiol nebo jejich soli.

Jako sůl sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli, mezi které patří soli s anorganickými bázemi, soli s organickými bázemi, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami a soli s bázickými nebo kyselými aminokyselinami. Jako výhodné příklady solí s anorganickými bázemi lze uvést soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá a hořečnatá sůl, hlinitá sůl a amonná sůl. Jako výhodné příklady solí s organickými bázemi lze uvést soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminem atd. Jako výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou atd. Jako výhodné příklady solí s organickými kyselinami lze uvést soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou atd. Jako výhodné příklady solí s bázickými aminokyselinami lze uvést soli s argininem, lysinem, omithinem atd. Jako výhodné -příklady solí- s kyselým; -aminokyselinami Jze uvést .soli. s kysehnoy asMdovoy. kvse-__ linou glutamovou atd.

Ve sloučenině obecného vzorce I jsou přítomny dva druhy, tj. (Z)-ethenylová konfigurace a (E)-ethenylová konfigurace; tyto isomery jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu, ať už jsou přítomny ve formě jediných látek nebo ve formě směsí.

Dále, jestliže sloučenina obecného vzorce I má asymetrické atomy uhlíku, existují optické isomery. Tyto isomery jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu ve formě jediné látky nebo ve formě směsí.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její soli se získávají obecně známými způsoby, například způsobem popsaným v japonském patentovém spisu č. 60571/1999, a získávají se také například podle způsobů schematicky označených v reakčních vzorcích A až H jak je níže uvedeno.

Symboly ve sloučeninách uvedených ve schématech pro reakční vzorce níže mají stejné definice jak bylo shora uvedeno. Mezi sloučeniny uvedené v reakčních vzorcích patří jejich soli. Mezi příklady takových solí patří stejné soli jako jsou soli u sloučeniny obecného vzorce I.

Reakční vzorec A

Jako příklady odcházející skupiny representované X lze uvést atomy halogenu (např. atom chloru a atom bromu) nebo skupinu obecného vzorce -OSO₂R⁵, v němž R⁵ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent.

Jako příklady alkylové skupiny representované R⁵ lze uvést Ci^-alkylovou skupinu, jako je methylová, ethylová a propylová skupina.

• · » » · · · ·

Jako příklady arylové skupiny arylové skupiny, která popřípadě nese subštituent, representované R⁵ lze uvést Cs-u-arylové skupiny, jako je fenylová skupina.

Příklady substituentu arylové skupiny, která popřípadě nese substituent, representované R⁵ jsou Ci-6-alkylové skupiny, jako je methylová, ethylová a propylová skupina.

Jako specifické příklady uvedené arylové skupiny, která popřípadě nese substituent, lze uvést například fenylové skupiny (např. 4-tolylovou skupinu), které mohou mít Ci^-alkylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III se nechají zreagovat. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I.

Tato kondenzační reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze mezi sloučeninou obecného vzorce li a sloučeninou obecného vzorce líl.

Jako příklady uvedené báze” lze uvést hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. hydroxid sodný a hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (např. hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a uhličitan draselný), aminy (např. pyridin, triethylamin a 3,3-dimethylanilin), hydridy alkalických kovů nebo alkalických zemin (např. hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý), g nižší glknxidy alkálir.kýnh knvů nebo kovů alkaj ických zem in (např. methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný).

Množství použité báze” je s výhodou asi 1 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce II.

Množství použité sloučeniny obecného vzorce lil” je s výhodou asi 0,5 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce II.

.iiíi·.

,'fc

Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, která neinterferuje s reakcí. Uvedené rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud reakce probíhá. Jako příklady tohoto rozpouštědla se mohou použít aromatické uhlovodíky, ethery, ketony, halogenované uhlovodíky, amidy, sulfoxidy nebo směsi dvou nebo více druhů těchto rozpouštědel.

Reakční teplota je normálně -50 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C. Reakční doba je normálně 0,5 až 48 hodin.

Sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět obecně známým způsobem nebo jeho modifikací, např. sloučenina obecného vzorce Ha, v němž X znamená atom chloru, se může vyrábět způsobem uvedeným níže v reakčním vzorci B nebo podobným způsobem.

Reakční vzorec B

Sloučenina obecného vzorce IV a 1,3-dichloraceton se podrobí kondenzační/dehydratační reakci. Získá se tak sloučenina obecného vzorce Ha.

Jestliže je dostupná komerčně, může se sloučenina obecného vzorce IV použít jako komerční produkt jako taková nebo se může vyrobit obecně známým způsobem, jeho modifikací nebo podobně.

Používané množství ”1,3-dichloracetonu” je asi 1 ekvivalent až velký nadbytek (množství rozpouštědla) vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV.

Tato reakce se s výhodou provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla, které neinterferuje s reakcí. Uvedené rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud reakce probíhá. Jako příklady těchto rozpouštědel se mohou použít aromatické uhlovodíky, ethery, ketony, halogenované uhlovodíky nebo směsi dvou nebo více jejich druhů.

Reakční teplota je normálně 50 až 150 °C, s výhodou asi 60 až 120 °C. Reakční doba je normálně 0,5 až 48 hodin.

I když se produkt může použít pro následující reakci ve formě reakční směsi jako takové nebo ve formě surového produktu, může se také z reakční směsi isolovat konvenčním způsobem.

Ze sloučenin obecného vzorce III, se sloučenina obecného vzorce lila, v němž R³ znamená atom vodíku, může vyrábět obecně známými způsoby nebo jejich modifikací, např. způsobem uvedeným níže pod reakčnim vzorcem C.

Reakční vzorec C

P>

^-^x(CH₂)n-X^a

(V) (Vlil)

odstranění chránění /=^N

(VII)_____

f'íi ¹ .

Ve shora uvedeném vzorci P^a znamená atom vodíku nebo chránící skupinu a X^a znamená odcházející skupinu.

Jako příklady chránící skupiny representované P^a lze uvést alkylové skupiny (např. C^-alkylové skupiny, jako je methylová a ethylová skupina), fenyl-Ci-e-alkylové skupiny (např. benzylová skupina), C^-alkylkarbonylovou skupinu a alkylovou skupinou substituovanou silylovou skupinu (např. trimethylsilylovou a ferf-butyldimethylsilylovou skupinu).

Jako příklady odcházející skupiny” representované X^a lze uvést stejné příklady jako jsou příklady shora uvedené odcházející skupiny representované X.

Zkondezováním sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce VII se získá sloučenina obecného vzorce Vlil, která se podrobí reakci, při níž se odstraňuje chránící skupina podle toho, jestliže to je nutné, takže se získá sloučenina obecného vzorce lila.

Jestliže jsou komerčně dostupné, sloučenina obecného vzorce V, sloučenina vzorce VI a sloučenina obecného vzorce VIJ se mohou používat jako komerční produkt jako takový nebo se mohou vyrábět obecně známým způsobem, jeho modifikací nebo podobně.

I IvoHoná ’Ί^ηηΗοηταΛηί co nnrmálno nrm/óHí \j hó-ro w . .. . . ...... ~ · ·. t**”W*« T —·· - - — rozpouštědle, které neinterferuje s reakcí.

Příklady uvedené báze jsou báze popsané podrobně shora u reakčního vzorce A.

Množství používané báze” je s výhodou asi 1 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce V.

H

Používané množství sloučeniny vzorce VI nebo sloučeniny obecného vzorce VII je s výhodou asi 0,5 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce V.

Uvedené rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud reakce probíhá. Jako příklady těchto rozpouštědel se mohou použít aromatické uhlovodíky, ethery, ketony, halogenované uhlovodíky, amidy, sulfoxidy nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Reakční teplota je normálně -50 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C. Reakční doba je asi 0,5 až 48 hodin.

I když se získaná sloučenina obecného vzorce Vlil může v následující reakci použít ve formě reakční směsi jako takové nebo ve formě surového produktu, může se z reakční směsi isolovat konvenčním způsobem.

Uvedená reakce, při které se odstraňuje chránící skupina,” se může provádět příslušným zvoleným konvenčním způsobem.

Jestliže P^a znamená například alkylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce Vlil podrobí reakci s kyselinou (např. minerální kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, nebo Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý).

_ - Jestliže P^a znamená .například Jenyí-C··: ^aikylovnu skupinu sloučenina obecného vzorce Vlil se podrobí hydrogenační reakci.

Jestliže P^a znamená například alkylovou skupinou substituovanou silylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce Vlil se nechá zreagovat s fluoridem, např. tetrabutylammoniumfluoridem.

·.

··

I když se získaná sloučenina obecného vzorce lila může použít pro následující reakci ve formě reakční směsi jako takové nebo ve formě surového produktu, může být také z reakční směsi isolována konvenčním způsobem.

Ze sloučenin obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce 111b, v němž R² znamená atom vodíku, může vyrábět obecně známým způsobem nebo jeho modifikací, např. způsobem uvedeným níže v reakčním vzorci D.

Reakční vzorec D

odstranění chránění:

Pokud jde o shora uvedené obecné vzorce, P^b znamená atom vodíku nebo chránící skupinu a X^b znamená odcházející skupinu.

“Chránící skupina” representovaná P^b znamená stejnou skupina jako je shora uvedená “chránící skupina” representovaná P^a.

“Odcházející skupina” representová X^b znamená například stejnou skupinu, jako je shora uvedená odcházející skupina representovaná X.

Stejným způsobem, jako je způsob popsaný u shora uvedeného reakčního vzorce C, se sloučenina obecného vzorce IX a sloučenina vzorce VI nebo sloučenina obecného vzorce VII zkondenzují, takže se získá sloučenina obecného vzorce X,

'ί :· .

• · · · .·» ·»·· která se pak podrobí reakci, při které se odstraní chránící skupina, podle toho, jak je to nutné. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IIIb.

Jestliže je komerčně dostupná, může se sloučenina obecného vzorce IX používat jako komerční produkt jako takový nebo se může vyrábět obecně známým způsobem, jeho modifikací nebo podobně.

Ze sloučenin obecného vzorce I se sloučenina obecného vzorce la, v němž R³znamená atom vodíku, může vyrábět také způsobem uvedeným níže u reakčního vzorce E.

Reakční vzorec E

(la)

Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec XI, X znamená odcházející skuOdcházející skupina” representovaná X^c znamená například shora uvedenou stejnou odcházející skupinu representovanou X.

Sloučenina obecného vzorce XI a sloučenina vzorce VI nebo sloučenina obecného vzorce VII se nechají zreagovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce la.

Tato kondenzační reakce se normálně provádí v přítomnosti báze mezi sloučeninou obecného vzorce XI a sloučeninou vzorce VI nebo sloučeninou obecného vzorce VII.

Příkladem uvedené báze” je báze popsaná podrobně shora u reakčního vzorce A.

Množství používané báze” je s výhodou asi 1 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce XI.

Používané množství sloučeniny vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII je s výhodou asi 0,5 až 5 molů na mol sloučeniny obecného vzorce XI.

Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, které neinterferuje s reakcí. Uvedené rozpouštědlo není nijak omezeno, pokud reakce probíhá. Jeho příklady jsou aromatické uhlovodíky, ethery, ketony, halogenované uhlovodíky, amidy, sulfoxidy nebo směsi dvou nebo více druhů těchto rozpouštědel.

Reakční teplota je normálně -20 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C.

Ρ,οαΙζΛηί rlnho io nnrmóino Π R o-r hoři i r*.

>. _W« .. ·.. <W. , , »... ......., , , .-,-.,...-..,· - , ... » .. .· ———

Sloučenina obecného vzorce XI se může vyrábět obecně známým způsobem nebo jeho modifikací, např. způsobem uvedeným níže v reakčním vzorci F.

* A .

·

• · ί· · « • · · · • · · · ·

Reakční vzorec F

(Π)

Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec, X^d znamená odcházející skupinu.

Odcházející skupina” representovaná X^d znamená například stejnou skupinu, jako je shora popsaná odcházející skupina representovaná X, s výhodou znamená odcházející skupinu, která je méně reaktivní než skupina X.

Stejným způsobem, jako je shora popsaný způsob u reakčního vzorce A, se sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce XII nechají spolu zreagcvat. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI.

Jestliže je dostupná komerčně, může sé sloučenina obecného vzorce XII použít jako komerční produkt jako taková nebo se může vyrobit obecně známým způsobem, jeho modifikací nebo podobně.

Ze sloučenin obecného vzorce I se sloučenina obecného vzorce Ib, v němž R²znamená atom vodíku, může vyrábět také podle níže uvedeného reakčního vzorce G.

«· ' .· tt tt tttt • * tt • tttt • tttt • tt «tttttt

Reakčn í vzorec G

(lb)

Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec, X® znamená odcházející skupinu.

Odcházející skupina” representovaná X® znamená například stejně jako shora uvedená odcházející skupina representovaná X.

Podle stejného způsobu, jako je způsob popsaný shora u reakčního vzorce E, se sloučenina obecného vzorce XIII a sloučenina vzorce VI nebo sloučenina obecného vzorce VII nechají zreagovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb.___

Sloučenina obecného vzorce XIII se může vyrábět obecně známým způsobem nebo jeho modifikací, např. níže uvedeným způsobem podle reakčního vzorce H.

• ·* i · '?	**
•	•	•	•	• · *
•	• to	•	•	e to · ·
•	•	•	•	to··
• •v	•to	to *5 ·	• toto	·· totototo

Reakční vzorec H

(XIII)

Pokud jde o shora uvedený obecný vzorec, X^f znamená odcházející skupinu.

Odcházející skupina” representovaná X^f znamená například stejnou shora popsanou odcházející skupinu representovanou shora uvedenou skupinou X a s výhodou znamená odcházející skupinu, která je méně reaktivní než X.

Stejným způsobem, jako je shora popsáno u reakčního vzorce A, se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce XIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII.

Jestliže je komerčně dostupná, může se sloučenina obecného vzorce XIV použít jako komerční produkt jako takový nebo se může vyrábět obecně známým způsobem, jeho modifikací nebo podobně.

Jako shora uvedené aromatické uhlovodíky” se používají například benzen, toluen, xylen atd.

Jako shora uvedené ethery” se používají například tetrahydrofuran, dioxan atd.

Jako shora uvedené ketony” se používají například aceton, 2-butanon atd.

·· • · ·

4

0 0 000

00 *4'

0 0 t

9 0 *

0·· 4

0 0 0

000 00 »000

Jako shora uvedené halogenované uhlovodíky” sé používají například chloroform, dichlormethan atd.

Jako shora uvedené amidy” se používá například N,N-dimethylformamid atd.

Jako shora uvedené sulfoxidy” se používá například dimethylsulfoxid atd.

V každé shora uvedené reakci platí, že v případě, když se produkt získává ve volné formě, může být převeden konvenčním způsobem na jeho sůl. Jestliže se produkt získává jako sůl, může se konvenčním způsobem převést na volnou formu.

Ve shora uvedených reakcích, jestliže je v substituentu obsažena aminová skupina (NH₂), hydroxylová skupina (OH), karboxylová skupina (COOH) nebo podobná skupina, výchozí materiál může mít tyto skupiny chráněny a tyto chráněné skupiny mohou být odstraněny obvyklými známými způsoby po tom, co reakce poskytne žádaný produkt. Jako chránící skupinu aminové skupiny lze uvést acylové skupiny (např. Cí-e-alkylkarbonylové skupiny, jako je acetylová, benzyloxykarbonylová a C<.

6-alkúxy-karbonylová skupina, jako je ře/f-butóxykarbonylová, ftaloylová a formylová skupina). Jako příklady chránících skupin hydroxylové skupiny lze uvést C^-alkylové skupiny (např. methylovou a ethylovou skupinu), fenyl-C^-alkylové skupiny (např. benzylovou skupinu), C^-alkylkarbonylové skupiny (např. acetylovou skupinu), benzoylovou skupinu a alkylovou skupinou substituované silylové skupiny (např. trimeJhyi^!ylnvnn.a ^buty!d!methy!s:!y!cvcu.skup;nu).-Jako příklady - chránících-skupirr karboxylové skupiny lze uvést Ci^-alkylové skupiny (např. methylovou a ethylovou skupinu) a fenyl-C^-alkylové skupiny (např. benzylovou skupinu).

Takto získaná sloučenina obecného vzorce I [včetně sloučenin obecného vzorce la a lb] může být isolována a vyčištěna obvykle známými způsoby dělení, např. zahuštěním, zahuštěním za sníženého tlaku, extrakcí rozpouštědlem, krystalizací, rekrystalizací, opětovným rozpouštěním a chromatografii.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce I získává ve volné formě, může být převedena obecně známým způsobem nebo jeho modifikací na její sůl. A naopak, jestliže se sloučenina obecného vzorce I získává jako sůl, může se obecně známým způsobem nebo jeho modifikací převést na volnou formu.

Sloučenina obecného vzorce I může znamenat hydrát nebo může jít o sloučeninu, která není hydrátem.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce I získává jako směs optických isO’ merů, žádaná (R)-konfigurace nebo (S)-konfigurace se mohou rozdělit obecně známými způsoby optického štěpení.

Sloučenina obecného vzorce I může být označena isotopem (např, ³H, ¹⁴C) nebo podobně.

Sloučenina obecného vzorce:

v němž R^1a znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, X¹ znamená odcházející skupinu.a n znamepá_číslo ^jnehn 4 nAhnJejí snii jsou nové-mezipro-_ dukty pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její soli.

Jako příklady “odcházející skupiny” representované X¹ lze uvést shora uvedené “odcházející skupiny” representované shora uvedenou skupinou X. Z nich je výhodnou odcházející skupinou atom halogenu (např. atom chloru a atom bromu).

Jako soli sloučeniny obecného vzorce Ha lze použít stejné příklady, jako jsou ty, které jsou uvedeny u sloučeniny obecného vzorce I.

' T - 'rejfei-

·· ··

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli (zde dále označované jako sloučenina obecného vzorce I) znamená sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu za fysiologických podmínek nebo reakcí s enzymem, žaludeční kyselinou atd. v živém těle, to znamená sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu oxidací, redukcí, hydrolýzou atd. podle enzymu; sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu žaludeční kyselinou atd.

Mezi příklady proléčiva sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu patří sloučenina, v níž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou, kyselinou boritou atd. (např. sloučenina, v níž hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu je substituována acetylovou skupinou, palmitoylovou skupinou, propanoylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, sukcinylovou skupinou, fumarylovou skupinou, alanylovou skupinou, dimethylaminomethylkarbonylovou skupinou atd.) atd. Tato proléčiva se mohou vyrábět známým způsobem ze sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu.

Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu může znamenat sloučeninu, která se převádí na sloučeninu obecného vzorce I podle předloženého vynálezu za fysiologických podmínek popsaných ve Pharmaceutical Research and Deveícpmenť', d:!-7 (Drug Design),-sušíiy-í63”až'iýó7půbiiKováno' 1990 Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japan).

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl nebo její proléčivo (zde dále označované jako sloučenina podle předloženého vynálezu) vykazuje aktivitu inhibování tyrosin-kinasy a může se používat pro předcházení nebo léčení onemocnění savců závislých na tyrosin-kinase. Mezi onemocnění závislá na tyrosin-kinase patří onemocnění, která se vyznačují zvýšenou proliferací buněk díky abnormální aktivitě tyrosin-kinasy. Dále pak sloučenina podle předloženého vynálezu nebo její sůl specificky inhibuje HER2 tyrosin-kinasu a je tedy užitečná jako terapeutické činidlo pro potlačování růstu rakoviny exprimující HER2 nebo jako preventivní činidlo pro předcházení přechodu rakoviny závislé na hormonu na rakovinu nezávislou na hormonu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se tedy může používat jako bezpečné preventivní nebo terapeutické činidlo pro onemocnění vzniklé díky abnormální proliferací buněk, jako jsou rozmanité rakoviny (zvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina slinivky břišní, rakovina žaludku, rakovina plic, rakovina tlustého střeva, rakovina konečníku, rakovina ezofagu, rakovina dvanáctemíku, rakovina jazyku, rakovina hrtanu, cerebráiní rakovina, neurilemom, rakovina ne-malých plicních buněk, rakovina malých plicních buněk, rakovina jater, rakovina ledvin, rakovina žlučovodu, rakovina těla dělohy, rakovina děložního hrdla, rakovina vaječníků, rakovina žlučníku, rakovina kůže, hemangiom, maligní lymfom, maligní melanom, rakovina štítné žlázy, nádory kostí, vaskulámí fibrom, retinoblastom, rakovina penisu, nádory v dětství, Kaposiho sarkom, Kaposiho sarkom odvozený od AIDS, maxilámí nádor, fibrózní histiocytom, leiomyosarkom, rhabdomyosarkom, leukemie atd.), aterom arteriosclerosis, angiogenéze (např. angiogenéze související s růstem pevných rakovin a sarkomu, angiogenéze související s nádorovými metastázami a angiogenéze související s diabetickou nefropatií) a virová onemocnění (HIV infekce atd.).

Mezi onemocnění závislá na tyrosin-kinase patří dále kardiovaskulární onejmocněn! souvisejíc: s abnormální.tyrosin-kinasovou akiiviíuu. Sioučenina podře přecP loženého vynálezu se tedy může používat jako preventivní nebo terapeutické činidlo pro kardiovaskulární onemocnění, jako je restenóza.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je užitečná jako protirakovinové činidlo pro předcházení nebo léčení rakoviny, např. rakoviny prsu, rakoviny prostaty, rakovina pankreasu, rakoviny žaludku, rakoviny plic, rakoviny tlustého střeva, karcinomu trakčníku a konečníku. Sloučenina podle předloženého vynálezu má nízkou toxicitu a může se používat jako farmaceutický prostředek jako takový nebo ve směsi

s obecně známým farmaceuticky přijatelným nosičem atd. u savců (např. u lidí, koní, hovězího dobytka, psů, koček, krys, myší, králíků, prasat a opic).

Vedle sloučeniny podle předloženého vynálezu může farmaceutický prostředek obsahovat další účinné složky, např. následující činidla pro hormonální terapii, chemoterapeutická činidla, immunoterapeutická činidla nebo léčiva, která inhibují aktivitu buněčných růstových faktorů a jejich receptorů.

Jako farmaceutický prostředek u savců, jako jsou lidé, se sloučenina podle předloženého vynálezu může podávat orálně ve formě například tobolek (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), prášků a granulí, nebo neorálně ve formě injekcí, čípků a pelet.

Mezi příklady parenterálního podávání patří intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intratkáňové, intranazální, intradermální, instilační, intracerebrální, intrarektální, intrávaginální, intraperitoneální a intratumorální podávání, podávání těsně vedle nádoru a podávání přímo do poranění.

Dávka sloučeniny je různá a mění se podle způsobu podávání, příznaků atd. Například, jestliže se podává orálně jako protirakovinové činidlo pacientovi (tělesná hmotnost 40 až 80 kg) s rakovinou prsu nebo rakovinou prostaty, její dávka je například 0,5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou 1 až 50 mg/kg tělesné .hmntnnRti, yýbndněji .1 až 25 mg/kg.tělesné hmotnosti za daj-Teto mnůžšiví se může· podávat jednou denně nebo ve dvou či třech rozdělených částech denně.

Žádaná sloučenina podle předloženého vynálezu se může sestavovat do farmaceutických přípravků s farmaceuticky přijatelným nosičem a podávat orálně nebo neorálně ve formě pevných přípravků, jako jsou tablety, tobolky, granule a prášky, nebo kapalných přípravků, jako jsou sirupy a injektovatelné přípravky.

ML

• · · ··

Jako farmaceuticky přijatelné nosiče se mohou používat nosiče, kterými mohou být různé organické nebo anorganické nosné látky obvykle používané ve farmaceutických přípravcích, mezi které patří excipiens, mazadla, pojivá a dezintegrační činidla v pevných přípravcích, rozpouštědla, činidla napomáhající rozpouštění, suspendační činidla, isotonizující činidla, pufry a uklidňující činidla v kapalných přípravcích. Jestliže je to nutné, mohou se používat takové farmaceutické přísady, jako jsou antiseptická činidla, antioxidační činidla, barvící činidla a sladící činidla.

Jako příklady výhodných excipiens lze uvést například laktosu, sacharosu, Dmannitol, škrob, krystalickou celulosu a jemný oxid křemičitý.

Jako příklady výhodných mazadel lze uvést například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, tálek a koloidní oxid křemičitý.

Jako příklady výhodných pojiv lze uvést například krystalickou celulosu, sacharosu, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon.

Jako příklady výhodných dezintegračních činidel lze uvést například škrob, karboxymethylcelulosu, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, zesíťovanou sodnou sůl kroskarmelosy a sodnou sůl karboxymethylškrobu.

.Jsko příklady, výhodných rozpouštědel· izč-uvési například vodu pro injekce/ alkohol, propylenglykol, makrogol, sezamový olej a kukuřičný olej.

Jako příklady výhodných činidel napomáhajících rozpouštění lze uvést například polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzyl-benzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný a citrát sodný.

Jako příklady výhodných suspendujících činidel lze uvést například povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová

··· ·· ·· * · • % • · ·· ···· kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid a monostearyl-glycerol, a hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa.

Jako příklady výhodných isotonizujících činidel lze uvést například chlorid sodný, glycerol a D-mannitol.

Jako příklady výhodných pufrů lze uvést například pufrovací roztoky fosforečnanů, octanů, uhličitanů, citranů atd.

Jako příklady výhodných uklidňujících činidel lze uvést například benzylalkohol.

Jako příklady výhodných antiseptických činidel lze uvést například estery 4oxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctovou kyselinu a kyselinu sorbovou.

Jako příklady výhodných antioxidačních činidel lze uvést například siřičitany a kyselinu askorbovou.

Farmaceutický prostředek se může vyrábět konvenčním způsobem tak, že obsahuifi RinuřAninM podle předlcženčhc-vynálezu-v pGměru-nu[Hiáině u, i až 9o (hmotn./hmotn.) z celkového množství přípravku, i když se tento poměr mění podle formy dávkování, způsobu podávání, nosiče atd.

Kombinace 1) podávání účinného množství sloučeniny, jak je nárokována v nároku 1, nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům a 2) 1 až 3 položek vybraných ze skupiny sestávající z i) podávání účinného množství jiných protirakovinových činidel savcům, ii) podávání účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům a iii) terapie bez léčiva, může účinně předcházet a/nebo léčit rakovinu. Příkladem

- Vlil *.

terapie bez léčiva je chirurgický zákrok, hypertenzivní chemoterapie, genová terapie, thermoterapie, kryoterapie, laserová kauterizace, radioterapie atd. Lze zkombinovat více než dva tyto druhy těchto terapií. Například sloučenina podle předloženého vynálezu se může podávat stejnému subjektu simultánně s hormonálními terapeutickými činidly, protirakovinovým činidlem (např. chemoterapeutickými činidly, immunoterapeutickými činidly nebo léčivy, která inhibují aktivitu růstových faktorů nebo receptorů růstových faktorů) (zde jsou dále označována jako kombinovaná léčiva).

I když sloučenina podle předloženého vynálezu vykazuje vynikající protirakovinový účinek, i když se používá jako jediné činidlo, její účinek může být zvýšen jejím použitím v kombinaci s jedním nebo více shora uvedenými současně podávanými léčivy (současné podávání více činidel). Jako výhodné příklady uvedených hormonálních terapeutických činidel” lze uvést fosfestroí, diethylstylbestrol, chlortrianisen, medroxyprogesteronacetát, acetát megestrolu, acetát chlormadinonu, cyproteron-acetát, danazol, allylestrenol, gestrinoh, měpartricin, raloxifen, ormeloxifen, levormeloxifen, anti-estrogeny (např. tamoxifen-citrát a toremifen-citrát), pilulkové přípravky, mepitiostan, testrolakton, aminoglutethimid, LH-RH agonisty (např. goserelin-acetát, buserelin a leuprorelin), droloxifen, epitiostanol, sulfonát ethinylestradiolu, aromatasové inhibitory (např, hydrochlorid fadrozolu, ariastrozol, retrozol, exemestan, vorozol a formestan), anti-androgeny (např. flutamid, bicartamid a nilutamid), inhibitory 5a-reductasy (např. finasterid a epristerid), adrenocortikohormonální léčiva (např. dexamethason, prednisolon, betamethason a triamcinolon), inhibitory syntézy □nrlrřvioni .1. Mor»?

noidu (např. liarozol) atd., a α-Γοΐιί iúiu-čríéěiva,“ktera žpožaují metabolismus retiLH-RH agonisté (např. goserelin-acetát, buserelin a leuprorelin).

Jako příklady uvedených chemoterapeutických činidel lze uvést alkylační činidla, antagonisty antimetabolitů, protirakovinová antibiotika a protirakovinová činidla odvozená od rostlin.

to· tototo

9 toto ·' «*· toto· ··· ···

Jako příklady alkylačních činidel lze uvést například dusíkatý yperit, hydrochlorid N-oxidu dusíkatého yperitu, chlorambutyl, cyklofosfamid, ifosfamid, thiotepa, carboquon, improsulfan-tosylát, busulfan, hydrochlorid nimustinu, mitobronitol, melphalan, dacarbazin, ranimustin, sodnou sůl fosforečnanu estramustinu, triethylenmelamin, karmustin, lomustin, streptozocin, pipobroman, etoglucid, karboplatinu, cisplatinu, miboplatinu, nedaplatin, oxaliplatin, altretamin, ambamustin, hydrochlorid dibrospidia, fotemustin, prednimustin, pumitep, ribomustin, temozolomid, treosulfan, trophosfamid, zinostatin stimalamer, carboquon, adozelesin, cystemustin a bizelesin.

Jako příklady antimetábolitů lze uvést merkaptopurin, 6-merkaptopurin-ribosid, thioinosin, methotrexát, enocitabin, cytarabin, cytarabine-okfosfát, hydrochlorid ancitabinu, 5-FU léčina (např. fluoruracil, tegafur, UFT, doxifluridin, carmofur, gallocitabin a emmitefur), aminopterin, vápenatou sůl leucovorinu, tabloid, butocin, folinát vápenatý, levofolinát vápenatý, cladribin, emitefur, fludarabin, gemcitabin, hydroxykarbamid, pentostatin, piritrexim, idoxuridin, mitoguazon, thiazophrin a ambamustin atd.

Jako příklady protirakovinových antibiotik’ lze uvést aktinomycin-D, aktinomycin-C, mitomycin-C, chromomycin-A3, hydrochlorid bleomycinu, sulfát bleomycinu, sulfát peplomycinu, hydrochlorid daunorubicinu, hydrochlorid doxdmbicinu, hydrochlorid aklarubicinu, hydrochlorid pirarubicinu, hydrochlorid epimbicinu, neokarciostatin, mithramycin, sarkomycin, carzinofilin, mitotan, hydrochlorid zorubicinu, hydrohíorid miíoxariíiOňu ahyurůuiÍůn.d'iuáruúiúii'iu’£i(ú~ ~ ~

Jako příklady protirakovinových činidel pocházejících od rostlin lze uvést etoposid, fosfát etoposidu, sulfát vinblastinu, sulfát vincristinu, sulfát vindesinu, teniosid, paclitaxel, docetaxel a vinorelbin atd.

Jako příklady uvedených immunoterapeutických činidel (BRM) lze uvést piibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferony, interleukiny, faktor stimulující

tt		•	tt	tt· ©tt
•		•	•	• ·
tt		•	•	• · ·
• tttt	• tttt	• tttt.	tttt·	• tt ···

kolonie makrofágů, faktor stimulující kolonie granulocytů, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vakcinu, Corynebacteríum parvum, levamisol, poiysacharid K a procodazol.

Jako růstové faktory v uvedených léčivech, která inhibují aktivitu růstových faktorů nebo receptorů růstových faktorů, lze uvést jakékoliv látky, které podporují proliferaci buněk, které normálně znamenají peptidy s molekulovou hmotností ne větší než 20 000, které jsou schopny vykazovat jejich aktivitu při nízkých koncentracích navázáním na receptor, zahrnující 1) EGF (epidermální růstový faktor) nebo látky, které mají v podstatě stejnou aktivitu jako tento faktor [např. EGF a heregulin (HER2 ligand)], 2) inzulín nebo látky, které mají v podstatě stejnou aktivitu jako inzulín [např. inzulín, IGF (inzulínu se podobající růstový faktor)-*!, IGF-2J, 3) FGF (fibroblastový růstový faktor) nebo látky, které mají v podstatě stejnou aktivitu jako tento faktor [např. kyselý FGF, bázický FGF, KGF (keratinocytový růstový faktor), FGF-10 atd.], a 4) další buněčné růstové faktory [např. CSF (faktor stimulující kolonie), EPO (erythrooietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nervový růstový faktor), PDGF (od destiček odvoený růstový faktor), tGFb (transformující růstový faktor b), HGF (hepatocytový růstový faktor) a VEGF (vaskulární endotheliální růstový faktor)].

Jako příklady uvedených receptorů růstového faktoru lze uvést jakékoliv receptory, které jsou schopny navázat se na shora uvedené růstové faktory, mezi které patří EGF receptor, heregulinový receptor (HER2), inzulínový receptor-1, inzulínový receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-1 nebo FGF receptor-2 a podobné.

Jako příklady uvedených léčiv, která inhibují aktivitu buněčného růstového faktoru, lze uvést Herceptin (HER2 protilátka).

Vedle shora uvedených léčiv se mohou používat L-asparaginasa, aceglaton, hydrochlorid prokarbazinu, komplexní sůl protoporfýrin-kobalt, rtuťnaté sodné soli hematoporfyrinu, inhibitory topoisomerasy I (např. irinotekan a topotekan), inhibitory topoisomerasy II (např. sobuzoxan), induktory diferenciace (např. retinoid a vitamin

D), inhibitory angiogeneze, α-blokátory (např. hydrochlorid tamsulosinu) atd.

·♦ ·4 • * ·

444 494 ‘·49 444·

Ze shora uvedených jsou výhodnými LH-RH agonisté (např. goserelin-acetát, buserelin a leuprorelin), Herceptin (HER2 protilátka) atd.

Při kombinaci sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinačního činidla podle předloženého vynálezu není doba podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinačního činidla omezena. Sloučenina podle předloženého vynálezu nebo kombinační činidlo se mohou podávat subjektu současně nebo se mohou podávat v různých dobách. Dávkování kombinačního činidla může být stanoveno podle množství, které se klinicky používá, může být příslušně vybráno podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, podle onemocnění, podle kombinace a podle podobných faktorů.

Způsob podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu a kombinačního činidla podle předloženého vynálezu není nijak zvlášť omezen a je dostatečný pro to, ; aby sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo byly při podávání spojeny. Mezi příklady takového způsobu podávání patří následující způsoby:

Ά •i 1) Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se vyrábějí současně, takže se připraví jediný přípravek, který se podává. 2) Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se vyrábějí odděleně, takže se získají dva druhy přípravků, které se podávají současně stejným způsobem podávání. 3) Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se vyrábějí odděleně, —-takže se získají uva uřuny přípravků,’které se'podávajrsrejným zpúsoberrípodáváni,'' ale v různé době. 4) Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se vyrábějí odděleně, takže se získají dva druhy přípravků, které se podávají současné různými způsoby podávání. 5) Sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se vyrábějí odděleně, takže se získají dva druhy přípravků, které se podávají různými způsoby podávání pouze v různém čase (například sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinační činidlo se podávají v tomto pořadí nebo v obráceném pořadí). Tyto způsoby podávání jsou zde dále označovány jako kombiované činidlo podle předloženého vynálezu.

• · • · 0 · » · » · · · 0 ♦ 0 · · • · · · · « · • 0 0 0 00 0 0-0 *0« 0 0 000

Kombinované činidlo podle předloženého vynálezu má nízkou toxicitu a napřílad sloučenina podle předloženého vynálezu nebo (a) shora uvedené kombinované léčivo se mohou smíchat podle obecně známých způsobů s farmaceuticky možným nosičem, takže se získají farmaceutické prostředky, například tablety (včetně tablet potahovaných cukrem a tablet potahovaných filmem), prášky, granule, tobolky (včetně měkkých tobolek), roztoky, injekce, čípky, činidla s trvalým uvolňováním a podobná, která se mohou bezpečně podávat orálně nebo parenterálně (např. lokálně, rektálně, do žíly a podobně). Injekce se mohou podávat intravenózné, intramuskulámě, subkuánně nebo intraorgánově, nebo se mohou podávat přímo do poranění.

Jako farmakologicky dostupný nosič, který lze použít při výrobě kombinoaného činidla podle předloženého vynálezu, se mohou používat stejné nosiče, jak jsou uvedeny u farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu.

Poměr sloučeniny podle předloženého vynálezu ke kombinovanému léčivu může v kombinovaném činidle podle předloženého vynálezu být příslušně vybráno podle subjektu podávání, podle způsobu podávání, podle onemocnění a podobně.

Například obsah sloučeniny podle předloženého vynálezu v kombinovaném činidle podle předloženého vynálezu se liší podle formy přípravku; obvykle je od asi 0,01 do 100 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,1 až 50 % hmotnostních, dále s výhodou od asi 0,5 do 20 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.

Obsah kombinovaného léčiva v kombinovaném činidle podle předloženého vynálezu se liší podle formy přípravku a obvykle je od asi 0,01 do 100 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,1 do 50 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,5 do 20 % hmotnostních vztaženo na přípravek.

Obsah přísad, jako je nosič v kombinovaném činidle podle předloženého vynálezu, se liší podle formy přípravku a obvykle je od asi 1 do 99,99 % hmotnostních, s výhodou od asi 10 do 90 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.

• β	• » *«' r 9
•	•			9 9 9
• • 99	* 9*9	999	99 9	• · * 9« 9 9 9*

V případě, že se sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinované léčivo připravují odděleně, mohou se používat stejné obsahy.

Tyto přípravky se mohou vyrábět obecně známým způsobem obvykle používaným při způsobu výroby.

Například sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinované léčivo se mohou vyrobit jako vodná injekce spolu s dispergačním činidlem (např. Tweenem 80 (vyráběným Atlas Powder, USA), HCO 60 (vyráběným Nikko Chemicals), polyethylenglykolem, karboxymethylcelulosou, alginátem sodným, hydroxypropylmethylcelulosou, dextrinem a podobně), stabilizačním činidlem (např. kyselinou askorbovou, dvojsiřičitanem sodným a podobně), povrchově aktivním činidlem (např: Polysorbátem 80, makrogolem a podobně), solubilizačním činidlem (např. glycerinem, ethanolem a podobně), pufrem (např. kyselinou fosforečnou a jejími solemi s alkalickým kovem, kyselinou citrónovou a jejími alkalickými solemi a podobně), isotonizačním : činidlem (např. chloridem sodným, chloridem draselným, mannitolem, sorbitolem, '' ’ glukosou a podobně), činidlem regulujícím pH (např. kyselinou chlorovodíkovou, i hydroxidem sodným a podobně), ochranným činidlem (např. ethylesterem 4-oxybenzoové kyseliny, kyselinou benzoovou, methylparabenem, propylparabenem, benzylalkoholem a podobně), rozpouštěcím činidlem (např. konc. glycerinem, megluminem á podobně), činidlem napomáhajícím rozpouštění (např. propyíenglykolem, sacharosou a podobně), uklidňujícím činidlem (např. glukosou, benzylalkoholem a

-.podobně). „ a. podobným:, nebo sg může - rozpustí t_rsuspěrwúvaí·' nebo -emulgovat v rostlinném oleji, jako je olivový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej a podobně, a nebo se může rozpustit pomocí takových činidel, jako je propylenglykol, a připraví se tak olejová injekce.

V případě, kdy se připravuje přípravek pro orální podávání, se může ke sloučenině podle předloženého vynálezu nebo kombinovanému léčivu známým způsobem přidat excipiens (např. laktosa, sacharosa, škrob a podobné), dezintegrační činidlo (např. škrob, uhličitan vápenatý a podobně), pojivo (např. škrob, arab• '9 · * ** ř· ·· 44 «· 4 · v · • · ' · · · · a • 4 · · · · · · · • · · 4 4 · · • 44 44* W 444 *· ···· ská guma, karboxymethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulosa a podobně), mazadlo (např. talek, stearát hořečnatý, polyethylenglykol 6000 a podobně) a podobná činidla, a směs se může vylisovat vytlačováním a potom, jestliže je to žádoucí, vytvarovaný produkt se může potáhnout obecně známým způsobem pro účely maskování chutě, kvůli enterickým vlastnostem nebo trvanlivosti, čímž se získá přípravek pro orální podávání. Jako toto potahovací činidlo se může používat například hydroxypropylmethylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F68, acetátftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, stearátsukcinát hydroxymethylcellulosy, Eudoragit (kopolymer methakrylová kysel ina/akrylová kyselina, vyráběný Rohm, SRN), pigment (např. červený oxid železa, oxid titaničitý atd.) a podobná činidla. Přípravek pro orální podávání může znamenat jakýkoliv přípravek s rychlým uvolňováním a jakýkoliv přípravek s trvalým uvolňováním.

Například v případě čípků se sloučenina podle předloženého vynálezu a kombinované léčivo může vyrobit ve formě olejovitého nebo vodného pevného, polotuhého nebo kapalného čípku podle obecně známých způsobů. Jako olejovitý substrát používaný ve shora uvedeném prostředku jsou zde uvedeny například glyceridy nebo vyšší mastné kyseliny [např. kakaové máslo, Witebsoly (vyráběné Dynamite Novel, SRN), atd.], mastné kyseliny středního stupně [např. Myglyoly (vyráběné Dynamite Novel, SRN), atd.] nebo rostlinné oleje (např. sezamový olej, sojový olej, bavlníkový olej a podobně), a podobně. Jako vodný substrát se uvádí například poa nmnwlannlvknl a iakn si ihstrát vodného Ofilu naoříklad Dřírodní gumy, celulosové deriváty, vinylové polymery, polymery kyseliny akrylové a podobné.

Jako shora uvedené činidlo s trvalým uvolňováním jsou uvedeny mikrotobolky s trvalým uvolňováním a podobně.

Pro získání mikrotoblek s trvalým uvolňováním se mohou používat například obecně známé způsoby, například se s výhodou před podáváním vytvarují na přípravek s trvalým uvolňováním uvedený v následující části ad 2].

”L 41 ^V f

Sloučenina podle předloženého vynálezu se s výhodou vytvaruje na přípravek pro orální podávání, jako je pevný přípravek (např. prášek, granule, tablety a tobolky) a podobně, nebo se vytvaruje na přípravek pro rektální podávání, jako jsou čípky. Zvláště výhodný je přípravek pro orální podávání.

Kombinované léčivo se může vyrobit na shora uvedenou formu léčiva podle druhu léčiva.

1] Injekce sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva a jeho příprava, 2] přípravek s trvalým uvolňováním nebo přípravek s rychlým uvolňováním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva a jeho příprava, a 3] sublinguální, bukální nebo intraorální rychlé integrační činidlo sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva a jeho příprava budou podrobněji popsány níže.

- 1] Injekce a jejich příprava

Výhodná je injekce popravená rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva ve vodě. Tato injekce může obsahovat benzoát a/nebo salicylát.

Injekce se získává rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo -—kombinovaného léčiva, a jestli te tn žádoucí. _benzoátu a/nebo salicylátu ve vodě.

Jako shora uvedené soli kyseliny benzoové a kyseliny salicylové se uvádějí soli alkalických kovů, jako je sodík, draslík a podobně, soli alkalických zemin, jako je vápník, hořčík a podobně, amonné soli, megluminové soli, soli organických kyselin, jako je tromethamol a podobně, atd.

Koncentrace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva v injekci je od 0,5 do 50 % hmotnostních k objemovým, s výhodou od asi 3 do % hmotn./obj. Koncentrace benzoátové soli nebo/a salicylátové soli je od 0,5 do 50 % hmotn./obj., s výhodou od 3 do 20 % hmotn./obj.

V přípravku podle předloženého vynálezu se mohou používat přísady obvykle používané v injekci, například stabilizátor (kyselina askorbová, dvojsiřičitan sodný a podobné), povrchově aktivní činidlo (např. Polysorbát 80, makrogol a podobné), solubilizační činidlo (např. glycerin, ethanol a podobné), pufr (např. kyselina fosforečná a její soli s alkalickým kovem, kyselina citrónová a její alkalické soli a podobné), isotonizující činidlo (např. chlorid sodný, chlorid draselný a podobné), dispergační činidlo (hydroxypropylřnethylcelulosa, dextrin), činidlo regulující pH (např. kyselina chorovodíková, hydroxid sodný a podobné), ochranné činidlo (např. ethylester 4-oxybenzoové kyseliny, kyselina benzoová a podobné), rozpouštěcí činidlo (např. konc. glycerin, meglumin a podobné), činidlo napomáhající rozpouštění (např. propylenglykol, sacharosa a podobné), uklidňující činidlo (např. glukosa, benzylalkohol a podobné), a podobně. Tyto přísady se mohou obecně používat v poměru obvyklém pro použití v injekcích.

Je výhodné, aby pH injekce bylo regulováno na hodnotu od 2 do 12, s výhodou od 2,5 do 8,0 přidáním regulátoru pH.

Injekce se získává rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva, a jestliže je to žádoucí, benzoátu a/nebo salicylátu, a jestliže ie! to nutné, shorai iiyedených prísad.ve.vodě.jr^csiožky.ss mohou rozpustit '»· jakémkoliv pořadí a mohou být příslušně rozpuštěny stejným způsobem jako u konvenčních způsobů výroby injekcí.

Vodný roztok pro injekce se může s výhodou zahřívat, také se může například sterilovat filtrací, sterilovat zahříváním za vysokého tlaku a podobně, což se provádí stejným způsobem jako u obvyklých injekcí. Získají se tak injekce.

• ··

Může být výhodné, aby vodný roztok pro injekce byl vystaven působení sterilace teplem za vysokého tlaku na WO až 121 °C po dobu 5 až 30 minut.

Dále pak se přípravek s antibakteriálními vlastnostmi může vyrábět tak, aby se mohl používat jako přípravek, který je rozdělen a podáván několikrát.

2] Přípravek s trvalým uvolňováním nebo přípravek s rychlým uvolňováním a jeho příprava

Přípravek s trvalým uvolňováním je s výhodou takový, který se získává, jestliže je to žádoucí, potahováním jádra obsahujícího sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo kombinované léčivo filmovým činidlem, jako je látka nerozpustná ve vodě, bobtnatelný polymer a podobně. Například výhodný je přípravek s trvalým uvolňováním pro orální podávání jednou za den.

Jako ve vodě nerozpustná látka používaná ve filmovém činidle se uvádějí například ethery celulosy, jako je ethylcelulosa, butylcelulosa a podobné, estery celulosy, jako je stearát celulosy, propionát celulosy a podobné, polyvinylestery, jako je polyvinylacetát, polyvinylbutyrát a podobné, kopolymery kyselina akrylová/kyselina methakrylová, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethyl-methakrylátové/cinnamoethyl-methakrylátové/amirioalkyl-methakrylátové kopolymery, polyakrylová kyselina, polymethakrylová kyselina, kopolymery alkylamidu methakrylové kyseliny, poJy(methy!-meth2Kn/!át),.pc!ymcíha!íry!áí_rpo.^,yrrieíhákryÍaniiu₎ airiinoaikyi~meihakryíá“ tové kopolymery, poly(anhydrid kyseliny methakrylové), glycidyl-methakrylátový kopolymer, zvláště polymery na bázi kyseliny akrylové, jako jsou Eudoragity (Rhom Farma), jako je Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (ethyl-acrylátový/methyl-methakrylátový/trimethylchloridmethakrylátový/ammoniumethylový kopolymer), Eudoragit NE-30D (methyl-methakrylát/ethyl-akrylátový kopolymer) a podobné, ztužené oleje, jako je ztužený ricinový olej (např. Lovery wax (Freunt) a podobné), vosky, jako je kamaubský vosk, glycerinové estery mastných kyselin, parafin a podobné, polyglycerinové mastné estery a podobné.

Jako bobtnatelný polymer jsou vhodné polymery kyselou disociační skupinou, které vykazují bobtnání závislé na pH, a polymery vykazující malé bobtnání v kyselých oblastech, jako je v žaludku, a velké bobtnání v neutrálních oblastech, jako je tenké střevo a tlusté střevo.

Jako takový polymer, který má kyselou disociační skupinu a vykazující bobtnání závislé na PH, jsou uvedeny zesíťováním navázané kopolymery polyakrylové kyseliny, jako je například Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 a podobně, polycarbophil, vápenatá sůl polycarbophilu (poslední dva jsou vyráběny BF Good Rich), Hibiswako 103, 104, 105 a 304 (všechny jsou vyráběny Wako Purechemical Co., Ltd.), a podobné.

Filmové činidlo použité v přípravku s trvalým uvolňováním může dále obsahovat hydrofilní látku.

Jako hydrofilní látka se mohou použít například polysacharidy, které mohou obsahovat sulfátovou skupinu, jako je pullulan, dextrin, alginát alkalického kovu a podobné, polysacharidy, které mají hydroxyalkylovou skupinu nebo karboxyalkylovou skupinu, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a podobné, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyethylenglykol a podobné.

Clhcoh \/o \/ndo ηοΓΛ·7ηι lelnó. ló+L·»/FihrwxwA·** Air*·*ΊΙλ ,1,. , z* 4·» . .. .—.ι n - v · « wwv i iw “i »-* M xJf “ »V UlllllWVIII XS|I Givr\u Ό '11 vaiyi I IUVUI ’ ňováním je od asi 30 do 90 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 35 do 80 % (hmotn./hmotn.), dále s výhodou od asi 40 do 75 % (hmotn./hmotn.) a obsah bobtnatelného polymeru je od asi 3 do 30 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 3 do 15 % (hmotn./hmotn.). Filmové činidlo může dále obsahovat hydrofilní látku a v takovém případě obsah hydrofilní látky ve filmovém činidle je asi 50 % (hmotn./ /hmotn.) nebo méně, s výhodou asi 5 až 40 % (hmotn./hmotn.), dále s výhodou od asi 5 do 35 % (hmotn./hmotn.). Tato % (hmotn./hmotn.) znamenají % hmotnostní vztažená na prostředek filmového činidla, který se získává odstraněním rozpouštědla (např. vody, nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol a podobných) z roztoku filmového činidla.

Přípravek s trvalým uvolňováním se vyrábí tak, že se připraví jádro obsahující léčiva, jak je uvedeno níže v příkladech, potom se výsledné jádro potáhne roztokem filmového činidla připraveným rozpuštěním ve vodě nerozpustné látky, bobtnatelného polymeru a podobných látek za tepla nebo jeho rozpuštěním nebo dispergováním v rozpouštědle.

I. Příprava jádra obsahujícího léčivo

Forma jádra obsahujícího léčivo, které má být potažena filmovým činidlem (zde dále někdy zjednodušeně označované jako jádro), není nijak zvlášť omezena, a s výhodou se toto jádro přetvoří na takové částice, jako jsou granule nebo jemné částice.

Jestliže jádro sestává z granulí nebo jemných částic, průměrná velikost jejich částic je s výhodou od asi 150 do 2000 μπι, dále s výhodou od asi 500 do 1400 gm.

Příprava jádra může být uskutečněna obvyklým způsobem výroby. Například se vhodné excipiens, pojivové činidlo, integrační činidlo, mazadlo, stabilizační činidlo a podobné vmíchají do léčiva a tato směs se podrobí granulaci způsobem vytlačování

-lie^/áním.Za Vlhka Z+Ů-P.Hííít:puGCbGi i r yiariúiuvai ii*vč iiuidt ihti ioži neDo podoDne. vyrobí se tak jádro.

Obsah léčiv v jádru je od asi 0,5 do 95 % (hmotn./hmótn.), s výhodou od asi 5,0 do 80 % (hmotn./hmotn.), dále s výhodou od asi 30 do 70 % (hmotn./hmotn.).

Jako excipiens obsažené v jádru se mohou opět použít například sacharidy, jako je sacharosa, laktosa, mannitol, glukosa a podobné, škrob, krystalická celulosa,

fosforečnan vápenatý, kukuřičný škrob a podobné. Z nich jsou výhodné krystalická celulosa a kukuřičný škrob.

Jako pojivo se používá například polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulosa, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, Pluronic F68, arabská guma, želatina, škrob a podobné. Jako dezintegrační činidlo se používá například vápenatá sůl karboxymethylcelulosy (ECG505), sodná sůl kroskarmelosy (Ac-Di-Sol), zesíťovaný polyvinylpyrrolidon (Crosspovidone), nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa (L-HPC) a podobně. Z nich je výhodná hydroxypropylcelulosa, polyvinylpyrolidon a nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa. Jako mazadlo a inhibitor koagulace se používá například talek, stearát hořečnatý a jejich anorganické soli. Jako mazadlo se používá polyethylenglykol a podobně. Jako stabilizační činidlo se používají kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a podobné.

Jádro se může vyrábět, vedle shora uvedených způsobů, také například způsobem válcové granulace, při němž léčivo nebo směs léčiva s excipiens, mazadlem a podobnými se po částech přidá k inertním částicím nosiče, které znamenají kůru jádra, při čemž se rozprašuje pojivo rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, nižší alkohol (např. methanol, ethanol a podobné) a podobné, způsobem potahování na pánvi, způsobem potahování na fluidním loži nebo způsobem granulování taveniny. Jako inertní částice nosiče se mohou používat například ty, které jsou vyroheny^ze sacharosy, Jaktosy,-škrobu,-krystaíické ceiuiosyvušků.~rrůměmá ve~ likost jejich částice je s výhodou od asi 100 pm do 1500 pm.

Pro oddělení léčiva a filmového činidla obsažených v jádře se může povrch jádra potáhnout ochranným činidlem. Jako ochranné činidlo se používají například shora uvedené hydrofilní látky, ve vodě nerozpustné látky a podobné. Jako ochranné činidlo se používá s výhodou polyethylenglykol a polysacharidy, které mají hydroxyalkylovou skupinu nebo karboxyalkylovou skupinu, výhodněji se používají hydroxypropylmethylcelulosa a hydroxypropycelulosa. Ochranné činidlo může jako stabili47 začni činidlo obsahovat kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina Citrónová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a podobné, a mazadla, jako je talek a podobné. Jestliže se používá ochranné činidlo, potahovací množství je od asi 1 do 15 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 1 do 10 % (hmotn./hmotn), výhodněji od asi 2 do 8 % (hmotn./hmotn.), vztaženo na jádro.

Ochranné činidlo se může potahovat obvyklým způsobem potahování, konkrétné se může potahovat například způsobem fluidního lože, způsobem potahování na pánvi a podobně.

II. Potahování jádra filmovým činidlem

Jádro získané ve shora uvedeném stupni I se potahuje roztokem filmového činidla získaným rozpuštěním shora popsané ve vodě nerozpustné látky za tepla, bobtnatelného polymeru závislého na PH, a hydrofilní látky nebo jejich rozpuštěním nebo jejich dispergováním v rozpouštědle. Získá se tak přípravek s trvalým uvolňováním.

Jako způsob potahování jádra filmovým činidlem lze použít roztok činidla, například způsob potahování rozprašováním a podobně.

Poměr složení ve vodě nerozpustné látky, bobtnatelného polymeru a hydrofilní játkvu roztoku .filmového činidla , ss-příslušně-zve! potahovacím filmu měly shora uvedené obsahy.

- lárf Suy GuGěiÚý ' leCÍUÚ ' blUZfcílV V

Potahovací množství filmového činidla je od asi 1 do 90 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 5 do 50 % (hmotn./hmotn.), výhodněji od asi 5 do 35 % (hmotn./hmotn.), vztaženo na jádro (nezahrnující potahovací množství ochranného činidla).

• # tttt • tt · · • · · · · • · tttt tttttt · · * * · · tttttt

Jako rozpouštědlo v roztoku filmového činidla se může použít voda nebo organické rozpouštědlo samotné nebo jejich směs. V případě použití směsi se mísící poměr vody k organickému rozpouštědlu (voda/organické rozpouštědlo v % hmotnostních) může pohybovat v rozmezí od 1 do 10Q %, s výhodou od 1 do asi 30 %. Organické rozpouštědlo není zvlášť omezeno za předpokladu, že rozpouští ve vodě nerozpustnou látku. Používají se například nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol a podobné, nižší alkanon, jako je aceton a podobná rozpouštědla, acetonitril, chloroform, methylenchlorid a podobná. Z nich jsou výhodné nižší alkoholy, zvláště výhodný je ethylalkohol a isopropylalkohol. Jako rozpouštědlo pro filmové činidlo se výhodou používá voda a směs vody s organickým rozpouštědlem, V tomto případě se, jestliže je to nutné, může také do roztoku filmového činidla pro stabilizování tohoto roztoku filmového činidla přidat kyselina, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a podobné.

Operace potahování rozprašováním se může provádět obvyklým způsobem potahování. Konkrétně se může provádět potahováním rozprašováním roztoku filmového činidla na jádro způsobem potahování ve fluidním loži, potahováním na pánvi a podobně. V tomto případě, jestliže je to nutné, se může jako mazadlo použít talek, oxid titaničitý, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, jemná bezvodá kyselina křemičitá a podobné látky, a jako změkčující činidlo se mohou použít mastné estery glycerinu, ztužený ricinový olej, triethyl-citrát, cetylalkohol, stearylalkohol a podobné látky.

Po potažení filmovým činidlem, jestliže je to nutné, se může přimíchat antistatické činidlo, jako je talek a podobné.

Přípravek s rychlým uvolňováním může být kapalný (roztok, suspenze, emulze a podobně) nebo pevný (částice, pilulka, tableta a podobně). Orální činidla a parenterální činidla se používají jako injekce a podobně, výhodná jsou orální činidla.

í , »*

44 • 4

4 ·

4*4 49·

Přípravek s rychlým uvolňováním může obvykle obsahovat, vedle léčiva jako účinné složky, také nosiče, přísady a excipiens konvenčně používané v oblasti výroby (zde dále někdy zkracované jako excipiens). Používaný přípravek excipiens není nijak zvlášť omezen za předpokladu, že jde o excipiens obvykle používané jako přípravek excipiens. Například se jako excipiens u pevných orálních přípravků používá laktosa, škrob, kukuřičný škrob, krystalická celulosa (Acevil PH 101, vyráběná Asahi Chemical Industry Co., Ltd., a podobné), práškovaný cukr, granulovaný cukr, mannitol, bezvodá jemná kyselina křemičitá, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, L-cystein a podobné. S výhodou se používá kukuřičný škrob a mannitol a podobné. Tato excipiens se mohou používat samotná nebo se může používat kombinace dvou nebo více excipiens. Excipiens je v přípravku obsaženo například v množství od asi 4,5 do 99,4 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 20 do 98,5 % (hmotn./hmotn.), výhodněji od asi 30 do 97 % (hmotn./hmotn ), vztaženo na celkové množství přípravku s rychlým, uvolňováním.

Množství léčiva v přípravku s rychlým uvolňováním může být vhodně zvoleno tak, aby bylo v rozmezí od asi 0,5 do 95 %, s výhodou od asi 1 do 60 %, vztaženo na celkové množství přípravku s rychlým uvolňováním.

Jestliže přípravek s rychlým uvolňováním znamená orální pevný přípravek, obvykle obsahuje, vedle shora uvedených složek, také integrační činidlo. Jako toto integrační činidlo se používá například vápenatá sůl karboxymethylcelulosy (ECG505 yvráhěná Qntnkii YakuhirA „sndnš.sůi.kroskarmeiosy-ínapříkiad-Actiso! běná Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), krospovidon (například Colicone CL, vyráběný BASF), hydroxypropylcelulosa s nízkou substitucí (vyráběná Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboxymethylškrob (vyráběný Matsutani Kagaku K.K.), sodná sůl karboxymethylškrobu (Exprotab, vyráběná Kimura Sangyo), částečně a-nizovaný škrob (PCS, vyráběný Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) a podobné. Mohou se používat například ty, které při kontaktu s vodou dezintegrují granule adsorbováním vody, což způsobuje bobtnání, nebo které poskytují kanálek mezi účinnou složkou konstituující jádro a excipiens. Tato dezintegrační činidla se mohou používat samotná ř·

⁵⁰ nebo se může použít kombinace dvou nebo více těchto činidel. Množství použitého dezintegračního činidlo se příslušně vybere podle druhu a podle množství použitého léčiva, podle navržených vlastností uvolňování a podle podobných vlastností. Představuje například od asi 0,05 do 30 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 0,5 do 15 % (hmotn./hmotn ), vztaženo na celkové množství činidla s rychlým uvolňováním.

Jestliže přípravek s rychlým uvolňováním znamená orální pevný přípravek, může vedle shora uvedeného složení dále obsahovat, jestliže je to žádoucí, přísady, které jsou konvenční v pevných přípravcích. Jako takové přísady se používá například pojivo (např. sacharosa, želatina, prášek arabské gumy, methylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, pluran, dextrin a podobné), mazadlo (např. polyethylenglykol, stearát hořečnatý, talek, jemná bezvodá kyselina křemičitá (například aerosil (Nippon Aerosil)), povrchově aktivní činidlo (např. aniontová povrchově aktivní činidla, jako je alkylsulfát sodný a podobné, neiontová povrchově aktivní činidla, jako je polyoxyethylenový ester mastných kyselin a polyoxyethylensorbitanový ester mastných kyselin, polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje a podobné), barvící činidlo (např. dehtové barvící materiály, karamel, červený oxid železa, oxid titaničitý a riboflaviny), jestliže je to nutné, chuťové činidlo (např. sladící činidlo, aromatické činidlo a podobné), adsorbent, ochranné činidlo, zvlhčující činidlo, antistatické činidlo a podobné. Dále se může také jako stabilizátor přidat organická kyselina, jako je kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina fumarová a podobné.

Jako shora uvedené pojivo se s výhodou používá hydroxypropylcelulosa, polyethylenglykol a polyvinylpyrrolidon a podobné.

Přípravek s rychlým uvolňováním se může připravovat na základě obvyklé technologie výroby přípravků, smícháním shora uvedených složek, a, jestliže je to nutné, dalším hnětením směsi a jejím vytvarováním. Shora uvedené míchání se provádí obvykle používanými způsoby, například mícháním, hnětením a podobně. Konkrétně -jestliže se vytvoří přípravek s rychlým uvolňováním, například ve formě částic, může se vyrobit podle stejných prostředků jako ve shora uvedeném způsobu výroby jádra přípravku s trvalým uvolňováním, smícháním složek použitím vertikálního granulátoru, universálního hnětače (vyráběný Hata Tekkosho), granulátoru s fluidním ložem FD-5S (vyráběný firmou Půlek) a podobně. Potom se tato směs podrobí granulaci způsobem vytlačování lisováním za vlhka, způsobem granulace ve fluidním loži a podobně.

Takto získaný přípravek s rychlým uvolňováním a přípravek s trvalým uvolňováním se mohou přetvořit na produkty nebo se tyto produkty mohou příslušně vyrobit společně s příslušnými přípravky excipiens a podobnými odděleně, obvyklým způsobem, a potom se mohou podávat současně, mohou se podávat v kombinaci v jakémkoliv intervalu podávání nebo se z nich samotných může vyrobit orální přípravek (např. granule, jemné částice, tablety, tobolky a podobné) a nebo se může vyrobit orální přípravek společně s přípravkem excipiens a podobně. Může být také možné, žé se vyrobí jako granule nebo jemné částice a naplní se do stejné tobolky, takže se používají jako přípravek pro orální podávání.

[3] Sublinguální, bukální nebo intraorální rychle se dezintegrující činidlo a jeho příprava

Sublinguální, bukální nebo intraorální rychle se dezintegrující činidla mohou znamenat pevný prostředek, jako je tableta a podobně, nebo mohou znamenat orální mnkÓTní marnhrónnuni i .............--------------— _r._:. i,.. . . iW.---- - ' IJ.— -------------_ ... ——

Jako sublinguální, bukální nebo intraorální rychle se dezintegrující činidla je výhodný přípravek, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo kombinaci léčiva a excipiens. Může obsahovat také pomocná činidla, jako je mazadlo, isotonizující činidlo, hydrofilní nosič, polymer dispergovatelný ve vodě, stabilizátor a podobné. Dála pak kvůli snadné absorpci a kvůli zvýšení účinnosti při in vivo použití může obsahovat také β-cyklodextrin nebo β-cyklodextrinové deriváty (např. hydroxypropyl^-cyklodextrin a podobné) a podobně.

Jako shora uvedené excipiens lze uvést laktosu, sacharosu, D-mannitol, škrob, krystalickou celulosu, jemnou bezvodou kyselinu křemičitou a podobné. Jako mazadlo lze uvést stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý a podobné, a zvláště stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý. Jako isotonizující činidlo je výhodný čhlorid sodný, glukosa, fruktosa, mannitol, sorbitol, laktosa, sacharosa, glycerin, močovina a podobné, zvláště výhodný je mannitol. Jako hydrofilní nosič lze uvést bobtnatelné hydrofilní nosiče, jako je krystalická celulosa, ethylcelulosa, zesíťovatelný polyvinylpyrrolidon, jemnou bezvodou kyselinu křemičitou, kyselinu křemičitou, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý a podobné, zvláště výhodná je krystalická celulosa (např. jemná krystalická celulosa a podobné). Jako polymer dispergovatelný ve vodě se používají gumy (např. tragakant, arabská guma a guma cyamoposis), algináty (např. alginát sodný), deriváty celulosy (např. methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa), želatina, škrob rozpustný ve vodě, polyakrylové kyseliny (např. Carbomer), polymethakrylová kyselina, polyvinylalkohol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polykarbofil, palmitáty kyseliny askorbové a podobné, výhodné jsou hydroxypropylmethylcelulosa, polyakrylóvá kyselina, alginát, želatina, karboxymethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a podobné. Zvláště výhodná je hydroxypropylmethylcelulosa. Jako stabilizátor lze uvést cystein, thiosorbitol, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, uhličitan sodný, kyselinu askorbovou, glycin, siřičitan sodný a podobné. Zvláště výhodné jsou kyselina cironová a kyselina askorbová.

Sublinguální, bukální nebo intraorální rychle se dezintegrující činidlo se může vyrábět smícháním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva a excipiens známým způsobem. Dále je žádoucí, aby se přimíchala pomocná činidla, jako je mazadlo, isotonizující činidlo, hydrofilní nosič, polymer dispergovatelný ve vodě, stabilizátor, barvící činidlo, sladící činidlo, ochranné činidlo a podobné. Sublinguální, bukální nebo intraorální rychle se dezintegrující činidlo se získává smícháním shora uvedených složek současně nebo v nějakém časovém rozmezí, potom se tato směs zpracuje procesem výroby tablet hnětením za tlaku. Pro získání vhodné

i

• · ⁵³ tvrdosti je také možné, aby byly tyto materiály navlhčeny použitím takového rozpouštědla, jako je voda, alkohol a podobné, jestliže je to žádoucí, před a po procesu výroby tablet. Po vytvarování se tyto materiály vysuší. Získá se tak produkt.

V případě tvarování na náplast s mukózní membránou (film), se sloučenina podle předloženého vynálezu nebo kombinované léčivo a shora uvedený polymer dispergovatelný ve vodě (s výhodou hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa), excipiens a podobné složky rozpustí v takovém rozpouštědle, jako je voda a podobná rozpouštědla, a výsledný roztok se nalije tak, že se získá film. Mohou se přidat také přísady, jako je změkčující činidlo, stabilizační činidlo, antioxidační činidlo, ochranné činidlo, barvící činidlo, pufr, sladící činidlo a podobné. Pro dosažení vhodné elastičnosti filmu může film obsahovat glykoly, jako je polyethylenglykol, propylenglykol a podobné. Nebo pro zvýšení adheze filmu na intraorální mukózní membránové výstelky může film obsahovat také bio-adhezivní polymer (např. polykarbofil a karbopol). Při lití se roztok nalije na neadhezivní povrch, rozprostře se na jednotnou tloušťku (s výhodou asi 10 až 1000 mikrometrů) aplikačním nástrojem, jako je lékařská špachtle a podobné, načež se roztok vysuší. Vytvoří se tak film. Může být výhodné, aby.se takto vytvořený film vysušil za teploty místnosti nebo za tepla a nařezal se na danou plochu.

Jako výhodné intraorální rychle se dezintegrující činidlo lze uvést pevná rychle se rozptylující dávková činidla sestávající ze základní sítě obsahující sloučeninu podle nroHIrvžonóhn vn/nálov¹¹ naho UornKinox/orió IóAíwq o νθ VOdŠ rOZpUSÍný-riCbO VC VCdČ difungovatelný nosič, který je inertní vůči sloučenině podle předloženého vynálezu nebo kombinovanému léčivu. Tato základní síť se Získává vysublimováním rozpouštědla z pevného prostředku sestávajícího z roztoku připraveného rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva ve vhodném rozpouštědle.

.......

Je výhodné, aby prostředek intraorálního rychle se dezintegrujícího činidla vedle sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva obsahoval činidlo tvořící matrici a sekundární složku.

Mezi příklady činidla tvořícího matrici patří živočišné proteiny nebo rostlinné proteiny, jako jsou želatiny, dextriny a proteiny ze semen sojového bobu, pšenice a psyllia a podobné látky, gumovité látky, jako je arabská guma, guarová gum, agar, xanthanová guma a podobné gumy, polysacharidy, kyseliny alginové, karboxymethylcelulosy, karagenany, dextrany, pektiny, syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon a podobné, látky odvozené od komplexu želatina - arabská guma a podobné. Dále jsou obsaženy sacharidy, jako je mannitol, dextrosa, laktosa, galaktosa, trehalosa a podobné, cyklické sacharidy, jako je cyklodextrin a podobné, anorganické soli, jako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitan hlinitý a podobné, aminokyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku, jako je glycin, L-alanin, L-aspartová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin, L-fenylalanin a podobné.

Do roztoku nebo suspenze lze před ztuhnutím zavést jedno nebo více činidel tvořících matrici. Činidlo tvořící matrici může být přítomno vedle povrchově aktivního činidla nebo může být činidlo tvořící matrici přítomno, i když povrchově aktivní činidlo není přítomno. Činidlo tvořící matrici napomáhá tomu, aby se sloučenina podle předloženého vynálezu nebo kombinované léčivo udrželo v roztoku nebo v suspenzi v difundovaném stavu, vedle toho, že napomáhá vytvoření matrice.

Prostředek může obsahovat sekundární složky, jako je ochranné činidlo, antioxidační činidlo, povrchově aktivní činidlo, ztužovací činidlo, barvící činidlo, činidlo regulující pH, ochucující činidlo, sladící činidlo, činidlo maskující chuť potravy a podobné. Jako vhodné barvící činidlo lze uvést červený, černý a žlutý oxid železa, a FD & C barviva, jako je FD & C modř 2, FD & C červeň 40 a podobná barviva, vyráběná firmou Elis and Eberald. Mezi příklady vhodných ochucujících činidel patří mátová, malinová, lékoňcová, pomerančová, citrónová, grapefruitová, karamelová, vanilková, třešňová a grepová chuť a jejich kombinace. Mezi příklady vhodných činidel regulu-

• · jících pH patří kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková a kyselina maleinová. Mezi příklady vhodného sladícího činidla patří aspartam, acesulfam K a thaumatin a podobné. Mezi příklady činidel maskujících chuť potravy patří hydrogenuhličitan sodný, ionexové pryskyřice, sloučeniny obsahující cyklodextrin, adsorbční látky a apomorfm uzavřený v mikrotobólkách.

Přípravek obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo kombinované léčivo v množství obvykle od asi 0,1 do 50 % hmotnostních, s výhodou od asi 0,1 do 30 % hmotnostních. S výhodou jde o přípravky (jako je shora uvedené sublinguální činidlo, bukální činidlo a podobné), které mohou rozpouštět 90 nebo více % sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva (ve vodě) v době v rozsahu od asi 1 do 60 minut, s výhodou asi 1 až 16 minut, výhodněji asi 2 až 5 minut, a intraorální rychle se dezintegrující přípavky, které se dezintegrují v rozmezí od 1 do 60 sekund, s výhodou od 1 do 30 sekund, ještě výhodněji od 1 do 10 sekund po umístění do ústní dutiny.

Množství shora uvedeného exeipiens v celém přípravku je od asi 10 do 99 % hmotnostních, s výhodou od asi 30 do 90 % hmotnostních. Množství β-cyklodextrinu nebo β-cyklodextrinového derivátu v celém přípravku je od 0 do asi 30 % hmotnostních. Obsah mazadla v celém přípravku je od asi 0,01 do 10 % hmotnostních, s výhodou od asi 1 do 5 % hmotnostních. Obsah isotonizujícího činidla v celém přípravku je od asi 0,1 do 90 % hmotnostních, s výhodou od asi 10 do 70 % hmotnogtnírh Ohsgh hydrnfilníhn nosného činidla v celémpřípravku ie od asi 0.1 do 50 % hmotnostních, s výhodou, od asi 10 do 30 % hmotnostních. Obsah polymeru dispergovatelného ve vodě v celém přípravku je od asi 0,1 do 30 % hmotnostních, s výhodou od asi 10 do 25 % hmotnostních. Obsah stabilizátoru v celém přípravku je od asi 0,1 do 10 % hmotnostních, s výhodou od asi 1 do 5 % hmotnostních. Shora uvedený přípravek může dále obsahovat přísady, jako je barvící činidlo, sladící činidlo, ochranné činidlo a podobné, jestliže je to nutné.

J·· ·* *'· ,« i·' · γ· !· · • · · ·

Dávkování kombinovaného činidla podle předloženého vynálezu se liší podle druhu sloučeniny obecného vzorce I, podle věku, tělesné hmotnosti, stavu, formy léčiva, způsobu podávání, doby podávání a podobných faktorů, a například pro pacienta s jednou sepsí (dospělý, tělesná hmotnost: asi 60 kg), se kombinované činidlo podává intravenózně v dávce asi 0,01 až 1000 mg/kg/den, s výhodou asi 0,01 až 100 mg/kg/den, výhodněji asi 0,1 až 100 mg/kg/den, zvláště pak asi 0,1 až 50 mg/kg/den, zvláště asi 1,5 až 30 mg/kg/den, v pojmech sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného léčiva, jednou nebo několikrát v rozdělených dávkách za den. Ovšemže, jelikož dávka, jak bylo shora popsáno, závisí na různých podmínkách, může být někdy dostatečné takové množství, které je menší než shora popsaná dávka, a dále se může někdy podávat také množství, které je nad shora uvedeným rozmezím.

Množství kombinovaného léčivo může být nastaveno na jakoukoliv hodnotu, pokud neexistují problematické vedlejší účinky. Denní dávka v pojmech kombinovaného léčívaje různá a závisí na intenzitě, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, různé citlivosti subjektu, době podávání, na intervalu a na povaze, farmacii, druhu farmaceutického přípravku, na druhu účinné složky a na podobných faktorech, a není zvláště omezena. Množství tohoto léčiva je v případě orálního podávání například obvykle od asi 0,001 do 2000 ring, s výhodou od asi 0,01 do 500 mg, výhodněji asi 0,1 až 100 mg, na 1 kg of savce. Toto podávání se provádí obvykle jednou až čtyřikrát v rozdělených dávkách za den.

Při podávání léčiva podle předloženého vynálezu se sloučenina podle předloženého vynálezu může podávat po podání kombinovaného léčiva nebo toto kombinované léčivo se může podávat po podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu, i když se obě mohou podávat současně. Jestliže se podávají v časových intervalech, tyto intervaly závisí na účinné složce, na formě léčiva a na způsobu podávání. Například, jestliže se kombinované léčivo podává jako první, způsob, podle něhož se sloučenina podle předloženého vynálezu podává, je rozmezí od 1 minuty do 3 dnů, s výhodou od 10 minut do 1 dne, výhodněji od 15 minut do 1 hodiny po podání kombi» ·' · · · · novaného léčiva. Jestliže se jako první podává sloučenina podle předloženého vynálezu, způsob, podle kterého se kombinované léčivo podává, je v rozmezí od 1 minutu do 1 dne, s výhodou od 10 minut do 6 hodin, výhodněji od 15 minut do 1 hodiny po podání sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Podle výhodného způsobu podávání se například kombinované léčivo, které bylo vyrobeno jako přípravek pro orální podávání, podává orálně v denní dávce asi 0,001 až 200 mg/kg, a po 15 minutách se sloučenina podle předloženého vynálezu, která byla vyrobena jako přípravek pro orální podávání, podává orálně v denní dávce asi 0,005 až 100 mg/kg.

Dále pak se farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu a kombinované činidlo podle předloženého vynálezu mohou zkombinovat s terapií bez použití léčiva, jako je 1) chirurgický zákrok, 2) hypertenzivní chemoterapie použitím angiotensinu II atd., 3) genová terapie, 4) thermoterapie, 5) kryoterapie, 6) laserová kauterizace, 7) radioterapie atd.

Například farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu a kombinované činidlo podle předloženého vynálezu inhibují vznik rezistence, prodlužují přežití bez onemocnění, potlačují metastáze rakoviny a nebo její opětovný výskyt, prodlužují přežití a poskytují další příznivé účinky, jestliže se používají před nebo po chirurgickém zákroku atd., nebo kombinují léčení zahrnující 2 nebo 3 tyto terapie.

Léčení farmaceutickým prostředkem podle předloženého vynálezu a kombinovaným činidlem podle předloženého vynálezu se mohou spojit s podpůrnými terapiemi [např. i) s podáváním antibiotik (např. β-laktamů, jako je pansporin a jako jsou makrolidy, jako je clarytheřomycin) pro kombinovanou expresi různých infekčních onemocnění, ii) s celkovou parenterální výživou, s podáváním aminokyselinových přípravků a obecných vitaminových přípravků pro zlepšení špatné výživy, iii) s podáváním morfinu pro utišení bolesti, iv) s podáváním léčiv, která zmirňují nepříznivé reakce, jako je nauzea, zvracení, anorexie, diarea, leukopenie, thrombocytopenie,

snížená koncentrace hemoglobinu, ztráta vlasů, hepatopatie, renopatie, DIC a horečka, a v) s podáváním léčiv pro inhibici rezistence na více léčiv u rakoviny],

S výhodou se farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu nebo kombinované činidlo podle předloženého vynálezu podává orálně (včetně přípravků s trvalým uvolňováním), intravenózně (včetně bolusů, infuzí a klathrátů), subkutánně a intramuskulámě (včetně bolusů, infuzí a přípravků s trvalým uvolňováním), transdermálně, do nádoru nebo vedle nádoru před nebo po tom, co se provede shora popsané léčení.

Pokud jde o dobu pro podávání farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného činidla podle předloženého vynálezu před chirurgickým zákrokem atd., prostředek se může například podávat jednou asi 30 minut až 24 hodin před chirurgickým zákrokem atd., nebo v 1 až 3 cyklech asi 3 měsíce až 6 měsíců před chirurgickým zákrokem atd. V takovém případě se chirurgický zákrok atd. může provádět snadno, protože například rakovinová tkáň by byla zmenšena podáváním farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného činidla podle předloženého vynálezu před chirurgickým zákrokem, atd.

Jako období pro podávání farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného činidla podle předloženého vynálezu po chirurgickém .zákroku, atd.,_se,může podávat-nopříkiad-cpalíovsně po dobu někoiika-lyunů až 3měsíců, asi 30 minut až 24 hodin po chirurgickém zákroku atd. Tímto způsobem se zvýší účinek chirurgického zákroku atd., například zvýšením podávání farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu nebo kombinovaného činidla podle předloženého vynálezu po chirurgickém zákroku atd.

ί··· ί·*¹ ·.···

Nejlepší způsob provádění vynálezu

Předložený vynález je zde dále popsán podrobně pomocí, ále bez omezení ná ně, následujících referenčních příkladů, pracovních příkladů, preparačních příkladů a testovacích příkladů.

V referenčních příkladech a příkladech se chromatografie na sloupci provádí tak, že se průběh chromatografie sleduje TLC (chromatografie na tenké vrstvě). Při TLC pozorování se jako TCL desky používají TLC desky Merck Kieselgel 60F₂54, použitým elučním rozpouštědlem bylo rozpouštědlo použité jako eluční rozpouštědlo pro chromatografii na koloně. Detekce byla prováděna UF detektorem. Silikagelem pro chromatografii na sloupci byl také silikagel Merck Kieselgel 6OF254 (0,210 až 0,063 mm). Uvedená NMR spektra jsou protonová NMR spektra s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem na přístroji VARIAN Gemini-200 (spektrometr typu 200 MHz), hodnoty d jsou vyjádřeny v ppm.

Zkratky, které jsou používány v referenčních příkladech a příkladech, jsou definovány následujícím způsobem:

s	singlet
br	široký
d	dublet
t	triplet
n
dd	dublet dubletu
dt	dublet tripletu
m	multiplet
J	interakční konstanta
Hz	jednotka Hertz
DMF	N,N-dimethylformamid
THF	tetrahydrofuran

tt tt tt ,·· tt '· · tt

Pracovní příklad

Referenční příklad 1

4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(4-methylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol

i) (E)-3-(4-Methylfenyl)-2-propenamid

K roztoku 4-methylskořicové kyseliny (15,19 g) v THF (100 ml) se přidá DMF (5 kapek). Za chlazení ledem se přidá oxalylchlorid (9,6 ml). Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Po přidání oxalylchloridu (4,0 ml) se reakční směs míchá za teploty místnosti 1 hodinu, načež se zahustí dosucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a za chlazení ledem se tento roztok přikape ke směsi 25% vodného amoniaku (50 ml) v ethylacetátu (20 ml). Vodná vrstva se vysolí a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Sraženina se promyje hexanem a diethyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (11,63 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR (CDCL, d)

-£pektrjm:-2,37-(3 HrS)r 5,56 (2 Hrui s),o,4r('rH,d,”j - T5,8'Hz)77,T8'(2'H”ci,~J = 8,0 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 15,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 1671, 1601, 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816 cm’¹.

ii) 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(4-methylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol

Směs (E)-3-(4-methylfenyl)-2-propenamidu (8,06 g) a 1,3-dichloracetonu (6,98 g) v toluenu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného,

	» · ·· »*
•	0	0	0	9 ·
•	0 0			0 0 0 ·
•	0	0	•	0 · 0
• 0 0	• 0 0	00 0	- '« ♦ ·	0*’ 00 0 0

vysuší se nad síranem hořečnatým a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:4). Získá se tak titulní sloučenina (8,44 g) jako bílý krystalický prášek. ¹HNMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,38 (3 H, s), 4,54 (2 H, s), 6,87 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,62 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1642, 1607, 1591, 1537,1345, 1267, 976, 943, 810 cm'¹.

Referenční příklad 2

4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol

4-Fluorskořicová kyselina (25 g) se suspenduje v dichlormethanu (300 ml). Za chlazení ledem a míchání se přidá DMF (0,5 ml) a pak se přikape oxalylchlorid (15,36 ml). Stejná teplota se udržuje 3 hodiny a postupně se navrací na teplotu místnosti. Za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Tento roztok se přikape k ledem chlazenému míchanému roztoku 25% vodného amoniaku (250 ml) a ethylacetátu (52,5 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (400 ml ' 2) a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se vysuší —^;—riad bezvGdýrú aírariěiri íiúřěčriaiým.-Zasníženého tiakuseOddestiluje’ rozpouštědlo Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním a vysuší se. Získá se tak (E)-3-(4fluorfenyl)-2-propenamid (24,4 g).

Takto získaný (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-propenamid (17,55 g) a 1,3-dichloraceton (12,85 g) se roztaví při 130 °C a získaná směs se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem, promyje se ledovou vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje. Zby62 tek se vyčistí chromatografií na sloupci (eluce směsí diethyletheru s hexanem v poměru 1:9 až 3:17). Získá se tak titulní sloučenina (10,5 g) jako bezbarvé krystaly. ¹HNMR (CDCI_3i d) spektrum: 4,54 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,09 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,47 až 7,55 (3 H, m), 7,63 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3173, 3133, 3063, 3040, 1645, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101, 999

Referenční příklad 3

4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(4-trifluormethylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol

i) (E)-3-(4-Trifluormethylfenyl)-2-propenamid

K suspenzi 4-trifluormethylskořicové kyseliny (19,4 g) a DMF (6 kapek) v THF (100 ml) se při 0 ^QC přikape oxalylchlorid (11,7 ml), následuje míchání za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (60 ml) a nalije se do směsi 25% vodného amoniaku v ethylacetátu (5:1,120 ml). Po vysolení se vodná vrstva extrahuje směsí ethylacetátu s — ’THF’(l2:i)'(650’ml)’a'ethyláoetátěm”(100mr'2)~a'výsledňy extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (18,0 g) jako bezbarvé tabulkovité krystaly. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 5,58 (2 H, br s), 6,53 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,63 až 7,72 (5H, m). IČ spektrum (KBr): 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm'¹.

•V '>

•				•	4
• ·	• ·		!· ·	• ·	•	«
	•		•	•	•	« ·
	•	9	•	€	1 ·	<9 4
•			•		.·	4 4
<···	• · 4		·· ·		(·	4 '9,4 9.·9

ii) 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(4-trifluormethylfenyl)ethenylj-1,3-oxazol

Roztok (E)-3-(4-trifluormethylfenyl)-2-propenamidu (17,9 g) a 1,3-dichloracetonu (14,8 g) v toluenu (83 ml) se 9 hodin vaří pod zpětným chladičem za zahřívání pod Dean-Starkovým odlučovačem. Po ochlazení se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluent: směs hexanu s methylacetátem v poměru 6:1 až 5:1). Získá se tak titulní sloučenina (15,1 g) jako bezbarvé jehličkovité krystalky. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 4,55 (2 H, d, J = 0,8 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,64 až 7,68 (5H, m). IČ spektrum (KBr): 1350,1325,1170, 1136, 1113,1071,959, 826, 727, 708 cm’¹.

Referenční příklad 4

4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol

———-S-(E)-3-(2,4-difiuOrfčríyi)-2-piopenamidem(y, ιό'ρ) ai/d-dichloracetonem' (7,62 g) se provede stejná reakce jako je reakce v referenčním příkladu 1 ad ii). Získá se tak titulní sloučenina (6,31 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 4,55 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,45 až 7,7 (3 H, m).

		•	• ··
• • «€·	• • '· •	• • • • · · ·	• · · Ί · .· · >· • · · -0010 0 0 0

Referenční příklad 5

4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(2,6-difluorfenyl)ethenyl]-1_l3-oxazol

Provede se reakce (E)-(2,6-difluorfenyl)-2-propenamidu (9,0 g) a 1,3-dichloracetonu (7,49 g) stejným způsobem jako podle referenčního příkladu 1 ad ii). Získá se tak titulní sloučenina (7,18 g) jako světlá žlutá pevná látka. ¹H-NMR (CDCI₃. d) spektrum: 4,55 (2 H, s), 6,85 až 7,0 (2 H, m), 7,2 až 7,35 (2 H, m), 7,55 až 7,7 (1 H, m), 7,66 (1H,s).

Referenční příklad 6

3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propandiol

OH

Z\l I

HN +N \=/

3,4-Dihydroxybutyronitril (30,33 g) se rozpustí v absolutním methanoiu (12,2 ml). Za chlazení ledem a míchání se při 5 °C přidá 5.12N roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru (62 ml). Reakční směs se míchá za stejné teploty 35 hodin. Získá se tak dvojvrstvy roztok. Homí vrstva se odstraní a dolní vrstva se rozpustí v abso-

·. · lutním methanolu (45 ml). Za chlazení ledem a míchání pod 20 °C se přidá roztok dimethylacetálu aminoacetaldehydu (31,5 g) v absolutním methanolu (45 ml). Následuje míchání po dobu 27 hodin. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (57 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (142 ml) a následuje míchání za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá roztok uhličitanu draselného a po úpravě na pH 10 se rozpouštědlo opět oddestiluje. Zbytek se extrahuje ethanolem (500 ml) a zahustí se dosucha. Po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu se zahuštěný extrakt odsolí ionexem (Amberlyst 15). Získá se tak titulní sloučenina (13,16 g) jako světlehnědé krystaly, t.t. 98 až 100 °C. ¹ H-NMR (DMSO-de, d) spektrum: 2,60 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 14,8 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, 14,8 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 5,6 Hz, 10,2 Hz), 3,35 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 10,2 Hz), 3,72 až 3,85 (1 H, m), 6,88 (2 H, s), IČ spektrum (KBr): 3167, 3094, 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111,1092, 1044 cm’¹.

Referenční příklad 7 (2R)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propandiol

^''OH —---------HN'~x'Ň ' ~ ™

W

i) (2R)-1 -(Benzyloxy)-3-(1 -trityl-1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

V atmosféře argonu se butyllithium (1,6M roztok v hexanu, 6,9 ml) přikape do roztoku 1-tritylimidazolu (3,10 g) v THF (80 ml) za chlazení ledem. Po 30 minutách míchání za stejné teploty se přidá (R)-2-{(benzyloxy)methyl]oxiran (1,52 ml). Po 1,5 hodině míchání za chlazení ledem a 1 hodině za teploty místnosti se přidá voda a reak9 9 4 •· ·· ·· « 9 • « 9 9 • · · *99 9*9 *99

99« «9 ·9 • · · 9 · » · 9 *9 *999 ční směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1). Získá se tak titulní sloučenina (1,402 g) jako světlá žlutá olejovitá látka. ¹H-NMR (GDCIs, d) spektrum: 2,06 (2 H, dd, J = 2,8 Hz, 18,0 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 3,21 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 3,55 až 3,7 (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,0 až 7,4 (20 H, m).

ii) (2R)-1 -(Benzyloxy)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

K roztoku (2R)-1 -(benzyloxy)-3-(1 -trityl-1 H-imidazol-2-yl)-2-propanolu (1,40 g) v acetonu (8 ml) se přidá 1N kyselina chlorovodíková (8 ml) a výsledná směs se míchá při 50 °C 1 hodinu. Dále se přidá 1N kyselina chlorovodíková (8 ml), následuje míchání při 50 °C po dobu 2 hodin. Po zahuštěni a přidání vody se reakční směs dvakrát promyje diethyletherem. Po zneutralizování vodným hydrogenuhličitanem sodným se vodná vrstva extrahuje ethylacetátem and promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1), Získá se tak titulní sloučenina (424 mg) jako bezbarvá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,85 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 15,6 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 3,6 Hz, 15,6 Hz), 3,39 (1 H, dd, J = 7,0 Hz, 9,5 Hz), 3,52 (1 H, dd,. J = 4,4 Hz, 9,5 Hz), 4,1 až 4,3 (1 H, m), 4,55 (2 H, s), 6,94 (2 H, s), 7,3 až 7,45 (5H, m).

iii) (2R)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propandiol

K roztoku (2R)-1-(benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl)-2-propanolu (424 mg) v methanolu (10 ml) se přidá 10% paladium na uhlí (50% hydratovaný, 85 mg). Směs se pak míchá při 50 až 60 °C v atmosféře vodíku po dobu dvou dnů. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se tak titulní sloučenina (254 mg) jako bílá pevná látka. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,58 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 14,6 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, 14,6 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 3,2 až 3,3 (1 H, m), 3,7 až 3,85 (1 H, ;ÍT.. .

.Λ/v

>· ··*

4· • •e »e • · · • · · • · · • · · · t· ···*

m), 4,6 až 4,7 (1 H, m), 4,86 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,76 (1 H, br s), 6,95 (1 H, br s), [ot]_D ²²= +2,5 ⁰ (c = 1,0, methanol).

Referenční příklad 8 (2S)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propandiol

i) (3S)-4-(Benzyloxy)-3-(trimethylsilyloxy)butyronitril

Ke směsi (2S)-2-[(benzyloxy)methyl]oxiranu (6,57 g) a trimethylsilankarbonitrilu (5,0 g) se přidá kyanid draselný (26 mg) a 18-crown-6 (106 mg). Směs se pak vaří pod zpětným chladičem při 135 °C a atmosféře argonu 75 minut Po ochlazení se reakční směs předestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (7,42 g). ¹H-NMR (CDCIa, d) spektrum: 0,15 (9 H, s), 2,52 (1 H, dd, J = 6,6 Hz, 16,6 Hz), 2,65 (1 H, dd, J = 4,6 Hz, 16,6 Hz), 3,39 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, 9,6 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 9,6 Hz), 4,01 až 4,14 (1 H, m), 4,52 (2 H, s), 7,26 až 7,44 (5H, m). IČ (čistá látka) spektrunr3065_; 3032, 2957, 2903, λ caa λ .r\-i ι*+σ/7 ί 454,14 i 6, ί3ó6;

1254, 1209, 1117, 1001 cm’¹.

ii) (3S)-4-(Benzyloxy)-3-hydroxybutyronitril (3S)-4-(Benzyloxy)-3-[(trimethylsilyl)oxy]butyronitril (7,41 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (28,2 ml) za chlazení ledem a míchání. Přidá se 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v THF (28,2 ml) a následuje míchání po dobu 1,5 hodiny. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v etheru a promyje se

• · · ·· ···· vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (4,58 g) jako bezbarvá olejovitá látka. ¹H-NMR (DMSO-d₆, d) spektrum: 2,56 (1 H, dd, J = 6,4 Hz, 16,8 Hz), 2,70 (1 H, dd, J = 4,6 Hz, 16,8 Hz), 3,34 (1

H, dd, J = 6,2 Hz, 9,8 Hz), 3,44 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 3,85 až 3,95 (1 H, m), 5,52 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,25 až 7,40 (5H, m). IČ (čistá látka) spektrum: 3600 až 3200, 3065, 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208,1101,1078 cm'¹.

iii) (2S)-1 -(Benzyloxy)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

S (3S)-4-(benzyloxy)-3-hydroxybutyronitrilem (6,51 g), 5.12N roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru (7,0 ml) a dimethylacetálem aminoacetaldehydu (3,58 g) se provede stejná reakce jako v referenčním příkladu 6. Získá se tak titulní sloučenina (2,22 g) jako světlehnědá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 2,84 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 15,4 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 3,6 Hz, 15,4 Hz), 3,41 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, 9,4 Hz), 3,51 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, 9,4 Hz), 4,11 až 4,23 (1 H, m), 4,54 (2 H, s), 6,91 (2 H, s), 7,27 (5H, m). IČ (čistá látka) spektrum: 3400 až 3140, 3065, 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm'¹, [a]²^ = -2,3 ⁰ (c =

I, 04, methanol).

iv) (2S)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propandiol .—·! iii -i yÍ»™..····· — .........^J ' ...... ' .

(2S)-1-(Benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl)-2-propanol (1,725 g) se rozpustí v ethanolu (30 ml), přidá se 10% paladium na uhlí (1,04 g) a získaná směs se intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře při 60 °C a 0,5 MPa 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (0,945 g). Spektrální data (¹H-NMR, IČ) tohoto produktu souhlasila s daty sloučeniny z referenčního příkladu 6.

i

'fr i

Referenční příklad 9

i) 4-(4-Benzyloxyfenyl)-3-buten-1 -ol

V atmosféře argonu se 3-hydroxypropyltrifenylfosfonium-bromid (4,02 g) suspenduje v bezvodém THF (30 ml). Přidá se 60% olejovitý hydrid sodný (0,4 g). Získaná reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přikape roztok 4-benzyloxybenzaldehydu (2,12 g) v bezvodém THF (7 ml) a směs se potom vaří 67 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát se zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1 až 4:1). Získá se tak titulní sloučenina (1,76 g) jako bezbarvé krystaly.¹ H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,46 (0,8 H, dq, J = 1,4 Hz, 6,2 Hz), 2,61 (1,2 H, dq, J = 1,6 Hz, 6,4 Hz), 3,71 až 3,78 (2 H, m), 5,06 (1,2 H, s), 5,07 (1,8 H, s), 5,59 (0,6 H, dt, J = 7,2 Hz, 11,6 Hz), 6,07 (0,4 H, dt, J = 7,2 Hz, 15,8 Hz), 6,45(0,4 H, d, J = 15,8 Hz), 6,52 (0,6 H, d, J = 11,6 Hž), 6,89 až 6,98 (2 H, m), 7,22 až 7,46 (7 H, m). IČ spektrum (KBr): 3279, 3063, 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017cm‘¹.

ii) 4-(4-Hydroxybutyl)fenol

4-(4-Benzyloxyfenyl)-3-buten-1-ol (1,70 g) se rozpustí ve směsi methanolu s THF (1:1, 20 ml). Přidá se 10% paladium na uhlí (0,17 g) a směs se pak intenzivně míchá v atmosféře vodíku 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (1,1 g) jako bezbarvý krystalický prášek. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,50 až 1,76 (4H, m), 2,57 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 6,74 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz). IČ spektrum

• 4 ·· • · (KBr): 3500 až 3100, 3025, 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 cm·¹.

iii) 4-[4-(Benzyloxy)fenyl]-1 -butanol

V atmosféře argonu se suchý DMF (115 ml) přidá ke 4-(4-hydroxybutyl)fenolu (9,43 g). Přidá se 65% olejovitý hydrid sodný (2,4 g) a směs se míchá 15 minut. Potom se za chlazení ledem and míchání přikape roztok benzylbromidu (9,87 g) v suchém dimethylformamidu (29,5 ml), následuje míchání za stejné teploty po dobu 2 hodin. Po přidání vody a 1N roztoku hydrogensíranu draselného se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (10,67 g) jako bezbarvý krystalický prášek. ¹H-NMR (DMSOde, d) spektrum: 1,34 až 1,64 (4H, m), 2,50 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,39 (2 H, dt, J = 5,2 Hz, 6,4 Hz), 4,34 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 až 7,47 (5H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3048, 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250,1175,1119,1063,1012 cm·¹.

iv)4-[4-(Benzyloxy)fenyl]butyl-methansulfonát »K .roztoku 4 (4“bor;í.j iwAy iKži iyi^υϋναι ινινγ i v y) v čij iy iacetátu («syo* mi) se za chlazení ledem po kapkách přidá triethylamin (8,16 ml) a methansulfonylchlorid (4,53 ml). Potom se směs 30 minut míchá za chlazení ledem a 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se promyje ledovou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Získá se tak titulní sloučenina (14 g) jako olejovitá látka. Tento produkt byl použit pro další zpracování bez čištění. ¹H-NMR (CDGI₃, d) spektrum: 1,64 až 1,86 (4H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (3 H, s), 4,23 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 až 7,48 (5H, m). IČ (čistá sloučenina) spektrum: 3063, 3031, 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 cm'¹.

v) Benzyl-[4-(4-jodbutyl)fenyl]-ether

Jodid sodný (29,25 g) se rozpustí v acetonu (195 ml). K tomuto roztoku se pňdá 4-[4-(benzyloxy)fenyl]butyl-methansulfonát (13 g) a získaná směs se vaří pod zpětným chladičem 1,5 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje. Ke zbytku se přidá ethylacetát (750 ml), směs se postupně promyje vodou, vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se tak titulní sloučenina (14,29 g) jako olejovitá látka. Tento produkt se použije pro další zpracování bez čištění. ¹H-NMR (GDCI₃, d) spektrum: 1,63 až 1,93 (4H, m), 2,57 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,47 (5H, m). IČ (čistá sloučenina) spektrum: 3063, 3031, 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm'¹.

vi) 1-[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1H-1,2,3-triazol

Benzyl-[4-(4-jodbutyl)fenyl]-ether (1,1 g), 1H-1,2,3-triazol (0,31 g) a uhličitan draselný (0,622 g) se suspendují v DMF (7,5 ml). Následuje míchání při 70 °C po

Dn'Ankl«*v/Mrtí αλ-μλλΙ/Λμ' i - w WWI ilLu.\/l II ’ * I VsC*r\\s|-|| ΌΙ I iGo GXtrahiJjG - Siny ΐαΟσΐαΐθι ίϊ ’ α' pi ui i iyjě ~ se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 2:3). Získá se tak titulní sloučenina (0,391 g). ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,61 (2 H, kvintet, J = 7,8 Hz), 1,93 (2 H, kvintet, J = 7,8 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,48 (5H, m), 7,49 (1 H, s), 7,69 (1H, s). IČ spektrum (KBr): 3106, 3034, 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177,1113,1080, 1040, 1028 cm'¹.

« · »· ·· · * • · « • · · ·' · · · · '· · · vii) 4-[4-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)butyl3fenol

1-[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1 H-1,2,3-triazol (0,38 g) se rozpustí v methanolu (7,6 ml), pňdá še 10% paladium na uhlí <0,1 g) a následuje intenzivní míchání v atmosféře vodíku po dobu 14 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (0,268 g) jako krystalický prášek. ¹ H-NMR (CDCb, d) spektrum: 1,60 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,93 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,57 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3148, 3129, 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm‘¹.

Referenční příklad 10

4-(3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -yl)propyl]fenol

HO

Ν N \=J

Benzyl-[4-(3-jodpropyl)fenyl]-ether (2,47 g), 1 H-1,2,3-triazol (629 mg) a uhličitan draselný (1,26 g) se suspendují v DMF (17,5 ml). Následuje míchání po dobu 18,5 hodiny při 70 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 2:3). Získá se tak 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-1H-1,2,3-triazol (856 mg). ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,23 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,48 (5H, m), 7,52 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3100, 3030, 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115,1082, 1044,1028, 1019 cm’¹.

ti ·ί ·5 • · · . · · • · · a·· aaa «··

1-[3-(4-Benzyloxyfenyl)propyl]-1H-1,2,3-triazol (850 mg) se rozpustí v methanolu (29 ml). Přidá se 10% paladium na uhlí (0,1 g). Následuje intenzivní míchání v atmosféře vodíku po dobu 13 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí dosucha za sníženého tlaku. Získá se tak titulní sloučenina (600 mg) jako krystalický prášek. ¹H-NMR (CDCIs, d) spektrum: 2,22 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 2,56 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1 H,s), 7,74 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3127, 3100, 3015, 2932, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175,1121, 1080, 1038 cm’¹.

Referenční příklad 11

3-[3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -yl)propyi]fenol

i) 3-[3-(Benzyloxy)fenyl]-1 -propanol

V proudu argonu se 3-benzyloxybenzaldehyd (21,3 g) a diethylfosfonoethylacetát (23,6 g) suspendují v v suchém DMF (250 ml). Za chlazení ledem a míchání se pomalu přidá 65% olejovitý hydrid sodný (3,88 g). Po ukončeném přidávání se tato směs míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Potom se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se tak 33,15 g surového poduktu ethylesteru (E)-3-[3-(benzyloxy)fenyl]-2-propenové kyseliny jako olejovitá látka. Tento produkt se rozpustí v ethanolu (406 ml), přidá se ethylendiaminem zpracované 5% paladium na uhlí [PdC(en), 2,7 g] a následuje intenzivní míchání v atmosféře vodíku.

^ι'Μ. , ,

Pro kompletní hydrogenaci bylo spotřebováno 1,75 I vodíku. Katalyzátor se odfiltruje. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v bezvodém THF (120 ml). Tento roztok se přikape ke směsi tetrahydridohlinitanu lithného (4,61 g) suspendovaného v bezvodém THF (120 ml) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá za chlazení ledem 1,5 hodiny a za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se přidá k ledové vody, okyselí se a potom se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se tak titulní sloučenina (14,39 g) jako bezbarvá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,80 až 1,96 (2 H, m), 2,69 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,77 až 6,87 (3 H, m), 7,20 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 až 7,48 (5H, m). IČ (Čistá slóučenina) spektrum: 3330, 3063, 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487,1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 cm'¹.

i i) 3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propyl-methansulfonát í

I

Se 3-(3-benzyloxyfenyl)propanolem (13,5 g), triethylaminem (8,16 ml) a methansulfónylchloridem (4,53 ml) se provede stejná reakce jako referenčním příkladu 9 ad iv). Získá se tak titulní sloučenina (19,7 g) jako olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,00 až 2,15 (2 H, m), 2,73 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (3 H, s), 4,22 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,77 až 6,88 (3 H, m), 7,22 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 až 7,48 (5H, m). IČ (čistá sloučenina) spektrum: 3032, 2940, 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, _ 1331 _ 1354 1260, „1175, ,1026 nm'¹ _.

iii) Benzyl-[3-(3-jodpropyl)fenyl]-ether

3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propyl-methansulfonát (19,7 g) a jodid sodný (29,25 g) se nechají zreagovat stejným způsobem jako je uvedeno v referenčním příkladu 9 ad

v). Získá se tak titulní sloučenina (18,4 g) jako olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,11 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,70 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,16 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,78 až 6,87 (3 H, m), 7,21 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,32 až 7,48 (5H, *• · <

75.

ί.

m). IČ (čistá sloučenina) spektrum: 3063, 3031, 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1316, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm’¹.

iv) 1-[3-(3-Benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-1,2,3-triazol

V atmosféře argonu se 1 H-1,2,3-triazol (0,9 g) rozpustí v DMF (20 ml). K tomuto roztoku se přidá 65% olejovitý hydrid sodný (0,48 g). Po 30 minutách míchání se přidá roztok benzyl-[3-(3-jodpropyl)fenyl]-etheru (3,53 g) v DMF (5 ml). Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 19 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se zchromatografuje na sloupci. Získá se tak titulní sloučenina (1,1 g) jako bezbarvé krystaly, tt. 74 až 75 °C. ¹H-NMR (CDCI_3i d) spektrum: 2,25 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,75 až 6,88 (3 H, m), 7,23 (1 H t, J = 8,2 Hz), 7,31 až 7,47 (5H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,0 Hz). IČ spektrum (KBr): 3125, 3063, 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1215, 1157, 1113, 1074, 1028 cm'¹.

v) 3-[3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -y l)propyl]fenol

K roztoku 1-[3-(3-benzyloxyfenyl)propyl]-1H-1,2,3-triazolu (0,937 g) v methanolu (32 ml) se přidá 10% paladium na uhlí (0,1 g). Následuje intenzivní míchání v atmosféře vodíkiÍ za.tep!oty.m!stnost!.po.dob^|j.8jhod!n. Ká.t?l^é.tor„se_.Qdfiitniifi g fil—_._ trát se za sníženého tlaku zahustí dosucha. Získá se tak titulní sloučenina (0,593 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 85 až 86 °C. ¹H-NMR (CDCb, d) spektrum: 2,24 (2 H, kvintet, J = 7,1 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,1 Hz)·, 6,68 až 6,79 (3

H, m), 6,96 (1 H, s), 7,16 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,73 (1 H, d, J =

I, 0 Hz). IČ spektrum (KBr): 3129, 3077, 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588,

1483, 1458, 1362, 1337, 1281,1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm'¹

Referenční příklad 12

4-{4-[2-(2-Hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -y IjbutyIJfenol

HO

OH

i) 2-(1 -{4-[4-(Behzyloxy)fenyl]butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -ethanol

Benzyl-[4-(4-jodbutyl)fenyl]-ether (14,29 g), 2-(2-hydroxyethyl)imidazol (13,1 g) a uhličitan draselný (5,39 g) se míchají v DMF (390 ml) při 60 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 19:1 až 9:1). Eluát se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s methanolem. Získá se tak titulní sloučenina (10,99 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 75 až 77 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,53 až 1,82 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,81 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 až 7,47 __(5H_; m). IČ spektrum_(KBr): 3144, 3032, 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456,

1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026cm'¹ ii)4-{4-[2-(2-Hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1-yljbutyljfenol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad v) s tím, že se použije 2-(1-{4-[4-(benzyloxy)fenyl]butyl}-1H-imidazol-2-yl)-1 -ethanol (10,67 g) a 10% paladium na uhlí (1,6 g). Získá se tak titulní sloučenina (5,3 g), t.t. 118 až 119 °C, ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,50 až 1,80 (4H, m), 2,55 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 5,8 Hz),

3,85 až 4,40 (1 H, br), 6,77 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 6,96 (2 H, d, J = 8,4 Hz). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2400, 1615, 1593, 1516,1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm'¹.

Referenční příklad 13

i) 2-(1 -{3-[4-(Benzyloxy)fenyl]propyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 12 ad i) s tím, že se použije benzyl-[4-(3-jodpropyl)fenyl]-ether (5,28 g), 2-(2-hydroxyethyl)imidazol (5,05 g) a uhličitan draselný (2,07 g). Získá se tak titulní sloučenina (2,78 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 80 až 82 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,03 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,58 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,01 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,83 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 až 7,47 (5H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3110, 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240,1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm'¹.

ii) 4-{3-[2-(2-Hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]propyl}fenol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad v) s tím, že se použije 2-(1-{3-[4-(benzyloxy)fenyl]propyl}-1H-imidazol-2-yl)-1-ethanol (2,53 g) a 10% paladium na uhlí (0,38 g). Získá se tak titulní sloučenina (1,85 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 116 až 117 °C. ¹H-NMR (CDCU + CD₃OD, d) spektrum: 2,03 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,75 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 6,77 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1 H, d, J =

1,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J - 1,2 Hz), 6,97 (2 H, d, j = 8,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3119, 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1123, 1053 cm'¹.

Referenční příklad 14

3-{3-[2-(2-Hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yljpropy IJfenol

i) 2-(1 -{3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propýl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad iv) s tím, že se použije benzyl-[3-(3-jodpropyl)fenyl]-ether (3,53 g), 2-(2-hydroxyethyl)imidazol (1,46 g) and 65% olejovitý hydrid sodný (0,48 g). Získá se tak titulní sloučenina (2,66 g) jako bezbarvá olejovitá látka, ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 2,05 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,81 (2 H, t,

J = 7,3 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,73 až 6,88 (3 H, m), 6,82 (1 H, d„

J = 1,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,31 až 7,48 (5H, m). IČ

ZAicíó. elm iřonino\ enoLtnim gg 'ϊ'ΙΠΠ _^0*34 OQBP 7RA7. Ί RQQ Ί - _

1524, 1491,1453, 1381, 1316,1260, 1155, 1119, 1053, 1026 cm'¹.

ii) 3-{3-[2-(2-Hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yl]propyl}fenol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad v) s tím, že se použije 2-(1-{3-[3-(benzyloxy)fenyl]propyl}-1H-imidazol-2-yl)-1 -ethanol (2,42 g) a 10% paladium na uhlí (0,24 g). Získá se tak titulní sloučenina (1,69 g) jako bezbarvé krystaly, t.t. 111 až 113 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,07 (2 H, • · ·· • · , ♦ • * · ··· (♦·· >« r

kvintet, J = 6,9 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 6,55 až 6,76 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 7,8 Hz). IČ spektrum (KBr) cm'¹: 3500 až 3100, 3046, 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1155, 1123, 1057 cm'¹.

Referenční příklad 15

3-{1 -[4-(4-Hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol

i) 3-{1 -[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiúl

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad iv) s tím, že se použije benzyl-[4-(4-jodbutyl)fenyl]-ether (2,05 g), 2-(2,3-dihydroxypropyl)imidazol (1,0 g). a 65% olejovitý hydrid sodný (0,259 g). Získá se tak titulní sloučenina (1,23 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,52 až 1,83 (4H, m), 2,57 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 2,79 (1 H, d, J = 6,8 Hz),

3,62 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J ^’7;rHž)r4?12>'4;23'(lArmjrCč4 (2 H, s), .6,79 (1 ΐΐ d, J = 1*4 Hz}, 6,90 (2 H?d~ď ~ = 8,6 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 až 7,47 (5H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3065, 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495,

1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm'¹.

ii) 3-{1-[4-(4-Hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad v) s tím, že se použije 3-{1-[4-(4-benzyloxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1.2• to to “to to ⁰ 80 í

propandiol (1,22 g) a 10% paladium na uhlí (0,18 g). Získá se tak titulní sloučenina (0,918 g) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR (CDCI₃ + CD₃OD, d) spektrum: 1,50 až 1,80 (4H, m), 2,55 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 11,6 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,6 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 až 4,08 (1 H, m), 6,75 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 8,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3011, 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm’¹.

Referenční příklad 16

i) 3-{1 -[3-(3-Benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad iv) s tím, že se použije benzyl-[3-(3-jodpropyl)fenyl]-ether (1,98 g), 2-(2,3-dihydroxypropyl)imidazol (1,0 g) a 65% olejovitý hydrid sodný (0,259 g). Získá se tak titulní ,s!0'jčen!na.(1,31-g).j3kc bszbarvá ciejoviíá-Íátká-H-NiviR (CDCi₃,'-d)'spektnjm:^;2,05' (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,12 až 4,23 (1 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,73 až 6,88 (3 H, m), 6,81 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,31 až 7,48 (5H, m). IČ (čistá sloučenina) spektrum: 3500 až 3200, 3063, 3032, 2934, 2865, 1599,1584,1526, 1489, 1454,1381, 1316, 1260,1155, 1123, 1082,1028 071¹. ii) 3-{1-{3-(3-Hydroxyfenyl)propyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol '0 0

Φ·· · * ' W · <í '*

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 11 ad v) s tím, že se použije 3-{1-[3-(3-benzyloxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (1,30 g) a 10% paladium na uhlí (0,195 g). Získá se tak titulní sloučenina (0,979 g) jako bezbarvá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃+CD₃OD, d) spektrum: 2,07 (2

H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,58 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz), 3,61 (1 H, d, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 až 4,10 (1 H, m), 6,60 až 6,74 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J =

I, 4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 7,8 Hz). IČ (čistá sloučenina): 3500 až 3100, 3040, 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1155, 1125, 1088, 1030 cm'¹.

Referenční příklad 17

2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy]methyl]-1,3-oxazol

i) 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxyfenyl]-1-butanol_ __

K roztoku 4-(4-hydroxyfenyl)-1-butanolu (1,99 g) v DMF (20 ml) se za chlazení ledem přidá 60% olejovitý hydrid sodný (528 mg). Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se přidá (E)-4-chlormethyl-2-[2-(2,4difluorfenyl)ethenyl]oxazol (3,37 g). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Po přidání vody a 1N kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Po tom, co se extrakt vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diethyletherem a hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (3,71 g) jako bezbarvé krystaly, tt 75 až 76 °C.

$ -_v K * * ,

ťtt
«'·
	. '·
ii·	•
k·
i·· ·	^••tt

C'« f· ·· ¹H-NMR (CDCI_3i d) spektrum: 1,5 až 1,7 (4H, m), 2,60 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,66 (2 H, t,

J = 6,0 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 6,9 (1 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 17,0 Hz),

7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1613, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 968, 856 cm'¹.

ii) 2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy]methyl]-1,3-qxazol

K roztoku 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazoM-yl]methoxyfenyl]-1-butanolu (3,47 g) v THF (50 ml) se za chlazení ledem přidá triethylamin (1,37 ml), potom se přidá methansulfonylchlorid (0,77 ml) a směs se následovně míchá za teploty místnosti 30 minut. Po přidání vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Oddestiluje se rozpouštědlo, ke zbytku se přidá aceton (100 ml) a jodid sodný (6,75 g) a následuje míchání při 40 až 50 °C 2 hodiny. Reakční směs se zahustí, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně vodným thiosíranem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Sraženina byla isolována filtrací a promyta směsí diethyletheru s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (3,55 g) jako světlý žlutý prášek. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,6 až 1,9 (4H, m), 2,5 až 2,7 (2 H, m), 3,1 až 3,3 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 7,2 (6H, m), 7,5 až 7,75 (4H, m). IČ spektrum (KBr): 1615, 1514,1493,1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856 cm'¹.

rReferenční příklad 18

2-[(E)-2-(4-Bromfenyl)ethenyl]-4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy]methyl]-1,3-oxazol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 17 ad i) s tím, že se použije 4-(4-hydroxyfenyl)-1 -butanol (4,99 g) a (E)-4<hlormethyl-2[2-(4-bromfenyl)ethenyl]oxazol (7,43 g). Získá se tak 4-[4-[2-(E)-[2-(4-bromfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxyfenyl]-1-butanol (9,70 g). Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 17 ad ii) s tím, že se použije získaná sloučenina (4,28 g). Získá se tak titulní sloučenina (4,47 g) jako bílý prášek. ¹H-NMR (CDCIs, d) spektrum: 1,65 až 1,95 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,20 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1 H, s).

ί· ·

0 0 (·0·

Příklad 1 [1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Methy lfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 H1,2,3-triazol

K roztoku 4-(4-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenolu (174 mg) v DMF (4 ml) se za chlazení ledem přidá 60% olejovitý hydrid sodný (35 mg). Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 30 minut. Za chlazení ledem se přidá (E)-4-chlormethyl-2-[2-(4methylfenyl)ethenyl]oxazol (206 mg) a opět následuje míchání za teploty místnosti, tentokrát po dobu 2 hodin. Po přidání vody k reakční směsi se sraženina isoluje odfiltrováním a promytím vodou. Sraženina se rozpustí ve směsi THF s ethylacetátem a získaný roztok še promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (281 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 154 až 155 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,7 (2 H, m), 1,85 až

2,05 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,87 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 až 7,0 (1 H, m), 7,19 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2 H, d_;^U8_;Q_H7),.7 42.(9.¾.d,.J^8,0-Hz),-7,5 až 7,7-(4H,-m). !Č spektrum (KBí);-i640r 1607, 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810 cm'¹: Pro C25H26N4O2

Vypočteno: 72,44 % C, 6,32 % H, 13,52 % N, nalezeno: 72,36 % C, 6,49 % H, 13,70 % N.

ι-

Příklad 2

-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-Fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 H-1,2,3triazol

V argonové atmosféře se rozpustí 4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenol (218 mg) v DMF (5 ml). K tomuto roztoku se přidá 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg). Za míchání a za chlazení ledem se přidá 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(4-fluorfenyl)ethenylj1,3-oxazol (250 mg). V míchání se pokračuje za teploty místnosti 3 hodiny. Po přidání vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem sodným, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí chloroformu s ethanolem v poměru 24:1). Potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak titulní sloučenina (368 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 124 až 125 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,61 (2 H, t, J - 7,5 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,01 (2 H, s),

1030 cm'¹. Pro C24H23N4O2F vypočteno: 68,88 % C, 5,55 % H, 13,39 % N, nalezeno: 68,70 % C, 5,55 % H, 13,49 % N.

₍ 0 00.. , /··' • 0 0 0 9

0 0 · '· ,-'»¹· • ',0 · '· ♦' • 0 <·· '90 99.99

Příklad 3

-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-Fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]propyl}-1 H-

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (208 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(4-fluoríenyl)ethenyl]-1,3-oxazo| (250 mg). Získá se tak titulní sloučenina (366 mg), t.t. 105 až 106 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,26 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,78 až 6,89 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,09 (2 H, t, J = 8,6 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,47 až 7,54 (3 H, m), 7,68 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm'¹. Pro C23H21N4O2F vypočteno: 68,30 % C, 5,23 % H, 13,85 % N, nalezeno: 68,22 % C, 5,04 % H, 14,00 % N.

Příklad 4

-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(T rifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}butyl)1 H-1,2,3-triazol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v referenčním příkladu 2 s tím, že se použije 4-(4-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenol (152 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlormethyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol (212 mg). Získá se tak titulní sloučenina (290 mg), tt. 160 až 161 °C. ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,6 Hz), 2,6.1 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,64 (4H, s), 7,69 (1 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3120, 2936,1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm*¹. Pro C25H₂₃N₄O₂F₃ vypočteno: 64,10 % C, 4,95 % H, 11,96 % N, nalezeno: 64,18 % C, 5,12 % H, 11,98 % N.

Příklad 5

1-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(Trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propyl)-1 H-1,2,3-triazol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 4-(3-(1 H-1,2,3-triazol1-yl)propyl]fenol (143 mg), 65% olejovitý hydrid sodný .(28 ^mg)_2 „4r(ch!crmsthy!)-24(E)-2-[4-(í.-if!uG.-meÍNýl)fčriyijěínenyi}-Í73-oxazoi-(212 “ mg). Získá se tak titulní sloučenina (232 mg), t.t. 157 až 158 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 2,24 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,94 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,64 (4H, s), 7,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3129, 3100, 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1009 cm'¹. Pro (WWj vypočteno: 63,43 % C, 4,66 % H, 12,33 % N, nalezeno: 63,21 % C, 4,73 % H, 12,26 % N.

• · ♦ fl fl • · fl·· • flfl flfl • fl fl flfl • flfl» • · · '· fl • flfl· fl·· flfl flfl flfl

Příklad 6

1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(Trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazoM-yl)methoxy]fenyl}propyl)-1H-1,2,3-triazol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (123 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (24 mg) a 4-(chlormethyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol (183 mg). Získá se tak titulní sloučenina (248 mg), tt. 115 až 116 °C. ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 2,26 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,77 až 6,91 (3 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,64 (4H, s), 7,71 (2 H, s). IČ spektrum (KBr): 3140, 3050, 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm'¹. Pro C24H₂₁N₄O₂F₃ vypočteno: 63,43 % C, 4,66 % H, 12,33 % N, nalezeno: 63,36 % C, 4,73 % H, 12,26 % N.

Příklad 7 <47^-({2’[(E)-2Á2,4-D^:.nUGHeiiý!)ěiÍjfc!ř)yij-l73-oxazoi^4-yi}methoxy)tenyl]butýl}^:1 H-

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenol (152 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28

		« · ·<	··
• ·	·· v	··	• ·	• ·	«
•	•	•	• ·	•
•	•	•	•	• .·	•
• •4	···		• *·	··	····

mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (188 mg). Získá se tak titulní sloučenina (254 mg), t.t. 115 až 117 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,60 (2 H, t, J - 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,81 až 6,98 (2 H, m), 6,91 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 až 7,53 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,70 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3133, 2932, 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 cm’¹. Pro vypočteno: 66,05 % C,

5,08 % H, 12,84 % N, nalezeno: 66,03 % C, 5,00 % H, 13,03 % N.

Příklad 8

-{3-[3-({2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazoM-yl}methoxy)fenyl]propyl}-1 H1,2,3-triazol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-[3-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (143 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (188 mg). Získá Sfi tak titi ílní síni iňanina f9S7 mni 11. RQ a-ř Qn ¹kl_MMP /ΡΠΡΙ. Ηλ er»olz+n im- ooc

-----------r~. - .... ---— ··’- ·· · r»··-·»*.. «..««I » X-r ta-r WT ‘ '-'f-''-*» Vki *-il II. ' *_,*_*-*(2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,77 až 6,98 (5H, m), 6,98 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,24 (1 H, t, J ~ 7,6 Hz), 7,47 až 7,60 (1 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3127, 3071, 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 cm'¹. Pro CaHaolW^ vypočteno: 65,39 % C, 4,77 % H, 13,26 % N, nalezeno: 65,32 % C, 4,56 % H, 13,34 % N.

5.

·· ·· · • · · • · ·*· ··· « ·· ··· ·· ·· « · · • · · • · · • · · ·· ····

Příklad 9 [1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxyjfenyl]butyl]-1 H1,2,3-triazol

K roztoku 4-(4-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)butyl]fenolu (217 mg) v DMF (4 ml) se za chlazení ledem přidá 65% olejovitý hydrid sodný (41 mg). Po 30 minutách za teploty místnosti se za chlazení ledem přidá 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,6-difluorfenyl)ethenylj-1,3-oxazol (281 mg). Následuje míchání přes noc za teploty místnosti. Za chlazení ledem se přidá voda, sraženina se isoluje odfiltrováním, promyje se vodou, načež se rozpustí ve směsi THF s ethylacetátem. Reakční směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Potom se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (348 mg) jako bezbarvé krystaly. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,7 (2 H, m), 1,85 až 2,05 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 6,85 až 7,35 (3 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 7,45 až 7,7 (3 H,

m) IČ spektrum (KBr): 1620, 1586, 1514. 1464. 1244. 1024 999. 968 783_nm~l.prn.__

C24H22F2N4O2 vypočteno: 66,05 % C, 5,08 % H, 12,84 % N, nalezeno: 65,83 % C,

5,06 % H, 12,93 % N.

Příklad 10

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Methy lfenyl)etheny l]-1,3-oxazol-4-yl]methoxyJfenyl]butyl]-1 H-

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 1 s tím, že se použije 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbutyljfenol (260 mg) a (E)-4-ehlormethyl-2-[2-(4-methylfenyl)ethenyl]oxazol (257 mg). Získá se tak titulní sloučenina (331 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 108 až 109 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až

1,8 (4H, m), 2,38 (3 H, s), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 6,85 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J - 7,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,64 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1510, 1240, 1055, 806 cm'¹. Pro C₂₈H₃iN₃O₃ vypočteno: 73,50 % C, 6,83 % H, 9,18 % N, nalezeno: 73,36 % C, 6,66 % H, 9,12 % N.

Přikladli

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-Methylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 1 s tím, že se použije 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1-yljbutyljfenol (260 mg) a (E)-4-chlomne

thyl-2-[2-(3-methylfenyl)ethenyl]oxazol (257 mg). Získá se tak titulní sloučenina (290 mg) jako bezbarvé krystaly, ťt. 109 až 111 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,55 až

1.8 (4H, m), 2,38 (3 H, s), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J =

8.8 Hz), 7,1 až 7,2 (1 H, m), 7,2 až 7,4 (3 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1514, 1460, 1250, 1051, 976, 828, 789 cm·¹. Pro C₂₈H₃₁N₃0₃.0,2 H₂O vypočteno: 72,92 % C, 6,86 % H, 9,11 % N, nalezeno: 72,71 % C, 6,74 % H, 8,97 % N.

Příklad 12

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-Methylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1-ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 1 s tím, že se použije 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbutyljfenol (153 mg) a (E)A-chlormethyl-2-[2-(2-methylfenvl)ethenvnoxazol (151 ma). Získá, ra tak titulní . sloučenina (167- _ mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 91 až 93 °C (ethylacetát s hexanem). ¹H-NMR(CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4H, m), 2,46 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J =

5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 6,9 (3 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 až 7,3 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 16,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1508, 1464,

1231,1061,1009, 862, 752 cm'¹. Pro C₂₈H₃iN₃0₃.0,2 H₂O vypočteno: 72,92 % C, 6,86 % H, 9,11 % N, nalezeno: 72,98 % C, 6,70 % H, 9,23 % N.

··

Příklad 13

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Ethylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (260 mg) v DMF (4 ml) se za chlazení ledem přidá 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se za chlazení ledem přidá (E)-4-chlormethyl-2[2-(4-ethylfenyl)ethenyl]oxazol (272 mg). Směs se míchá přes noc za teploty místnosti a za chlazení ledem se přidá voda. Sraženina se isoluje odfiltrováním a promyje se vodou. Tato sraženina se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se vysuší (síranem hořečnatým), načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (297 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 94 až 95 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,25 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,5 až 1,85 (4H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2 H, t, J = 5,4), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (3 H, m),

6,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 až 7,3 (2 H, m), 7,4 až 7,5 (2 H,

m), 7,53 (1 H, d, J = 17.2 Hz). 7.65 f1 H. s). IČ spektrum (KBr)· 1508 J 402,„1231 _____

1181, 1061, 1007, 864, 833 cm'¹. Pro C^HssNsOa vypočteno: 73,86 % C, 7,05 % H,

8,91 % N, nalezeno: 73,73 % C, 6,79 % H, 8,76 % N.

Příklad 14

2-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-Fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyljbutyl}-1Himidazol-2-yl)-1-ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbutyljfenol (391 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (60 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (375 mg). Získá se tak titulní sloučenina (583 mg), t.t. 130 až 132 °C, ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 1,56 až 1,84 (4H, m), 2,10 až 2,90 (1 H, br), 2,58 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,80 až 6,94 (5H, m), 7,04 až 7,13 (4H, m), 7,46 až 7,55 (3 H, m), 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3150, 3113, 3048, 2936, 2861, 1642, 1599, 1582, 1532, 1512, 1464, 1422, 1399, 1375, 1337, 1302, 1277, 1246, 1229, 1209, 1177, 1159, 1148, 1105, 1051, 1001 cm’¹. Pro C27H₂₈N₃O₃F vypočteno: 70,26 % C, 6,11 % H, 9,10 % N, nalezeno: 70,15 % C, 6,06 % H, 9,35 % N.

!

Příklad 15

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Chlorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazoM-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1-ethanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (130 mg) v DMF (4 ml) se za chlazení ledem přidá 60% olejovitý hydrid sodný (22 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem (E)-4-chlormethyl-2[2-(4-chlorfenyl)ethenyl]oxazol (140 mg). Po 1 hodině míchání při 0 °C a potom za téploty místnosti přes noc se za chlazení ledem přidá voda. Sraženina se isoluje odfiltrováním, promyje se vodou a rozpustí se ve směsi THF s ethylacetátem. Tento roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem a diethyletherem. Získá se tak titulní sloučenina (168 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 127 až 128 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (5H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,4 až 7,55 (1 H,

IČ spektrum (KBr): 1514. 1474. 1341 1964 1946 1Π76 .066 614____ cm'¹. Pro C₂₇H₂₈ClN₃O₃ vypočteno: 67,85 % G, 5,90 % H, 8,79 % N, nalezeno: 67,85 % C, 5,72 % H, 9,09 % N.

Příklad 16

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Bromfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

K roztoku 2-(1 H-imidazol-2-yl)-ethanol (449 mg) v DMF (10 ml) se přidá za chlazení ledem 60% olejovitý hydrid sodný (176 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem 4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy)methyl]-2-[(E)-2-(4bromfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (2,15 g). Po míchání přes noc za teploty místnosti se za chlazení ledem přidá voda. Reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu s THF. Extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (2,09 g) jako světlé žluté krystaly, tt. 149 až 150 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum:

1,55 až 1,8 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J =

7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 6,8 až 7,0 (2 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,6 Hz),

7,47 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr):

1514,1487, 1254, 1055,972, 826. 814 cm'¹..Pro C^rH^BrN^Q, vypočtenn; -62,07 % C,_

5,40 % H, 8,04 % N, nalezeno: 61,82 % C, 5,26 % H, 7,90.

.4.3’ :

Příklad 17

2-[1 -[4-[4-[2-[(E)-2-(4-T rifluormethylfenyl)ethenyl]oxazol-4-yl]methoxyfenyl]butyl-1 Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

V argonové atmosféře se DMF (4 ml) přidá ke směsi 65% hydridu sodného (40,6 mg) a 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1 H-imidazol-1-yljbutyljfenolu (260 mg) při 0 °C. Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se při 0 °C přidá [2-[(E)-2-(4-trifluormethylfenyl)ethenyl]oxazol-4-yljmethyl-chlorid (316 mg). Směs se potom míchá za teploty místnosti 15 hodin. Potom se k reakční směsi přidá voda. Vysrážené krystaly se isolují odfiltrováním, promyjí se vodou a isopropyletherem a potom se překrystalují ze směsi acetonu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (393 mg) jako světlé žluté jehličky. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,56 až 1,74 (4H, m), 2,59 (2 H, t, J - 6,6 Hz), 2,78 (2 H, t, J =5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,02 (2 H, d, J = 1,2 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,90 až 6,95 (4H, m), 7,02 (2 H, d, J = 16,2 Hz), 7,52 až 7,69 (6.H, m). IČ spektrum (KBr): 1512, 1323, 1244, 1175, 1132, 1113, 1067, 1055 cm'¹.

Příklad 18

2-[1 -[3-[4-[2-[(E)-2-(4-Trif!uormethylfenyl)ethenyl]oxazol-4-yl]methoxyfenyl]propyl]-1Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 17 s tím, že se použije 65% hydrid sodný (40,6 mg), 4-[3-[2-(hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl]propyl]fenoí (246 mg) a [2-[(E)-2-(4-trifluormethylfenyl)ethenyl]oxazol-4-yl]methyl-chlorid (316 mg). Získá se tak titulní sloučenina (330 mg) jako bezbarvé jehličky. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum vypočteno: 2,01 až 2,08 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 až 7,12 (6H, m), 7,52 až 7,70 (6H, m). IČ spektrum (KBr): 1512, 1327,1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 on¹.

Příklad 19

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 H-

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (260 mg) v DMF (4 ml) se přidá za chlazení ledem 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem (E)-4-chlormethyl-2-

[2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]oxazol (281 mg). Po 3 dnech míchání za teploty místnosti se za chlazení ledem přidá voda. Sraženina se isoluje odfiltrováním a promyje se vodou. Tato sraženina se rozpustí ve směsi ethylacetátu s THF and vysuší se nad síranem horečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (275 mg) jako světle žluté krystaly, t.t. 93 až 95 °C. ¹H-NMR (CDCI3, d) spektrum: 1,55 až 1,85 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (6H, m), 6,98 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1611, 1508, 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860 cm'¹. Pro CzyHzrFzNaOsO.I H2O vypočteno: 67,38 % C, 5,70 % H, 8,73 % N, nalezeno: 67,24 % C, 5,74 % H, 8,55 % N.

Příklad 20

2-[1 -[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyi]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]propyl]-1 Himidazol-2-yl]-1 -ethanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl]propýl]fenolu (246 mg) v DMF (4 ml) se přidá za chlazení ledem 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem (E)-4-chlormethyl-2[2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]oxazol (281 mg). Po míchání přes noc za teploty místnosti se za chlazení ledem přidá voda. Tato sraženina se isoluje odfiltrováním a promyje se vodou, Tato sraženina se rozpustí v ethylacetátu a vysuší se nad síranem hořečnatým, načež se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diethyletherem a hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (272 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 94 až 96 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,95 až 2,15 (2 H, m),

100

2,5 až 2,65 (2 H, m), 2,65 až 2,8 (2 H, m), 3,75 až 3,9 (2 H, m), 3,95 až 4,1 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 7,15 (9H, m), 7,45 až 7,7 (3 H, m). IČ (KBr): 1609, 1512, 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860 cm'¹. Pro C^H^I^Os-O/í H₂O vypočteno: 66,06 % C, 5,50 % H, 8,89 % N, nalezeno: 66,13 % C, 5,38 % H, 8,55 % N.

Příklad 21

2-[1 -[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]propyl]-1 Himidazo1-2-yl]-1-ethanol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 19 s tím, že se použije 2-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]imidazol (260 mg), 60% olejovitý hydrid sodný (41 mg) a (E)-4-chlormethyl-2-[2-(2,6-difluorfenyl)ěthenyl]oxazol (281 mg). Získá se tak titulní sloučenina (359 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 106 až 107 °C. Ή-NMR (CDCIs, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (6H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 až 7,35 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,68 (1 H.^sl. lČ spektrum (KBrt: 1618.1516 1479 1246, 1965,-1901,974, 780cm'¹. Pro C₂₇H₂7F₂N₃O₃ vypočteno: 67,63 % C, 5,68 % H, 8,76 % N, nalezeno: 67,78 % C,.5,57 % H, 9,01 % N.

•	•		•	• to	• to
• • • toto'·	• • to to tototo	• • • to·*	• • • •to ·	• to · to to ·	• · • · to · ····

101

Příklad 22

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(3-Methylfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (154 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (21 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(3-methylfenyl)ethenylj-1,3oxazol (131 mg). Získá se tak titulní sloučenina (156 mg), t.t. 102 až 104 °C. ¹H-NMR (CDCb, d) spektrum: 1,52 až 1,82 (4H, m), 2,39 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,78 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 až 4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 až 7,39 (4H, m), 7,52 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3112, 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm'¹. Pro CaHaiNsO^O.S H₂O vypočteno: 70,14 % C, 6,90 % H, 8,46 % N, nalezeno: 70,39 % C, 6,63 % H, 8,51 % N.______ _ ______' ... _

102

Příklad 23

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(4-Fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1 -[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (291 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (250 mg). Získá se tak titulní sloučenina (347 mg), tt. 114 až 116 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,52 až 1,83 (4H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 až 4,24 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,7 Hz); 7,46 až 7,56 (3 H, rti), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3152, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047 cm'¹. Pro CzeHsokLCLF vypočteno: 68,42 % C, 6,15 % H, 8,55 % N, nalezeno: 68,16 % C, 5,98 % H, 8,46 % N. . _________ _

	• ft · • • · •	·* • • •	« ·· • • •	.· • • • * 4	ft ftft • · « · • · • β
	···	e··	·· ·	4

103

Příklad 24

3-[1 -(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(T rifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxyJfenyl}butyl)-1 H-imidazo1-2-yl]-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1 -[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (204 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlormethyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol (212 mg). Získá se tak titulní sloučenina (285 mg), t.t, 142 až 143 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,53 až 1,82 (4H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J == 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 až 4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,81 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,64 (4H, s), 7,70 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3148, 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm'¹. Pro CmHsoNsCUFs vypočteno: 64,32 % C, 5,58 % H, 7,76 % N, nalezeno:

_64 26_%J3. 5.70 % H. 7,62 % N.____ _______ __

•	W	•	w
• • •	• • · • ,···	• • • 9··	• • •	• · « · · • · »· ·

104

Příklad 25

3-[1 -(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(T rifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propyl)-1 H-imidazol-2-yl]-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (194 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlormethyl)-24(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol (212 mg). Získá se tak titulní sloučenina (255 mg), t.t. 102 až 104 °C. ¹H-NMR (CDCIa, d) spektrum: 2,08 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 2,73 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,13 až 4,24 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 6,77 až 6,91 (3 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,64 (4H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3108, 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm'¹. Pro C28H28N3O4F3 vypočteno: 63,75 % C, 5,35 % H, 7,97 % N, nalezeno: 63,60 % C, 5,32 % H, 7,88 % N.

·♦ ·· ·· • · • · · • · • vc ··*

Příklad 26 ·· ··· • · ·· *· • v • · • 9 • · ····

105

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1 -[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol(204 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3oxazol (188 mg). Získá se tak titulní sloučenina (223 mg), t.t. 126 až 128 °C. ¹H-NMR (CDCb, d) spektrum: 1,52 až 1,81 (4H, m), 2,58 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,77 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,10 až 4,24 (1 H, rň), 5,01 (2 H, s), 6,76 až 7,02 (7H, m), 7,07 (2

H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 až 7,51 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028 cm’ ^I. Pro C28H29N3O4F2 vypočteno: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nalezeno: 65,89 % C, 5,94 % H, 8,37 % N.

··

106

Příklad 27

3-(1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]propyl}1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tírn, že se použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyi)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (203 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (29 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenýlj-1,3-oxazol (197 mg). Získá se tak titulní sloučenina (220 mg), t.t. 92 až 94 °C. ¹HNMR (CDCI_3i d) spektrum: 2,08 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 7,3 Hz),

2.73 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz),

3.74 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 až 4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,76 až 6,98 (5H, m), 6,84 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 až 7,61 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,69 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3106, 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599, 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1155, 1142, 1123,1090,1028 cm'¹. Pro CazHazNsC^Fa vypočteno: 65,44 % C, 5,49 % H, 8,48 % N, nalezeno: 65,39 % C, 5,32 % H, 8,62 % N.

107

Příklad 28

3-{1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 2 s tím, že se použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propandiol (142 mg), 60% olejovitý hydrid sodný (40 mg) a 4-(chlormethyl)-2-[(E)-2-(2,6-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (495 mg). Získá se tak titulní sloučenina (395 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 123 až 125 ^eC. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,6 až 3,75 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,25 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (4H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 až 7,3 (1 H, m), 7,29 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,69 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1620, 1508, 1458, 1236, 1051, 1001, 789 cm'¹. Pro C28H29F2N3O4 vypočteno: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nalezeno: 65,71 % C, 5,78 % H, 8,09 % N.

--i• ·. ····

108

Příklad 29 (2R)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butylj-1 H-imidazol-2-yl]-1,2-propandiol

K roztoku (2R)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propandiolu (127 mg) v DMF (4 ml) se pňdá za chlazení ledem 60% olejovitý hydrid sodný (37 mg). Po 30 minutách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem 4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy]methyl]-2-[(E)2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (485 mg). Po 3 hodinách míchání za teploty místnosti se přidá za chlazení ledem voda. Reakční směs as extrahuje směsí THF s ethylacetátem, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým, načež se za snížéného tlaku zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1).

Potom se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak titulní sloučenina (262 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 104 až 106 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,55 až

3,75 (2 H, m), 3,79 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,2 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,1 (5H, m). 6,92 (2 H. d. J = 8.4 Hz). 7.07 (2 H. d. J = 8.4 Hz). 7.5 až 7_;6 (1_H. ml 7_;5? (1___

H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1507, 1472, 1273, 1235, 1140,

1092, 966, 858 cm'¹. Pro C^H^FzNsCU vypočteno: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nalezeno: 65,69 % C, 5,82 % H, 8,06 % Ν, [ά]²^ = + 4,2 ⁰ (c = 1,0, methanol). '

109

Příklad 30 (2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methoxy]fenyl]butyl]1 H-imidazol-2-yl]-1,2-propandiol

Provede se stejná reakce, jako je reakce popsaná v příkladu 29 s tím, že se použije (2S)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propandiol, 60% olejovitý hydrid sodný (50 mg) a 4-[[4-(4-jodbutyl)fenoxy]methyl]-2-[(E)-2-(2,4-dífluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol (415 mg). Získá se tak titulní sloučenina (219 mg) jako bezbarvé krystaly, t.t. 106 až 108 °C. ¹HNMR (CDCb, d) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,58 (2 H , t, J = 6,8 Hz), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,6 až 3,75 (2 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,2 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,1 (5 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1615, 1512, 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847 cm'¹. Pro CzeHasFzh^ vypočteno: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nalezeno: 65,75 % C, 5,60 % H, 8,12 % N. [«]% = 3,5 ° (c = 1,0, methanol).

Preparační příklad 1 (množství na tabletu)

1) sloučenina získaná v příkladu 4	10,0 mg
2) laktosa	60,0 mg
3) kukuřičný škrob	35,0 mg
4) želatina	3,0 mg
5) stearát hořečnatý	2,0 mg

110

Směs 10,0 mg sloučeniny získané v příkladu 4, 60,0 mg laktosy a 35,0 mg of kukuřičného škrobu se granuluje 1 mm sítem s použitím 0,03 ml 10% (hmotnostní) vodného roztoku želatiny (3,0 mg želatiny). Granule se pak vysuší při 40 °C a opět se zfiltrují. Takto získané granule se smíchají s 2,0 mg stearátu hořečnatého a vylisují se. Získané jádro tablety se potáhne cukerným potahem obsahujícím suspenzi sacharosy, oxidu titaničitého, talku a arabské gumy a vyleští se včelím voskem. Získají se tak potahované tablety.

Preparační příklad 2 (dávka na tabletu)

1) sloučenina získaná v příkladu 4 10,0 mg

2) laktosa 70,0 mg

3) kukuřičný škrob 50,0 mg

4) rozpustný škrob 7,0 mg

5) stearát hořečnatý 3,0 mg

10,0 mg sloučeniny získané v příkladu 4 a 3,0 mg stearátu hořečnatého se granuluje pomocí 0,07 ml vodného roztoku solubilizovaného škrobu (7,0 mg solubilizovaného škrobu). Tyto granule se vysuší a smíchají se se 70,0 mg laktosy a 50,0 mg kukuřičného škrobu. Tato směs se vylisuje na tablety.

___ Jk/ ná«lprli_iiír.ír.h tAsfnwgr-ính nříklaHonh ňíela clnuňánin 7naman«í ndpru/řrlQií^í čísla příkladů (např. sloučenina z příkladu 2 je označena jako sloučenina 2).

111

Testovací příklad 1

Potlačení fosforylace tyrosinu receptoru u buněk rakoviny prsu člověka

Buňky buněčné linie MCF-7 rakoviny prsu člověka byly suspendovány v množství 300 000 buněk/0,5 ml, potom byly vysety na desku s 24 jamkami a kultivovány při 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Následující den se přidá 250 μΙ roztoku testované sloučeniny. Po 2 hodinách se přidá 250 μΙ roztoku heregulinu tak, aby se připravila konečná koncentrace 0,8 pg/mi. Po 5 minutách se přidá roztok pufru pro lyzy buněk, aby se zastavila reakce. Získá se roztok lyžovaných buněk. Po tom, co se roztok lyžovaných buněk vystaví působení tohoto proteinu, podrobí se elektroforéze na SDS-polyakrylamidovém gelu, aby se proteiny rozdělily. Gel se přenese na nylonový filtr: Protein v gelu se blotuje na nylonový filtr. Tento filtr se nechá zreagovat s anti-fosfotyrosinovou protilátkou, část obsahující fosfotyrosin na filtru se luminuje podle ECL způsobu tak, aby byla fotocitlivá pro rentgenový film. Množství fotosenzitizace filmu se stanoví analyzátorem zobrazení. Jako 100 % se považuje množství fosforylace HER2 tyrosinu heregulinové skupiny, stanoví se množství fosforylace HER2 tyrosinu v každé skupině, která dostala roztok testované sloučeniny v každé koncentraci a vypočte se koncentrace testované sloučeniny potřebné pro dosažení 50% potlačení množství fosforylace HER2 tyrosinu testovanou sloučeninou (hodnota IC50)· Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Toto zjištění ukázalo, že sloučenina podle předloženého vynálezu účinně inhibuje fosforylační reakci tyrosinového -Zbytku-recepíOrOVenG prGÍctriú-ZpušůučFiuu^kvivačí feCcpiufuvé lyíúšiíí-kíňašy díky stimulaci růstového faktoru po stimulaci rakovinových buněk prsu člověka růstovým faktorem heregulinem.

	•	·'
		*	•	• · ·
•	• ·	•	•	• · · 4
		•	•	• · ·
• · ·	• · ·	···	·· ·	• ». · · 4 4

112

Tabulka 1

příklad číslo (sloučenina číslo)	inhibice intracelulární HER2 fosforylace MCF-7 (IC50: μΜ)
2	1,9
3	0,18
4	0,10
6	1,2
11	1,1
20	1,5
22	1,9
26	0,92

Testovací příklad 2

Inhibiční účinnost na proliferaci rakoviny prsu (in vitro)

Buňky buněčné linie BT-474 rakoviny prsu člověka (1000 buněk/100 μ!) byly vysety na desku s 96 mikrojamkami a kultivovány při 37 °C v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Následující den se přidá 100 μΙ roztoku každé testované sloučeniny, předom dvakPaí ZfGdGnG riGrGyuÍiriGvyíTiTGZÍGkGrnrPripravi 5G r\GriGGTi3 Γ^ΓιΟΘΓΊΐΓαΟό v,G4’ pg/ml á buňky se kultivují 5 dnů. Po tom, co bylo kultivační medium obsahující testovanou sloučeninu odstraněno, se buňky promyjí a fixují se 5% trichloroctovou kyselinou. Potom se přidá 0,4% (hmotnostní/objemové díly) SRB roztok (rozpuštěný v 1% kyselině octové), aby se buňky obarvily (Skehan a spol.: Journal ofthe National Cancer Institute 1990, 82, 1107 až 1112.). Po odstranění roztoku pigmentu a promytí desky roztokem 1% kyseliny octové se přidá 100 μΙ extrahovaného podílu (10mM Tris roztok), aby se rozpustil pigment. Absorbance se měří při vlnové délce absorpce 550 nm. Kvantitativně se tak vyhodnotí množství buněk jako obsah proteinu. Jako 100 %

113 absorbance se bere absorbance kontrolní skupiny, ke které nebyl přidán žádný roztok testované sloučeniny. Bylo stanoveno množství absorbance každé ošetřené skupiny a byla vypočtena koncentrace sloučeniny potřebná pro dosažení 50% potlačení obsahu zbývajících buněk vzhledem ke kontrole (húdnota IC50). Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Bylo tedy ukázáno, že sloučenina podle předloženého vynálezu účinně potlačuje proliferaci buněk buněčné linie BT-474 rakoviny prsu u člověka.

Tabulka2

příklad číslo	inhibice růstu buněk BT-474
(sloučenina číslo)	(IC»: μΜ)
2	<0,05
3	<0,05
4	<0,05
6	<0,05
11	<0,05
19	0,017
20	<0,05
22	<0,05
9«	<-n ne

114

Testovací příklad 3

Účinek inhibování proliferace buněk rakoviny prsu (in vivo)

000 000 buněk buněčné linie BT-474 rakoviny prsu u člověka bylo suspendováno v roztoku Matrigel a transplantováno subkutánně samičkám nahých myší BALB/c (ve stáří 6 týdnů) (Freedman a spol.: Proceedings ofthe National Academy of Science, USA 1990, 87, 6698 až 6702.). Bezprostředně po transplantaci a 7 dnů po transplantaci se do zadní tlapky intramuskulárně podá 50 μΙ dipropionátu estradiolu (roztok 5 mg/ml). 14 dnů po transplantaci se změří průměr nádoru. Pro tento pokus bylo použito 5 myší ve skupině s jednotnou velikostí názorů. Sloučenina podle předloženého vynálezu (4, 6, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 26) v 5% suspenzi arabské gumy (fysiologický solný roztok) se podává orálně v dávce 30 mg/kg dvakrát denně po dobu 10 dnů. V den počátku podávání v den po ukončeném podávání se změří průměr nádoru. Objem nádoru se spočte podle níže uvedené rovnice.

Objem nádoru = (maximální průměr).(minimální průměr).(minimální průměr).(1/2)

Míra proliferace je poměr objemu získaného odečtením objemu nádoru v den počátku podávání od objemu nádoru v den po ukončení podávání u kontrolní skupiny, které byl podán roztok arabské gumy, k objemu získanému odečtením objemu nádoru v den počátku podávání od objemu nádoru v den ukončení podávání u každé skuninv kforÁ Kxzln nnrlánn lóňivr» X/x/eloHkw ierii ι i merferni v tahi iIqq *3

Sloučenina podle předloženého vynálezu potlačovala růst buněk rakoviny prsu člověka transplantovaných nahým myším. Myši byly během testované doby váženy. Nebyla pozorována žádná ztráta, která byla způsobena podáváním sloučeniny podle předloženého vynálezu.

115

Tabulka 3

příklad č. (sloučenina č.)	míra proliferace (%)
4	5
6	28
23	27
24	28
26	¹⁵

Průmyslová aplikovatelnost

Jelikož sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl má aktivitu inhibující tyrosin-kinasu a má nízkou toxicitu, může se používat při prevenci nebo léčení onemocnění závislých na tyrosin-kinase u savců. Mezi onemocnění závislá na tyrosin-kinase patří onemocnění vyznačující se zvýšenou proliferací buněk díky abnormální aktivitě enzymu tyrosin-kinasa. Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl specificky inhibuje tyrosin-kinasu a je tedy užitečná jako terapeutické činidlo pro potlačování růstu rakoviny exprimující HER nebo jako preventivní činidlo pro předcházení přechodu rakoviny závislé na hormonu na rakovinu nezávislou na hnrmnnn_____ _______

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučenina obecného vzorce v němž m znamená číslo 1 nebo
2,

R¹ znamená atom halogenu nebo popřípadě halogenovanou Ci-₂-alkyIovou skupinu, jedna ze skupin R² a R³ znamená atom vodíku a druhá znamená skupinu obecného vzorce:

z^N^N l , /=^N v němž n znamená číslo
3 nebo 4 a R⁴ znamená CM-alkylovou skupinu substituovanou 1 až 2 hydroxylovými skupinami nebo její sůl.

—(CF-yn—N, nebo —(CH₂)n—N

Sloučenina podlé nároku 1, v němž R¹ znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, nebo její sůl.

Sloučenina podle nároku 1, v němž R² znamená skupinu obecného vzorce z^N —(CH^-N^ a R³ znamená atom vodíku, nebo

R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu obecného vzorce nebo její sůl.

• · · · • · · · ·

117
4. Sloučenina podle nároku 1, v němž R² znamená skupinu obecného vzorce a R³ znamená atom vodíku, nebo její sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, v němž m znamená číslo 1, R¹ znamená 4-trifluormethylovou skupinu,

R² znamená skupinu obecného vzorce —<ch₂)₄-n^. a R³ znamená atom vodíku, nebo její sůl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(trifluomnethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}butyl)-1 H-1,2,3-triazol, 1 -(3-(3-((2{(E)-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]ethenyl}-1,3-óxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propyl)1 H-1,2,3-triazol nebo 3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluorfenyl)ethenyl]-1,3-oxazol-4-yl}methoxy)fenyl]butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propandiol, nebo její sůl.

-
7:--Způsúb vyfubu šiuučěíiiny obecriéřio vzorce poaie nároku rnebojejíspii;'vyznačující s e t í m, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce

X * ;·’ · • · « • · · • · · • r, ··♦·

118 v němž X znamená odcházející skupinu a ostatní symboly znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce v němž symboly znamenají jak shora uvedeno v nároku 1, nebo její solí.
8. Proléčivo sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í tn, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její sůl nebo její proléčivo.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že je inhibitorem tyrosin-kinasy.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že znamená činidlo pro předcházení nebo léčení rakoviny.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se t í m, že rakovina znamená rakovinu prsu nebo rakovinu prostaty.
13. · Farmaceuticky Drostřgdgk noHig.nÁrokijj i _vy 7 n a λ m j í c,í„ss„.t í m, žs=__ rakovina znamená rakovinu plic.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že kombinuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její sůl nebo její proléčivo a další protirakovinová činidla.

» · · · *». ·* ·* 4 ·_; ·: : :· .

: : · :

... ... ... <.··· ·♦> ····

119
15. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že kombinuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její sůl nebo její proléčivo a hormonální terapeutická činidla.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačuj ící se tím, že

LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í m, že

LH-RH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl.
19. Způsob inhibování tyrosin-kinasy, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům.
20. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující se t ím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům.
21.

Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující s e t í m, že „zahrnuje zkombinován!_1)_podáván:-účinného množství sloučeniny podlenároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům a 2) 1 až 3 složek vybraných ze skupiny sestávající z i) podávání účinného množství dalších protirakoviných činidel savcům, ii) podávání účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům a iii) terapie bez léčiva.
22. Způsob podle nároku 21, v y z n ač u j í c í se t í m, že terapie bez léčiva znamená chirurgický zákrok, hypertenzivní chemoterapii, genovou terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserovou kauterizaci a/nebo radioterapii.

* *· •

• 9 9

120
23. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny podlé nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a efektivního množství dalších protirakovinových činidel savcům.
24. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující še tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům.
25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
26. Způsob podle nároku 25, v y z n a Č u j í c í se t í m, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m, že LH-RH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl.
28. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, v y z n a č uj í c í se t í m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenyívní fthAmntaranií i taronií

..........' .....-„v, kauterizací a/nebo radioterapií.
29. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující s e t í m, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserové kauterizací a/nebo radioterapii.

• · ·«· .ftft.ft

121 ft '.·· ♦· '·· · ,· • 9 · * • ft .· · · • ft ft ft íftiftft ftft '··-·· změněné stránky
30. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství dalších protirakovinových činidel savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenzivní chemoterapií, genovou terapií, thermoterapií, kryoterapií, laserovou kauterizací a/nebo radioterapií.
31. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující.se tím, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům před chirurgickým zákrokem, hypertenzivní chemoterapií, genovou terapií, thermoterapií, kryoterapií, laserovou kauterizací a/nebo radioterapií.
32. Způsob podle nároku 31, v y z n a č u j i c í se ti m, že hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že the LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistů.
34. Způsob podle nároku 33, v y z n a č u j i c i s e tím, že LH-RH antagonista znamená leuprorelin nebo jeho sůl.
35. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání kombinace účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství dalších protirakovinových činidel savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserové kauterizací a/nebo radioterapii.

122 « 0 ·« ♦· ·· ·· · * · • · » · * « · · « · « • · 9 4 4 «·· 444 44 4944 změněné stránky
36. Způsob předcházení nebo léčení rakoviny, vyznačující se tím, žé zahrnuje podávání kombinace účinného množství slóučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva a účinného množství hormonálních terapeutických činidel savcům po chirurgickém zákroku, hypertenzivní chemoterapii, genové terapii, thermoterapii, kryoterapii, laserové kauterizaci a/nebo radioterapii.
37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se t í m, že hormonální terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
38. Způsob podle nároku 37, v y z n a č u j í c í se t í m, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu.
39. Způsob podle nároku 38, v y z n a č u j í c í se t í m, že LH-RH antagonista znamená leuprorélin nebo jeho sůl.
40. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu inhibitoru tyrosin-kinasy.
41. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její soli nebo jejího proléčiva pro přípravu činidla pro předcházení nebo léčení rakoviny.

___49

Sloučenina obecného vzppy?_ v němž R^1a znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, X¹ znamená odcházející skupinu a n znamená číslo 3 nebo 4, nebo její sůl.
43. Sloučenina podle nároku 42, v němž X¹ znamená atom halogenu.

i

• to · · • to ·· · • · · · • · · •to ·»··

123 změněné stránky
44. Použití sloučeniny podle nároku 42 nebo její soli pro přípravu sloučeniny podle nároku 1.
45. Sloučenina obecného vzorce <H0nebo její sůl.