MXPA02009621A - Derivados de oxazol y sus usos como inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la formula (1) (ver formula 1) en donde m es 1 o 2, R1 es halogeno o un grupo alquilo de C1-2 opcionalmente halogenado; uno de R2 y R3 es un atomo de hidrogeno y el otro es un grupo representado por la formula (2) o (3) (ver formula 2 y 3) en donde n es 3 o 4; R4 es un grupo alquilo de C1-4 sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi, o una sal del mismo, muestra actividad que inhibe la tirosina cinasa.

Description

DERIVADOS DE OXAZOL Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que es útil como un inhibidor de la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento (particularmente HER2), un método para su producción, y una composición farmacéutica que lo contiene. TÉCNICA ANTERIOR Los genes de factor de crecimiento y de receptor de factor de crecimiento, conocidos como protooncogenes, tienen un papel importante en la patología de los tumores humanos tales como el cáncer de pecho (Aronson y col., Science, Vol. 254, pág. 1146 - 1153, 1991) . Al tener homología al receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el gen HER2, (receptor-2 EGF humano) codifica la glicoproteína del tipo transmembrana, y este receptor posee actividad de la tirosina cinasa (Akiyama y col., Sience, Vol., 232, pág. 1644 - 1646, 1986) . El HER2 se encuentra en el cáncer del pecho humano y el cáncer ovárico (Slamon y col., Science, Vol. 244, pág. 707 - 712, 1989) y también se encuentra en el cáncer de próstata (Lyne y col., Proceedings of The American Association for Cáncer Research, Vol., 37, pág. 243, 1996) y el cáncer gástrico (Yonemura y col., Cáncer Research, Vol. 51, pág. 1034, 1991) . Además, el sustrato para la tirosina cinasa HER2 Ref: 142157 se encuentra en el 90% de los casos de cáncer pancreático. Los ratones transgénicos que incorporan el gen de HER2 desarrollan cáncer de pecho cuando éstos crecen (Guyre y col., Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 89, pág. 10578 - 10582, 1992) . Un anticuerpo contra el HER2 en las demostraciones suprime la proliferación in vi tro de células de cáncer (McKenzie y col., Oncogene, Vol. 4, pág. 543 - 548, 1989); además, un anticuerpo monoclonal humano contra HER2 provee resultados alentadores en un estudio clínico en los pacientes de cáncer de pecho (Baselga y col-., Journal of Clinical Oncology, Vol. 14, pág. 737 - 744, 1996) . Estos anticuerpos interfieren con los factores de crecimiento que enlazan a HER2 e inhiben la activación de la tirosina cinasa. Porque estos anticuerpos se mostraron así para suprimir la progresión de cáncer en los pacientes de cáncer de pecho, drogas que directamente inhiben la tirosina cinasa HER2, se mostraron para ser potencialmente eficaces como drogas terapéuticas para el cáncer de pecho (Hayes, Journal of Clinical Oncology, Vol. 14, pág. 697 - 699, 1996). Como un compuesto que inhibe la tirosina cinasa tipo receptor, incluyendo HER2, la Publicación de Patente Japonesa no Examinada No. 60571/1999 describe un compuesto representado por la fórmula: R—(CH2)n-X- A-|-(CH2)m—N B J en donde R es un grupo heterocíclico aromático que puede ser sustituido; X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, -C(=0)- o -CH(OH)-; Y es CH o N; m es un número entero de 0 a 10; n es un número entero de 1 a 5; el grupo cíclico: es un grupo azol aromático que puede ser sustituido; el Anillo A puede ser adicionalmente sustituido. Y, existe la demanda para el desarrollo de un compuesto que posea una actividad de inhibición de tirosina cinasa excelente, que sea de baja toxicidad, y sea satisfactorio como un farmacéutico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores realizaron diversas investigaciones en compuestos heterocíclicos que poseen actividad que inhibe la tirosina cinasa y sean exitosos para sintetizar la primera vez un compuesto representado por la fórmula: en donde m es 1 ó 2; R1 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?_2 opcionalmente halogenado; uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo representado por la fórmula: en donde n es 3 ó 4; R4 es un grupo alquilo de C?-4 sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi (en adelante también denominado como Compuesto (I) ) , que tiene una estructura química única en el fenilo del esqueleto feniletenilo representado por la fórmula: en donde los símbolos tienen las mismas definiciones como aquellas mostradas más adelante se sustituyen por un halógeno o un alquilo de C?_2 opcionalmente halogenado, o una sal del mismo, y se encontró que este Compuesto (I) o una sal del mismo inesperadamente posee una excelente actividad inhibidora de tirosina cinasa con base en su única estructura química. Los inventores realizaron otras investigaciones basadas en este hallazgo y desarrollaron la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a: (1) Un compuesto (I) o una sal del mismo; (2) Un compuesto como se definió en (1) anteriormente, en donde R1 es flúor o trifluorometilo, o una sal del mismo; (3) Un compuesto como se definió en (1) anteriormente, en donde R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno; o R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo representado por la fórmula: o una sal del mismo; (4) Un compuesto como se definió en (1) anteriormente, en donde R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo; (5) Un compuesto como se definió en (1) anteriormente, en donde m es 1; R1 es 4-trifluorometilo; R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo; (6) Un compuesto como se definió en (1) anteriormente, que es 1- ( 4- { 4- [ (2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil ) fenil] etenil }-l, 3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}butil)-lH-l,2,3-triazol, 1- (3-{3-[ (2-{ (E)-2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil}-propil) -1H-1, 2, 3-triazol o 3- (l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil] butil) -1H-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol, o una sal del mismo; (7) Un método para producir el Compuesto (I) o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: en donde, X es un grupo saliente; los otros símbolos tienen los mismos significados como se definen anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definen anteriormente, o una sal del mismo; (8) Un profármaco de un compuesto como se define en (1) anteriormente; (9) Una composición farmacéutica que contiene un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo; (10) Una composición farmacéutica como se define en (9) anteriormente, que es un inhibidor de la tirosina cinasa; (11) Una composición farmacéutica como se define en (9) anteriormente, que es un agente para prevenir o tratar el 'cáncer; (12) Una composición farmacéutica como se define en (11) anteriormente, en donde el cáncer es cáncer de pecho o es cáncer de próstata; (13) Una composición farmacéutica como se define en (11) anteriormente, en donde el cáncer es cáncer pulmonar; (14) Una composición farmacéutica que combina un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y otros agentes anticáncer; (15) Una composición farmacéutica que combina un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y agentes terapéuticos hormonales; (16) La composición farmacéutica como se define en (15) anteriormente, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador LH-RH; (17) La composición farmacéutica como se define en (16) anteriormente, en donde el modulador de LH-RH es un antagonista de LH-RH; (18) La composición farmacéutica como se define en (17) anteriormente, en donde el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; (19) Un método para inhibir la tirosina cinasa que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos; (20) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos; (21) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende combinar [1] administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos y [2] 1 a 3 seleccionados del grupo que consiste de (i) administrar una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos, (ii) administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos hormonales a mamíferos y (iii) terapia sin droga; (22) El método como se define en (21) anteriormente en donde la terapia sin droga es la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (23) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos; (24) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes terapéuticos hormonales a mamíferos; (25) El método como se define en (24) anteriormente, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH; (26) El método como se define en (25) anteriormente, en donde el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH; (27) El método como se define en (26) anteriormente, en donde el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; (28) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (29) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (30) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (31) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (32) El método como se define en (31) anteriormente, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH; (33) El método como se define en (32) anteriormente, en donde el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH; (34) El método como se define en (33) anteriormente, en donde el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; (35) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (36) Un método para prevenir o tratar el cáncer que comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia; (37) El método como se define en (36) anteriormente, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH; (38) El método como se define en (37) anteriormente, en donde el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH; (39) El método como se define en (38) anteriormente, en donde el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; (40) Uso de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo para preparar un inhibidor de la tirosina cinasa; (41) Uso de un compuesto como se define en (1) anteriormente o una sal del mismo o un profármaco del mismo para preparar un agente para prevenir o tratar el cáncer; (42) Un compuesto representado por la fórmula: en donde Rla es flúor o trifluorometilo, X1 es un grupo saliente, y n es 3 ó 4, o una sal del mismo; (43) Un compuesto como se define en (42) anteriormente, en donde X1 es un átomo de halógeno; y (44) Uso de un compuesto como se define en (42) anteriormente o una sal del mismo para preparar un compuesto como se define en (1) anteriormente. Con respecto a la fórmula anterior, el "átomo de halógeno" representado por R1 se ejemplifica por el flúor, cloro, bromo y yodo. En particular, se prefiere el flúor. El "halógeno" del "grupo alquilo de C?_2 opcionalmente halogenado" representado por R1 se ejemplifica por flúor, cloro, bromo y yodo. En particular, se prefiere el flúor. El "grupo alquilo de C?-2" del "grupo alquilo de C?-2 opcionalmente halogenado" representado por R1 se ejemplifica por metilo y etilo, y se prefiere el metilo. El "grupo alquilo de C?_2" puede tener 1 a 3, de preferencia 2 ó 3, halógenos mencionados anteriormente en cualesquiera posiciones posibles; cuando 2 o más de tales halógenos están presentes, pueden ser idénticos o diferentes.

Como ejemplos específicos del "grupo alquilo de C?_2 opcionalmente halogenado" se puede mencionar metilo, etilo y trifluorometilo . R1 es de preferencia un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?-2 halogenado, y flúor y trifluorometilo son más preferibles. Cuando m es 2, los grupos de R1 pueden ser diferentes. El grupo representado por R2 o R3 para la fórmula: en donde R4 tiene el mismo significado como se define anteriormente, de preferencia es un grupo representado por la fórmula: en donde R4 tiene el mismo significado como se define anteriormente. Como ejemplos del "grupo alquilo de C?_4" del "grupo alquilo de C?_4 sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi" representados por R4, se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. En particular, se prefiere etilo, propilo, etc.

Como ejemplos del "grupo alquilo de C?_4 sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi", se pueden mencionar 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo, y 1, 3-dihidroxipropilo . En particular, se prefiere 2, 3-dihidroxipropilo. Cuando R2 es n es de preferencia 4. Cuando R3 es n es de preferencia 3. Con respecto a la fórmula anterior, es preferible que R2 sea un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno . También es preferible que R2 sea un átomo de hidrógeno y R3 sea un grupo representado por la fórmula: También es preferible que R2 sea un grupo representado por la fórmula: en donde n tiene el mismo significado como se define anteriormente, y R3 es un átomo de hidrógeno, con n siendo de más preferencia 4. Como un ejemplo preferible del Compuesto (I), puede mencionarse un compuesto representado por la fórmula: en donde los símbolos tienen el mismo significado como se define anteriormente, o una sal del mismo. Del Compuesto (I) , un compuesto en donde m es 1; R1 es 4-trifluorometilo; R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno, o es preferida una sal del mismo .

Como ejemplos específicos del Compuesto (I), se pueden mencionar l-(4-{4-[ (2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] -etenil }-l, 3-oxazol-4-il) metoxi] fenil}butil) -1H-1,2, 3-triazol, 1- ( 3- { 3- [ (2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil ) fenil] etenil } -1, 3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}propil)-lH-l,2,3-triazol, 3- (l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -l,3-oxazol-4-il}metoxi) fenil] -butil } -lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol, o sales de los mismos . Como la sal del Compuesto (I) de la presente invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, y sales con aminoácidos básicos o aminoácidos ácidos. Como ejemplos preferibles de sales con bases inorgánicas, se pueden mencionar las sales de metal alcalino tales como la sal de sodio y sal de potasio; las sales de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio; la sal de aluminio; y la sal de amonio. Como ejemplos preferibles de sales con bases orgánicas, pueden mencionarse las sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc. Como ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos, pueden mencionarse las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Como ejemplos preferibles de sales con ácidos orgánicos, pueden mencionarse las sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Como ejemplos preferibles de sales con aminoácidos básicos, pueden mencionarse las sales con arginina, lisina, ornitina, etc., como ejemplos preferibles de sales con aminoácidos ácidos, pueden mencionarse las sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. En el Compuesto (I), están presentes dos clases, es decir, la configuración (Z) -etenilo y la configuración (E)-etenilo; estos isómeros se incluyen dentro del alcance de la presente invención, si están presentes en la forma de sustancias simples o mezclas. Además, cuando el Compuesto (I) tiene los carbonos asimétricos, existen isómeros ópticos; estos isómeros se incluyen dentro del alcance de la presente invención, si están presentes en la forma de sustancia simple o como mezclas. El Compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo se obtiene por medio de los métodos normalmente conocidos; por ejemplo, un método basado en el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada No. 60571/1999, y también se obtiene mediante, por ejemplo, los métodos esquematizados por las Fórmulas de Reacción A a H más adelante.

Los símbolos para los compuestos indicados en los esquemas de reacción para las fórmulas de reacción a continuación tienen las mismas definiciones como aquellas mostradas anteriormente. Los compuestos mostrados en las fórmulas de reacción incluyen las sales del mismo; los ejemplos de tales sales incluyen las mismas sales como aquellas del Compuesto (I) .

Fórmula de Reacción A i») Como ejemplos del "grupo saliente" representados por X, pueden mencionarse los halógenos (por ejemplo, cloro, bromo) o un grupo representado por la fórmula: -OS02R5 en donde R5 es un alquilo o un arilo que tiene opcionalmente un sustituyente. •Como ejemplos del "alquilo" representados por R5, pueden mencionarse el alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo y propilo. Como ejemplos del "arilo" del "arilo que tiene opcionalmente un sustituyente" representados por R5, pueden mencionarse los arilos de C6-? tales como fenilo.

El "sustituyente" del "arilo que tiene opcionalmente un sustituyente" representado por R5 se ejemplifica por alquilos de C?_6 tales como metilo, etilo y propilo. Como ejemplos específicos del "arilo que tiene opcionalmente un sustituyente", pueden mencionarse los fenilos (por ejemplo, p-tolilo) que puede tener un alquilo de C?_6. El Compuesto (II) y el Compuesto (III) se hacen reaccionar para producir el Compuesto (I) . Esta reacción de condensación normalmente se realiza en la presencia de una base entre el Compuesto (II) y el Compuesto (III) . Como ejemplos de la "base", pueden mencionarse los hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), carbonatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio), aminas (por ejemplo piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina) , hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio) , y alcóxidos inferiores de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio) . La cantidad de "base" usada es de preferencia de aproximadamente 1 hasta 5 moles por mol de Compuesto (II) .

La cantidad de "Compuesto (III)" usada es de preferencia de aproximadamente 0.5 hasta 5 moles por mol de Compuesto (II) . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente en la presencia de una base que no interfiera con la reacción. El solvente no está sujeto a limitación, ya que la reacción procede; como ejemplos de este solvente, se pueden utilizar los hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, hidrocarburos halogenados, amidas, sulfóxidos o mezclas de dos o más clases de éstos. La temperatura de la reacción normalmente es de -50 hasta +150°C, de preferencia de aproximadamente -10 hasta +100 °C. El tiempo de reacción normalmente es de 0.5 hasta 48 horas . El compuesto (II) puede producirse por medio de un método normalmente conocido o una modificación del mismo, por ejemplo, el Compuesto (lía), en donde X es cloro, puede producirse por el método mostrado por la Fórmula de Reacción B a continuación o similar.

Fórmula de Reacción B (IV) (Ha) El compuesto (IV) y 1, 3-dicloroacetona se someten a una reacción de condensación/deshidratación para producir el Compuesto (lía) . Si está disponible comercialmente, el Compuesto (IV) puede usarse como un producto comercial tal como está, o puede ser producido por medio de un método normalmente conocido, una modificación del mismo, o similares. La cantidad de "1, 3-dicloroacetona" usada es aproximadamente de 1 equivalente a un gran exceso (cantidad de solvente) en relación al Compuesto (IV) . Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente en la ausencia de solvente o en la presencia de solvente que no interfiere con la reacción. El solvente no está sujeto a limitación, ya que la reacción procede; como ejemplos de este solvente, pueden utilizarse los hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, hidrocarburos halogenados o mezclas de dos o más clases de éstos. La temperatura de reacción normalmente es de 50 hasta 150°C, de preferencia de aproximadamente 60 hasta 120°C. El tiempo de reacción normalmente es de 0.5 a 48 horas . Aunque el producto puede usarse para la reacción siguiente en la forma de una mezcla de reacción tal como está, o en la forma de un producto crudo, puede aislarse también de la mezcla de la reacción por medio de un método convencional .

Desde el Compuesto (III), el Compuesto (Illa), en donde R3 es un átomo de hidrógeno, puede producirse por medio de un método normalmente conocido o una modificación del mismo, por ejemplo, el método mostrado por la Fórmula de Reacción C a continuación.

Fórmula de Reacción C (V) AX desprotección <¿X II oXX HO J (VIH) (Illa) Con respecto a la fórmula anterior, Pa es un átomo de hidrógeno o un grupo protector; Xa es un grupo saliente. Como ejemplos del "grupo protector" representados por Pa, pueden mencionarse alquilos (por ejemplo, alquilos de C?-6 tales como metilo y etilo) , fenilo-alquilo de C?-6 (por ejemplo bencilo), alquilcarbonilo de Ca-6, sililo sustituido por alquilo, (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) .

Como ejemplos del "grupo saliente" representados por Xa, pueden mencionarse los mismos ejemplos como aquellos del "grupo saliente" representado anteriormente por X. Por medio de la condensación del Compuesto (V) y Compuesto (VI) o Compuesto (VII) para producir el Compuesto (VIII), el cual se somete a una reacción de desprotección según sea necesario, se obtiene el Compuesto (Illa) . Si está disponible comercialmente, cada uno del Compuesto (V), Compuesto (VI) y Compuesto (VII) puede ser usado como un producto comercial tal como está, o puede producirse por medio de un método normalmente conocido, una modificación del mismo o similares. La "reacción de condensación" normalmente se lleva a cabo en la presencia de una base en un solvente que no interfiera con la reacción. La "base" se ejemplifica por las bases descritas en detalle con respecto a la Fórmula de Reacción A anterior. La cantidad de "base" usada es de preferencia de aproximadamente 1 hasta 5 moles por mol de Compuesto (V) . La cantidad de Compuesto (VI) o Compuesto (VII) usada es de preferencia de aproximadamente 0.5 hasta 5 moles por mol de Compuesto (V) . El solvente no está sujeto a limitación, ya que la reacción procede; como ejemplos de este solvente, se pueden utilizar los hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, hidrocarburos halogenados, amidas, sulfóxidos o mezclas de dos o más clases de los mismos. La temperatura de la reacción normalmente es de -50 a +150°C, de preferencia de aproximadamente -10 hasta +100°C. El tiempo de reacción es de aproximadamente 0.5 hasta 48 horas . Aunque el Compuesto (VIII) obtenido puede usarse para la reacción siguiente en la forma de una mezcla de reacción, tal como está o en la forma de un producto crudo, puede aislarse también la mezcla de la reacción por un método convencional . La "reacción de desprotección" puede realizarse por un método convencional seleccionado apropiadamente. Cuando Pa es un alquilo, por ejemplo el Compuesto (VIII) se somete a un tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido mineral tal como ácido bromhídrico, o ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio) . Cuando Pa es un fenilo-alquilo de C?_6, por ejemplo, el Compuesto (VIII) se somete a una reacción de hidrogenación. Cuando Pa es un sililo sustituido por alquilo, por ejemplo, el Compuesto (VIII) se hace reaccionar con un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio) . Aunque el Compuesto (Illa) obtenido puede usarse para la siguiente reacción en la forma de una mezcla de reacción, tal como está o en la forma de un producto crudo, puede aislarse también de la mezcla de reacción por un método convencional . Desde el Compuesto (III) , el Compuesto (Illb) , en donde R2 es un átomo de hidrógeno, puede producirse por medio de un método normalmente conocido o una modificación del mismo, por ejemplo, el método mostrado por la Fórmula de Reacción D a continuación.

Fórmula de Reacción D (IX) (X) desprotección (lllb) Con respecto a la fórmula anterior, Pb es un átomo de hidrógeno o un grupo protector; Xb es un grupo saliente. El "grupo protector" representado por Pb es igual que el "grupo protector" representado anteriormente por Pa. El "grupo saliente" representado por Xb es, por ejemplo, igual que el grupo saliente representado anteriormente por X.

De la misma manera como en el método descrito con respecto a la Fórmula de Reacción C anterior, el Compuesto (IX) y Compuesto (VI) o Compuesto (VII) se condensan para producir el Compuesto (X) , el cual se somete entonces a una reacción de desprotección según sea necesario para producir el Compuesto (Illb) . Si está disponible comercialmente, el Compuesto (IX) puede usarse como un producto comercial tal como está, o puede producirse por medio de un método normalmente conocido, una modificación del mismo, o similares. Desde el Compuesto (I), el Compuesto (la), en donde R3 es un átomo de hidrógeno, también puede producirse por el método mostrado por la Fórmula de Reacción E a continuación.

Fórmula de Reacción E (XI) (la) Con respecto a la fórmula anterior, Xc es un grupo saliente. El "grupo saliente" representado por Xc es, por ejemplo, igual que el grupo saliente representado anteriormente por X. El Compuesto (XI) y Compuesto (VI) o Compuesto (VII) se hacen reaccionar para producir el Compuesto (la) . Esta reacción de condensación normalmente se realiza en la presencia de una base entre el Compuesto (XI) y el Compuesto (VI) o Compuesto (VII) . La "base" se ejemplifica por la base descrita en detalle con respecto a la Fórmula de Reacción A anterior. La cantidad de "base" usada es de preferencia de aproximadamente 1 hasta 5 moles por mol de Compuesto (XI) . La cantidad de cada uno del Compuesto (VI) y Compuesto (VII) usados es de preferencia de aproximadamente 0.5 hasta 5 moles por mol de Compuesto (XI) . Esta reacción se lleva a. cabo ventajosamente en la presencia del solvente que no interfiere con la reacción. El solvente no está sometido a limitación, ya que la reacción procede, y se ejemplifica por hidrocarburos aromáticos, éteres, cetonas, hidrocarburos halogenados, amidas, sulfóxidos o mezclas de dos o más clases de éstos. La temperatura de la reacción normalmente es de -20 hasta 150°C, de preferencia de aproximadamente -10 hasta +100 °C. El tiempo de reacción normalmente es de 0.5 a 48 horas.

El Compuesto (XI) puede producirse por un método normalmente conocido o una modificación del mismo, por ejemplo, el método mostrado por la Fórmula de Reacción F a continuación.

Fórmula de Reacción F (») Con respecto a la fórmula anterior, Xd es un grupo saliente. El "grupo saliente" representado por Xd es, por ejemplo, igual que el grupo saliente representado por X anteriormente, y es de preferencia un grupo saliente que es menos reactivo que X. De la misma manera como el método descrito con respecto a la Fórmula de Reacción A anterior, el Compuesto (II) y el Compuesto (XII) se hacen reaccionar para producir el Compuesto (XI) . Si está disponible comercialmente, el Compuesto (XII) puede usarse como un producto comercial tal como está, o puede producirse por medio de un método normalmente conocido, una modificación del mismo o similares.

Desde el Compuesto (I), el Compuesto (Ib), en donde R2 es un átomo de hidrógeno, también puede producirse por medio del método mostrado por la Fórmula de Reacción G a continuación .

Fórmula de Reacción G (Xlll) (Ib) Con respecto a la fórmula anterior, Xe es un grupo saliente. El "grupo saliente" representado por Xe es, por ejemplo, igual que el grupo saliente representado anteriormente por X. De la misma manera como el método descrito con respecto a la Fórmula de Reacción E anterior, el Compuesto (XIII) y Compuesto (VI) o Compuesto (VII) se hacen reaccionar para producir el Compuesto (Ib) .

El Compuesto (XIII) puede producirse por un método normalmente conocido o una modificación del mismo, por ejemplo, el método mostrado por la Fórmula de Reacción H a continuación.

Fórmula de Reacción H (») Con respecto a la fórmula anterior, X es un grupo saliente. El "grupo saliente" representado por Xf es, por ejemplo, igual que el grupo saliente representado por X anteriormente, y es de preferencia un grupo saliente que es menos reactivo que X. De la misma manera como el método descrito con respecto a la Fórmula de Reacción A anterior, el Compuesto (II) y Compuesto (XIV) se hacen reaccionar para producir el Compuesto (XIII) . Si está disponible comercialmente, el Compuesto (XIV) puede usarse como un producto comercial tal como está, o puede producirse por medio de un método normalmente conocido, una modificación del mismo, o similares.

Como los "hidrocarburos aromáticos" anteriormente mencionados, por ejemplo, se utilizan benceno, tolueno, xileno, etc. Como los "éteres" anteriormente mencionados, por ejemplo, se utilizan tetrahidrofurano, dioxano, etc. Como las "cetonas" anteriormente mencionadas, por ejemplo, se utilizan acetona, 2-butanona, etc. Como los "hidrocarburos halogenados" anteriormente mencionados, por ejemplo, se utilizan cloroformo, diclorometano, etc. Como las "amidas" anteriormente mencionadas, por ejemplo, se utilizan N,N-dimetilformamida, etc. Como los "sulfóxidos" anteriormente mencionados, por ejemplo, se utilizan dimetiisulfóxido, etc. En cada reacción mencionada anteriormente, si el producto se obtiene como una forma libre, puede ser convertido en una sal del mismo por un método convencional; si el producto se obtiene como una sal, puede ser convertido en una forma libre del mismo por medio de un método convencional. En las reacciones mencionadas anteriormente, si el amino (NH2) , hidroxi (OH) , carboxilo (COOH) , o similares, está contenido en un sustituyente, el material de partida puede tener estos grupos protegidos y los grupos protectores pueden eliminarse por un método normalmente conocido después de la reacción para producir el producto deseado. Como grupos protectores amino, pueden mencionarse los acilos (por ejemplo, alquilcarbonilos de C?_6 tales como acetilo; benciloxicarbonilo; alcoxi-carbonilos de C?_6 tales como ter-butoxicarbonilo; ftaloilo; formilo) . Como ejemplos de los grupos protectores hidroxi, se pueden mencionar los alquilos de C?-6 (por ejemplo, metilo, etilo), fenilo-alquilos de C?_6 (por ejemplo, bencilo), alquilcarbonilos de C?_6 (por ejemplo, acetilo) , benzoilo, y sililos sustituidos por alquilo (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) . Como ejemplos de grupos protectores carboxilo, pueden mencionarse alquilos de C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo) , y fenilo-alquilo de C?-6 (por ejemplo, bencilo) . El compuesto (I) [Incluyendo (la) y (Ib) ] así obtenido puede aislarse y puede purificarse normalmente por medios conocidos para separación, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, redisolución, y cromatografía . Si el compuesto (I) se obtiene como una forma libre, puede convertirse en una sal deseada por un método normalmente conocido o una modificación del mismo; contrariamente, si el Compuesto (I) es obtenido como una sal, puede convertirse en una forma libre u otra sal deseada por medio de un método normalmente conocido o una modificación del mismo.

El Compuesto (I) puede ser un hidrato o un compuesto que no es hidrato. Cuando el Compuesto (I) se obtiene como una mezcla de isómeros ópticos, la configuración (R) - o configuración (S)- deseada, puede separarse por un medio normalmente conocido de resolución óptica. El compuesto (I) puede marcarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C) o similar. Un compuesto representado por la fórmula: en donde Rla es flúor o trifluorometilo, X1 es un grupo saliente, y n es 3 ó 4, o una sal del mismo es un nuevo compuesto intermedio para producir el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo. Como ejemplos del "grupo saliente" representados por X1, pueden mencionarse los mismos ejemplos como aquellos del "grupo saliente" representado por X anteriormente, y de los mismos, el halógeno (por ejemplo, cloro, bromo) es preferible . Como las sales del compuesto (lia) , pueden usarse los mismos ejemplos como aquellos del compuesto (1) . Un profármaco del compuesto (I) o una sal del mismo (denominado de aquí en adelante como el compuesto (I) ) significa un compuesto que se convierte al compuesto (I) de la presente invención bajo la condición fisiológica o con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc., en el cuerpo viviente, es decir, un compuesto que se convierte al compuesto (I) de la presente invención con oxidación, reducción, hidrólisis, etc., de acuerdo con una enzima; un compuesto que se convierte al compuesto (I) de la presente invención con el ácido gástrico, etc. Ejemplos de el profármaco del compuesto (I) de la presente invención incluyen un compuesto en donde un grupo hidroxi del compuesto (I) de la presente invención se sustituye con acilo, alquilo, ácido fosfórico, ácido bórico, etc., (por ejemplo un compuesto en donde un grupo hidroxi del compuesto (I) de la presente invención se sustituye con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminometilcarbonilo, etc.) etc. Estas prodrogas pueden producirse por un método conocido per se del compuesto (I) de la presente invención. El profármaco del compuesto (I) de la presente invención puede ser un compuesto que es convertido en el compuesto (I) de la presente invención bajo condiciones fisiológicas como se describen en la "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), páginas 163-198 publicadas en 1990 por Hirokawa Publishing Co . (Tokio, Japón) . El compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo o un profármaco del mismo (denominado de aquí en adelante como el compuesto de la presente invención) posee una actividad que inhibe la tirosina cinasa y puede usarse para prevenir o tratar las enfermedades dependientes de la tirosina cinasa en mamíferos. Las enfermedades dependientes de la tirosina cinasa incluyen enfermedades caracterizadas por la proliferación celular aumentada debido a la actividad de la tirosina cinasa anormal. Además, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo específicamente inhibe la tirosina cinasa HER2 y es por lo tanto también útil como un agente terapéutico para suprimir el crecimiento de cáncer que expresa HER2, o un agente preventivo para prevenir la transición del cáncer dependiente de hormona al cáncer independiente de hormona. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención puede usarse como un agente preventivo o terapéutico seguro para las enfermedades debidas a la proliferación celular anormal tal como diversos cánceres (particularmente el cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer pulmonar, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de esófago, cáncer de duodeno, cáncer de lengua, cáncer de faringe, cáncer de cerebro, neurilemoma, cáncer pulmonar de célula que no es pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer del conducto de bilis, cáncer del cuerpo uterino, cáncer de la cerviz uterina, cáncer ovárico, cáncer de vejiga, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligna, melanoma maligno, cáncer tiroideo, tumores del hueso, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, tumor en la niñez, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi derivado de SIDA, tumor maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, leucemia, etc.), ateroma de arteriosclerosis, angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis asociada con el crecimiento de cáncer sólido y sarcoma, angiogénesis asociada con metástasis de tumor, y angiogénesis asociada con nefropatía diabética) , y las enfermedades virales (infección de VIH, etc.). Las enfermedades dependientes de tirosina cinasa además incluyen enfermedades cardiovasculares asociadas con la actividad anormal de la tirosina cinasa. El compuesto de la presente invención por lo tanto puede ser usado como un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades cardiovasculares tal como la restenosis. El compuesto de la presente invención es útil como un agente anticáncer para prevenir o tratar los cánceres, por ejemplo, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer pulmonar, cáncer de colon, carcinoma de colon y recto. El compuesto de la presente invención es de baja toxicidad y puede usarse como una composición farmacéutica tal como está, o en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable normalmente conocido, etc . , en mamíferos (por ejemplo seres humanos, caballos, bovinos, perros, gatos, ratas, ratones, conejos, cerdos, monos) . Además del compuesto de la presente invención, la composición farmacéutica puede contener otros ingredientes activos, por ejemplo, los siguientes agentes de terapia hormonal, agentes de quimioterapia, agentes de inmunoterapia, o drogas que inhiben la actividad de los factores celulares de crecimiento y receptores de los mismos. Como un farmacéutico para los mamíferos tales como los seres humanos, el compuesto de la presente invención puede ser administrado oralmente en la forma de, por ejemplo, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas) , polvos, y granulos, o no oralmente en la forma de inyecciones, supositorios y pellets. Los ejemplos de la vía de administración parenteral incluyen intravenoso, intramuscular, subcutáneo o hipodérmico, intratejido, intranasal, intradérmico, instilación, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, juxtaposición de tumor y administración de forma directa a la lesión. La dosis del compuesto varía, dependiendo de la vía de administración, síntomas, etc. Por ejemplo, cuando se administra oralmente como un agente anticáncer a un paciente (peso corporal 40 a 80 kg) con cáncer de pecho o cáncer de próstata, su dosis es, por ejemplo, de 0.5 a 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia de 1 a 50 mg/kg de peso corporal por día, y de más preferencia de 1 a 25 mg/kg de peso corporal por día. Esta cantidad puede administrarse de una vez o en 2 a 3 partes divididas diariamente. El compuesto deseado de la presente invención puede formularse con un vehículo farmacéuticamente aceptable y es administrado oralmente o de manera no oral en la forma de preparaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos; o preparaciones líquidas tales como jarabes y preparaciones inyectables. Como vehículos farmacéuticamente aceptables, pueden usarse diversas sustancias de vehículo orgánico o inorgánico en uso común para preparaciones farmacéuticas, incluyendo excipientes, lubricantes, aglomerantes, y agentes de desintegración en preparaciones sólidas; solventes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonización, amortiguadores, y agentes suavizadores en preparaciones líquidas. Tales aditivos farmacéuticos como los antisépticos, antioxidantes, agentes colorantes y agentes de endulzamiento también pueden usarse según sea necesario. Como ejemplos de excipientes preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, y anhídrido silícico ligero. Como ejemplos de lubricantes preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y sílice coloidal.

Como ejemplos de aglomerantes preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Como ejemplos de agentes de desintegración preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carmelosa de sodio reticulada, y carboximetilalmidón de sodio. Como ejemplos de solventes preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, agua para la inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, y aceite de maíz. Como ejemplos de auxiliares de disolución preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio. Como ejemplos de agentes de suspensión preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauriisulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, y glicerol monoesteárico; y polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.

Como ejemplos de agentes de isotonización preferibles, por ejemplo, pueden mencionarse cloruro de sodio, glicerol, y D-manitol. Como ejemplos de amortiguadores preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, soluciones amortiguadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc. Como ejemplos de agentes suavizadores preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, alcohol bencílico. Como ejemplos de antisépticos preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, esteres de ácidos para-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, y ácido sórbico. Como ejemplos de antioxidantes preferibles, pueden mencionarse, por ejemplo, los sulfitos y ácido ascórbico. Una composición farmacéutica puede producirse por un método convencional conteniendo el compuesto de la presente invención en una proporción normalmente de 0.1 hasta 95% (p/p) para la cantidad total de la preparación, aunque la proporción varía, dependiendo de la forma de dosis, el método de administración, vehículo, etc. Y, una combinación de (1) administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o una sal del mismo o un profármaco del mismo a mamíferos y (2) seleccionar 1 a 3 del grupo que consiste de (i) administrar una cantidad efectiva de otros agentes anticáncer a mamíferos, (ii) administrar una cantidad efectiva de agentes terapéuticos hormonales a mamíferos y (iii) la terapia sin droga puede prevenir y/o puede tratar el cáncer eficazmente. Como la terapia sin droga por ejemplo, la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser, radioterapia, etc., son ejemplificadas y más de dos clases de éstos pueden combinarse. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede ser administrado simultáneamente al mismo sujeto con los agentes terapéuticos hormonales, agente anticáncer (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, o drogas que inhiben la actividad de factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento) (en adelante, éstos serán denominados como un fármaco de combinación) . Aunque el compuesto de la presente invención exhibe una excelente acción anticáncer aún cuando es usada como un agente simple, su efecto puede incrementarse usándola en combinación con una o más de las drogas concomitantes mencionadas anteriormente (la coadministración de agentes múltiples) . Como ejemplos de los agentes terapéuticos hormonales pueden mencionarse fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medtoxiprogresterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxigeno, levormeloxifeno, antiestrógenos (por ejemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno) , preparaciones de pildora, epitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, antagonistas de LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina) , droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inhibidores de aromatasa (por ejemplo, clorhidrato de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozole, formestane) , antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida) , inhibidores de 5 a-reductasa (por ejemplo, finasteride, epristeride) , drogas adrenocorticohormona (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolono) , inhibidores de síntesis de andrógeno (por ejemplo, abiraterona) , y retinoides y drogas que retardan el metabolismo retinoide (por ejemplo, liarozol) , etc., y son preferibles los agonistas de LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina) . Como ejemplos de los "agentes quimioterapéuticos", pueden mencionarse agentes de alquilación, antagonistas de antimetabolitos, antibióticos anticáncer, y agentes anticáncer derivados de plantas. Como ejemplos de "agentes de alquilación", pueden mencionarse la mostaza de nitrógeno, clorhidrato de mostaza-N-óxido de nitrógeno, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improsulfano, busulfano, clorhidrato de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, estramustina fosfato de sodio, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobroman, etoglúcido, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, estimalamer zinostatina, carboquona, adozelesina, cistemustina, y bizelesina. Como ejemplos de "antimetabolitos", pueden mencionarse mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, trioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, drogas 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, UFT, doxfluridina, carmofur, galocitabina, emitefur) , aminopterina, leucovorina de calcio, tabloide, butocina, folinato de calcio, levofolinato de calcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, y ambamustina, etc. Como ejemplos de "antibióticos anticáncer", pueden mencionarse actinomicin-D, actinomicin-C, mitomicin-C, cromomicin-A3, clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de aclarubicina, clorhidrato de pirarubicina, clorhidrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorubicina, clorhidrato de mitoxantrona, y clorhidrato de idarubicina, etc. Como ejemplos de "agentes anticáncer derivados de plantas" pueden mencionarse etoposide, fosfato de etoposide, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposida, paclitaxel, docetaxel, y vinorelbina, etc. Como ejemplos de los "agentes inmunoterapéuticos (BRM) ", pueden mencionarse picibanilo, crestino, sizofirano, lentinan, ubenimex, interferones, interleucinas, factor estimulante de colonia de macrófago, factor estimulante de colonia de granulocito, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna de BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, y procodazol. El "factor de crecimiento" en las "drogas que inhiben la actividad de los factores de crecimiento o receptores del factor de crecimiento" pueden mencionarse cualesquiera sustancias que promuevan la proliferación celular, que normalmente son péptidos que tienen un peso molecular de no más de 20,000 que son capaces de exhibir su actividad a bajas concentraciones por ligando a un receptor, incluyendo (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad como éste [por ejemplo, EGF, heregulina, (ligando HER2)], (2) insulina o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad como ésta [por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento similar a insulina) -1, IGF-2], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad como éste [por ejemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocito) , FGF-10, etc.], y (4) otros factores de crecimiento celular [por ejemplo, CSF (factor estimulante de colonia), EPO (eritropoyetina), IL-2 (interleucina-2) , NGF (factor de crecimiento de nervio) , PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) , TGFß (factor de crecimiento transformado ß) , HGF (factor de crecimiento de hepatocito) , VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) ] . Como ejemplos de los "receptores de factor de crecimiento", puede mencionarse cualesquiera receptores capaces de enlazarse al factor de crecimiento mencionado anteriormente, incluyendo el receptor de EGF, receptor de heregulina (HER2), receptor-1 de insulina, receptor-2 de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF o receptor-2 de FGF, y similares. Como ejemplos de las "drogas que inhiben la actividad del factor de crecimiento celular", pueden mencionarse Herceptina (anticuerpo HER2) . Además de o fármacos mencionados anteriormente, puede usarse L-asparaginasa, aceglatona, clorhidrato de procarbazina, sal de complejo protoporfirina-cobalto, hematoporfirina-sodio mercúrico, inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecan, topotecan) , inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, sobuzoxano) , inductores de diferenciación (por ejemplo, retinoide, vitamina D) , inhibidores de angiogénesis, bloaqueadores de a (por ejemplo, clorhidrato de tamsulosina) , etc. Entre esos agonistas de LH-RH mencionados anteriormente (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina), Herceptina (anticuerpo HER2) , etc., son preferibles. En la combinación del compuesto de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención, y el agente de combinación no están restringidos, y el compuesto de la presente invención o el agente de combinación pueden administrarse simultáneamente a un sujeto de administración, o pueden administrarse en tiempos diferentes. La dosificación del agente de combinación puede determinarse de acuerdo con la cantidad de administración clínicamente usada, y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, enfermedad, combinación y similares. El modo de administración del compuesto de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención no está restringido particularmente, y es suficiente que el compuesto de la presente invención y el agente de combinación se combinen en la administración. Los ejemplos de tal modo de administración incluyen los métodos siguientes. (1) El compuesto de la presente invención y el agente de combinación se producen simultáneamente para dar una sola preparación que es administrada. (2) El compuesto de la presente invención y el agente de combinación son producidos por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el agente de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que son administradas por la misma vía de administración sólo en tiempos diferentes. (4) El compuesto de la presente invención y el agente de combinación son producidos por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente por diferentes vías de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el agente de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que son administradas por diferentes vías de administración en tiempos diferentes (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el agente de combinación se administran en este orden, o en el orden inverso) . Después de esto, los modos de administración son referidas como el agente de combinación de la presente invención. Un agente de combinación de la presente invención tiene baja toxicidad, y por ejemplo, el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco de combinación mencionada anteriormente pueden ser mezclados, de acuerdo con un método conocido per se, con un vehículo farmacológicamente aceptable para dar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, tabletas (incluyendo una tableta recubierta de azúcar, una tableta recubierta de película) , polvos, granulos, cápsulas (incluyendo una cápsula blanda) , soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación prolongada y similares, pueden ser administrados oral o parenteralmente de manera segura (por ejemplo, local; recto, vena y similares) . Una inyección puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraórgano, o directamente a la lesión. Como el vehículo farmacológicamente aceptable que puede usarse en la producción del agente de combinación de la presente invención, lo mismos pueden usarse para la composición farmacéutica mencionada anteriormente de la presente invención. La proporción de composición del compuesto de la presente invención respecto a el fármaco de combinación en el agente de combinación de la presente invención puede ser apropiadamente seleccionada dependiendo de un sujeto de administración, la vía de administración, las enfermedades y similares . Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación, y normalmente es de aproximadamente 0.01 hasta 100% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 hasta 50% en peso, además de preferencia de aproximadamente 0.5 hasta 20% en peso, con base en la preparación. El contenido de el fármaco de combinación en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de preparación, y normalmente es de aproximadamente 0.01 a 100% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 hasta 50% en peso, además de preferencia de aproximadamente 0.5 hasta 20% en peso, con base en la preparación. El contenido de aditivos tales como un vehículo y similares en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de preparación, y normalmente es de aproximadamente 1 hasta 99.99% en peso, de preferencia de aproximadamente 10 hasta 90% en peso, con base en la preparación. En el caso cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se preparan por separado respectivamente, pueden adaptarse los mismos contenidos. Estas preparaciones pueden producirse por medio de un método normalmente conocido per se usado en un proceso de preparación. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención y la combinación de drogas pueden realizarse en una inyección acuosa junto con un agente de dispersión (por ejemplo, Tween 80 (fabricado por Atlas Powder, USA), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals) , polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina y similares), un estabilizador (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, y similares) , un agente tensioactivo o surfactante (por ejemplo, Polysorbato 80, macrogol y similares), un solubilizador (por ejemplo, glicerina, etanol y similares) , un amortiguador (por ejemplo, ácido fosfórico y una sal de metal alcalino del mismo, ácido cítrico y sal de metal alcalino del mismo, y similares) , agente de isotonización (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa y similares) , un regulador del pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares), un conservante (por ejemplo, p-oxibenzoato etílico, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico y similares) , agente de disolución (por ejemplo, glicerina concentrada, metilglucamina y similares) , un auxiliar de disolución (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa y similares), agente suavizador (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico y similares) , y similares, o pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en un aceite vegetal tal como el aceite de oliva, el aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y similares o un auxiliar de disolución tal como propilenglicol y es vaciado en una inyección aceitosa.

En el caso de una preparación para la administración oral, un vehículo (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón y similares), un agente de desintegración (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio y similares), un aglomerante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000 y similares) y similares, por ejemplo, puede agregarse al compuesto de la presente invención o a el fármaco de combinación de acuerdo con un método conocido per se y la mezcla puede ser moldeada por compresión, entonces si se desea, el producto del moldeo puede recubrirse por un método conocido per se con el propósito de enmascarar el sabor, propiedad entérica o durabilidad, para obtener una preparación para la administración oral. Como este agente de recubrimiento, por ejemplo, puede utilizarse hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de estearato de hidroximetilcelulosa, Eudoragit (ácido metacrílico/copolímero de ácido acrílico, fabricado por Rohm, DE), pigmento (por ejemplo, rojo de óxido de hierro, dióxido de titanio, etc.) y similares. La preparación para la administración oral puede ser cualquiera de una preparación de liberación rápida y una preparación de liberación prolongada.

Por ejemplo, en el caso de un supositorio, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación puede realizarse en un sólido aceitoso o acuoso, supositorio semisólido o líquido de acuerdo con un método conocido per se . Como sustratos aceitosos usados en la composición mencionada anteriormente, por ejemplo, se enumeran glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, Witebsols (fabricado por Dynamite Novel, DE), etc.], ácidos grasos de grado intermedio [por ejemplo, Myglyols (fabricados por Novel Dynamite, DE), etc.], o aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de semilla de algodón y similares), y similares. Además, como el sustrato acuoso, por ejemplo, se enumeran los polietilenglicoles, propilenglicol, y como sustrato del gel acuoso, por ejemplo, se enumeran gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo, polímeros de ácido acrílico y similares. Como el agente de liberación prolongada mencionado anteriormente, se enumeran las microcápsulas de liberación prolongada y similares. Para obtener una microcápsula de liberación prolongada, puede adoptarse un método conocido per se, y por ejemplo, de preferencia se amolda en una preparación de liberación prolongada mostrada en el punto siguiente [2] antes de la administración.

Un compuesto de la presente invención se amolda de preferencia en una preparación de administración oral tal como una preparación sólida (por ejemplo, polvo, granulo, tableta, cápsula) y similares, o se amolda en una preparación de administración de recto tal como un supositorio. Particularmente, es preferible una preparación de administración oral. El fármaco de combinación puede ser realizado en la forma de fármaco mencionado anteriormente que depende del tipo de el fármaco. [1] Una inyección del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, y la preparación de la misma, [2] una preparación de liberación prolongada o preparación de liberación rápida del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, y preparación de la misma, [3] un agente de integración rápida sublingual, bucal o intraoral del compuesto de la presente invención o de el fármaco de combinación, y preparación del mismo, se describirá específicamente a continuación. [1] Inyección y preparación de la misma Es preferible una inyección preparada disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en el agua. Esta inyección puede admitirse por contener un benzoato y/o salicilato.

La inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, y si se desea, un benzoato y/o salicilato, en el agua. Como las sales de ácido benzoico y ácido salicílico mencionadas anteriormente, por ejemplo, se enumeran las sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares, sales de amonio, sales de metilglucamina, sales de ácidos orgánicos tales como el trometamol y similares, etc. La concentración del compuesto de la presente invención o de el fármaco de combinación en una inyección es de 0.5 hasta 50 % en p/v, de preferencia de aproximadamente 3 hasta 20 % en p/v. La concentración de una sal benzoato o/y sal salicilato es de 0.5 a 50 % en p/v, de preferencia de 3 hasta 20 % en p/v. En una preparación de la presente invención, pueden ser compuestos apropiadamente aditivos usados normalmente en una inyección, por ejemplo, un estabilizador (ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, y similares), un agentes tensioactivo (Polysorbato 80, macrogol y similares) , un solubilizador (glicerina, etanol y similares) , un amortiguador (ácido fosfórico y sal de metal alcalino del mismo, ácido cítrico y la sal de metal alcalino del mismo, y similares) , agentes de isotonización (cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares), un agente de dispersión (hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina) , un regulador del pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares), un conservante (p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico y similares) , agente de disolución (glicerina concentrada, metilglucamina y similares) , un auxiliar de disolución (propilenglicol, sacarosa y similares) , agente de suavizado (glucosa, alcohol bencílico y similares), y similares. Estos aditivos generalmente se componen en una proporción normalmente usada en una inyección. Es ventajoso que el pH de una inyección esté controlado desde 2 a 12, de preferencia desde 2.5 a 8.0 por el agregado de un regulador del pH. Una inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y si se desea, un benzoato y/o salicilato, y si son necesarios, los aditivos mencionados anteriormente en el agua. Estos pueden disolverse en cualquier orden, y pueden apropiadamente disolverse de la misma manera como en un método convencional para producir una inyección. Una solución acuosa para inyección puede ser ventajosamente calentada, alternativamente, por ejemplo, para esterilización de filtrado, esterilización por calor de alta presión y similares puede conducirse en la misma manera como una inyección usual, para proveer una inyección.

Puede ser ventajoso que una solución acuosa para inyección sea sometida a la esterilización por calor en alta presión desde 100 a 121°C durante 5 a 30 minutos.- Además, una preparación dotada con una propiedad antibacteriana de una solución también puede ser producida para que pueda usarse como una preparación que es dividida y administrada en múltiples veces. [2] Preparación de liberación prolongada o preparación de liberación rápida, y preparación de la misma Es preferible una preparación de liberación prolongada que se obtiene, si se desea, recubriendo un núcleo que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación con un agente de película tal como una sustancia insoluble en agua, polímero dilatable y similares. Por ejemplo, es preferible el tipo de una preparación de liberación prolongada para la administración oral de una vez de administración por día. Como la sustancia insoluble en agua usada en el agente de película, se enumeran, por ejemplo, éteres de celulosa tales como etilcelulosa, butilcelulosa y similares, esteres de celulosa tales como estearato de celulosa, propionato de celulosa y similares, esteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo, butirato de polivinilo y similares, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de etoxietilo/metacrilato de cinamoetilo/-metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de alquilamida de ácidos metacrílicos, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrilato, polimetacrilamida, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido metacrílico), copolímeros de metacrilato de glicidilo, particularmente, los polímeros basados en ácido acrílico tal como Eudoragits (Rhom Farma) tal como Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (acrilato de etilo • metacrilato de metilo • metacrilato de cloruro de trimetilo • copolímero de aminometilo) , Eudoragit NE-30D (metacrilato de metilo • copolímero de acrilato de etilo) , y similares, aceites endurecidos tales como aceite de ricino endurecido (por ejemplo, cera Lovery (Freunt) y similares), ceras tales como cera carnauba, éster de glicerina de ácido graso, parafina y similares, esteres grasos de poliglicerina, y similares. Como el polímero dilatable, son preferibles los polímeros que tienen un grupo de disociación ácido y que muestran un pH dependiente de la dilatación, y los polímeros que manifiestan pequeña dilatación en las regiones acidas tales como en el estómago y dilatación grande en las regiones neutras tales como en el intestino delgado e intestino grueso son preferibles . Como tal, un polímero que tiene un grupo de disociación ácido y que muestra dilatación dependiente al pH, se enumeran copolímeros de ácido poliacrílico reticulables tales como, por ejemplo, Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 y similares, policarbofilo, policarbofilo de calcio (los dos últimos son fabricados por BF Goodrich) , Hibiswako 103, 104, 105, 304 (todos son fabricados por Wako Purechemical Co . , Ltd.), y similares. El agente de película usado en una preparación de liberación prolongada puede contener además una sustancia hidrófila. Como la sustancia hidrófila, por ejemplo, polisacáridos que pueden contener un grupo sulfato tal como el pullulan, dextrina, alginato de metal alcalino y similares, polisacáridos que tienen un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sodio y similares, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol y similares. El contenido de una sustancia insoluble en agua en el agente de película de una preparación de liberación prolongada es de aproximadamente 30 hasta 90 % (p/p) , de preferencia de aproximadamente 35 hasta 80 % (p/p) , además de preferencia de aproximadamente 40 hasta 75% (p/p) , el contenido de un polímero dilatable es de aproximadamente 3 hasta 30% (p/p) , de preferencia de aproximadamente 3 hasta 15% (p/p) . El agente de pelicula puede contener además una sustancia hidrófila, y en cuyo caso, el contenido de una sustancia hidrófila en el agente de película es de aproximadamente 50% (p/p) o menos, de preferencia de aproximadamente 5 hasta 40% (p/p) , además de preferencia de aproximadamente 5 hasta 35% (p/p) . Este % (p/p) indica % en peso con base en una composición del agente de película que es obtenido eliminando un solvente (por ejemplo, agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y similares) de una solución de agente de película. La preparación de la liberación prolongada se produce preparando un núcleo que contiene drogas como se ejemplifican a continuación, luego, se recubre el núcleo resultante con una solución de agente de película preparada al disolver con calor una sustancia insoluble en agua, polímero dilatable y similares o al disolverla o al dispersarla en un solvente.

I . Preparación del núcleo que contiene el fármaco La forma de núcleo que contiene un fármaco a ser recubierta con un agente de película (en adelante, a veces simplemente denominado como núcleo) no está particularmente restringida, y de preferencia, el núcleo se forma en partículas tales como un granulo o partícula fina. Cuando el núcleo está compuesto de granulos o partículas finas, el tamaño de partícula promedio del mismo es de preferencia de aproximadamente 150 hasta 2000 µm, además de preferencia de aproximadamente 500 hasta 1400 µm.

La preparación del núcleo puede efectuarse por medio de un método de producción usual. Por ejemplo, un excipiente adecuado, agente de unión, agente de integración, lubricante, estabilizador y similares se mezclan en un fármaco, y la mezcla se somete a un método de granulación por extrusión húmeda, método de granulación por lecho fluidizado o similares, para preparar un núcleo. El contenido de drogas en un núcleo es de aproximadamente 0.5 a 95% (p/p), de preferencia de aproximadamente 5.0 a 80% (p/p), además de preferencia de aproximadamente 30 a 70% (p/p) . Como el excipiente contenido en el núcleo, por ejemplo, se reutilizan los sacáridos tales como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa y similares, almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maíz y similares. Entre estos son preferibles la celulosa cristalina y el almidón de maíz. Como el aglomerante, por ejemplo, se usan alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón y similares. Como el agente de desintegración, por ejemplo, se utilizan carboximetilcelulosa de calcio (ECG505) , crosscarmelosa de sodio (Ac-DI-Sol) , polivinilpirrolidona reticulada (Crosspovidone) , hidroxipropilcelulosa de sustitución inferior (L-HPC) y similares. Entre estos, son preferibles hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa de sustitución inferior. Como el lubricante e inhibidor de la coagulación, por ejemplo, se usan talco, estearato de magnesio y las sales inorgánicas del mismo, y como el lubricante, se usan polietilenglicol y similares. Como el estabilizador, se usan ácidos tales como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y similares. Un núcleo también puede prepararse, además de lo mencionado anteriormente, por ejemplo, por medio de un método de granulación giratorio en donde un fármaco o una mezcla de un fármaco con un vehículo, lubricante y similares, se agrega en porciones en una partícula del vehículo inerte que es el centro del núcleo mientras que se rocía un aglomerante disuelto en un solvente adecuado tal como agua, alcohol inferior (por ejemplo, metanol, etanol y similares) y similares, un método de recubrimiento o grageificación en un cilindro, un método de recubrimiento de lecho fluidizado, o un método de granulación por fusión. Como la partícula de vehículo inerte, por ejemplo, aquellos realizados de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, pueden usarse las ceras, y el tamaño de partícula promedio es de preferencia de aproximadamente 100 µm a 1500 µm. Para separar un fármaco y un agente de película contenido en un núcleo, la superficie del núcleo puede recubrirse con un agente protector. Como el agente protector, por ejemplo, se usan las sustancias hidrófilas mencionadas anteriormente, las sustancias insolubles en agua y similares. Como el agente protector, de preferencia se usan polietilenglicol, y polisacáridos que tienen un grupo hidroxialquilo o grupo carboxialquilo, de más preferencia, se usan hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. El agente protector puede contener, como estabilizador, los ácidos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, y similares, y lubricantes tales como el talco y similares. Cuando se usa un agente protector, la cantidad de recubrimiento es de aproximadamente 1 hasta 15% (p/p) , de preferencia de aproximadamente 1 hasta 10% (p/p) , además de preferencia de aproximadamente 2 hasta 8% (p/p), con base en el núcleo. El agente protector puede recubrirse por medio de un método de recubrimiento usual, y específicamente, el agente protector puede recubrirse, por ejemplo, por un método de recubrimiento de lecho fluidizado, método de grageificación en un cilindro y similares.

II. Recubrimiento de núcleo con agente de película Un núcleo obtenido en la etapa I mencionada anteriormente es recubierto con una solución del agente de pelicula obtenido por la disolución por calor de la sustancia insoluble en agua mencionada anteriormente y polímero dilatable dependiente del pH, y una sustancia hidrófila, o disolviéndolos o dispersándolos en un solvente, para dar una preparación de liberación prolongada. Como el método para recubrir un núcleo con una solución de agente de película, por ejemplo, se enumeran un método de recubrimiento de rocío y similares. La relación de la composición de una sustancia insoluble en agua, polímero dilatable y sustancia hidrófila en una solución de agente de película se selecciona apropiadamente de modo que los contenidos de estos componentes en una película recubierta sean los contenidos anteriormente mencionados, respectivamente. La cantidad de recubrimiento de un agente de película es de aproximadamente 1 hasta 90% (p/p) , de preferencia de aproximadamente 5 hasta 50% (p/p) , además de preferencia de aproximadamente 5 a 35% (p/p) , con base en un núcleo (no incluyendo la cantidad de recubrimiento de agente protector) . Como el solvente en una solución del agente de película, el agua o un solvente orgánico se puede usar solo o en mezcla de los mismos. En el caso de uso en mezcla, la proporción de mezclado de agua a un solvente orgánico (agua/solvente orgánico: en peso) puede variarse en el rango de 1 a 100%, y de preferencia de 1 hasta aproximadamente 30%.

El solvente orgánico no está particularmente restringido con la condición que disuelva una sustancia insoluble en agua y por ejemplo, son utilizados los alcoholes inferiores tales como el alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico y similares, alcanona inferior tal como acetona y similares, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno y similares. Entre estos, los alcoholes inferiores son preferibles, y el alcohol etílico y el alcohol isopropílico son particularmente preferibles. El agua, y una mezcla de agua con un solvente orgánico se usan de preferencia como un solvente para un agente de película. En este caso, si es necesario, también puede agregarse un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y similares en una solución del agente de película para estabilizar la solución del agente de película. Un funcionamiento de recubrimiento por rocío de recubrimiento puede efectuarse por un método de recubrimiento usual, y específicamente, puede efectuarse por recubrimiento con rocío de una solución de un agente de película sobre un núcleo por un método de recubrimiento de lecho fluidizado, método de grageificación en un cilindro y similares. En este caso, si es necesario, también pueden agregarse como un lubricante el talco, óxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido silícico anhidro ligero y similares, y también pueden agregarse como un plastificante el éster graso de glicerina, aceite de ricino endurecido, citrato de trietilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico y similares .

Después de recubrir con un agente de película, si es necesario, puede mezclarse un antiestático tal como el talco y similares. La preparación de liberación rápida puede ser líquida (solución, suspensión, emulsión y similares) o sólida (partícula, pildora, tableta y similares) . Son usados agentes orales y agentes parenterales tales como una inyección y similares, y son preferibles los agentes orales. Normalmente, la preparación de liberación rápida puede contener, además de un fármaco de componente activa, también vehículos, aditivos y excipientes usados convencionalmente en el campo de la producción (en adelante, a veces abreviado como el vehículo) . El excipiente de la preparación usado no está particularmente restringido teniendo en cuenta que es un vehículo usado generalmente como un excipiente de preparación. Por ejemplo, como el excipiente para una preparación sólida oral, se enumeran la lactosa, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina (Acevil PH101, fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd., y similares) , azúcar en polvo, azúcar granulado, manitol, ácido silícico anhidro ligero, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cisteína y similares, y de preferencia, se enumeran almidón de maíz y manitol y similares. Estos excipientes pueden usarse solos o en combinación de dos o más. El contenido del vehículo es, por ejemplo, de aproximadamente 4.5 a 99.4 % en p/p, de preferencia de aproximadamente 20 a 98.5 % en p/p, además de preferencia de aproximadamente 30 a 97 % en p/p, con base en la cantidad total de la preparación de liberación rápida. El contenido de un fármaco apropiadamente en el rango de aproximadamente 0.5 a 95%, de preferencia de aproximadamente 1 a 60%, con base en la cantidad total de la preparación de liberación rápida. Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación sólida oral, normalmente contiene, además de los componentes mencionados anteriormente, también un agente de integración. Como este agente de integración, se utilizan por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio (ECG-505, fabricada por Gotoku Yakuhin) , crosscarmelosa de sodio (por ejemplo, Actisol, fabricado por Asahi Chemical Industry Co . , Ltd.), crosspovidona (por ejemplo, Colicone CL, fabricado por BASF), hidroxipropilcelulosa de sustitución inferior (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd.), carboximetilalmidón (fabricado por Matsutani Kagaku K.K.), carboximetilalmidón de sodio (Exprotab, fabricado por Kimura Sangyo) , almidón parcialmente a-nizado (PCS, fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), y similares, y por ejemplo, pueden usarse aquellos que desintegran un granulo adsorbiendo agua en contacto con el agua, causando dilatación, o haciendo un canal entre un ingrediente eficaz que constituye el núcleo y un vehículo. Estos agentes de desintegración pueden usarse solos o en combinación de dos o más . La cantidad del agente de desintegración usada es seleccionada apropiadamente dependiendo del tipo y cantidad de composición de droga usada, diseño de propiedad de liberación, y similares, y por ejemplo, es de aproximadamente 0.05 a 30 % en p/p, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 15 % en p/p, con base en la cantidad total del agente de liberación rápida. Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación sólida oral, puede contener además, en adición de la composición mencionada anteriormente, si se desea, aditivos convencionales en preparaciones sólidas. Como tal aditivo, se utilizan por ejemplo, un aglomerante (por ejemplo, sacarosa, gelatina, goma arábiga en polvo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, pluran, dextrina y similares), un lubricante (por ejemplo, polietilenglicol, estearato de magnesio, talco, ácido silícico anhidro ligero (por ejemplo, aerosil (Nippon Aerosil)), un agente tensioactivo (por ejemplo, agentes tensioactivos aniónicos tales como el alquilsulfato de sodio y similares, agentes tensioactivos no iónicos tales como el éster de ácido graso de polioxietileno y éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno y similares) , un agente colorante (por ejemplo, materia colorante de alquitrán, caramelo, rojo de óxido de hierro, óxido de titanio, riboflavinas) , si es necesario, agente de afinidad (por ejemplo, agente endulzante, aroma y similares) , un adsorbente, conservante, agente humectante, antiestático, y similares. Además, como el estabilizador, también puede agregarse un ácido orgánico tal como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico y similares. Como el aglomerante mencionado anteriormente, se usan de preferencia hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona y similares. La preparación de liberación rápida puede prepararse, con base en una tecnología usual de preparaciones de producción, mezclando los componentes mencionados anteriormente, y si es necesario, amasando además la mezcla, y amoldándola. El mezclado mencionado anteriormente se conduce por medio de métodos usados generalmente, por ejemplo mezclando, amasando y similares. Específicamente, cuando se forma una preparación de liberación rápida, por ejemplo, en una partícula, puede prepararse de acuerdo con los mismos medios como en el método mencionado anteriormente para preparar un núcleo de una preparación de la liberación prolongada, mezclando los componentes usando un granulador vertical, amasador universal (fabricado por Hata Tekkosho) , granulador de lecho fluidizado FD-5S (fabricado por Pulek) , y similares, entonces, se somete la mezcla a un método de granulación de extrusión húmeda, método de granulación de lecho fluidizado y similares.

La preparación de liberación prolongada y la preparación de liberación rápida así obtenidas pueden ser realizadas en los productos o realizadas en los productos apropiadamente junto con excipientes de preparación y similares, separadamente, por medio de un método ordinario, entonces, pueden administrarse simultáneamente o pueden administrarse en combinación en cualquier intervalo de administración, o las mismas pueden realizarse en una preparación oral (por ejemplo, granulo, partícula fina, tableta, cápsula y similares) o ser realizadas en una preparación oral junto con los excipientes de preparación y similares. También puede ser permisible que estas sean realizadas en granulos o particulas finas, y rellenadas en la misma cápsula a ser usada como una preparación para la administración oral. [3] Agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral y preparación del mismo Los agentes de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral pueden ser una preparación sólida tal como una tableta y similares, o pueden ser un parche de membrana de mucosa oral (película) . Como el agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral, es preferible una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o droga de combinación y un vehículo. También puede contener a los agentes auxiliares tales como un lubricante, agente de isotonización, vehículo hidrófilo, polímero dispersable en agua, estabilizador y similares. Además, para una fácil absorción y aumento en la eficiencia en uso in vivo, también pueden incorporarse la ß-ciclodextrina o derivados de ß-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y similares) y similares. Como el excipiente mencionado anteriormente, se enumeran lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares. Como el lubricante, se enumeran estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares, y particularmente, son preferibles estearato de magnesio y sílice coloidal. Como el agente de isotonización, se enumeran cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina, urea y similares, y particularmente, es preferible el manitol. Como el vehículo hidrófilo, se enumeran vehículos hidrófilos dilatables tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulable, ácido silícico anhidro ligero, ácido silícico, fosfato de dicalcio, carbonato de calcio y similares, y particularmente, es preferible la celulosa cristalina (por ejemplo, celulosa cristalina fina y similares) . Como el polímero dispersable en agua, se enumeran gomas (por ejemplo, goma tragacanto, goma acacia, goma ciamoposis), alginatos (por ejemplo, alginato de sodio), derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) , gelatina, almidón soluble en agua, ácidos poliacrílicos, (por ejemplo, Carbomer), ácido polimetacílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, policarbofilo, palmitatos de ascorbato y similares, y son preferibles hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Particularmente, es preferible la hidroxipropilmetilcelulosa. Como el estabilizador, se enumeran cisteína, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio y similares, y particularmente, son preferibles ácido cítrico y ácido ascórbico. El agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral puede producirse mezclando el compuesto de la presente invención o droga de combinación y un vehículo por medio de un método conocido per se . Además, si se desea, los agentes auxiliares tales como un lubricante, agente de isotonización, vehículo hidrófilo, polímero dispersable en agua, estabilizador, agente colorante, agente endulzante, conservante, y similares pueden mezclarse. El agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral se obtiene mezclando los componentes mencionados anteriormente de manera simultánea o en un intervalo de tiempo, sometiendo la mezcla entonces al moldeo bajo presión para hacer tableta.

Para obtener dureza adecuada, también puede ser permisible que los materiales se humedezcan usando un solvente tal como agua, alcohol y similares, si se desea antes y después del proceso para realizar tableta, y después del moldeo, los materiales son secados, para obtener un producto. En el caso del moldeo de un parche de membrana de mucosa (película) , el compuesto de la presente invención o droga de combinación y el polimero dispersable en agua mencionado anteriormente (de preferencia, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) , excipiente y similares se disuelven en un solvente tal como agua y similares, y la solución resultante se mezcla, para producir una película. Además, también pueden agregarse aditivos tales como un plastificante, estabilizador, antioxidante, conservante, agente colorante, amortiguador, agente endulzante y similares. Para impartir una elasticidad adecuada a la película, pueden incorporarse glicoles tales como el polietilenglicol, propilenglicol y similares, o para reforzar la adherencia de la película a una pared de membrana de mucosa intraoral, también puede incorporarse un polímero bioadhesivo (por ejemplo, policarbofil, carbopol) . En la mezcla, una solución es vertida en la superficie no adhesiva, es extendida a un espesor uniforme, (de preferencia, aproximadamente de 10 a 1000 micrones) por una herramienta de aplicación tal como una paleta de doctor y similares, entonces, la solución se seca para formar una película. Puede ser ventajoso que la película así formada sea secada en la temperatura ambiente o bajo calor, y sea cortada en un área dada. Como el agente de desintegración rápida intraoral preferible, se enumeran agentes de dosis de difusión rápida sólida compuestos de un cuerpo de red que comprende el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación, y se enumeran un vehículo soluble en agua o difundible en agua que es inerte al compuesto de la presente invención o droga de combinación. Este cuerpo de red es obtenido sublimando un solvente de la composición sólida constituido de una solución preparada disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en un solvente adecuado. Es preferible que la composición de un agente de desintegración rápida intraoral contenga un agente que forma matriz y un componente secundario, además del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación. Los ejemplos del agente que forma matriz incluyen proteínas animales o proteínas vegetales tales como gelatinas, dextrinas y, soja, trigo y proteína de semilla de psilio y similares; sustancias de caucho tales como goma arábiga, goma guar, agar o gelosa, goma de xantano y similares; polisacáridos; ácidos algínicos; carboximetil-celulosas; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona y similares; sustancias derivadas de un complejo de goma arábiga y gelatina, y similares. Además, se incorporan sacáridos tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa y similares; sacáridos cíclicos tales como ciclodextrina y similares; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicato de aluminio, y similares; aminoácidos que tienen 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina y similares. Uno o más de los agentes que forman la matriz puede introducirse en una solución o suspensión antes de la solidificación. Tal agente que forma la matriz puede estar presente además de un agente tensioactivo, o puede estar presentes mientras un agente tensioactivo es excluido. El agente que forma la matriz auxilia a mantener el compuesto de la presente invención o droga de combinación en la solución o suspensión en una condición difundida, además de la formación de la matriz. La composición puede contener componentes secundarios tales como un conservante, antioxidante, agente tensioactivo, agente espesante, agente colorante, agente que controla el pH, agente aromatizante, agente endulzante, agente de enmascaramiento del sabor de comida y similares. Como el agente colorante adecuado, se enumeran óxido de hierro rojo, negro y amarillo, y tintura de FD & C tales como FD & Azul 2, FD & C Rojo 40 y similares, fabricado por Elis y Eberald. Ejemplos del agente aromatizante adecuado incluyen menta. Frambuesa, regaliz, naranja, limón, fruta de uva, caramelo, vainilla, cereza, sabor de uva y combinaciones de los mismos. Ejemplos del agente que controla el pH adecuado incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, y ácido maleico. Ejemplos del agente endulzante adecuado incluyen aspartamo, acesulfame K y taumatina y similares. Ejemplos del agente de enmascaramiento del sabor de comida adecuado incluyen bicarbonato de sodio, resina de intercambio de iones, compuestos que contienen ciclodextrina, sustancias adsorbentes y apomorfina microencapsulada . La preparación contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en una cantidad normalmente de aproximadamente 0.1 a 50% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 hasta 30% en peso, y son preferibles las preparaciones (tales como el agente sublingual mencionado anteriormente, bucal y similares) el cual puede disolver 90% o más del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación (en el agua) dentro del rango de tiempo de aproximadamente 1 a 60 minutos, de preferencia de aproximadamente 1 a 16 minutos, de más preferencia de aproximadamente 2 a 5 minutos, y las preparaciones de desintegración rápida intraoral que se desintegran dentro del rango de 1 hasta 60 segundos, de preferencia de 1 hasta 30 segundos, además de preferencia de 1 a 10 segundos después del lugar en una cavidad oral. El contenido del excipiente mencionado anteriormente en toda la preparación es de aproximadamente 10 hasta 99% en peso, de preferencia de aproximadamente 30 hasta 90% en peso. El contenido de ß-ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina en toda la preparación es de 0 hasta aproximadamente 30% en peso. El contenido del lubricante en toda la preparación es de aproximadamente 0.01 a 10% en peso, de preferencia de aproximadamente 1 a 5% en peso. El contenido del agente de isotonización en toda la preparación es de aproximadamente 0.1 a 90% en peso, de preferencia, de aproximadamente 10 a 70% en peso. El contenido del agente del vehículo hidrófilo en toda la preparación es de aproximadamente 0.1 a 50% en peso, de preferencia, de aproximadamente 10 a 30% en peso. El contenido del polímero dispersable en agua en toda la preparación es de aproximadamente 0.1 a 30% en peso, de preferencia, de aproximadamente 10 a 25% en peso. El contenido del estabilizador en toda la preparación es de aproximadamente 0.1 a 10% en peso, de preferencia, de aproximadamente 1 a 5% en peso. La preparación mencionada anteriormente puede contener además aditivos tales como un agente colorante, agente endulzante, conservante y similares, si es necesario. La dosificación de un agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo del tipo de un compuesto (I), edad, peso corporal, condición, forma de droga, método de administración, período de administración y similares, y por ejemplo, para un paciente de sepsis (adulto, de peso corporal: aproximadamente 60 kg) , el agente de combinación se administra intravenosamente, a una dosis de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg/día, de preferencia de aproximadamente 0.01 hasta 100 mg/kg/día, de más preferencia de aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg/día, particularmente de aproximadamente 0.1 hasta 50 mg/kg/día, especialmente de aproximadamente 1.5 hasta 30 mg/kg/día, en los términos o condiciones del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, respectivamente, una vez o varias veces en la división de un día. Por supuesto, ya que la dosis descrita anteriormente varía, dependiendo de diversas condiciones, cantidades menores de la dosificación mencionada anteriormente a veces puede ser suficiente, además, las cantidades superiores de ese rango a veces tienen que ser administradas . La cantidad de el fármaco de combinación puede determinarse en cualquier valor a menos que los efectos colaterales sean problemáticos. La dosificación diaria desde el punto de vista de la combinación de drogas difiere dependiendo de la severidad, edad, sexo, peso corporal, diferencia de sensibilidad del sujeto, período de administración, intervalo, y naturaleza, farmacología, tipo de preparación farmacéutica, tipo de ingrediente eficaz, y similares, y no está particularmente restringida, y la cantidad de un fármaco es, en el caso de administración oral por ejemplo, normalmente de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, de preferencia, de aproximadamente 0.01 a 500 mg, además, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 100 mg, por 1 kg de un mamífero, y esto normalmente se administra de una vez a 4 veces en la división de un día. En la administración de una medicina de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede ser administrado después de la administración de el fármaco de combinación o el fármaco de combinación puede ser administrada después de la administración del compuesto de la presente invención, aunque los mismos pueden administrarse simultáneamente. Cuando se administra en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente efectivo, forma de droga y método de administración, y por ejemplo, cuando el fármaco de combinación se administra primero, un método en donde el compuesto de la presente invención se administra dentro del rango de tiempo desde 1 minuto a 3 días, de preferencia desde 10 minutos a 1 día, de más preferencia se ejemplifica desde 15 minutos a 1 hora después de la administración de el fármaco de combinación. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, un método en el cual el fármaco de combinación se administra dentro del rango de tiempo desde 1 minuto a 1 día, de preferencia desde 10 minutos a 6 horas, de más preferencia se ejemplifica desde 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención. En un método de administración preferible, por ejemplo, el fármaco de combinación que se ha formado en una preparación de administración oral se administra oralmente en una dosis diaria desde aproximadamente 0.001 hasta 200 mg/kg, y 15 minutos después, el compuesto de la presente invención que se ha formado en una preparación de administración oral es administrado oralmente en una dosis diaria desde aproximadamente 0.005 a 100 mg/kg. Además, la composición farmacéutica de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención puede combinarse con una terapia sin droga tal como (1) cirugía, (2) quimioterapia hipertensiva usando angiotensina II etc., (3) terapia de genes, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterización con láser, (7) radioterapia, etc. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención inhiben una expresión de resistencia, supervivencia prolongada libre de enfermedad, metástasis de cáncer suprimida o su repetición, prolonga la sobrevivencia y provee otros beneficios cuando es usado antes o después de la cirugía, etc., o un tratamiento de combinación que comprende 2 ó 3 de e.stas terapias.

También, el tratamiento con la composición farmacéutica de la presente invención y el agente de combinación de la presente invención pueden combinarse con las terapias de soporte [por ejemplo, (i) la administración de antibióticos (por ejemplo, ß-lactamas tales como pansporina, macrólidos tales como clariteromicina) a una expresión combinada de varias enfermedades infecciosas, (ii) nutrición parenteral total, administración de preparaciones de amino ácidos, y preparaciones de vitamina generales para la mejora de la desnutrición, (iii) administración de morfina para mitigar el dolor, (iv) administración de drogas que mitigan reacciones adversas tales como náusea, vómitos, anorexia, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, reducción de concentración de hemoglobina, pérdida de cabello, hepatopatia, renopatía, DIC y fiebre] , (v) administración de drogas para la inhibición de resistencia de droga múltiple en el cáncer] . De preferencia, la composición farmacéutica de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención se administra oralmente (incluyendo las preparaciones de liberación prolongada) , intravenosamente (incluyendo los bolos, infusiones y clatratos) , subcutáneamente e intramuscularmente (incluyendo bolos, infusiones y preparaciones de liberación prolongada) , transdérmicamente, intratumoralmente o proximalmente antes o después que el tratamiento descrito anteriormente sea conducido . Como un período para administrar la composición farmacéutica de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirugía, etc, por ejemplo, puede administrarse 1 vez de aproximadamente 30 minutos a 24 horas antes de la cirugía, etc., o en 1 a 3 ciclos de aproximadamente 3 meses a 6 meses antes de la cirugía, etc. De esta manera, la cirugía, etc., puede conducirse fácilmente porque, por ejemplo, un tejido de cáncer se reduciría al administrar la composición farmacéutica de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirugía, etc. Como un período para administrar la composición farmacéutica de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención después de la cirugía, etc., por ejemplo, puede administrarse repetidamente por unas pocas semanas a 3 meses, aproximadamente desde 30 minutos hasta 24 horas después de la cirugía, etc. De esta manera, se realiza un efecto de cirugía, etc., que aumenta al administrar la composición farmacéutica de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención después de la cirugía, etc.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe en adelante en detalle mediante, los ejemplos de referencia siguientes, los ejemplos de trabajo, los ejemplos de preparación y ejemplos de prueba, pero no está limitada por los mismos. En los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, la cromatografía en columna se condujo con la observación por TLC o CCF (cromatografía de capa fina) . En la observación de CCF, la placa de CCF usada en la placa Merck Kieselgel 60F2 , el solvente de desarrollo usado era el solvente usado como el eluyente para la cromatografía en columna, y los medios de detección usados eran un detector de UV. La gel de sílice para la cromatografía en columna también era Merck Kieselgel 60F254 (70 - 230 malla) . Los espectros de RMN son mostrados por la RMN de protones con tetrametilsilano como la norma interna, usando VARÍAN Gemini-200 (espectrómetro de tipo de 200 MHz) ; los valores de d se expresan en ppm. La abreviaturas usadas en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos se definen como sigue: s Singulete br Amplio d Doblete t Triplete q Cuartete dd Doble doblete dt Doble triplete m Multiplete J Constante de acoplamiento Hz Hertz DMF N,N-dimetilformamida THF Tetrahidrofurano Ejemplo de Trabajo Ejemplo de Referencia 1 4-clorometil-2- [ (E) -2- (4-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol (i) (E) -3- (4-metilfenil) -2-propenamida Se agregó a una solución de ácido 4-metilcinámico (15.19 g) en THF (100 ml) , DMF (5 gotas); bajo enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (9.6 ml) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas . Después que se agregó cloruro de oxalilo (4.0 ml) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) ; bajo enfriamiento con hielo, esta solución se agregó gota a gota a una mezcla de amoníaco acuoso al 25% (50 ml) -acetato de etilo (20 ml) . La capa de agua se eliminó o desaló; la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El precipitado se lavó con hexano y dietiléter para producir el compuesto del título (11.63 g) como cristales incoloros. RMN-XH (CDCI3) d: 2.37 (3H, s) , 5.56 (2H, s amplio), 6.41 (ÍH, d, J = 15.8), 7.18 (2H, d, J = 8.0), 7.42 (2H, d, J = 8.0), 7.62 (ÍH, d, J = 15.8) . IR (KBr): 1671, 1601, 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816 cm"1. (ii) 4-clorometil-2- [ (E) -2- (4-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol Una mezcla de (E) -3- (4-metilfenil) -2-propenamida (8.06 g) y 1, 3-dicloroacetona (6.98 g) en tolueno (50 ml) se llevaron a reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano = 1:4) para producir el compuesto del título (8.44 g) como un polvo cristalino blanco. RMN-XH (CDCI3) d: 2.38 (3H, s) , 4.54 (2H, s) , 6.87 (ÍH, d, J = 16.2), 7.20 (2H, d, J = 8.2), 7.43 (2H, d, J = 8.2), 7.52 (ÍH, d, J = 16.2), 7.62 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1642, 1607, 1591, 1537, 1345, 1267, 976, 943, 810 cm"1.

Ejemplo de Referencia 2 4-clorometil-2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol Se suspendió ácido 4-fluorocinámico (25 g) en diclorometano (300 ml) ; bajo enfriamiento con hielo y agitación, se agregaron gota a gota DMF (0.5 ml) y luego cloruro de oxalilo (15.36 ml) ; la misma temperatura se mantuvo por 3 horas y gradualmente se regresó a la temperatura ambiente. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) . Esta solución se agregó gota a gota a una solución mezclada enfriada con hielo de amoníaco acuoso al 25% (250 ml) y acetato de etilo (52.5 ml) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 2) y se lavó con solución salina saturada, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el cristal precipitado se recolectó por filtración y se secó para producir (E)-3-(4-fluorofenil) -2-propenamida (24.4 g) . La (E) -3- (4-fluorofenil) -2-propenamida (17.55 g) obtenida así y la 1, 3-dicloroacetona (12.85 g) se fundieron a 130°C y se agitaron por 1.5 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua de hielo, bicarbonato de sodio acuoso, saturado, y solución salina saturada. Después del secado con sulfato de sodio anhidro, el solvente se 5 extrajo por destilación; el residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: dietiléter-hexano = 1:9 — 3:17) para producir el compuesto del título (10.5 g) como cristales incoloros. RMN-aH (CDC13) d: 4.54 (2H, s) , 6.84 (ÍH, d, J = 16.0Hz), 7.09 10 (2H, t, J = 8.8Hz) , 7.47 - 7.55 (3H, m) , 7.63 (1H, s) . IR (KBr) : 3173, 3133, 3063, 3040, 1645, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101, 999 cm"1.

Ejemplo de Referencia 3 15 4-clorometil-2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) etenil] -1,3- oxazol (i) (E) -3- (4-trifluorometilfenil) -2-propenamida A una suspensión de ácido 4-trifluorometilcinámico (19.4 g) y DMF (6 gotas) en THF (100 ml) , cloruro de oxalilo 25 (11.7 ml) se agregó gota a gota a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas . Después el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml) y se vertió en una mezcla de amoníaco acuoso al 25%-acetato de etilo (5:1, 120 ml) . Después que se eliminó la sal, la capa de agua o acuosa se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF (12:1) (650 ml) y acetato de etilo (100 ml x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (18.0 g) como un cristal tabular incoloro. RMN-XH (CDC13) d: 5.58 (2H, s amplio), 6.53 (ÍH, d, J = 15.8 Hz) , 7.63 - 7.72 (5H, m) . IR (KBr) : 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm"1. (ii) 4-clorometil-2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) etenil] -1, 3-oxazol Una solución de (E) -3- (4-trifluorometilfenil) -2-propenamida (17.9 g) y 1, 3-dicloroacetona (14.8 g) en tolueno (83 ml) se llevó a reflujo bajo calentamiento por 9 horas utilizando un aparato Dean-Stark. Después del enfriamiento, se agregó agua; la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de metilo = 6:1 —> 5:1) para producir el compuesto del título (15.1 g) como un cristal en aguja incoloro. RMN-XH (CDC13) d: 4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) , 7.64 - 7.68 (5H, m) . IR (KBr) : 1350, 1325, 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm"1.

Ejemplo de Referencia 4 4-clorometil-2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol Utilizando (E) -3- (2, 4-difluorofenil) -2-propenamida (9.16 g) y 1, 3-dicloroacetona (7.62 g) , la misma reacción como el Ejemplo de Referencia l-(ii) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (6.31 g) como cristales incoloros . RMN-aH (CDCI3) d: 4.55 (2H, s) , 6.8 - 7.0 (2H, m) , 6.96 (ÍH, d, J = 16.8) , 7.45 - 7.7 (3H, m) .

Ejemplo de Referencia 5 4-clorometil-2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol Utilizando (E) - (2, 6-difluorofenil) -2-propenamida (9.0 g) y 1, 3-dicloroacetona (7.49 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia l-(ii) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (7.18 g) como un sólido amarillo claro. RMN-1!! (CDC13) d: 4.55 (2H, s) , 6.85 - 7.0 (2H, m) , 7.2 - 7.35 (2H, m) , 7.55 - 7.7 (1H, m) , 7.66 (1H, s) .

Ejemplo de Referencia 6 3- (lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol Se disolvió 3, 4-dihidroxibutironitrilo (30.33 g) en metanol absoluto (12.2 ml) ; bajo enfriamiento con hielo y agitación, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 5.12 N en éter (62 ml) bajo 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura constante por 35 horas para producir una solución de doble capa. La capa superior se eliminó, y la capa inferior se disolvió en metanol absoluto (45 ml) . Una solución de dimetilacetal de aminoacetaldehído (31.5 g) en metanol absoluto (45 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo y agitación bajo 20 °C. seguido por agitación por 27 horas. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; se agregaron al residuo, agua /57 ml) y ácido clorhídrico concentrado (142 ml) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; se agregó al residuo, una solución acuosa de carbonato de potasio; después del ajuste a pH 10, el solvente se extrajo por destilación nuevamente. El residuo se extrajo con etanol (500 ml) y se concentró hasta sequedad. Después de la purificación por cromatografía de columna de gel de sílice, el extracto concentrado se desalinizó con una resina de intercambio de iones (Amberlyst 15) para producir el compuesto del título (13.6 g) como cristales de color marrón claro, p.f. 98 - 100°C. RMN-aH (DMSO-dg) d: 2.60 (ÍH, dd, J = 7.6 Hz, 14.8 Hz) , 2.80 (ÍH, dd, J = 5.0 Hz, 14.8 Hz) , 3.28 (ÍH, dd, J = 5.6 Hz, 10.2 Hz), 3.35 (ÍH, dd, J = 5.4 Hz, 10.2 Hz) , 3.72 - 3.85 (ÍH, m) , 6.88 (2H, s) . IR (KBr) : 3167, 3094, 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111, 1092, 1044 cm"1.

Ejemplo de Referencia 7 (2R) -3- (lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol (i) (2R)-1- (benciloxi) -3- (l-tritil-lH-imidazol-2-il) -2-propanol En una atmósfera de argón, n-butil-litio (solución de 1.6 M en hexano, 6.9 ml) se agregó gota a gota a una solución de 1-tritilimidazol (3.10 g) en THF (80 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a la misma temperatura por 30 minutos, se agregó (R) -2- [ (benciloxi) -metil]oxirina (1.52 ml) . Después de la agitación bajo enfriamiento con hielo por 1.5 horas y a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano = 1:1) para producir el compuesto del título (1.402 g) como una sustancia aceitosa amarilla clara.

RMN-aH (CDC13) d: 2.06 (2H, dd, J = 2.8 Hz, 18.0 Hz) , 3.08 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz) , 3.21 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz), 3.55 - 3.7 (ÍH, m) , 4.36 (2H, s) , 6.73 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 7.0 - 7.4 (20H, m) . (ii) (2R) -1- (benciloxi) -3- (lH-imidazol-2-il) -2-propanol A una solución de (2R) -1- (benciloxi) -3- (1-tritil-lH-imidazol-2-il) -2-propanol (1.40 g) en acetona (8 ml) , se agregó ácido clorhídrico 1 N (8 ml) , seguido por agitación a 50 °C por 1 hora. Adicionalmente, se agregó ácido clorhídrico 1 N (8 ml) , seguido por agitación a 50°C por 2 horas. Después de la concentración y adición de agua, la mezcla de reacción se lavó dos veces con dietiléter. Después de la neutralización con bicarbonato de sodio acuoso, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol = 10:1) para producir el compuesto del título (424 mg) como una sustancia aceitosa incolora. RMN-1H (CDC13) d: 2.85 (ÍH, dd, J = 7.8 Hz, 15.6 Hz) , 2.99 (ÍH, dd, J = 3.6 Hz, 15.6 Hz) , 3.39 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 9.5 Hz), 3.52 (ÍH, dd, J = 4.4 Hz, 9.5 Hz) , 4.1 - 4.3 (ÍH, m) , 4.55 (2H, s), 6.94 (2H, s) , 7.3 - 7.45 (5H, m) . (iii) (2R)-3- (lH-imidazol-2-il)-l,2-propanodiol A una solución de (2R) -1- (benciloxi) -3- (1H-imidazol-2-il) -2-propanol (424 mg) en metanol (10 ml) , se agregó 10% de paladio-carbono (50% hidratado, 85 mg) , seguido por agitación a 50 - 60 °C en una atmósfera de hidrógeno por 2 días. El catalizador se extrajo por filtración; el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (254 mg) como un sólido blanco. RMN-XH (CDCI3) d: 2.58 (ÍH, dd, J - 7.6 Hz, 14.6 Hz) , 2.78 (ÍH, dd, J = 5.2 Hz, 14.6 Hz) , 3.17 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 3.2 - 3.3 (ÍH, m) , 3.7 - 3.85 (ÍH, m) , 4.6 - 4.7 (ÍH, m) , 4.86 (ÍH, d, J = 4.8 Hz), 6.76 (ÍH, s amplio), 6.95 (1H, s amplio) . [a]D22 = +2.5° (C = 1.0, metanol) Ejemplo de Referencia 8 (2S) -3- (lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol (i) (3S) -4- (benciloxi) -3- (trimetilsililoxi) butironitrilo A una mezcla de (2S) -2- [ (benciloxi)metil] oxirano (6.57 g) y trimetilsilanocarbonitrilo (5.0 g) , se agregaron cianuro de potasio (26 mg) y 18-corona-6 (106 mg) , seguido por el reflujo a 135°C en una atmósfera de argón por 75 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se sometió a destilación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (7.42 g) . RMN-2H (CDCI3) d: 0.15 (9H, s) , 2.52 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 16.6 Hz), 2.65 (ÍH, dd, J = 4.6 Hz, 16.6 Hz) , 3.39 (ÍH, dd, J = 6.8 Hz, 9.6 Hz), 3.50 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 9.6 Hz) , 4.01 -4.14 (1H, m) , 4.52 (2H, s) , 7.26 - 7.44 (5H, ) . IR (puro) : 3065, 3032, 2957, 2903, 2865, 2251, 1607, 1588, 1497, 1454, 1416, 1366, 1254, 1209, 1117, 1001 cm"1. (ii) (3S) -4- (benciloxi) -3-hidroxibutironitrilo Se disolvió (3S) -4- (benciloxi) -3- [ (trimetilsilil) -oxi] tironitrilo (7.41 g) en tetrahidrofurano (28.2 ml) ; bajo enfriamiento con hielo y agitación, se agregó una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (28.2 ml) , seguido por agitación por 1.5 horas. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación, el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua y solución salina saturada. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (4.58 g) como una sustancia aceitosa incolora. RMN-2H (DMSO-ds) d: 2.56 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 16.8 Hz) , 2.70 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 16.8 Hz) , 3.34 (ÍH, dd, J = 6.2 Hz, 9.8 Hz), 3.44 (ÍH, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz) , 3.85 - 3.95 (ÍH, m) , 5.52 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 7.25 - 7.40 (5H, ) . IR (puro) : 3600 - 3200, 3065, 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208, 1101, 1078 cm"1. (iii) (2S) -1- (benciloxi) -3- (lH-imidazol-2-il) -2-propanol Utilizando (3S) -4- (benciloxi) -3-hidroxibutironitrilo (6.51 g) , una solución 5.12 N de cloruro de hidrógeno en éter (7.0 ml) , y dimetilacetal de aminoacetaldehído (3.58 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 6 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (2.22 g) como una sustancia color marrón clara. RMN-aH (CDC13) d: 2.84 (ÍH, dd, J = 7.8 Hz, 15.4 Hz) , 2.97 (ÍH, dd, J = 3.6 Hz, 15.4 Hz) , 3.41 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 9.4 Hz), 3.51 (ÍH, dd, J = 4.4 Hz, 9.4 Hz) , 4.11 - 4.23 (1H, m) , 4.54 (2H, s), 6.91 (2H, s) , 7.-27 (5H, m) . IR (puro) : 3400 - 3140, 3065, 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm"1. [ ]D22 = -2.3° (C = 1.04, metanol) (iv) (2S)-3- (lH-imidazol-2-il)-l,2-propanodiol Se disolvió (2S) -1- (benciloxi) -3- (lH-imidazol-2-il) -2-propanol (1.725 g) en etanol (30 ml) ; se agregó 10% de paladio-carbono (1.04 g) , seguido por agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno a 60 °C y 5 atm por 24 horas. El catalizador se extrajo por filtración y el solvente se extrajo por destilación; el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea de gel de sílice para producir el compuesto del título (0.945 g) . Los datos espectrales (RMN-1H, IR) de este producto concuerdan con aquellos del compuesto del Ejemplo de Referencia 6.

Ejemplo de Referencia 9 (i) 4- (4-benciloxifenil) -3-buten-l-ol En una atmósfera de argón, se suspendió bromuro de 3-hidroxipropiltrifenilfosfonio (4.02 g) en THF deshidratado (30 ml) ; se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (0.4 g) , seguido por reflujo por 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de 4-benciloxibenzaldehído (2.12 g) en THF deshidratado (7 ml) , seguido por reflujo por 67 horas. Después del enfriamiento, se extrajo por filtración la materia insoluble; el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: hexano-acetato de etilo = 9:1 — > 4:1) para producir el compuesto del título (1.76 g) como cristales incoloros. RMN-aH (CDC13) d: 2.46 (0.8H, dq, J = 1.4 Hz, 6.2 Hz) , 2.61 (1.2H, dq, J = 1.6 Hz, 6.4 Hz), 3.71 - 3.78 (2H, m) , 5.06 (1.2H, s), 5.07 (1.8H, s), 5.59 (0.6H, dt, J = 7.2 Hz, 11.6 Hz), 6.07 (0.4H, dt, J = 7.2 Hz, 15.8 Hz) , 6.45 (0.4H, d, J = 15.8 Hz), 6.52 (0.6H, d, J = 11.6 Hz) , 6.89 - 6.98 (2H, m) , 7.22 - 7.46 (7H, m) .

IR (KBr) : 3279, 3063, 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017 cm"1. (ii) 4- (4-hidroxibutil) fenol Se disolvió 4- (4-benciloxifenil) -3-buten-l-ol (1.70 g) en una mezcla de metanol-THF (1:1, 20 ml) ; se agregó 10% de paladio-carbono (0.17 g) , seguido por agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno por 1.5 horas. El catalizador se extrajo por filtración; el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.1 g) como un polvo cristalino incoloro. RMN-aH (CDC13) d: 1.50 - 1.76 (4H, m) , 2.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.74 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz) . IR (KBr) : 3500 - 3100, 3025, 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 c "1. (iii) 4- [4- (benciloxi) fenil] -1-butanol En una atmósfera de argón, se agregó DMF seco (115 ml) a 4- (4-hidroxibutil) fenol (9.43 g) y 65% de hidruro de sodio aceitoso (2.4 g) , seguido por agitación por 15 minutos. Después, bajo enfriamiento con hielo y agitación, se agregó gota a gota una solución de bromuro de bencilo (9.87 g) en dimetilformamida seca (29.5 ml), seguido por agitación en la misma temperatura por 2 horas. Después que se agregaron agua helada y una solución 1N de sulfato ácido de potasio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, después de lo cual se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (10.67 g) como un polvo cristalino incoloro. RMN-XH (DMSO-ds) d: 1.34 - 1.64 (4H, m) , 2.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 (2H, dt, J = 5.2 Hz, 6.4 Hz) , 4.34 (ÍH, t, J = 5.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.28 - 7.47 (5H, ) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3048, 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250, 1175, 1119, 1063, 1012 cm"1. (iv) metanosulfonato de 4- [4- (benciloxi) fenil] butilo A una solución de 4- (4-benciloxifenil) butanol (10 g) en acetato de etilo (390 ml) , trietilamina (8.16 ml) y cloruro de metanosulfonilo (4.53 ml) se agregaron gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a la temperatura de enfriamiento con hielo por 30 minutos y a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con agua helada y solución salina saturada. Después del secado con sulfato de sodio anhidro, el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (14 g) como una sustancia aceitosa. El producto se utilizó para el siguiente proceso sin purificación. RMN^H (CDCI3) d: 1.64 - 1.86 (4H, ) , 2.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 5.05 (2H, s) , 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.32 -7.48 (5H, m) . IR (puro) : 3063, 3031, 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 c "1. (v) 4- (4-yodobutil) feniléter bencílico Se disolvió yoduro de sodio (29.25 g) en acetona (195 ml) ; se agregó metanosulfonato de 4- [4- (benciloxi) -fenil]butilo (13 g) , seguido por el reflujo a 80°C por 1.5 horas. Después del enfriamiento, el solvente se extrajo por destilación; se agregó al residuo acetato de etilo (750 ml) ; la mezcla se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de trisulfato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro; el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (14.29 g) como una sustancia aceitosa. Este producto se utilizó para el siguiente proceso sin purificación. RMN-1H (CDCI3) d: 1.63 - 1.93 (4H, m) , 2.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.30 - 7.47 (5H, m) .

IR (puro) : 3063, 3031, 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm"1. (vi) 1- [4- (4-benciloxifenil) butil] -1H-1, 2, 3-triazol 4- (4-yodobutil) feniléter bencílico (1.1 g) , 1H- 1, 2, 3-triazol (0.31 g) y carbonato de potasio (0.622 g) se suspendieron en DMF (7.5 ml) , seguido por agitación a 70°C por 26.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina saturada. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 —» 2:3) para producir el compuesto del título (0.391 g) . MN^H (CDC13) d: 1.61 (2H, quíntete, J = 7.8 Hz), 1.93 (2H, quíntete, J = 7.8 Hz) , 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 4.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.04 (2H, s) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 - 7.48 (5H, m) , 7.49 (1H, s) , 7.69 (1H, s) . IR (KBr) : 3106, 3034, 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177, 1113, 1080, 1040, 1028 cm"1. (vii) 4- [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) butil] fenol Se disolvió 1- [4- (4-benciloxifenil) butil] -1H-1, 2, 3-triazol (0.38 g) en metanol (7.6 ml) ; se agregó 10% de paladio-carbono (0.1 g) , seguido por agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno por 14 horas. El catalizador se extrajo por filtración; el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.268 g) como un polvo cristalino. RMN^H (CDC13) d: 1.60 (2H, quíntete, J = 7.0 Hz) , 1.93 (2H, quintete, J = 7.4 Hz) , 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.71 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3148, 3129, 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm"1.

Ejemplo de Referencia 10 4-[3-(lH-l,2,3-triazol-l-il)propil] fenol Se suspendieron 4- (3-yodopropil) feniléter bencílico (2.47 g) , 1H-1,2, 3-triazol (629 mg) , y carbonato de potasio (1.26 g) en DMF (17.5 ml) , seguido por agitación a 70°C por 18.5 horas. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo, después de lo cual se lavó con agua y solución salina saturada. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 —» 2:3) para producir 1- [3- (4-benciloxifenil) propil] -1H-1, 2, 3-triazol (856 mg) . RMN-1H (CDC13) d: 2.23 (2H, quíntete, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 5.05 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.30 - 7.48 (5H, m) , 7.52 (ÍH, s) , 7.72 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3100, 3030, 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115, 1082, 1044, 1028, 1019 cm"1. Se disolvió 1- [3- (4-benciloxifenil) propil] -1H- 1, 2, 3-triazol (850 mg) en metanol (29 ml) ; se agregó 10% de paladio-carbono (0.1 g) , seguido por agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno por 13 horas. El catalizador se extrajo por filtración; el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título (600 mg) como un polvo cristalino. RMN^H (CDCI3) d: 2.22 (2H, quintete, J = 7.0 Hz) , 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6' Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (ÍH, s) , 7.74 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3127, 3100, 3015, 2932, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175, 1121, 1080, 1038 cm"1.

Ejemplo de Referencia 11 3- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) propil] fenol (i) 3- [3- (benciloxi) fenil] -1-propanol En una corriente de argón, se suspendieron 3-benciloxibenzaldehído (21.3 g) y acetato de dietilfosfonoetilo (23.6 g) en DMF seco (250 ml) . Bajo enfriamiento con hielo y agitación, se agregó poco a poco hidruro de sodio aceitoso al 65% (3.88 g) ; después de la terminación de esta adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después el solvente se extrajo por destilación, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina saturada, después de lo cual se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación para producir 33.15 g de un producto crudo de (E) -3- [3- (benciloxi) fenil] -2-propenato de etilo como una sustancia aceitosa. Este producto se disolvió en etanol (406 ml) ; se agregó 5% de paladio-carbono tratado con etilendiamina [Pd-C (en), 2.7 g] , seguido por agitación vigoroso en una atmósfera de hidrógeno. Se consumió hidrógeno (1.75 L) para completar la hidrogenación, y el catalizador se extrajo por filtración. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por filtración; el residuo se disolvió en THF deshidratado (120 ml) . Esta solución se agregó gota a gota a una mezcla de hidruro de aluminio-litio (4.61 g) suspendida en THF deshidratado (120 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1.5 horas y a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se agregó a agua helada y se acidificó, después de lo cual se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, después de lo cual se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por destilación; el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (14.39 g) como una sustancia aceitosa incolora. RMN-XH (CDC13) d: 1.80 - 1.96 (2H, ) , 2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 5.05 (2H, s) , 6.77 - 6.87 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.28 - 7.48 (5H, ) . IR (puro) : 3330, 3063, 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487, 1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 c "1. (ii) metanosulfonato de 3- [3- (benciloxi) fenil]propilo Utilizando 3- (3-benciloxifenil) propanol (13.5 g) , trietilamina (8.16 ml) y cloruro de metanosulfonilo (4.53 ml), la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 9-(iv) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (19.7 g) como una sustancia aceitosa. RM ^H (CDCI3) d: 2.00 - 2.15 (2H, m) , 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 5.06 (2H, s) , 6.77 -6.88 (3H, m) , 7.22 (ÍH, t, J = 7 J Hz), 7.31 - 7.48 (5H, m) . IR (puro) : 3032, 2940, 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1354, 1260, 1175, 1026 cm"1. (iii) 3- (3-yodopropil) feniléter bencílico Utilizando metanosulfonato de 3- [3- (benciloxi) -fenil]propilo (19.7 g) y yoduro de sodio (29.25 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 9- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (18.4 g) como una sustancia aceitosa. RMN^H (CDC13) d: 2.11 (2H, quintete, J= 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 5.06 (2H, s) , 6.78 -6.87 (3H, m) , 7.21 (ÍH, t, J = 7.2 Hz) , 7.32 - 7.48 (5H, m) . IR (puro) : 3063, 3031, 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1316, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm"1. (iv) 1- [3- (3-benciloxifenil) propil] -1H-1, 2, 3-triazol En una atmósfera de argón, se disolvió 1H-1,2,3-triazol (0.9 g) en DMF (20 ml) ; se agregó 65% de hidruro de sodio aceitoso (0.48 g) . Después de la agitación por 30 minutos, se agregó una solución de 3- (3-yodopropil) feniléter bencílico (3.53 g) en DMF (5 ml) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina saturada. Bajo presión reducida, se extrajo por filtración el solvente; residuo se sometió a cromatografía de columna para producir el compuesto del título (1.1 g) como cristales incoloros, p.f. 74 - 75°C. M ^H (CDCI3) d: 2.25 (2H, quintete, J - 7.2 Hz) , 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 5.05 (2H, s) , 6.75 - 6.88 (3H, m) , 7.23 (ÍH, t, J = 8.2 Hz) , 7.31 - 7.47 (5H, m) , 7.49 (ÍH, d, J = 1.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.0 Hz) . IR (KBr) : 3125, 3063, 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1215, 1157, 1113, 1074, 1028 cm"1. (v) 3- [3- (lH-l,2,3-triazol-l-il)propil]fenol A una solución de 1- [3- (3-benciloxifenil) propil] -1H-1,2, 3-triazol (0.937 g) en metanol (32 ml) , se agregó 10% de paladio-carbono (0.1 g) , seguido por agitación vigorosa en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 8 horas. El catalizador se extrajo por filtración; el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.593 g) como cristales incoloros. p.f. 85 - 86°C. RMN-1H (CDC13) d: 2.24 (2H, quintete, J = 7.1 Hz) , 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 6.68 - 6.79 (3H, m) , 6.96 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.54 (ÍH, d, J = 1.0 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 1.0 Hz) . IR (KBr) : 3129, 3077, 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588, 1483, 1458, 1362, 1337, 1281, 1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm"1.

Ejemplo de Referencia 12 4- { 4- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l-il] butil } fenol (i) 2- (l-{4- [4- (benciloxi) fenil] butil}-lH-imidazol-2-il)-l-etanol 4- (4-yodobutil) feniléter bencílico (14.29 g) , 2- (2-hidroxietil) imidazol (13.1 g) , y carbonato de potasio (5.39 g) se agitaron en DMF (390 ml) a 60°C por 16 horas. Después del enfriamiento, se extrajo por filtración la materia insoluble; el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina saturada. Bajo presión reducida, el solvente se extrajo por filtración; el residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: acetato de etilo-metanol = 19:1 —» 9:1). El eluato se recristalizó a partir de acetato de etilo-metanol para producir el compuesto del título (10.99 g) como cristales incoloros. p.f. 75 - 77°C. RMN-1H (CDC13) d: 1.53 - 1.82 (4H, ) , 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.81 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.04 (2H, s) , 6.80 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.34 - 7.47 (5H, m) .

IR (KBr) : 3144, 3032, 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456, 1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026 cm"1. (ii) 4-{4-[2-(2-hidroxietil)-lH-imidazol-l-il]butil}fenol Utilizando 2- (l-{4- [4- (benciloxi) fenil] butil }-lH-imidazol-2-il) -1-etanol (10.67 g) y 10% de paladio-carbono (1.6 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (5.3 g) . p.f. 118 - 119°C. M ^H (CDC13) d: 1.50 - 1.80 (4H, m) , 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.97 (2H, t, J - 5.8 Hz), 3.85 - 4.40 (ÍH, amplio), 6.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (ÍH, s) , 6.94 (1H, s) , 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz) . IR (KBr) : 3600 - 2400, 1615, 1593, 1516, 1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm"1.

Ejemplo de Referencia 13 (i) 2- (l-{3- [4- (benciloxi) fenil] propil }-lH-i?r dazol-2-il) -1-etanol Utilizando 4- (3-yodopropil) feniléter bencílico (5.28 g) , 2- (2-hidroxietil) imidazol (5.05 g) y carbonato de potasio (2.07 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 12- (i) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (2.78 g) como cristales incoloros. p.f. 80 - 82°C. RMN-1H (CDC13) d: 2.03 (2H, quintete, J = 7.4 Hz) , 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.05 (2H, s) , 6.83 (ÍH, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.94 (ÍH, s) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.32 - 7.47 (5H, m) . IR (KBr) : 3500 - 3100, 3110, 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240, 1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm"1. (ii) 4- {3- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l-il] propil} fenol Utilizando 2- (l-{3- [4- (benciloxi) fenil] propil }-lH-imidazol-2-il) -1-etanol (2.53 g) y 10% de paladio-carbono (0.38 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (1.85 g) como cristales incoloros. p.f. 116 - 117°C. RMN^H (CDC13 + CD3OD) d : 2 . 03 (2H, quintete, J - 7 . 3 Hz ) , 2 . 55 (2H, t, J = 7 . 3 Hz) , 2 . 75 (2H, t, J = 6. 2 Hz ) , 3 . 83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz) . IR (KBr) : 3500 - 3100, 3119, 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1053 cm"1.

Ejemplo de Referencia 14 3-{3- [2- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-1-il] ropil} fenol (i) 2- (l-{3- [3- (benciloxi) fenil]propil}-lH-imidazol-2-il) -1-etanol Utilizando 3- (3-yodopropil) feniléter bencílico (3.53 g) , 2- (2-hidroxietil) imidazol (1.46 g) y 65% de hidruro de sodio aceitoso (0.48 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (iv) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (2.66 g) como una sustancia aceitosa incolora. RMN-1H (CDC13) d: 2.05 (2H, quintete, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 5.06 (2H, s), 6.73 - 6.88 (3H, m) , 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 6.95 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 7.23 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.48 (5H, m) .

IR (puro) : 3500 - 3100, 3067, 3034, 2938, 2867, 1599, 1584, 1524, 1491, 1453, 1381, 1316, 1260, 1155, 1119, 1053, 1026 cm"1. (ii) 3-{3- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l-il] propil} fenol Utilizando 2- (l-{3- [3- (benciloxi) fenil]propil}-lH-imidazol-2-il) -1-etanol (2.42 g) y 10% de paladio-carbono (0.24 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (1.69 g) como cristales incoloros. p.f. 111 - 113°C. RM ^H (CDC13) d: 2.07 (2H, quintete, J = 6.9 Hz) , 2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 6.55 - 6.76 (3H, m) , 6.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.96 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz) . IR (KBr) cm"1: 3500 - 3100, 3046, 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1155, 1123, 1057.

Ejemplo de Referencia 15 3-{l-[4- (4-hidroxifenil)butil]-lH-imidazol-2-il}-l,2-propanodiol (i) 3-{l-[4-(4-benciloxifenil)butil]-lH-imidazol-2-il}-l,2-propanodiol Utilizando 4- (4-yodobutil) feniléter bencílico (2.05 g) , 2- (2, 3-dihidroxipropil) imidazol (1.0 g) y 65% de hidruro de sodio aceitoso (0.259 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (iv) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (1.23 g) como cristales incoloros . MN^H (CDC13) d: 1.52 - 1.83 (4H, ) , 2.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 2.79 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 3.62 (ÍH, dd, J - 4.8 Hz, 11.2 Hz) , 3.74 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 4.12 - 4.23 (ÍH, m) , 5.04 (2H, s), 6.79 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.30 - 7.47 (5H, m) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3065, 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495, 1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm"1. (ii) 3-{l-[4- (4-hidroxifenil)butil]-lH-imidazol-2-il}-l,2-propanodiol Utilizando 3- { 1- [ 4- ( 4-benciloxifenil) butil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (1.22 g) y 10% de paladio-carbono (0.18 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (0.918 g) como cristales incoloros.

R N^H (CDC13 + CD3OD) d: 1.50 - 1.80 (4H, m) , 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 2.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.49 (ÍH, dd, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz) , 3.62 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.6 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.97 - 4.08 (ÍH, m) , 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.80 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.97 (2H, d, J - 8.6 Hz) . IR (KBr) : 3500 - 3100, 3011, 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm"1.

Ejemplo de Referencia 16 (i) 3-{l- [3- (3-benciloxifenil) propil] -lH-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol Utilizando 3- (3-yodopropil) feniléter bencílico (1.98 g) , 2- (2, 3-dihidroxipropil) imidazol (1.0 g) y 65% de hidruro de sodio aceitoso (0.259 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (iv) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (1.31 g) como una sustancia aceitosa incolora.

RM ^H (CDCI3) d: 2.05 (2H, quintete, J = 7.3 Hz) , 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (ÍH, d, J = 4.8 Hz) , 2.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz) , 3.74 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 4.12 - 4.23 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s) , 6.73 - 6.88 (3H, m) , 6.81 (ÍH, d, J = 1.2 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 7.23 (ÍH, t, J = 8.4 Hz) , 7.31 - 7.48 (5H, m) . IR (puro) : 3500 - 3200, 3063, 3032, 2934, 2865, 1599, 1584, 1526, 1489, 1454, 1381, 1316, 1260, 1155, 1123, 1082, 1028 cm"1. (ii) 3-{l- [3- (3-hidroxifenil) propil] -lH-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol Utilizando 3-{l- [3- (3-benciloxifenil) propil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (1.30 g) y 10% de paladio-carbono (0.195 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 11- (v) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (0.979 g) como una sustancia aceitosa incolora. RMN^H (CDC13+CD30D) d: 2.07 (2H, quintete, J = 7.4 Hz) , 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.72 (ÍH, d, J = 6.8 Hz) , 2.72 (ÍH, d, J = 5.8 Hz), 3.50 (ÍH, dd, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz) , 3.61 (ÍH, d, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.98 - 4.10 (ÍH, ) , 6.60 - 6.74 (3H, m) , 6.86 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz) . IR (puro) : 3500 - 3100, 3040, 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1155, 1125, 1088, 1030 c "1.

Ejemplo de Referencia 17 2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -4- [ [4- (4-yodobutil) fenoxi]metil] -1, 3-oxazol (i) 4- [4- [2- (E) - [2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxifenil] -1-butanol A una solución de 4- (4-hidroxifenil) -1-butanol (1.99 g) en DMF (20 ml) , 60% de hidruro de sodio aceitoso (528 mg) se agregó bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (2, 4-difluorofenil) etenil] oxazol (3.37 g) , seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después que se agregó agua y ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después que el extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida; el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-dietiléter-hexano para producir el compuesto del título (3.71 g) como cristales incoloros, p.f. 75 - 76°C. RMN^H (CDC13) d: 1.5 - 1.7 (4H, m) , 2.60 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.66 (2H, t, J - 6.0 Hz), 5.02 (2H, s) , 6.8 - 6.9 (ÍH, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 17.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.5 - 7.6 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, d, J = 17.0 Hz) , 7.66 (1H, s) . IR (KBr) : 1613, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 968, 856 cm"1. (ii) 2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -4- [ [4- (4-yodobutil) -fenoxi]metil] -1, 3-oxazol A una solución de 4- [4- [2- (E) - [2- (2, 4-difluoro-fenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il] metoxifenil] -1-butanol (3.47 g) en THF (50 ml) , se agregó trietilamina (1.37 ml) ; bajo enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.77 ml) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Después que se agregó agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo; el extracto se lavó con solución salina, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se extrajo por destilación; se agregaron al residuo, acetona (100 ml) y yoduro de sodio (6.75 g) , seguido por agitación a 40 - 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró; se agregó agua; la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con tiosulfato de sodio acuoso y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con dietiléter-hexano para producir el compuesto del título (3.55 g) como un polvo amarillo claro . RMN-aH (CDCI3) d: 1.6 - 1.9 (4H, m) , 2.5 - 2.7 (2H, m) , 3.1 - 3.3 (2H, m) , 5.02 (2H, s) , 6.8 - 7.2 (6H, m) , 7.5 - 7.75 (4H, m) . IR (KBr) : 1615, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856 cm"1.

Ejemplo de Referencia 18 2- [ (E) -2- (4-bromofenil) etenil] -4- [ [4- (4-yodobutil) fenoxi] -metil] -1, 3-oxazol Utilizando 4- (4-hidroxifenil) -1-butanol (4.99 g) y (E) -4-clorometil-2- [2- (4-bromofenil) etenil] oxazol (7.43 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 17- (i) se llevó a cabo para producir 4- [4- [2- (E) - [2- (4-bromofenil) -etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxifenil] -1-butanol (9.70 g) . Utilizando el compuesto obtenido (4.28 g) , la misma reacción como en el Ejemplo de Referencia 17- (ii) se llevó a cabo para producir el compuesto del título (4.47 g) como un polvo blanco.

RMN^H (CDCI3) d: 1.65 - 1.95 (4H, ) , 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 5.02 (2H, s) , 6.92 (ÍH, d, J = 16.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.47 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.66 (ÍH, s) . Ejemplo 1 [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -1H-1, 2, 3-triazol A una solución de 4- [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) butil] fenol (174 mg) en DMF (4 ml) , se agregó hidruro de sodio aceitoso al 60% (35 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (4-metilfenil) etenil] oxazol (206 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas . Después que se agregó agua a la mezcla de reacción, el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en una mezcla de THF-acetato de etilo, y la solución se lavó con agua y solución salina, y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (281 mg) como cristales incoloros . p.f. 154 - 155°C. RMN^H (CDC13) d: 1.5 - 1.7 (2H, m) , 1.85 - 2.05 (2H, m) , 2.38 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 5.01 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.9 - 7.0 (ÍH, m) , 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.5 - 7.7 (4H, m) . IR (KBr) : 1640, 1607, 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810 c "1. Análisis calculado para C25H26N402: C, 72.44; H, 6.32; N, 13.52. Encontrado: C, 72.36; H, 6.49; N, 13.70.

Ejemplo 2 l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]butil}-lH-l, 2, 3-triazol En una atmósfera de argón, se disolvieron 4-[4-(lH-1,2, 3-triazol-l-il) butil] fenol (218 mg) y 65% de hidruro de sodio aceitoso (39 mg) en DMF (5 ml) agregado al mismo. Con agitación bajo enfriamiento con hielo, se agregó 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (250 mg) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. Después que se agregó agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-etanol = 24:1), después de lo cual se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título (368 mg) como cristales incoloros. p.f. 124 - 125°C. RMN^H (CDC13) d: 1.62 (2H, quintete, J = 7.0 Hz) , 1.94 (2H, quintete, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s) , 6.86 (ÍH, d, J = 16.0 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.57 (4H, m) , 7.66 (ÍH, s) , 7.70 (ÍH, d, J = 1.0 Hz) . IR (KBr) : 3420, 3160, 3120, 2940, 2924, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1466, 1435, 1400, 1337, 1302, 1248, 1129, 1211, 1177, 1161, 1113, 1076, 1049, 1030 c "1. J?nálisis calculado para C24H23N402F: C, 68.88; H, 5.55; N, 13.39.

Encontrado: C, 68.70; H, 5.55; N, 13.49, Ejemplo 3 l-{3- [3- ({2-[ (E) -2- ( 4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]propil}-lH-l, 2, 3-triazol Utilizando 3- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) propil] fenol (208 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (39 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil]-1,3-oxazol (250 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (366 mg) . p.f. 105 - 106°C. RM ^H (CDC13) d: 2.26 (2H, quintete, J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 5.03 (2H, s) , 6.78 - 6.89 (3H, m) , 6.86 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) , 7.09 (2H, t, J = 8 6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 7.47 - 7.54 (3H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . IR (KBr) : 3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm""1. Análisis calculado para C23H2?N402F: C, 68.30; H, 5.23; N, 13.85.

Encontrado: C, 68.22; H, 5.04; N, 14.00.

Ejemplo 4 1- (4-{4- [ (2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil}butil) -1H-1, 2, 3-triazol Utilizando 4- [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) util] fenol (152 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil }-l,3-oxazol (212 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (290 mg) . p.f. 160 - 161°C. RMN-1H (CDC13) d: 1.62 (2H, quintete, J = 7.0 Hz) , 1.94 (2H, quíntete, J = 7.6 Hz) , 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.02 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.02 (ÍH, d, J = 16.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz) , 7.64 (4H, s) , 7.69 (1H, s) , 7.71 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3120, 2936, 1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm"1. Análisis calculado para C25H23N02F3 : C, 64.10; H, 4.95; N, 11.96.

Encontrado: C, 64.18; H, 5.12; N, 11.98 Ejemplo 5 l-(3-{4-[ (2-{ (E)-2-[4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil}propil) -1H-1, 2, 3-triazol Utilizando 4- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) propil] fenol (143 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil }-l,3-oxazol (212 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (232 mg) . p.f. 157 - 158°C. RM ^H (CDC13) d: 2.24 (2H, quintete, J = 7.2 Hz) , 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 5.03 (2H, s) , 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (ÍH, s) , 7.56 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.64 (4H, s), 7.69 (ÍH, s), 7.72 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3129, 3100, 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1009 cm"1. Análisis calculado para C24H2?N402F3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33.

Encontrado: C, 63.21; H, 4.73; N, 12.26, Ejemplo 6 1- (3-{3- [ (2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil}propil) -1H-1, 2, 3-triazol Utilizando 3- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il)propil] fenol (123 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (24 mg) y 4- (clorometil) -2-{ (E)-2-[4- (trifluorometil) fenil] etenil }-l,3-oxazol (183 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (248 mg) . p.f. 115 - 116°C. RMN-2H (CDC13) d: 2.26 (2H, quintete, J = 7.2 Hz) , 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 5.04 (2H, s) , 6.77 - 6.91 (3H, m) , 7.01 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 7.25 (ÍH, t, J = 8 4 Hz), 7.52 (ÍH, s) , 7.56 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 7.64 (4H, s) , 7.71 (2H, s) . IR (KBr) : 3140, 3050, 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm"1.

Análisis calculado para C24H2?N402F3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33. Encontrado: C, 63.36; H, 4.73; N, 12.26.

Ejemplo 7 l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-il}metoxi) fenil]butil}-lH-l, 2, 3-triazol Utilizando 4- [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il)butil] fenol (152 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- [2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (188 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (254 mg) . p.f. 115 - 117°C. RM ^H (CDC13) d: 1.62 (2H, quintete, J = 7.2 Hz) , 1.94 (2H, quintete, J = 7.5 Hz) , 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s) , 6.81 - 6.98 (2H, m) , 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 - 7.53 (ÍH, m) , 7.50 (ÍH, s) , 7.59 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.67 (1H, s) , 7.70 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3133, 2932, 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 c "1. Análisis calculado para C24H22N402F2 : C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84. Encontrado: C, 66.03; H, 5.00; N, 13.03.

Ejemplo 8 l-{3-[3-({2-[ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]propil}-lH-l, 2, 3-triazol Utilizando 3- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) propil] fenol (143 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (188 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (257 mg) . p.f. 89 - 90°C. RMN^H (CDC13) d: 2.26 (2H, quintete, J = 7.3 Hz) , 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 5.03 (2H, s) , 6.77 - 6.98 (5H, m) , 6.98 (ÍH, d, J = 16.8 Hz) , 7.24 (ÍH, t, J = 7.6 Hz), 7.47 - 7.60 (ÍH, m) , 7.52 (1H, s) , 7.59 (ÍH, d, J = 16.8 Hz), 7.68 (ÍH, s) , 7.71 (1H, s) . IR (KBr) : 3127, 3071, 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 c "1. Análisis calculado para C23H20N4O2F2 : C, 65.39; H, 4.77; N, 13.26. Encontrado: C, 65.32; H, 4.56; N, 13.34.

Ejemplo 9 [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-il]metoxi] fenil]butil] -1H-1, 2, 3-triazol A una solución de 4- [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) butil] fenol (217 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 65% de hidruro de sodio aceitoso (41 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) -etenil] -1, 3-oxazol (281 mg) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua bajo enfriamiento con hielo; el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua, después de lo cual se disolvió en THF-acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (348 mg) como cristales incoloros. RMN-aH (CDC13) d: 1.5 - 1.7 (2H, m) , 1.85 - 2.05 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 5.02 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J = 17.4 Hz) , 6.85 - 7.35 (3H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 7.45 - 7.7 (3H, m) . IR (KBr) : 1620, 1586, 1514, 1464, 1244, 1024, 999, 968, 783 cm"1. 5 Análisis calculado para C24H22F2N402 : C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84. Encontrado: C, 65.83; H, 5.06; N, 12.93.

Ejemplo 10 10 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4- il] metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol Utilizando 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l- il] butil] fenol (260 mg) y (E) -4-clorometil-2- [2- (4- 20 metilfenil) etenil] oxazol (257 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 1 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (331 mg) como cristales incoloros. p.f. 108-109°C. RMN-aH (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.58 (2H, 25 t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.01 (2H, s) , 6.8 - 6.85 (2H, m) , 6.89 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 16.6 Hz) , 7.64 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1510, 1240, 1055, 806 cm"1. Análisis calculado para C28H3?N3?3: C, 73.50; H, 6.83; N, 9.18. Encontrado: C, 73.36; H, 6.66; N, 9.12.

Ejemplo 11 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (3-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol Utilizando 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l-il] butil] fenol (260 mg) y (E) -4-clorometil-2- [2- (3-metilfenil) etenil] oxazol (257 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 1 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (290 mg) como cristales incoloros, p.f. 109 - 111°C. RMN-1H (CDC1 ) d: 1.55 - 1.8 (4H, ) , 2.38 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.01 (2H, s) , 6.80 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.1 - 7.2 (ÍH, m) , 7.2 - 7.4 (3H, m) , 7.51 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 7.65 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1514, 1460, 1250, 1051, 976, 828, 789 cm"1. Análisis calculado para C28H3iN3?3-0.2H2O: C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11. Encontrado: C, 72.71; H, 6.74; N, 8.97.

Ejemplo 12 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil]butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol Utilizando 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -IH-imidazol-l-il] butil] fenol (153 mg) y (E) -4-clorometil-2- [2- (2-metilfenil) etenil] oxazol (151 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 1 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (167 mg) como cristales incoloros. p.f. 91 - 93°C. RMN-2H (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, ) , 2.46 (3H, s) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.02 (2H, s) , 6.8 - 6.9 (3H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.2 - 7.3 (3H, m) , 7.55 - 7.65 (ÍH, m) , 7.66 (1H, s) , 7.79 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) . IR (KBr) : 1508, 1464, 1231, 1061, 1009, 862, 752 cm"1. Análisis calculado para C28H3?N3O3-0.2H20: C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11. Encontrado: C, 72.98; H, 6.70; N, 9.23.

Ejemplo 13 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4-etilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol A una solución de 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -1H-imidazol-1-il] butil] fenol (260 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (44 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (4-etilfenil) -etenil] oxazol (272 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en acetato de etilo y se secó (sulfato de magnesio) , después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (297 mg) como cristales incoloros, p.f. 94 - 95°C. RMN-XH (CDC13) d: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.5 - 1.85 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.67 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 2.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 5.4), 5.01 (2H, s), 6.8 - 7.0 (3H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.2 - 7.3 (2H, m) , 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.65 (1H, s) . IR (KBr) : 1508, 1462, 1231, 1181, 1061, 1007, 864, 833 cm"1. Análisis calculado para C29H33N3?3: C, 73.86; H, 7.05; N, 8.91. Encontrado: C, 73.73; H, 6.79; N, 8.76.

Ejemplo 14 2- (l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]butil}-lH-imidazol-2-il) -1-etanol Utilizando 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-1-il] butil] fenol (391 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (60 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (375 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (583 mg) . p.f. 130 - 132°C. RMN-XH (CDC13) d: 1.56 - 1.84 (4H, m) , 2.10 - 2.90 (ÍH, amplio), 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz) ,. 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 5.01 (2H, s), 6.80 - 6.94 (5H, ) , 7.04 - 7.13 (4H, m) , 7.46 - 7.55 (3H, m) , 7.65 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3150, 3113, 3048, 2936, 2861, 1642, 1599, 1582, 1532, 1512, 1464, 1422, 1399, 1375, 1337, 1302, 1277, 1246, 1229, 1209, 1177, 1159, 1148, 1105, 1051, 1001 cm"1. Análisis calculado para C27H28N3O3F : C, 70 . 26; H, 6 . 11 ; N, 9 . 10 . Encontrado: C, 70.15; H, 6.06; N, 9.35.

Ejemplo 15 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4-clorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi]fenil]butil]-lH-imidazol-2-il]-l-etanol A una solución de 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -1H-imidazol-1-il] butil] fenol (130 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (22 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (4-clorofenil) -etenil] oxazol (140 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a 0°C por 1 hora, luego a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se disolvió en una mezcla de THF-acetato de etilo. Esta solución se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo-dietiléter para producir el compuesto del título (168 mg) como cristales incoloros, p.f. 127 - 128°C. RMN-XH (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2H, s) , 6.8 - 7.0 (5H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.4 - 7.55 (1H, m) , 7.66 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1514, 1474, 1341, 1264, 1246, 1076, 966, 814 cm"1. Análisis calculado para C27H28C1N303: C, 67.85; H, 5.90; N, 8.79. Encontrado: C, 67.85; H, 5.72; N, 9 . 09 .

Ejemplo 16 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (4-bromofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol A una solución de 2- (lH-imidazol-2-il) -etanol (449 mg) en DMF (10 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (176 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó 4- [ [ 4- (4-yodobutil ) fenoxi) metil] -2- [ (E) -2- (4-bromofenil) etenil] -1,3-oxazol (2.15 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (2.09 g) como un cristal amarillo claro, p.f. 149 - 150°C. BMN-^H (CDC13) d: 1.55 - 1.8 (4H, ) , 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s) , 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 16.3 Hz) , 6.8 - 7.0 (2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, s) . IR (KBr) : 1514, 1487, 1254, 1055, 972, 826, 814 c "1. Análisis calculado para C27H28BrN303 : C, 62.07; H, 5.40; N, 8.04. Encontrado: C, 61.82; H, 5.26; N, 7.90.

Ejemplo 17 2- [1- [4- [4- [2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) etenil] oxazol-4-il]metoxifenil] butil-lH-imidazol-2-il] -1-etanol En una atmósfera de argón, se agregó DMF (4 ml) a una mezcla de hidruro de sodio al 65% (40.6 mg) y 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-1-il] butil] fenol (260 mg) a 0°C. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó cloruro de [2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) -etenil] oxazol-4-il]metilo (316 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. Después que se agregó agua a la mezcla de reacción, se recolectó el cristal precipitado por filtración, se lavó con agua e isopropiléter, después de lo cual se recristalizó a partir de acetona-hexano para producir el compuesto del título (393 mg) como agujas amarillas claras. RMN^H (CDC13) d: 1.56 - 1.74 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.02 (2H, d, J = 1.2 Hz) , 6.81 (ÍH, d, J = 1.6 Hz), 6.90 - 6.95 (4H, ) , 7.02 (2H, d, J = 16.2 Hz) , 7.52 - 7.69 (6H, m) . IR (KBr) : 1512, 1323, 1244, 1175, 1132, 1113, 1067, 1055 c "1.

Ejemplo 18 2- [1- [3- [4- [2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) etenil] oxazol-4-il]metoxifenil]propil]-lH-imidazol-2-il] -1-etanol Utilizando 65% de hidruro de sodio (40.6 mg) , 4- [3-[2- (hidroxietil) -lH-imidazol-1-il] propil] fenol (246 mg) y cloruro de [2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) etenil] oxazol-4-il]metilo (316 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 17 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (330 mg) como agujas incoloras.

RMN-2H (CDCI3) d: 2.01 - 2.08 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.83 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.03 (2H, s) , 6.84 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 6.96 - 7.12 (6H, m) , 7.52 - 7.70 (6H, m) . IR (KBr) : 1512, 1327, 1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 cm"1.

Ejemplo 19 2- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol A una solución de 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -1H-imidazol-1-il] butil] fenol (260 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (44 mg) bajo 'enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (2, 4-difluorofenil) etenil] oxazol (281 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 días, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en una mezcla de acetato de etilo-THF y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (275 mg) como cristales amarillos claros, p.f. 93 - 95°C. RMN-aH (CDC1 ) d: 1.55 - 1.85 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.8 - 7.0 (6H, m) , 6.98 (ÍH, d, J = 16.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.5 - 7.6 (1H, m) , 7.59 (ÍH, d, J = 16.3 Hz), 7.67 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1611, 1508, 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860 cm"1. Análisis calculado para C27H27F2N3O3O .1H20: C, 67.38; H, 5.70; N, 8.73. Encontrado: C, 67.24; H, 5.74; N, 8.55.

Ejemplo 20 2- [1- [3- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil]propil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol A una solución de 4- [4- [2- (2-hidroxietil) -1H-imidazol-1-il] propil] fenol (246 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (44 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó (E) -4-clorometil-2- [2- (2, 4-difluorofenil) etenil] oxazol (281 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua.

El precipitado se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-dietiléter-hexano para producir el compuesto del título (272 mg) como cristales incoloros. p.f. 94 - 96°C. RMN-XH (CDC13) d: 1.95 - 2.15 (2H, m) , 2.5 - 2.65 (2H, m) , 2.65 - 2.8 (2H, ) , 3.75 - 3.9 (2H, m) , 3.95 - 4.1 (2H, m) , 5.02 (2H, s), 6.8 - 7.15 (9H, m) , 7.45 - 7.7 (3H, m) . IR (KBr) : 1609, 1512, 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860 cm"1. Análisis calculado para C26H25F2N3?3- 0 . 4H20 : C, 66. 06; H, 5 . 50 ; N, 8 . 89 . Encontrado: C, 66.13; H, 5.38; N, 8.55.

Ejemplo 21 2- [1- [3- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] propil] -lH-imidazol-2-il] -1-etanol Utilizando 2- (2-hidroxietil) -1- [4- (4-hidroxifenil) -butil] imidazol (260 mg) , 60% de hidruro de sodio aceitoso (41 mg) y (E) -4-clorometil-2- [2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -oxazol (281 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 19 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (359 mg) como cristales incoloros. p.f. 106 - 107°C. RMN-1H (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.02 (2H, s) , 6.8 - 7.0 (6H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.2 - 7.35 (2H, m) , 7.61 (ÍH, d, J = 16.8 Hz) , 7.68 (1H, s) . IR (KBr) : 1618, 1516, 1472, 1456, 1246, 1065, 1001, 974, 789 cm"1. Análisis calculado para C27H27F2N3?3: C, 67.63; H, 5.68; N, 8.76. Encontrado: C, 67.78; H, 5.57; N, 9.01.

Ejemplo 22 3-(l-{4-[4-({2-[ (E) -2- (3-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}-metoxi) fenil]butil}-lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol Utilizando 3- { 1- [ 4- ( 4-hidroxifenil) butil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (154 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (21 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (3-metilfenil) etenil] -1, 3-oxazol (131 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (156 mg) . p.f. 102 - 104°C. RMN^H (CDC13) d: 1.52 - 1.82 (4H, m) , 2.39 (3H, s) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.77 (ÍH, d, J = 5.0 Hz) , 2.78 (ÍH, d, J = 6.8 Hz), 3.64 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz) , 3.76 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 4.12 - 4.24 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s) , 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 - 7.39 (4H, m) , 7.52 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) , 7.66 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3112, 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm"1. Análisis calculado para C29H33N304 • 0.5H20: C, 70.14; H, 6.90; N, 8.46. Encontrado: C, 70.39; H, 6.63; N, 8.51.

Ejemplo 23 3- (l-{4-[4-({2-[ (E)-2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]butil}-lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol Utilizando 3- { 1- [4- ( 4-hidroxifenil ) butil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (291 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (39 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (250 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (347 mg) . p.f. 114 - 116°C. RMN-1H (CDC13) d: 1.52 - 1.83 (4H, ) , 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (ÍH, d, J = 5.2 Hz) , 2.77 (ÍH, d, J = 7.0 Hz) , 3.74 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz) , 3.76 (ÍH, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.12 - 4.24 (1H, m) , 5.01 (2H, s), 6.80 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.46 - 7.56 (3H, m) , 7.66 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3152, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047 cm"1.

Análisis calculado para C28H3oN304F: C, 68 . 42 ; H, 6. 15 ; N, 8 . 55 . Encontrado: C, 68.16; H, 5.98; N, 8.46.

Ejemplo 24 3- [1- (4-{4- [ {2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-l, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil }butil) -lH-imidazol-2-il] -1, 2-propanodiol Utilizando 3-{l- [4- (4-hidroxifenil) butil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (204 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol (212 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (285 mg) . p.f. 142 - 143°C. RMN-aH (CDC13) d: 1.53 - 1.82 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 2.77 (ÍH, d, J = 7.0 Hz) , 3.64 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz) , 3.76 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12 - 4.24 (ÍH, ) , 5.02 (2H, s), 6.81 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J - 16.4 Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.4 Hz) , 7.64 (4H, s) , 7.70 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3148, 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm"1. Análisis calculado para C29H3oN3?4F3: C, 64.32; H, 5.58; N, 7.76. Encontrado: C, 64.26; H, 5.70; N, 7.62.

Ejemplo 25 3- [1- (3-{3- [ {2-{ (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil}-l, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil}propil) -lH-imidazol-2-il] -1, 2-propanodiol Utilizando 3-{ 1- [3- (3-hidroxifenil) propil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (194 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2- { (E) -2- [4- (trifluorometil) fenil] etenil }-l, 3-oxazol (212 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (255 mg) . p.f. 102 - 104°C.

RMN-2H (CDC13) d: 2.08 (2H, quintete, J = 7.0 Hz) , 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.72 (ÍH, d, J = 4.8 Hz) , 2.73 (ÍH, d, J = 7.6 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz) , 3.74 (ÍH, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 4.13 - 4.24 (1H, m) , 5.03 (2H, s) , 6.77 - 6.91 (3H, m) , 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.94 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 7.02 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.25 (ÍH, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.64 (4H, s), 7.71 (ÍH, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3108, 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm"1. Análisis calculado para C28H28N30F3: C, 63.75; H, 5.35; N, 7.97. Encontrado: C, 63.60; H, 5.32; N, 7.88.

Ejemplo 26 3- (l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil] butil }-lH-inri.dazol-2~il) -1, 2-propanodiol Utilizando 3-{l- [4- (4-hidroxifenil) butil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (204 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (28 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (188 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (223 mg) . p.f. 126 - 128°C. RMN-aH (CDC13) d: 1.52 - 1.81 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.77 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 3.63 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J - 4.2 Hz, 11.4 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 - 4.24 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 6.76 - 7.02 (7H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.48 - 7.51 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 7.67 (1H, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028 cm"1. Análisis calculado para C28H29N304F2 : C, 66. 00 ; H, 5 . 74 ; N, 8 . 25 . Encontrado: C, 65.89; H, 5.94; N, 8.37.

Ejemplo 27 3- (l-{3- [3- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]propil}-lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol Utilizando 3- { 1- [ 3- (3-hidroxifenil ) propil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (203 mg) , 65% de hidruro de sodio aceitoso (29 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (197 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (220 mg) . p.f. 92 - 94°C. RM ^H (CDC13) d: 2.08 (2H, quintete, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (ÍH, d, J = 5.0 Hz) , 2.74 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.63 (ÍH, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz) , 3.74 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.14 - 4.24 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s) , 6.76 - 6.98 (5H, m) , 6.84 (ÍH, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 1.4 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 - 7.61 (ÍH, m) , 7.60 (1H, d, J = 16.4 Hz) , 7.69 (1H, s) . IR (KBr) : 3500 - 3200, 3106, 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599, 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1155, 1142, 1123, 1090, 1028 cm"1. Análisis calculado para C27H27N3?4F2: C, 65.44; H, 5.49; N, 8.48. Encontrado: C, 65.39; H, 5.32; N, 8.62.

Ejemplo 28 3- [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1, 2-propanodiol Utilizando 3- { 1- [3- (3-hidroxifenil) propil] -1H-imidazol-2-il}-l, 2-propanodiol (142 mg) , 60% de hidruro de sodio aceitoso (40 mg) y 4- (clorometil) -2- [ (E) -2- (2, 6-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol (495 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 2 se llevó a cabo para producir el compuesto del. título (395 mg) como cristales incoloros, p.f. 123 - 125°C. RMN-2H (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.7 - 2.8 (2H, m) , 3.6 - 3.75 (2H, m) , 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1 - 4.25 (ÍH, m) , 5.03 (2H, s) , 6.8 - 7.0 (4H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.2 - 7.3 (ÍH, m) , 7.29 (ÍH, d, J = 16.8 Hz) , 7.61 (ÍH, d, J = 16.8 Hz) , 7.69 (ÍH, s) . IR (KBr): 1620, 1508, 1458, 1236, 1051, 1001, 789 cm"1. Análisis calculado para C28H29F2N3?4 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Encontrado: C, 65.71; H, 5.78; N, 8.09.

Ejemplo 29 (2R) -3- [ [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1, 3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1, 2-propanodiol A una solución de (2R) -3- (lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol (127 mg) en DMF (4 ml) , se agregó 60% de hidruro de sodio aceitoso (37 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó 4- [ [4- (4-yodobutil) fenoxi]metil] -2- [ (E) -2- (2, -difluorofenil) etenil] -1,3-oxazol (485 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, se agregó agua bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de THF-acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio, después de lo cual se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol = 10:1), después de lo cual se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el compuesto del título (262 mg) como cristales incoloros, p.f.- 104 - 106°C. RMN-aH (CDC13) d: 1.5 - 1.8 (4H, ) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.7 - 2.8 (2H, m) , 3.55 - 3.75 ,(2H, m) , 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1 - 4.2 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.8 - 7.1 (5H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.5 - 7.6 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, d, J = 16.2 Hz), 7.67 (ÍH, s) . IR (KBr) : 1507, 1472, 1273, 1235, 1140, 1092, 966, 858 cm"1. Análisis calculado para C28H29F2N304 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Encontrado: C, 65.69; H, 5.82; N, 8.06. [a]22D = +4.2° (c = 1.0, metanol) .

Ejemplo 30 (2S) -3- [ [1- [4- [4- [ [2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1,3-oxazol-4-il]metoxi] fenil] butil] -lH-imidazol-2-il] -1, 2-propanodiol Utilizando (2S) -3- (lH-imidazol-2-il) -1,2-propanodiol, 60% de hidruro de sodio aceitoso (50 mg) y 4-[[4-(4-yodobutil) fenoxi]metil] -2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -1,3-oxazol (415 mg) , la misma reacción como en el Ejemplo 29 se llevó a cabo para producir el compuesto del título (219 mg) como cristales incoloros. p.f. 106 - 108°C.

RMN-aH (CDCI3) d: 1.5 - 1.8 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.7 - 2.8 (2H, ) , 3.6 - 3.75 (2H, m) , 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1 - 4.2 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.8 - 7.1 (5H, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.5 - 7.6 (ÍH, m) , 7.59 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.67 (1H, s) . IR (KBr) : 1615, 1512, 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847 cm"1. .Análisis calculado para C28H29F2N304 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Encontrado: C, 65.75; H, 5.60; N, 8.12. [a] 22D = -3.5° (c = 1.0, metanol).

Ejemplo de Preparación 1 (cantidad por tableta) (1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 4 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maíz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg Una mezcla de 10.0 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 4, 60.0 mg de lactosa, y 35.0 mg de almidón de maíz se granuló a través de un tamiz de malla de 1 mm utilizando 0.03 ml de una solución acuosa al 10% en peso de gelatina (3.0 mg de gelatina), después que los granulos se secaron a 40°C y se filtraron de nuevo. Los granulos obtenidos se mezclaron con 2.0 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Las tabletas de núcleo obtenidas se recubrieron con un recubrimiento de azúcar que comprende una suspensión de sacarosa, dióxido de titanio, talco, y goma arábiga y se pulieron con cera de abeja para producir tabletas recubiertas de azúcar.

Ejemplo de Preparación 2 (dosis por tableta) (1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 4 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg 10.0 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y 3.0 mg de estearato de magnesio se granularon utilizando 0.07 ml de una solución acuosa de almidón solubilizado (7.0 mg de almidón solubilizado), después que estos granulos se secaron y mezclaron con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maíz. Esta mezcla se comprimió para producir tabletas. En los siguientes Ejemplos de Prueba, los Números de Compuestos indican los Números del Ejemplo correspondiente (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 está indicado por el Compuesto 2) .

Ejemplo de Prueba 1 Supresión del receptor de fosforilación de tirosina en células de cáncer de pecho humano Las células de cáncer de pecho humano de línea celular MCF-7 se suspendieron a 300,000 células/0.5 mL, se sembraron en una placa de 24 pozos, y se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de dióxido de carbono. En el siguiente día, se agregó 250 µl de una solución de los tiempos del compuesto de prueba. Después de 2 horas, se agregó 250 µl de una solución de heregulina, preparada para una concentración final de 0.8 µg/ml. Después de 5 minutos, se agregó una solución amortiguadora para la lisis celular para detener la reacción y producir una solución de lisado celular. Después la solución de lisado celular que se sometió a esta proteína fue la electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida para separar la proteína, en el gel, se transfirió a un filtro de nylon. La proteína en el gel se manchó en un filtro de nylon. Este filtro se hizo reaccionar con un anticuerpo anti-fosfotirosina; la porción que contenía la fosfotirosina en el filtro se laminó utilizando el método ECL para fotosensibilizar una película de rayos X. La cantidad de fotosensibilización de película se determinó utilizando un analizador de imagen. Tomando como 100% la cantidad de fosforilación de la tirosina HER2 en el grupo heregulina, la proporción de la cantidad de fosforilación de la tirosina HER2 en cada grupo que recibía una solución del compuesto de prueba en cada concentración se determinó, y la concentración del compuesto de prueba requerida para lograr 50% de supresión por el compuesto de prueba de la cantidad de fosforilación de la tirosina HER2 (valor IC50) se calculó. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Este hallazgo demostró que el compuesto de la presente invención inhibe potencialmente la reacción de fosforilación del residuo de la tirosina de la proteína receptora provocada por la activación del receptor de la tirosina cinasa debido a la estimulación del factor de crecimiento sobre la estimulación de las células de cáncer de pecho humano por el factor de crecimiento de heregulina.

Tabla 1 Número del ejemplo Inhibición de fosforilación de HER2 (número de compuesto) intracelular MCF-7 (IC50: µM) 2 1.9 3 0.18 4 0.10 6 1.2 11 1.1 20 1.5 22 1.9 26 0.92 Ejemplo de Prueba 2 Acción inhibitoria en la proliferación de cáncer de pecho (in vitro) Las células de cáncer de pecho humano de la línea celular BT-474 (1,000 células/100 µl) se sembraron en una placa de micropozos de 96 pozos y se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de dióxido de carbono. En el siguiente día, 100 µl de una solución de cada compuesto de prueba, diluida previamente 2 veces con una solución de heregulina preparada a una concentración final de 0.04 µg/ml, se agregó, y las células se cultivaron por 5 días. Después que el medio de cultivo que contenía el compuesto de prueba se eliminó, las células se lavaron y aseguraron con 5% de ácido trifluoroacético, después que una solución de SRB al 0.4% (p/v) (disuelta en 1% de ácido acético) se agregó para manchar las células (Skehan et al., Journal of the National Cáncer Institute, Vol. 82, pp. 1107 - 1112, 1990). Después que la solución de pigmento se eliminó y la placa se lavó con una solución de ácido acético al 1%, 100 µl de un extractante (solución Tris 10 mM) se agregó para disolver el pigmento; la absorbancia se midió en una longitud de onda de absorción de 550 nm para cuantificar la cantidad de células como contenido de proteína. Tomando como 100% de la absorbancia para el grupo control, que no recibió ninguna solución del compuesto de prueba, se determinó la proporción de la absorbancia para cada grupo de tratamiento, y se calculó la concentración del compuesto requerida para lograr 50% de supresión del contenido celular residual respecto al control (valor IC50) . Los resultados se muestran en la Tabla 2 El compuesto de la presente invención se mostró así para suprimir potencialmente la proliferación de células de cáncer de pecho humano de la línea celular BT-474.

Tabla 2 Número del ejemplo Inhibición de crecimiento celular (número de compuesto) BT-474 (IC50: µM) 2 <0.05 3 <0.05 4 <0.05 6 <0.05 11 <0.05 19 0.017 20 <0.05 22 <0.05 26 <0.05 Ejemplo de Prueba 3 Acción inhibitoria en la proliferación celular de cáncer de pecho (in vivo) 5,000,000 de células de cáncer de pecho de la línea celular BT-474 se suspendieron en solución de Matrigel y se trasplantaron subcutáneamente a un ratón desnudo hembra BALB/c (6 semanas de edad) (Freedman et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 87, pp. 6698 -6702, 1990) . Inmediatamente después del trasplante y a 7 días después del trasplante, se administró intramuscularmente en una pata posterior 50 µL de dipropionato de estradiol (solución de 5 mg/mL) . A 14 días después del trasplante, se midió el diámetro del tumor, y 5 ratones por grupo, uniformizados con respecto al tamaño del tumor, se utilizaron para el experimento. El compuesto de la presente invención (4, 6, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 26) en una suspensión de goma arábiga al 5% (solución salina fisiológica) se administró oralmente en una dosis de 30 mg/kg dos veces al día por 10 días. En el día del comienzo de la administración y el día después de la terminación la administración, se midió el diámetro del tumor, y se calculó el volumen del tumor utilizando la ecuación mostrada a continuación.

Volumen de tumor = diámetro máximo x diámetro mínimo x diámetro mínimo x (1/2) La proporción del valor obtenido al sustraer el volumen del tumor en el día del comienzo de la administración del volumen del tumor en el día después de la terminación de la administración en el grupo control, que recibió una solución de goma arábiga, y para que el valor obtenido al sustraer el volumen del tumor en el día del comienzo de la administración del volumen del tumor en el día de la terminación de la administración en cada grupo de administración de droga se obtuvo como la proporción de la proliferación. Los resultados se muestran en la Tabla 3. El compuesto de la presente invención suprimió el crecimiento de las células de cáncer de pecho humano trasplantadas ratones desnudos. Los ratones se pesaron durante el período de prueba; no se observó ninguna pérdida de peso corporal debido a la administración del compuesto de la presente invención.

Tabla 3 Número del ejemplo Proporción de proliferación ( % ] (No. de Compuesto) 5 6 28 23 27 24 28 26 15 Aplicabilidad Industrial Debido a que el Compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo posee la actividad que inhibe la tirosina cinasa y es de baja toxicidad, se puede utilizar para prevenir o tratar enfermedades dependientes de la tirosina cinasa en mamíferos. Las enfermedades dependientes de la tirosina cinasa incluyen enfermedades caracterizadas por la proliferación celular aumentada debido a la actividad anormal de la enzima tirosina cinasa. Además, el Compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo inhibe específicamente la tirosina cinasa y es por lo tanto también útil como un agente terapéutico para la supresión del crecimiento del cáncer que expresa el HER2, o un agente preventivo para prevenir la transición del cáncer dependiente de hormona al cáncer independiente de hormona. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (45)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto representado por la fórmula: Caracterizado porque m es 1 ó 2; R1 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C?_2 opcionalmente halogenado; uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo representado por la fórmula: en donde n es 3 ó 4; R4 es un grupo alquilo de C?_4 sustituido por 1 a 2 grupos hidroxi, o una sal del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es flúor o trifluorometilo, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo representado por la fórmula: y R es un átomo de hidrógeno; o R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo representado por la fórmula: o una sal del mismo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo,

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1; R1 es 4-trifluorometilo; R2 es un grupo representado por la fórmula: y R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (4-{4-[ (2-{ (E)-2-[4- (trifluorometil) fenil] etenil}-!, 3-oxazol-4-il)metoxi] fenil }-butil)-lH-l,2,3-triazol, 1- (3-{3-[ (2-{ (E)-2- [4- (trifluorometil) -fenil] etenil }-l,3-oxazol-4-il) metoxi] fenil}-propil) -1H-1, 2, 3-triazol o 3- (l-{4- [4- ( {2- [ (E) -2- (2, 4-difluorofenil) etenil] -l,3-oxazol-4-il}metoxi) fenil]butil}-lH-imidazol-2-il) -1, 2-propanodiol, o una sal del mismo.

7. Un método para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: en donde, X es un grupo saliente; los otros símbolos tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula: en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo.

8. Un fármaco caracterizado porque es de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo.

9. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo.

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es un inhibidor de la tirosina cinasa.

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es un agente para prevenir o tratar el cáncer.

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el cáncer es cáncer de pecho o cáncer de próstata.

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el cáncer es cáncer de pulmón.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque combina un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y otros agentes anti-cáncer.

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque combina un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y agentes terapéuticos hormonales.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal del mismo.

19. Un método para inhibir la tirosina cinasa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo a mamíferos.

20. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo a mamíferos.

21. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende combinar [1] administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo a mamíferos y [2] 1 a 3 seleccionados del grupo que consiste de (i) administrar una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos, (ii) administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos hormonales a mamíferos y (iii) terapia sin fármaco;

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la terapia sin fármaco es la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

23. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos.

24. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes terapéuticos hormonales a mamíferos.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal del mismo.

28. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

29. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

30. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

31. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes terapéuticos hormonales a mamíferos antes de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal del mismo.

35. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes anticáncer a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia .

36. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar en combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo y una cantidad eficaz de otros agentes terapéuticos hormonales a mamíferos después de la cirugía, quimioterapia hipertensiva, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización con láser y/o radioterapia.

37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el modulador de LH-RH es antagonista de LH-RH.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el antagonista de LH-RH es leuprorelina o una sal del mismo.

40. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo para preparar un inhibidor de la tirosina cinasa.

41. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo o un fármaco del mismo para preparar un agente para prevenir o tratar el cáncer.

42. Un compuesto representado por la fórmula: caracterizado porque Rla es flúor o trifluorometilo, X1 es un grupo saliente, y n es 3 ó 4, o una sal del mismo.

43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque X1 es un átomo de halógeno .

44. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o una sal del mismo para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

45. Un compuesto representado por la fórmula: o una sal del mismo.