KR20020028865A - 복소환식 화합물, 그의 제조 및 용도 - Google Patents

Abstract

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 티로신 키나아제 억제 활성을 보인다:

[식 중, m 은 1 또는 2 이며;

R¹은 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화 C_1-2알킬이고;

R²및 R³중 하나는 수소 원자이며 다른 하나는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:

(식 중, n 은 3 또는 4 이며; R⁴는 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 C_1-4알킬기이다)].

Description

복소환식 화합물, 그의 제조 및 용도 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE}

원형 종양유전자 (proto-oncogene) 로 알려진 성장인자 및 성장인자 수용체 유전자는, 유방암과 같은 인간 종양의 병리에 중요한 역할을 담당한다 (Aronson 등, Science, Vol. 254, pp. 1146 - 1153, 1991). 표피 성장인자 (EGF) 수용체와 상동성을 갖는HER2(인간 EGF 수용체-2) 유전자는 막통과형 당단백질을 코딩하며, 이 수용체는 티로신 키나아제 활성을 보유한다 (Akiyama 등, Science, Vol. 232, pp. 1644 - 1646, 1986). HER2 는 인간 유방암 및 난소암에서 발견되며 (Slamon 등, Science, Vol. 244, pp. 707 - 712, 1989), 또한 전립선암 (Lyne 등, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Vol. 37, p. 243, 1996) 및 위암 (Yonemura 등, Cancer Research, Vol. 51, p. 1034, 1991) 에서 발견된다. 또한, HER2 티로신 키나아제의 기질이 췌장암 증례의 90% 에서 발견된다. HER2 유전자가 혼입된 형질전환 마우스에서 성장하면서 유방암이 발생한다 (Guyre 등, Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 89, pp. 10578 -10582, 1992).

HER2 에 대한 항체는 암 세포의 시험관 내 증식을 저해하는 것으로 나타났다 (McKenzie 등, Oncogene, Vol. 4, pp. 543 - 548, 1989); 또한, HER2 에 대한 인간 단일클론 항체는 유방암 환자의 임상 시험에서 희망적인 결과를 나타내었다 (Baselga 등, Journal of Clinical Oncology, Vol. 14, pp. 737 - 744, 1996).

이들 항체는 성장인자가 HER2 에 결합하는 것을 방해하고, 티로신 키나아제의 활성화를 억제한다. 이렇게, 상기 항체들이 유방암 환자에서 암 진행을 저해함이 나타났으므로, HER2 티로신 키나아제를 직접적으로 억제하는 약물이 유방암 치료 약물로서 효과적일 수 있음이 나타났다 (Hayes, Journal of Clinical Oncology, Vol. 14, pp. 697 - 699, 1996).

HER2 를 포함한 수용체형 티로신 키나아제를 억제하는 화합물로서, 일본 미심사 특허 공보 제 60571/1999 호에는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 개시되어 있다:

[식 중, R 은 치환될 수 있는 방향족 복소환기이며; X 는 산소 원자, 임의로 산화된 황 원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH)- 이고; Y 는 CH 또는 N 이고; m 은 0 내지 10 의 정수이고; n 은 1 내지 5 의 정수이고; 환형기는 치환될 수 있는 방향족 아졸기이고; 고리 A 는 더 치환될 수 있다].

또한, 뛰어난 티로신 키나아제 억제 활성을 보유하고, 독성이 낮으며, 약제로서 만족스러운 화합물의 개발이 요청되어 왔다.

본 발명은 성장인자 수용체 티로신 키나아제 (특히 HER2) 억제제로서 유용한 복소환식 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명자들은 티로신 키나아제 억제 활성을 보유한 복소환식 화합물들에 대한 다양한 연구를 수행하여, 하기 화학식:

(식 중, 기호는 하기 나타내는 것들과 동일한 의미를 갖는다)

으로 표시되는 페닐에테닐 골격의 페닐이 할로겐 또는 임의 할로겐화 C_1-2알킬로 치환된 독특한 화학 구조를 갖는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (이하, 화합물 (I) 로 또한 언급된다) 또는 그의 염을 최초로 합성하는데 성공하였으며, 상기 화합물 (I) 또는 그의 염이 그 독특한 화학적 구조에 근거한 뜻밖의 뛰어난 티로신 키나아제 억제 활성을 보유함을 발견하였다. 발명자들은 이 발견에 근거하여 연구를 더 수행하여, 본 발명을 이루어냈다:

[식 중, m 은 1 또는 2 이며;

R¹은 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화 C_1-2알킬기이고;

R²및 R³중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:

(식 중, n 은 3 또는 4 이며; R⁴는 1 내지 2 개의 히드록시기로 치환된 C_1-4알킬기이다)].

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 화합물 (I) 또는 그의 염;

(2) 상기 (1) 에 있어서, R¹이 플루오로 또는 트리플루오로메틸인 화합물, 또는 그의 염;

(3) 상기 (1) 에 있어서, R²가 하기 화학식:

으로 표시되는 기이며, R³가 수소 원자이거나; 또는

R²가 수소 원자이며, R³가 하기 화학식:

으로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의 염;

(4) 상기 (1) 에 있어서, R²가 하기 화학식:

으로 표시되는 기이며, R³가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 염;

(5) 상기 (1) 에 있어서, m 이 1 이며; R¹이 4-트리플루오로메틸이고; R²가 하기 화학식:

으로 표시되는 기이며, R³가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 염;

(6) 상기 (1) 에 있어서, 1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}부틸)-1H-1,2,3-트리아졸, 1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-1,2,3-트리아졸, 또는 3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올인 화합물, 또는 그의 염;

(7) 하기 화학식:

[식 중, X 는 이탈기이며; 기타 기호는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 화학식:

[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 화합물 (I) 또는 그의 염의 제조 방법;

(8) 상기 (1) 에서 정의된 화합물의 프로드러그;

(9) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물;

(10) 상기 (9) 에 있어서, 티로신 키나아제 억제제인 약학적 조성물;

(11) 상기 (9) 에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 조성물;

(12) 상기 (11) 에 있어서, 상기 암이 유방암 또는 전립선암인 약학적 조성물;

(13) 상기 (11) 에 있어서, 상기 암이 폐암인 약학적 조성물;

(14) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와 다른 항암제가 배합된 약학적 조성물;

(15) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와 호르몬성 치료제가 배합된 약학적 조성물;

(16) 상기 (15) 에 있어서, 상기 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 약학적 조성물;

(17) 상기 (16) 에 있어서, 상기 LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 약학적 조성물;

(18) 상기 (17) 에 있어서, 상기 LH-RH 길항제가 류프로렐린 (leuprorelin) 또는 그의 염인 약학적 조성물;

(19) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나아제의 억제 방법;

(20) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(21) [1] 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것과, [2] (i) 다른 항암제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 호르몬성 치료제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것 및 (iii) 비약물 요법으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 가지를 병용하는 것을포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(22) 상기 (21) 에 있어서, 비약물 요법이 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법인 방법;

(23) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량 및 다른 항암제 유효량을 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(24) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량 및 호르몬성 치료제 유효량을 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(25) 상기 (24) 에 있어서, 상기 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법;

(26) 상기 (25) 에 있어서, 상기 LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법;

(27) 상기 (26) 에 있어서, 상기 LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법;

(28) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(29) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방또는 치료 방법;

(30) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(31) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(32) 상기 (31) 에 있어서, 상기 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법;

(33) 상기 (32) 에 있어서, 상기 LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법;

(34) 상기 (33) 에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법;

(35) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(36) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법;

(37) 상기 (36) 에 있어서, 상기 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법;

(38) 상기 (37) 에 있어서, LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법;

(39) 상기 (38) 에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법;

(40) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 티로신 키나아제 억제제의 제조를 위한 용도;

(41) 상기 (1) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 암 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 용도;

(42) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:

[식 중, R^1a는 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며, X¹은 이탈기이고, n 은 3 또는 4 이다];

(43) 상기 (42) 에 있어서, X¹이 할로겐 원자인 화합물; 및

(44) 상기 (42) 에서 정의된 화합물 또는 그의 염의, 상기 (1) 에서 정의된 화합물의 제조를 위한 용도.

상기 화학식과 관련하여, R¹이 나타내는 "할로겐 원자" 에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 예시된다. 특히, 플루오로가 바람직하다.

R¹이 나타내는 "임의 할로겐화 C_1-2알킬기" 의 "할로겐" 에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 예시된다. 특히, 플루오로가 바람직하다.

R¹이 나타내는 "임의 할로겐화 C_1-2알킬기" 의 "C_1-2알킬기" 에는 메틸 및 에틸이 예시되며, 메틸이 바람직하다.

상기 "C_1-2알킬기" 는 임의의 가능한 위치에, 1 내지 3 개, 바람직하게는 2 또는 3 개의 상기 언급한 할로겐을 가질 수 있다; 2 개 이상의 상기 할로겐이 존재할 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

상기 "임의 할로겐화 C_1-2알킬기" 의 구체적인 예로서, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸을 언급할 수 있다.

R¹은 바람직하게는 할로겐 원자 또는 할로겐화 C_1-2알킬기이며, 플루오로 및 트리플루오로메틸이 보다 바람직하다.

m 이 2 인 경우, R¹기는 상이할 수 있다.

하기 화학식:

[식 중, R⁴는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

에 대해 R²또는 R³로 나타내는 기는, 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:

[식 중, R⁴는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].

R⁴가 나타내는 "1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 C_1-4알킬기" 의 "C_1-4알킬기" 의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 언급할 수 있다. 특히, 에틸, 프로필 등이 바람직하다.

상기 "1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 C_1-4알킬기" 의 예로서, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1,3-디히드록시프로필을 언급할 수 있다. 특히, 2,3-디히드록시프로필이 바람직하다.

R²가

인 경우, n 은 바람직하게는 4 이다.

R³가

인 경우, n 은 바람직하게는 3 이다. 상기 화학식과 관련하여, R²가 하기 화학식:

으로 나타내는 기이며, R³가 수소 원자인 것이 바람직하다.

또한, R²가 수소 원자이며, R³가 하기 화학식:

으로 나타내는 기인 것도 바람직하다.

또한, R²가 하기 화학식:

[식 중, n 은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

으로 표시되는 기이며, R³가 수소 원자인 것이 바람직하고, n 은 보다 바람직하게는 4 이다.

화합물 (I) 의 바람직한 예로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 언급할 수 있다:

[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].

화합물 (I) 에서, m 이 1 이며, R¹이 4-트리플루오로메틸이고; R²가 하기 화학식:

으로 나타내는 기이며, R³가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

화합물 (I) 의 구체적인 예로서, 1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}부틸)-1H-1,2,3-트리아졸, 1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-1,2,3-트리아졸, 3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올, 또는 그의 염을 언급할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 의 염으로서, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염; 및 암모늄염을 언급할 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 언급할 수 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 언급할 수 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 언급할 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 언급할 수 있다; 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 언급할 수 있다.

화합물 (I) 에는, 2 종류, 즉, (Z)-에테닐 입체배치 및 (E)-에테닐 입체배치가 존재한다; 상기 이성질체들은, 이들이 단일 물질 또는 혼합물의 형태로 존재하든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 화합물 (I) 이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 광학 이성질체가 존재한다;상기 이성질체들은, 이들이 단일 물질 또는 혼합물의 형태로 존재하든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 일본 미심사 특허 공보 제 60571/1999 호에 기재된 방법에 기초한 방법에 의해 수득되며, 또한 예를 들어, 하기 반응식 A 부터 H 로 도식화한 방법에 의해 수득된다.

하기 반응식의 도식에 주어진 화합물에 대한 기호는 상기에 나타낸 것들과 동일한 정의를 갖는다. 반응식에 나타낸 화합물에는 그의 염이 포함된다; 상기 염의 예에는 화합물 (I) 의 염과 동일한 염들이 포함된다.

X 로 나타내는 "이탈기" 의 예로서, 할로겐 (예, 클로로, 브로모) 또는 화학식: -OSO₂R⁵[식 중, R⁵는 알킬 또는 임의로 치환체를 갖는 아릴이다] 으로 나타내는 기를 언급할 수 있다.

R⁵로 제시되는 "알킬" 의 예로서, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 C_1-6알킬을 언급할 수 있다.

R⁵로 제시되는 "임의로 치환체를 갖는 아릴" 의 "아릴" 의 예로서, 페닐과 같은 C_6-14아릴을 언급할 수 있다.

R⁵로 제시되는 "임의로 치환체를 갖는 아릴" 의 "치환체" 는, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 C_1-6알킬로 예시된다.

상기 "임의로 치환체를 갖는 아릴" 의 구체적인 예로서, C_1-6알킬을 가질 수 있는 페닐 (예, p-톨일) 을 언급할 수 있다.

화합물 (II) 및 화합물 (III) 이 반응하여 화합물 (I) 을 생성한다.

상기 축합 반응은 보통 염기 존재 하에서 화합물 (II) 및 화합물 (III) 간에 수행된다.

상기 "염기" 의 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 (예, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 아민 (예, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 (예, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘) 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 저급 알콕시드 (예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드) 를 언급할 수 있다.

"염기" 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (II) 1 몰 당 약 1 내지 5 몰이다.

"화합물 (III)" 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (II) 1 몰 당 약 0.5 내지 5 몰이다.

이 반응은 유리하게는 반응을 방해하지 않는 염기의 존재 하에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 상기 용매는 제한되지 않는다; 이 용매의 예로서, 방향족 탄화수소, 에테르, 케톤, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 술폭시드 또는 그의 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

반응 온도는 보통 -50 내지 +150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 +100℃ 이다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48 시간이다.

화합물 (II) 는 종래 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들어 X 가 클로로인 화합물 (IIa) 는 하기 반응식 B 로 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (IV) 및 1,3-디클로로아세톤을 축합/탈수 반응시켜, 화합물 (IIa) 를 얻는다.

시판되는 경우, 화합물 (IV) 를 시판 제품 그대로 사용하거나 또는 종래 공지된 방법, 그의 변형 등에 의해 제조할 수 있다.

"1,3-디클로로아세톤" 의 사용량은 화합물 (IV) 에 비해 약 1 당량 내지 상당히 과량 (용매의 양) 이다.

이 반응은 유리하게는 용매의 부재 하에서 또는 반응을 방해하지 않는 용매의 존재 하에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 상기 용매는 제한되지 않는다; 이 용매의 예로서, 방향족 탄화수소, 에테르, 케톤, 할로겐화 탄화수소 또는 그의 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

반응 온도는 보통 50 내지 150℃, 바람직하게는 약 60 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48 시간이다.

생성물을 반응 혼합물 형태 그대로 또는 조 생성물의 형태로 다음 반응에 사용할 수 있지만, 또한 종래 방법으로 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있다.

화합물 (III) 중, R³가 수소 원자인 화합물 (IIIa) 는 종래 공지된 방법이나 그의 변형, 예를 들어 하기 반응식 C 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, P^a는 수소 원자 또는 보호기이며; X^a는 이탈기이다.

P^a로 제시되는 "보호기" 의 예로서, 알킬 (예, 메틸 및 에틸과 같은 C_1-6알킬), 페닐-C_1-6알킬 (예, 벤질), C_1-6알킬카르보닐, 알킬 치환된 실릴 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴) 을 언급할 수 있다.

X^a로 제시되는 "이탈기" 의 예로서, 상기 X 로 제시된 "이탈기" 의 예와 동일한 예들을 언급할 수 있다.

화합물 (V) 및 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 를 축합함으로써 화합물 (VIII) 를 얻고, 필요하면 이를 탈보호시켜, 화합물 (IIIa) 를 얻는다.

시판되는 경우, 화합물 (V), 화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 각각을 시판 제품 그대로 사용하거나, 또는 종래 공지된 방법, 그의 변형 등에 의해 제조할 수 있다.

상기 "축합 반응" 은 보통 반응을 방해하지 않는 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행된다.

상기 "염기" 는 상기 반응식 A 에서 상세히 기재된 염기로 예시된다.

"염기" 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (V) 1 몰 당 약 1 내지 5 몰이다.

화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 의 사용량은 바람직하게는 화합물 (V) 1 몰 당 약 0.5 내지 5 몰이다.

반응이 진행되는 한, 상기 용매는 제한되지 않는다; 이 용매의 예로서, 방향족 탄화수소, 에테르, 케톤, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 술폭시드 또는 그의 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

반응 온도는 보통 -50 내지 +150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 +100℃ 이다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48 시간이다.

수득한 화합물 (VIII) 을 반응 혼합물 형태 그대로 또는 조 생성물의 형태로 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 또한 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있다.

상기 "탈보호 반응" 은 적절히 선택된 종래 방법에 의해 수행될 수 있다.

예를 들어, P^a가 알킬인 경우, 화합물 (VIII) 를 산 (예, 브롬화수소산과 같은 광물성 산, 또는 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스산) 으로 처리한다.

예를 들어, P^a가 페닐-C_1-6알킬인 경우, 화합물 (VIII) 를 수소화 반응시킨다.

예를 들어, P^a가 알킬 치환된 실릴인 경우, 화합물 (VIII) 를 플루오라이드 (예, 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 와 반응시킨다.

수득한 화합물 (IIIa) 을 반응 혼합물 형태 그대로 또는 조 생성물의 형태로 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 또한 종래 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수도 있다.

화합물 (III) 중, R²가 수소 원자인 화합물 (IIIb) 를 종래 공지된 방법 또는 그의 변형, 예를 들어 하기 반응식 D 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, P^b는 수소 원자 또는 보호기이며; X^b는 이탈기이다.

P^b로 제시되는 "보호기" 는 상기 P^a로 제시된 "보호기" 와 동일하다.

X^b로 제시되는 "이탈기" 는, 예를 들어, 상기 X 로 제시된 "이탈기" 와 동일하다.

상기 반응식 C 에 기재된 방법과 동일한 방식으로, 화합물 (IX) 및 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 를 축합하여 화합물 (X) 를 얻고, 필요하면 탈보호 반응을 시켜 화합물 (IIIb) 를 얻는다.

시판되는 경우, 화합물 (IX) 를 시판 제품 그대로 사용하거나 또는 종래 공지된 방법, 그의 변형 등에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 중, R³가 수소 원자인 화합물 (Ia) 를 하기 반응식 E 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, X^c는 이탈기이다.

X^c로 제시되는 "이탈기" 는, 예를 들어, 상기 X 로 제시된 이탈기와 동일하다.

화합물 (XI) 및 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 를 반응시켜, 화합물 (Ia) 를 얻는다.

이 축합 반응은 보통 염기의 존재 하에서 화합물 (XI) 및 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 간에 수행된다.

상기 "염기" 에는 상기 반응식 A 에서 자세히 기재된 염기가 예시된다.

"염기" 의 사용량은, 바람직하게는 화합물 (XI) 의 1 몰 당 약 1 내지 5 몰이다.

화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 각각의 사용량은, 바람직하게는 화합물 (XI) 1 몰 당 약 0.5 내지 5 몰이다.

이 반응은 유리하게는 반응을 방해하지 않는 용매의 존재 하에서 수행된다. 반응이 진행되는 한, 상기 용매는 제한되지 않으며, 방향족 탄화수소, 에테르, 케톤, 할로겐화 탄화수소, 아미드, 술폭시드 또는 그의 2 종 이상의 혼합물이 예시된다.

반응 온도는 보통 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 +100℃ 이다. 반응 시간은 보통 0.5 내지 48 시간이다.

화합물 (XI) 는 종래 공지된 방법 또는 그의 변형, 예컨대 하기 반응식 F 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, X^d는 이탈기이다.

X^d로 제시되는 "이탈기" 는, 예를 들어 상기 X 로 제시된 이탈기와 동일하며, 바람직하게는 X 보다 반응성이 약한 이탈기이다.

상기 반응식 A 에 대해 기재된 방법과 동일한 방식으로, 화합물 (II) 및 화합물 (XII) 를 반응시켜 화합물 (XI) 를 얻는다.

시판되는 경우, 화합물 (XII) 를 시판 제품 그대로 사용하거나, 또는 종래 공지된 방법, 그의 변형 등에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 중, R²가 수소 원자인 화합물 (Ib) 를 또한 하기 반응식 G 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, X^e는 이탈기이다.

X^e로 제시되는 "이탈기" 는, 예를 들어 상기 X 로 제시된 이탈기와 동일하다.

상기 반응식 E 에 대해 기재된 방법과 동일한 방식으로, 화합물 (XIII) 및 화합물 (VI) 또는 화합물 (VII) 를 반응시켜, 화합물 (Ib) 를 얻는다.

화합물 (XIII) 는 종래 공지된 방법 또는 그의 변형, 예컨대 하기 반응식 H 에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 화학식과 관련하여, X^f는 이탈기이다.

X^f로 제시되는 "이탈기" 는, 예를 들어 상기 X 로 나타낸 이탈기와 동일하며, 바람직하게는 X 보다 반응성이 약한 이탈기이다.

상기 반응식 A 에 대해 기재된 방법과 동일한 방식으로, 화합물 (II) 및 화합물 (XIV) 를 반응시켜 화합물 (XIII) 를 얻는다.

시판되는 경우, 화합물 (XIV) 를 시판 제품 그대로 사용하거나, 또는 종래 공지된 방법, 그의 변형 등에 의해 제조할 수 있다.

상기 언급한 "방향족 탄화수소" 로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 사용한다.

상기 언급한 "에테르" 로서, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 사용한다.

상기 언급한 "케톤" 으로서, 예를 들어, 아세톤, 2-부타논 등을 사용한다.

상기 언급한 "할로겐화 탄화수소" 로서, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 사용한다.

상기 언급한 "아미드" 로서, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용한다.

상기 언급한 "술폭시드" 로서, 예를 들어, 디메틸술폭시드 등을 사용한다.

상기 언급한 각 반응에서, 생성물이 유리 형태로 수득되는 경우, 이를 종래 방법에 의해 염으로 전환시킬 수 있다; 생성물이 염으로서 수득되는 경우, 이를 종래 방법에 의해 유리 형태로 전환시킬 수 있다.

상기 언급한 반응에서, 아미노 (NH₂), 히드록시 (OH), 카르복실 (COOH) 등이 치환체 중에 함유된 경우, 출발 물질은 보호된 상기 기를 가질 수 있으며, 보호기를 반응 후에 종래 공지된 방법으로 제거하여 목적한 생성물을 제조할 수 있다. 아미노 보호기로서, 아실 (예, 아세틸과 같은 C_1-6알킬카르보닐; 벤질옥시카르보닐; tert-부톡시카르보닐과 같은 C_1-6알콕시-카르보닐; 프탈로일; 포르밀) 을 언급할 수 있다. 히드록시 보호기의 예로서, C_1-6알킬 (예, 메틸, 에틸), 페닐-C_1-6알킬 (예, 벤질), C_1-6알킬카르보닐 (예, 아세틸), 벤조일 및 알킬 치환된 실릴 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴) 을 언급할 수 있다. 카르복실 보호기의 예로서, C_1-6알킬 (예, 메틸, 에틸) 및 페닐-C_1-6알킬 (예, 벤질) 을 언급할 수 있다.

이렇게 수득된 화합물 (I) [(Ia) 및 (Ib) 포함] 을, 분리를 위한 종래 공지된 방법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

화합물 (I) 이 유리 형태로 수득되는 경우, 이를 종래 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해, 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로서 수득되는 경우, 이를 종래 공지된 방법 또는 그의 변형에 의해, 유리 형태 또는 또 다른 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다.

화합물 (I) 은 수화물이거나 또는 비수화물일 수 있다.

화합물 (I) 이 광학 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 목적하는 (R)-입체배치 또는 (S)-입체배치를 광학 분할의 종래 공지된 방법으로 분리할 수 있다.

화합물 (I) 을 동위원소 (예,³H,¹⁴C) 등으로 표지할 수 있다.

하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 제조하기 위한 신규 중간체이다:

[식 중, R^1a는 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며, X¹은 이탈기이고, n 은 3 또는 4 이다].

X¹으로 표시되는 "이탈기" 의 예로서, 상기 X 로 제시된 "이탈기" 와 동일한 예들을 언급할 수 있으며, 이 중, 할로겐 (예, 클로로, 브로모) 이 바람직하다.

화합물 (IIa) 의 염으로서, 화합물 (I) 의 것과 동일한 예를 사용할 수 있다.

화합물 (I) 의 프로드러그 또는 그의 염 (이하, 화합물 (I) 로 언급한다) 은 생리 조건 하에서 또는 생체 내의 효소, 위산 등에 의한 반응으로, 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 탈수 등으로 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등으로 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 뜻한다.

본 발명의 화합물 (I) 의 프로드러그의 예에는 본 발명의 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산, 붕산 등으로 치환된 화합물 (예, 본 발명의 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 치환된 화합물) 등이 포함된다. 이들 프로드러그는 그 자체로 공지된 방법으로 본 발명의 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 의 프로드러그는 문헌 ["Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), 페이지 163-198, Hirokawa 출판사 (일본 도쿄) 에서 1990 년 출판] 에 기재된 바와 같이, 생리 조건 하에서 본 발명의 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로서 언급한다) 는 티로신 키나아제 억제 활성을 보유하며, 포유동물에서 티로신 키나아제 의존적 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 티로신 키나아제 의존적 질병에는 비정상적인 티로신 키나아제 활성으로 인한 세포 증식 증가를 특징으로 하는 질병들이 포함된다. 나아가, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 HER2 티로신 키나아제를 특이적으로 억제하며, 따라서 HER2 발현 암의 성장 저해를 위한 치료제로서, 또는 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 전환 예방을 위한 예방제로서 또한 유용하다.

따라서, 본 발명의 화합물을 다양한 암 (특히 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 뇌종양, 뉴릴레모마 (neurilemoma), 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁암, 자궁 경부암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 전이성 임파종, 전이성 흑색종, 갑상선암, 골암, 혈관성 섬유종, 망막모세포종, 음경암, 소아암, 카포시 육종, 에이즈로 인한 카포시 육종, 상악암, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병 등), 죽상 동맥경화, 혈관신생 (예, 고형암 및 육종의 성장과 관련된 혈관신생, 암 전이에 관련된 혈관신생 및 당뇨병성 망막병증과 관련된 혈관신생) 및 바이러스 질환 (HIV 감염 등) 과 같은 비정상적인 세포 증식으로 인한 질병의 안전한 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

티로신 키나아제 의존적 질병에는 비정상적인 티로신 키나아제 활성과 연계된 심혈관계 질병이 더 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 재협착과 같은 심혈관계 질병의 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 암, 예컨대 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 결장 및 직장의 육종의 예방 또는 치료를 위한 항암제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 그대로 약학적 조성물로서 또는 종래 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포유동물 (예, 인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 토끼, 돼지, 원숭이) 에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 덧붙여, 상기 약학적 조성물은 기타 유효 성분, 예컨대 하기 호르몬성 치료제, 화학치료제, 면역치료제, 또는 세포 성장인자 및 그의 수용체의 활성을 억제하는 약물을 함유할 수 있다.

인간과 같은 포유동물을 위한 약제로서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말 및 과립의 형태로 경구로, 또는 주사제, 좌약 및 펠렛의 형태로 비경구로 투여할 수 있다.

비경구 투여 경로의 예에는 정맥내, 근육내, 피하, 조직내, 비강내, 피내, 점적, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 종양 내, 종양 근처 투여 및 병소로의 직접 투여가 포함된다.

화합물의 용량은 투여 경로, 증상 등에 따라 다양하다. 예를 들어, 유방암 또는 전립선암 환자 (체중 40 내지 80 kg) 에게 항암제로서 경구 투여하는 경우, 그 용량은, 예를 들어, 1 일당 0.5 내지 100 ㎎/체중 kg, 바람직하게는 1 일당 1내지 50 ㎎/체중 kg, 보다 바람직하게는 1 일당 1 내지 25 ㎎/체중 kg 이다. 상기 량을 매일 한 번씩 또는 2 내지 3 회 분할 분으로 투여할 수 있다.

본 발명의 목적한 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여, 정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 고체 제제; 또는 시럽 및 주사제와 같은 액체 제제의 형태로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 담체로서, 고체 제제 중의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액체 제제 중의 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 진정화제를 포함하여, 약학적 제제에 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 사용할 수 있다. 부패방지제, 항산화제, 착색제 및 감미제와 같은 약학적 첨가물도 또한 필요하면 사용할 수 있다.

바람직한 부형제의 예로서, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스 및 경질 규산 무수물을 언급할 수 있다.

바람직한 윤활제의 예로서, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석 및 콜로이드성 실리카를 언급할 수 있다.

바람직한 결합제의 예로서, 예를 들어, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 언급할 수 있다.

바람직한 붕해제의 예로서, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 가교된 카르멜로오스 나트륨 및 카르복시메틸 전분 나트륨을 언급할 수 있다.

바람직한 용매의 예로서, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름 및 옥수수유를 언급할 수 있다.

바람직한 용해 보조제의 예로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨을 언급할 수 있다.

바람직한 현탁제의 예로서, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 모노스테아르산 글리세롤과 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 친수성 중합체를 언급할 수 있다.

바람직한 등장화제의 예로서, 예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨을 언급할 수 있다.

바람직한 완충제의 예로서, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충제를 언급할 수 있다.

바람직한 진정화제의 예로서, 예를 들어, 벤질 알콜을 언급할 수 있다.

바람직한 부패방지제의 예로서, 예를 들어, 파라-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산 및 소르브산을 언급할 수 있다.

바람직한 항산화제의 예로서, 예를 들어, 술파이트 및 아스코르브산을 언급할 수 있다.

약학적 조성물은, 본 발명의 화합물을 제제 총량의 보통 0.1 내지 95% (w/w) 의 비율로 함유시켜 종래 방법으로 제조할 수 있지만, 상기 비율은 투여 형태, 투여 방법, 담체 등에 따라 다양해진다.

그리고, (1) 제 1 항에서 정의된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것과, (2) (i) 다른 항암제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 호르몬성 치료제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것 및 (iii) 비약물 요법으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 가지를 병용하여, 암을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다. 비약물 요법으로서, 예를 들어 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술, 방사선 요법 등이 예시되며, 이들의 2 종 이상을 병용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 호르몬성 치료제, 항암제 (예, 화학치료제, 면역치료제, 또는 성장인자나 성장인자 수용체의 활성을 억제하는 약물) (이하, 이들을 병용 약물로서 언급한다) 와 동시에 동일한 대상에 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 단일 약제로서 사용하는 경우에도 뛰어난 항암 작용이 나타나지만, 이를 하나 이상의 상기 언급한 동시사용 약물과 병용시 (다중약제 공동투여), 그 효과를 증강시킬 수 있다. 상기 "호르몬성 치료제" 의 예로서, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드톡시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르만디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴에스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 피임제, 메피티오스탄, 테스트로락톤, 아미노글루테트이미드, LH-RH 작동제 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린), 드로록시펜, 에피티오스탄올, 에티닐에스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 억제제 (예, 파드로졸 히드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항-안드로겐 (예, 플루타미드, 바이카르타미드, 닐루타미드), 5 α-환원효소 억제제 (예, 피나스테라이드, 에프리스테라이드), 아드레노코르티코호르몬 약물 (예, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 억제제 (예, 아비라테론), 및 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예, 리아로졸) 등을 언급할 수 있고, LH-RH 작동제 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린) 가 바람직하다.

상기 "화학치료제" 의 예로서, 알킬화제, 항대사물질 길항제, 항암 항생제 및 식물유래 항암제를 언급할 수 있다.

"알킬화제" 의 예로서, 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-산화물 히드로클로라이드, 클로람부틸, 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 히드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 포스테이트 소듐, 트리에틸렌멜아민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레트아민, 암바무스틴, 디브로스피듐 히드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스프아미드, 지노스타틴 스티말라머, 카르보쿠온, 아도젤레신, 시스테무스틴 및 바이젤레신을 언급할 수 있다.

"항대사물질" 의 예로서, 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 히드로클로라이드, 5-FU 약물 (예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 엠미테푸르), 아미노프테린, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에이테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 히드록시카르브아미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린 및 암바무스틴 등을 언급할 수 있다.

"항암 항생제" 의 예로서, 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 크로모마이신-A3, 블레오마이신 히드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 히드로클로라이드, 미톡산트론 히드로클로라이드 및 이다루비신 히드로클로라이드 등을 언급할 수 있다.

"식물유래 항암제" 의 예로서, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 비노렐빈 등을 언급할 수 있다.

상기 "면역치료제 (BRM)" 의 예로서, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터루킨, 대식세포 집락 자극인자, 과립구 집락 자극인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미솔, 다당류 K 및 프로코다졸을 언급할 수 있다.

상기 "성장인자 또는 성장인자 수용체의 활성을 억제하는 약물" 중의 "성장인자" 로, 세포 증식을 촉진하는 모든 물질을 언급할 수 있으며, 이들은 보통 수용체에 결합하여 낮은 농도에서도 활성을 나타낼 수 있는 분자량 20,000 이하의 펩티드로, (1) EGF (표피 성장인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 보유한 물질 [예, EGF, 헤레굴린 (HER2 리간드)], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 보유한 물질 [예, 인슐린, IGF (인슐린 유사 성장인자)-1, IGF-2], (3) FGF (섬유아세포 성장인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 보유한 물질 [예, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각질세포 성장인자), FGF-10 등] 및 (4) 기타 세포 성장인자 [예, CSF (집락 자극인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터루킨-2), NGF (신경 성장인자), PDGF (혈소판 유래 성장인자), TGFβ(전환 성장인자 β), HGF (간세포 성장인자), VEGF (혈관 내피 성장인자)] 가 포함된다.

상기 "성장인자 수용체" 의 예로서, EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (HER2), 인슐린 수용체-1, 인슐린 수용체-2, IGF 수용체, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2 등을 포함하여, 상기 언급한 성장인자에 결합할 수 있는 모든 수용체를 언급할 수 있다.

상기 "세포 성장인자의 활성을 억제하는 약물" 의 예로서, 헤르셉틴 (HER2 항체) 을 언급할 수 있다.

상기 언급한 약물들에 덧붙여, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착물 염, 머큐릭 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소머라아제 I 억제제 (예, 이리노테칸, 토포테칸), 토포이소머라아제 II 억제제 (예, 소부족산), 분화 유도제 (예, 레티노이드, 비타민 D), 혈관신생 억제제, α-차단제 (예, 탐술로신 히드로클로라이드) 등을 사용할 수 있다.

상기 언급한 것들 중에서, LH-RH 작동제 (예, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린), 헤르셉틴 (HER2 항체) 등이 바람직하다.

본 발명의 화합물 및 본 발명의 병용제의 병용에 있어서, 본 발명의 화합물 및 병용제의 투여 시간은 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 병용제를 투여 대상에 동시에 투여할 수 있고, 또는 상이한 시점에 투여할 수도 있다. 병용제의 용량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정되며, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 병용 등에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 본 발명의 병용제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용제가 병용 투여되면 충분하다. 상기 투여 방법의 예에는 하기 방법들이 포함된다:

(1) 본 발명의 화합물 및 병용제를 동시에 제조하여 단일 제제를 만들고 이를 투여한다. (2) 본 발명의 화합물 및 병용제를 개별적으로 제조하여, 2 종류의 제제를 만들고, 이들을 동일한 투여 경로도 동시 투여한다. (3) 본 발명의 화합물 및 병용제를 개별적으로 제조하여 2 종류의 제제를 만들고, 이들을 동일한 투여 경로로 반드시 상이한 시점에 투여한다. (4) 본 발명의 화합물 및 병용제를 개별적으로 제조하여 2 종류의 제제를 만들고, 이들을 상이한 투여 경로로 동시에 투여한다. (5) 본 발명의 화합물 및 병용제를 개별적으로 제조하여 2 종류의 제제를 만들고, 이들을 상이한 투여 경로로 반드시 상이한 시점에 투여한다 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용제를 이 순서로 또는 반대 순서로 투여한다). 이후, 상기 투여 방법들을 본 발명의 병용제로서 언급한다.

본 발명의 병용제는 독성이 적으며, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 (및) 상기 언급한 병용 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 공지된 방법 그대로 혼합하여, 경구 또는 비경구 (예, 국소, 직장, 정맥 등) 로 안전하게 투여할 수 있는 약학적 조성물, 예를 들어 정제 (당의정, 막코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 용액, 주사제, 좌약, 서방제 등으로 만들 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 기관내 경로로, 또는 병소에 직접 투여할 수 있다.

본 발명의 병용제 제조에 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체로서, 상기 언급한 본 발명의 약학적 조성물을 위한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 병용제 중, 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 배합 비율은, 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

예를 들어, 본 발명제의 병용제 중, 본 발명의 화합물의 함량은 제형에 따라 다르며, 제제를 기준으로 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명제의 병용제 중, 병용 약물의 함량은 제형에 따라 다르며, 제제를 기준으로 통상 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 보다바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 병용제 중 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제형에 따라 다르며, 제제를 기준으로 통상 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

본 발명의 화합물 및 병용 약물이 각각 개별적으로 제조되는 경우, 동일 함량을 채택할 수 있다.

상기 제제는 제제화 방법에 통상 사용되는 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 분산제 (예, Tween 80 (미국 Atlas Powder 제조), HCO 60 (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 등), 안정화제 (예, 아스코르브산, 나트륨 피로술파이트 등), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트 80, 마크로골 등), 가용화제 (예, 글리세린, 에탄올 등), 완충제 (예, 인산 및 그의 알칼리 금속 염, 시트르산 및 그의 알칼리 금속 염 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 글로코오스 등), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예, 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 등), 용해제 (예, 농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (예, 프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정화제 (예, 글루코오스, 벤질 알콜 등) 등과 함께 수성 주사제로 만들 수 있거나, 또는 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물성유 또는 프로필렌 글리콜과 같은 용해 보조제 중에 용해, 현탁또는 에먼젼화시켜, 유성 주사제로 성형할 수 있다.

경구 투여 제제의 경우, 예를 들어, 부형제 (예, 락토오스, 수크로오스, 전분 등), 붕해제 (예, 전분, 탄산칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 윤활제 (예, 활석, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에, 그 자체로 공지된 방법으로 첨가하여 혼합물을 압축 성형할 수 있고, 바람직하다면, 성형된 제품을 맛의 차폐, 장용성 또는 내구성을 위해 그 자체로 공지된 방법으로 코팅하여, 경구 투여용 제제를 수득할 수 있다. 상기 코팅제로서, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 스테아레이트 숙시네이트, Eudoragit (메타크릴산ㆍ아크릴산 공중합체, 독일 Rohm 제조), 안료 (예, 적색 산화철, 이산화티탄 등) 등을 사용할 수 있다. 경구 투여용 제제는 속효성 제제 및 서방성 제제 중 하나일 수 있다.

예를 들어, 좌약의 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 그 자체로 공지된 방법으로, 유성 또는 수성 고체, 반고체 또는 액체 좌약으로 제조할 수 있다. 상기 언급한 조성물 중에 사용되는 유성 기질로서, 예를 들어, 고급 지방산의 글리세라이드 [예, 카카오 버터, Witebsols (독일 Dynamite Novel 제조) 등], 중급 지방산 [예, Myglyols (독일 Dynamite Novel 제조) 등], 또는 식물성유 (예, 참기름,대두유, 면실유 등) 등이 열거된다. 나아가, 수성 기질로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜이 기재되며, 수성 겔 기질로서, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등이 열거된다.

상기 언급한 서방제로서, 서방성 마이크로캡슐 등이 열거된다.

서방성 마이크로캡슐을 수득하기 위해서는, 그 자체로 공지된 방법을 채택할 수 있고, 예를 들어, 투여 이전에 하기 [2] 에 나타내는 서방성 제제로 성형화시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 바람직하게는 고체 제제 (예, 분말, 과립, 정제, 캡슐) 등과 같은 경구 투여 제제로 성형되거나, 좌약과 같은 직장 투여 제제로 성형된다. 특히, 경구 투여 제제가 바람직하다.

병용 약물을 약물의 종류에 따라, 상기 언급된 약물 형태로 제조할 수 있다.

[1] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 주사제, 및 그의 제조, [2] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 서방성 제제 또는 속효성 제제, 및 그의 제조, [3] 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 설하, 협측 또는 구강내 신속 흡수제, 및 그의 제조를 하기에 구체적으로 기술할 것이다.

[1] 주사제 및 그의 제조

본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 물에 용해시켜 제조된 주사제가 바람직하다. 상기 주사제는 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를 함유할 수 있다.

주사제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 바람직하다면, 벤조에이트 및/또는 살리실레이트를, 물에 용해시켜 수득한다.

상기 언급한 벤조산 및 살리실산의 염으로서, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염, 암모늄 염, 메글루민 염, 트로메타몰 등과 같은 유기산 염 등이 열거된다.

주사제 중, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 약 3 내지 20 w/v% 이다. 벤조에이트 염 또는/및 살리실레이트 염의 농도는 0.5 내지 50 w/v%, 바람직하게는 3 내지 20 w/v% 이다.

본 발명의 제제 내로, 주사제 중에 통상 사용되는 첨가제, 예를 들어, 안정화제 (아스코르브산, 나트륨 피로술파이트 등), 계면활성제 (Polysorbate 80, 마크로골 등), 가용화제 (글리세린, 에탄올 등), 완충제 (인산 및 그의 알칼리 금속 염, 시트르산 및 그의 알칼리 금속 염 등), 등장화제 (염화나트륨, 염화칼륨 등), 분산제 (히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린), pH 조절제 (염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (에틸 p-옥시벤조에이트, 벤조산 등), 용해제 (농축 글리세린, 메글루민 등), 용해 보조제 (프로필렌 글리콜, 수크로오스 등), 진정화제 (글루코오스, 벤질 알콜 등) 등을 적절히 혼합할 수 있다. 상기 첨가제는 일반적으로, 주사제에 통상 사용되는 비율로 혼합된다.

pH 조절제를 첨가함으로써, 주사제의 pH 를 2 내지 12, 바람직하게는 2.5 내지 8.0 으로 조절하는 것이 유리하다.

주사제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물과, 바람직하다면 벤조에이트 및/또는 살리실레이트와, 필요하다면 상기 언급한 첨가제를, 물에 용해시켜 수득한다. 이들은 임의의 순서로 용해시킬 수 있고, 주사제 제조의 통상적인 방법과 동일한방식으로 적절하게 용해시킬 수 있다.

주사용 수용액을 유리하게는 가열하거나, 이와는 달리, 예를 들어 여과 살균, 고압 열 살균 등을 일반 주사제에 대한 것과 동일한 방식으로 수행하여 주사제를 얻을 수 있다.

주사용 수용엑을 100 내지 121℃ 에서, 5 내지 30 분 동안 고압 열 살균하는 것이 바람직할 수 있다.

나아가, 제제를 항박테리아 특성을 지닌 용액으로 제조하여, 분할되어 다회 투여되는 제제로서 사용할 수 있다.

[2] 서방성 제제 또는 속효성 제제, 및 그의 제조

필요하다면, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하는 핵을, 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등과 같은 필름제로 코팅함으로써 수득되는 서방성 제제가 바람직하다. 예를 들어, 1 일 1 회 투여 타입의 경구 투여용 서방성 제제가 바람직하다.

필름제에서 사용되는 수불용성 물질로서, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 부틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 스테아레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등과 같은 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐부티레이트 등과 같은 폴리비닐 에스테르, 아크릴산/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트/신나모에틸 메타크릴레이트/아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리메타크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 특히, 아크릴산 기재 중합체 예컨대 Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (에틸 아크릴레이트ㆍ메틸 메타크릴레이트ㆍ트리메틸 클로라이드 메타크릴레이트ㆍ암모늄에틸 공중합체), Eudoragit NE-30D (메틸 메타크릴레이트ㆍ에틸 아크릴레이트 공중합체) 등과 같은 Eudoragits (Rhom Farma), 경화 피마자유 (예, Lovery 왁스 (Freunt) 등) 와 같은 경화유, 카르나우바 왁스, 지방산 글리세린 에스테르, 파라핀 등과 같은 왁스, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등이 열거된다.

팽윤성 중합체로서, 산성 해리기를 갖고 pH 의존적 팽윤을 보이는 중합체가 바람직하며, 위와 같은 산성 지역에서는 작은 팽윤을, 소장 및 대장과 같은 중성 지역에서는 큰 팽윤을 나타내는 중합체가 바람직하다.

산성 해리기를 갖고, pH 의존적 팽윤을 보이는 상기 중합체로서, 예를 들어 Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 등과 같은 가교성 폴리아크릴산 공중합체, 폴리카르보필, 칼슘 폴리카르보필 (뒤의 두 개는 BF good rich 에서 제조된다), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (모두 Wako Purechemical Co., Ltd. 에서 제조된다) 등이 열거된다.

서방성 제제에 사용되는 필름제는 친수성 물질을 더 함유할 수 있다.

친수성 물질로서, 예를 들어, 풀루란, 덱스트린, 알칼리 금속 알기네이트 등과 같은 술페이트기를 가질 수 있는 다당류, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 히드록시알킬기또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 열거된다.

서방성 제제의 필름제 중에서 수불용성 물질의 함량은 약 30 내지 90% (w/w), 바람직하게는 약 35 내지 80% (w/w), 보다 바람직하게는 약 40 내지 75% (w/w) 이고, 팽윤성 중합체의 함량은 약 3 내지 30% (w/w), 바람직하게는 약 3 내지 15% (w/w) 이다. 필름제는 친수성 물질을 더 함유할 수 있으며, 이런 경우, 필름제 중 친수성 물질의 함량은 약 50% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 5 내지 40% (w/w), 보다 바람직하게는 약 5 내지 35% (w/w) 이다. 상기 % (w/w) 는, 필름제 용액에서 용매 (예, 물, 저급 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올 등) 를 빼서 얻은 필름제 조성물을 기준으로 한 중량% 를 나타낸다.

서방성 제제는 하기 예시된 바와 같은 약물을 함유하는 핵을 제조한 후, 생성된 핵을 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 등을 열용해시키거나, 용매 중에 용해 또는 분산시켜 제조된 필름제 용액으로 코팅시켜 제조한다.

I. 약물 함유 핵의 제조

필름제로 코팅할 약물을 함유하는 핵 (이하, 간단히 핵으로 언급할 때도 있다) 의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 핵은 과립 또는 미립과 같은 입자로 형성된다.

핵이 과립 또는 미립으로 구성되는 경우, 그의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 150 내지 2000 ㎛, 보다 바람직하게는 약 500 내지 1400 ㎛ 이다.

핵의 제조는 통상 제조 방법에 의할 수 있다. 예를 들어, 적당한 부형제,결합제, 흡수제, 윤활제, 안정화제 등을 약물에 혼합하고, 혼합물에 습식 압출 과립화법, 유동층 과립화법 등을 수행하여 핵을 제조한다.

핵 중 약물의 함량은 약 0.5 내지 95% (w/w), 바람직하게는 약 5.0 내지 80% (w/w), 보다 바람직하게는 약 30 내지 70% (w/w) 이다.

핵 중 함유되는 부형제로서, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 당류, 전분, 결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 옥수수 전분 등을 사용한다. 이들 중, 결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분이 바람직하다.

결합제로서, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, Pluronic F68, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등을 사용한다. 붕해제로서, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG505), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol), 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 등을 사용한다. 이들 중, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 윤활제 및 응고 억제제로서, 예를 들어, 활석, 스테아르산마그네슘 및 그의 무기 염을 사용하며, 윤활제로서, 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한다. 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 사용한다.

상기 언급한 것에 더하여, 핵을 또한, 예를 들어, 물, 저급 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 적합한 용매 중에 용해된 결합제를 스프레이하면서, 약물 또는 부형제, 윤활제 등과 약물의 혼합물을, 핵의 코어인 불활성 담체 입자 상에 일부씩 첨가하는 롤링 과립화법, 팬 코팅법, 유동층 코팅법 또는 용융 과립화법으로 제조할 수 있다. 불활성 담체 입자로서, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 전분, 결정성 셀룰로오스, 왁스로 만들어진 것을 사용할 수 있고, 상기물의 평균 입자 크기는 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 1500 ㎛ 이다.

핵 중에 함유된 약물 및 필름제를 분리하기 위해서, 핵의 표면을 보호제로 코팅할 수 있다. 보호제로서, 예를 들어, 상기 언급한 친수성 물질, 수불용성 물질 등을 사용한다. 보호제로서, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜과, 히드록시알킬기 또는 카르복시알킬기를 갖는 다당류를 사용하며, 보다 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한다. 보호제는, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산과, 활석 등과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 보호제를 사용하는 경우, 코팅 양은 핵을 기준으로 약 1 내지 15% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 10% (w/w), 보다 바람직하게는 약 2 내지 8% (w/w) 이다.

보호제를 통상의 코팅법으로 코팅할 수 있고, 구체적으로는 보호제를, 예를 들어 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등으로 코팅할 수 있다.

II. 필름제로 핵 코팅

상기 언급한 단계 I 에서 수득된 핵을, 상기 언급한 수불용성 물질과 pH-의존적 팽윤성 중합체 및 친수성 물질을 열가용화시키거나, 이들을 용매 중에서 용해 또는 분산시킴으로써 수득된 필름제 용액으로 코팅하여, 서방성 제제를 얻는다.

핵을 필름제 용액으로 코팅하는 방법으로서, 예를 들어, 스프레이 코팅법 등이 열거된다.

필름제 용액 중, 수불용성 물질, 팽윤성 중합체 및 친수성 물질의 조성비는, 코팅된 필름 중 이들 성분의 함량이 각각 상기 언급한 함량이 되도록 적절하게 선택된다.

필름제의 코팅량은 핵을 기준으로, 약 1 내지 90% (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 50% (w/w), 보다 바람직하게는 약 5 내지 35% (w/w) 이다 (보호제의 코팅양 제외).

필름제 용액 중 용매로서, 물 또는 유기 용매를 단독으로 또는 그의 부가 혼합물로서 사용할 수 있다. 부가 혼합물로 사용하는 경우, 물 대 유기 용매의 혼합비 (물/유기 용매: 중량 기준) 는 1 내지 100%, 바람직하게는 1 내지 약 30% 범위에서 다양할 수 있다. 유기 용매는 이것이 수불용성 물질을 용해시키는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜 등과 같은 저급 알콜, 아세톤 등과 같은 저급 알칸온, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등을 사용한다. 이들 중, 저급 알콜이 바람직하며, 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜이 특히 바람직하다. 물 및 물과 유기 용매의 혼합물이 필름제용 용매로서 바람직하게 사용된다. 이런 경우, 필요하다면, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 산을 또한 필름제 용액 중에 첨가하여, 필름제 용액을 안정화시킬 수 있다.

스프레이 코팅에 의한 코팅 공정을 일반 코팅법으로 수행할 수 있고, 구체적으로, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등으로 필름제 용액을 핵상에 스프레이 코팅함으로써 수행할 수 있다. 이런 경우, 필요하다면, 활석, 산화티탄, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 경질 무수 규산 등을 또한 윤활제로서 첨가할 수 있고, 글리세린 지방산 에스테르, 경화 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등을 또한 가소제로서 첨가할 수 있다.

필름제로 코팅한 후, 필요하다면, 활석 등과 같은 정전기 방지제를 혼합할 수 있다.

속효성 제제는 액체 (용액, 현탁액, 에먼젼 등) 또는 고체 (입자, 알약, 정제 등) 일 수 있다. 경구제 및 주사제 등과 같은 비경구제를 사용하며, 경구제가 바람직하다.

속효성 제제는 통상, 활성 성분 약물에 첨가하여, 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 담체, 첨가제 및 부형제 (이하, 부형제로서 약칭할 때도 있음) 를 또한 함유할 수 있다. 사용되는 제제 부형제는, 이것이 제제 부형제로 일반적으로 사용되는 부형제인 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 고체 제제용 부형제로서, 락토오스, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스 (Acevil PH101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 에서 제조 등), 분말 설탕, 과립 설탕, 만니톨, 경질 무수 규산, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, L-시스테인 등이 열거되며, 바람직하게는 옥수수 전분 및 만니톨 등이 열거된다. 이들 부형제를 단독으로 또는 두 개 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 부형제의 함량은, 예를 들어, 속효성 제제의 총량을 기준으로 약 4.5 내지 99.4 w/w%, 바람직하게는 약 20 내지 98.5 w/w%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 97 w/w% 이다.

속효성 제제 중 약물의 함량은 속효성 제제의 총량을 기준으로, 약 0.5 내지95%, 바람직하게는 약 1 내지 60% 범위에서 적절하게 선택된다.

속효성 제제가 경구 고체 제제인 경우 보통, 상기 언급한 성분에 덧붙여, 흡수제를 또한 함유한다. 상기 흡수제로서, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 (ECG-505, Gotoku Yakuhin 제조), 크로스카르멜로오스 나트륨 (예를 들어, Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 가 제조하는 Actisol), 크로스포비돈 (예를 들어, BASF 가 제조하는 Colicone CL), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 카르복시메틸전분 (Matsutani Kagaku K.K. 제조), 카르복시메틸전분 나트륨 (Kimura Sangyo 가 제조하는 Exprotab), 부분적으로 α-화된 전분 (PCS, Asahi Chemical Industry Co., Ltd 가 제조하는 PCS) 등을 사용하고, 예를 들어, 물과 접촉시 물을 흡수하거나, 팽윤을 일으키거나 핵을 구성하는 유효 성분 및 부형제 간에 채널을 만들어 과립을 붕해시키는 것들을 사용할 수 있다. 이들 붕해제를 단독으로 또는 두 개 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은, 사용하는 약물의 종류 및 혼합량, 방출 특성의 고안 등에 따라 적절하게, 예를 들어 속효제의 총량을 기준으로 약 0.05 내지 30 w/w%, 바람직하게는 약 0.5 내지 15 w/w% 로 선택된다.

속효성 제제가 경구 고체 제제인 경우, 이것은 상기 언급한 조성물에 첨가하여, 바람직하다면, 고체 제형에서 통상적인 첨가제를 더 함유할 수 있다. 상기 첨가제로서, 예를 들어, 결합제 (예, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 고무 분말, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플루란, 덱스트린 등), 윤활제 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산마그네슘, 활석, 경질 무수 규산 (예를 들어, 에어로실 (Nippon Aerosil)), 계면활성제 (예, 나트륨 알킬술페이트 등과 같은 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등), 착색제 (예, 타르 착색물, 카라멜, 적색 산화철, 산화티탄, 리보플라빈), 필요하다면, 식욕촉진제 (예, 감미제, 아롬 등), 흡착제, 방부제, 습윤제, 정전기 방지제 등을 사용한다. 나아가, 안정화제로서, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산 등과 같은 유기산을 또한 첨가할 수 있다.

상기 언급한 결합제로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하게 사용된다.

속효성 제제를, 제제 제조의 일반 기술에 근거하여, 상기 언급한 성분을 혼합하고, 필요하다면, 혼합물을 보다 혼련하고, 이를 성형함으로써 제조할 수 있다. 상기 언급한 혼합은 일반적으로 이용되는 방법, 예를 들어, 혼합, 혼련 등에 의해 수행된다. 구체적으로, 속효성 제제가 예를 들어 입자로 형성되는 경우, 이를 서방성 제제의 핵의 제조를 위한 상기 언급한 방법과 동일한 방식에 따라, 수직 과립화기, 유니버설 혼련기 (Hata Tekkosho 제조), 유동층 과립화기 FD-5S (Pulek 제조) 등을 이용하여 성분을 혼합한 후, 혼합물에 습식 압출 과립화법, 유동층 과립화법 등을 수행하여, 제조할 수 있다.

이렇게 수득된 속효성 제제 및 서방성 제제를 그대로 제품화하거나, 또는 제제 부형제 등과 함께, 개별적으로, 일반 방법에 의해 제품화한 후 동시에 투여하거나 임의 투여 간격으로 병용 투여할 수 있거나, 또는 이들을 하나의 경구용 제제 (예, 과립, 미립, 정제, 캡슐 등) 로 그대로 만들거나, 또는 제제 부형제 등과 함께 하나의 경구용 제제로 만들 수 있다. 또한, 이들을 과립 또는 미립으로 만들고 동일한 캡슐 내에 채워서, 경구 투여용 제제로 사용할 수 있다.

[3] 설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제 및 그의 제조

설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제는 정제 등과 같은 고체 제제거나, 또는 구강 점막 패치 (필름) 일 수 있다.

설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제로서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를 함유하는 제제가 바람직하다. 이는 또한, 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 나아가, 용이한 흡수 및 생체 내 이용 효율의 증가를 위해, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등) 등을 또한 함유할 수 있다.

상기 언급한 부형제로서, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 열거된다. 윤활제로서, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카 등이 열거되며, 특히 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 실리카가 바람직하다. 등장화제로서, 염화나트륨, 글루코오스, 프룩토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 사카로오스, 글리세린, 요소 등이 기재되며, 특히 만니톨이 바람직하다. 친수성 담체로서, 팽윤성 친수성 담체, 예컨대 결정성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가교성 폴리비닐피롤리돈, 경질 무수 규산, 규산, 디칼슘 포스페이트, 탄산칼슘 등이 열거되며, 특히, 결정성 셀룰로오스 (예, 미세 결정성 셀룰로오스 등) 가 바람직하다. 수분산성 중합체로서, 고무 (예, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무, 시아모포시스 고무), 알기네이트 (알긴산나트륨), 셀룰로오스 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 젤라틴, 수용성 전분, 폴리아크릴산 (예, Carbomer), 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리콘, 폴리카르보필, 아스코르베이트 팔미테이트 등이 열거되며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 알기네이트, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등이 바람직하다. 특히, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 안정화제로서, 시스테인, 티오소르비톨, 타르타르산, 시트르산, 탄산나트륨, 아스코르브산, 글리신, 아황산나트륨 등이 열거되며, 특히 시트르산 및 아스코르브산이 바람직하다.

설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 부형제를, 그 자체로 공지된 방법으로 혼합하여 제조할 수 있다. 나아가, 바람직하다면 윤활제, 등장화제, 친수성 담체, 수분산성 중합체, 안정화제, 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 보조제를 혼합할 수 있다. 설하, 협측 또는 구강내 신속 붕해제는, 상기 언급한 성분을 동시에, 또는 시간 간격을 두고 혼합한 후, 혼합물을 가압 하에 정제화 성형하여 제조한다. 적당한 강도를 수득하기 위해, 필요하다면 정제화 과정 전 및 후에, 물, 알콜 등과 같은 용매를 이용하여 재료를 적시고, 성형 후에 재료를 건조하여, 제품을 수득할 수 있다.

점막 패치 (필름) 로 성형하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 및 상기 언급한 수분산성 중합체 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 부형제 등을, 물 등과 같은 용매 중에 용해시키고, 생성된 용액을 주조하여, 필름을 얻는다. 나아가, 가소제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 착색제, 완충제, 감미제 등과 같은 첨가제를 또한 첨가할 수 있다. 필름에 적당한 탄성을 부여하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 글리콜이 함유될 수 있고, 또는 필름의 구강내 점막 라이닝으로의 부착을 증강시키기 위해, 생부착성 중합체 (예, 폴리카르보필, 카르보폴) 가 또한 함유될 수 있다. 주조에 있어서, 용액을 비부착성 표면 상에 붓고, 닥터 블레이드 등과 같은 적용 기구로 균일한 두께 (바람직하게는, 약 10 내지 1000 마이크론) 로 편 후, 용액을 건조하여 필름을 형성한다. 이렇게 형성된 필름을 실온에서 또는 가열 하에 건조하여, 정해진 면적으로 절단하는 것이 유리할 수 있다.

바람직한 구강내 신속 붕해제로서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 함유하는 네트워크 바디, 및 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 불활성인 수용성 또는 수확산성 담체로 구성된, 고체 신속 산란 투여제가 열거된다. 이 네트워크 바디는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 적당한 용매 중에 용해시켜 제조된 용액으로 구성된 고체 조성물로부터, 용매를 승화시켜 수득한다.

구강내 신속 붕해제의 조성물이 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 덧붙여, 매트릭스 형성제 및 이차 성분을 함유하는 것이 바람직하다.

매트릭스 형성제의 예에는 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀 및 사이륨(psyllium) 씨 단백질 등과 같은 동물성 단백질 또는 식물성 단백질; 아라비아 고무, 구아 고무, 한천, 잔탄 고무 등과 같은 고무 물질; 다당류; 알긴산; 카르복시메틸셀룰로오스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아라비아 고무 복합체로부터 유래된 물질 등이 포함된다. 나아가, 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 트레할로오스 등과 같은 당류; 시클로덱스트린 등과 같은 고리형 당류; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄 등과 같은 무기 염; 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌 등과 같은 탄소수 2 내지 12 의 아미노산이 함유된다.

하나 이상의 매트릭스 형성제를, 고형화 이전에 용액 또는 현탁액 중에 도입할 수 있다. 이와 같은 매트릭스 형성제는 계면활성제에 덧붙여 존재하거나, 또는 계면활성제가 없이 존재할 수 있다. 매트릭스 형성제는 매트릭스 형성에 덧붙여, 용액 또는 현탁액 중에, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물을 확산 상태로 유지하는 것을 돕는다.

조성물은 방부제, 항산화제, 계면활성제, 증점제, 착색제, pH 조절제, 향미료, 감미제, 맛 차폐제 등과 같은 이차 성분을 함유할 수 있다. 적당한 착색제로서, 적색, 흑색 및 황색 산화철과, Elis and Eberald 가 제조하는 FD & C Blue 2, FD & C Red 40 등과 같은 FD & C 염료가 열거된다. 적당한 향미료의 예에는 박하, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 포도 과육, 카라멜, 바닐라, 체리, 포도 향 및 그의 복합물이 포함된다. 적당한 pH 조절제의 예로는 시트르산, 타르타르산, 인산,염산 및 말레산이 포함된다. 적당한 감미제의 예로는 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴 등이 포함된다. 적당한 맛 차폐제의 예로는 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 함유 화합물, 흡착 물질 및 마이크로캡슐화 아포모르핀이 포함된다.

제제에는 본 발명의 화합물 또는 병용 약물이 보통 약 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 중량% 의 양으로 함유되며, 약 1 내지 60 분, 바람직하게는 약 1 내지 16 분, 보다 바람직하게는 약 2 내지 5 분의 시간 범위 내에서, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 90% 이상을 (수중에) 용해시킬 수 있는 제제 (예컨대 상기 언급한 설하제, 협측제 등) 와, 구강 내에 놓인 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 초, 보다 바람직하게는 1 내지 10 초 범위 내에서 붕해되는 구강내 신속 붕해제가 바람직하다.

전체 제제 중 상기 언급한 부형제의 함량은 약 10 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 90 중량% 이다. 전체 제제 중, β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 유도체의 함량은 0 내지 약 30 중량% 이다. 전체 제제 중 윤활제의 함량은 약 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량% 이다. 전체 제제 중 등장화제의 함량은 약 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 70 중량% 이다. 전체 제제 중 친수성 담체제의 함량은 약 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 30 중량% 이다. 전체 제제 중 수분산성 중합체의 함량은 약 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 25 중량% 이다. 전체 제제 중 안정화제의 함량은 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량% 이다. 필요하다면,상기 언급한 제제는 착색제, 감미제, 방부제 등과 같은 첨가제를 더 함유할 수 있다.

본 발명의 병용제의 용량은 화합물 (I) 의 종류, 연령, 체중, 상태, 약물형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 다르며, 예를 들어, 한 패혈증 환자의 경우 (성인, 체중: 약 60 kg), 병용제는, 본 발명의 화합물 또는 병용 약물에 있어서, 각각, 약 0.01 내지 1000 mg/kg/1 일, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg/kg/1 일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg/1 일, 구체적으로 약 0.1 내지 50 mg/kg/1 일, 특히 약 1.5 내지 30 mg/kg/1 일의 용량으로, 1 일 1 회 또는 다회 분할되어 정맥내주사된다. 당연히, 상기 기재된 용량은 다양한 조건에 따라 변하므로, 때로는 상기 언급한 용량보다 적은 양이 충분할 수도 있고, 또한, 때로는 상기 범위를 넘어선 용량이 투여되어야 한다.

병용 약물의 양은 부작용이 문제를 일으키지 않는 한, 임의 수치로 설정될 수 있다. 병용 약물에 있어서 1 일 용량은 중증도, 연령, 성별, 체중, 대상의 민감도 차이, 투여 기간, 간격 및 약학적 제제의 성질, 약리, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 다르며, 특별히 제한되지 않고, 약물의 양은, 예를 들어 경구 투여의 경우, 포유동물 1 kg 당 통상 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이며, 이를 통상 1 일 1 회 내지 4 회 분할하여 투여한다.

본 발명의 의약 투여에 있어서, 본 발명의 화합물을 병용 약물의 투여 이후에 투여할 수 있고, 또는 병용 약물을 본 발명의 화합물 투여 이후에 투여할 수 있으며, 이들을 동시에 투여할 수도 있다. 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 그 간격은 유효 성분, 약물형 및 투여 방법에 따라 다르며, 예를 들어, 병용 약물이 먼저 투여되는 경우, 본 발명의 화합물을 병용 약물의 투여 이후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 간격 이내에 투여하는 방법이 예시된다. 본 발명의 화합물이 먼저 투여되는 경우, 병용 약물을 본 발명의 화합물 투여 이후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 시간 간격 이내에 투여하는 방법이 예시된다.

바람직한 투여 방법에서는, 예를 들어, 경구 투여 제제로 형성된 병용 약물을 약 0.001 내지 200 mg/kg 의 1 일 용량으로 경구 투여한 15 분 이후에, 경구 투여 제제로 형성된 본 발명의 화합물을 약 0.005 내지 100 mg/kg 의 1 일 용량으로 경구 투여한다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물 및 본 발명의 병용제를 (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 이용한 고혈압 화학요법, (3) 유전자치료, (4) 열 치료법, (5) 한랭 요법, (6) 레이저 소작술, (7) 방사선 요법 등과 같은 비약물 요법과 병용할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물 및 본 발명의 병용제는, 수술 등이나 또는 상기 요법의 2 또는 3 가지가 포함되는 복합 치료의 이전 또는 이후에 사용되는 경우, 내성 발현을 억제하며, 무병생존을 연장하고, 암 전이 또는 재발을 저해하고, 생존을 증가시키며, 기타 이득을 제공한다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물 및 본 발명의 병용제를 지지 요법 [예, (i) 다양한 감염성 질병의 복합 발현에 대한 항생제 (예, 판스포린과 같은 β-락탐, 클라리테로마이신과 같은 마크로라이드) 의 투여, (ii) 총 비경구 영양제, 영양결핍의 개선을 위한 아미노산 제제 및 일반 비타민 제제의 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀 투여, (iv) 오심, 구토, 식욕감퇴, 설사, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 헤모글로빈 농도 감소, 탈모, 간장애, 신장애, DIC 및 열과 같은 부작용을 완화시키는 약물의 투여, (v) 암에서 다중 약물 내성의 억제를 위한 약물 투여] 과 병용할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용제를, 상기 기재된 치료가 수행되기 이전 또는 이후에, 경구 (서방성 제제 포함), 정맥내 (볼루스, 주입, 클래트레이트 (clathrate) 포함), 피하 및 근육내 (볼루스, 주입 및 서방성 제제 포함), 피부통과, 종양 내 또는 근처에 투여한다.

수술 등의 이전에 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용제의 투여 기간으로서, 예를 들어, 이를 수술 등의 이전에 1 회, 약 30 분 내지 24 시간 동안, 또는 수술 등의 이전에 1 내지 3 사이클, 약 3 달 내지 6 달 동안 투여할 수 있다. 이런 방식으로, 예를 들어, 수술 등의 이전에 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용제의 투여로 인해 암 조직이 감소될 것이므로, 수술 등을 용이하게 수행할 수 있다. 수술 등의 이후에 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용제의 투여 기간으로서, 예를 들어, 이를 수술 등의 이후에 수주 내지 3 달 마다 반복적으로, 약 30 분 내지 24 시간 동안 투여할 수 있다. 이런 방식으로, 본발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 병용제를 수술 등의 이후에 투여함으로써, 수술 등의 효과를 증가시킨다.

본 발명의 수행을 위한 최적의 양태

이하 본 발명을 하기 참조예, 실험예, 제제예 및 시험예로 자세히 기재하지만, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.

참조예 및 실시예에서, TLC (박막 크로마토그래피) 로 관측하면서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. TLC 관측에서, 사용한 TLC 판은 Merck Kieselgel 60F₂₅₄플레이트였고, 사용한 전개 용매는 칼럼 크로마토그래피의 용출액으로 사용한 용매었고, 사용한 검출 수단은 UV 검출계였다. 칼럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔도 또한 Merck Kieselgel 60F₂₅₄(70 - 230 메쉬) 였다. NMR 스펙트럼은 VARIAN Gemini-200 (200 MHz 타입 분광측정계) 를 이용하여, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 한 프로톤 NMR 로 나타낸다; δ값은 ppm 으로 나타낸다.

참조예 및 실시예에 사용한 약어를 하기와 같이 정의한다:

s: 싱글렛

br: 넓음

d: 더블렛

t: 트리플렛

q: 쿼르텟

dd: 더블 더블렛

dt: 더블 트리플렛

m: 멀티플렛

J: 커플링 상수

Hz: 헤르쯔

DMF: N,N-디메틸포름아미드

THF: 테르라히드로푸란

작용예

참조예 1

4-클로로메틸-2-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

(i) (E)-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜아미드

THF (100 ml) 중 4-메틸신남산 (15.19 g) 의 용액에, DMF (5 방울) 를 첨가하였다; 빙냉 하에, 옥살릴 클로라이드 (9.6 ml) 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드 (4.0 ml) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시켰다; 빙냉 하에, 이 용액을 25% 수성 암모니아 (50 ml)-에틸 아세테이트 (20 ml) 의 혼합물에 적가하였다. 수층을 염석하였다; 유기층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 침전물을 헥산 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (11.63 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.

(ii) 4-클로로메틸-2-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

톨루엔 (50 ml) 중 (E)-3-(4-메틸페닐)-2-프로펜아미드 (8.06 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (6.98 g) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:4) 로 정제하여, 표제 화합물 (8.44 g) 을 백색 결정성 분말로 수득하였다.

참조예 2

4-클로로메틸-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

4-플루오로신남산 (25 g) 을 디클로로메탄 (300 ml) 중에 현탁하였다; 빙냉 및 교반 하에, DMF (0.5 ml) 에 이어서 옥살릴 클로라이드 (15.36 ml) 을 적가하였다; 동일 온도를 3 시간 동안 유지하고, 점차 실온으로 복귀시켰다. 빙냉 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 25% 수성 암모니아 (250 ml) 및 에틸 아세테이트 (52.5 ml) 의 빙냉 혼합 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (400 ml ×2) 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 침전된 결정을 여과에 의해 수합하고 건조하여, (E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 (24.4 g) 를 수득하였다.

이렇게 수득한 (E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜아미드 (17.55 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (12.85 g) 을 130℃ 에서 용융시키고, 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 빙수, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 디에틸 에테르-헥산 =1:9 →3:17) 로 정제하여, 표제 화합물 (10.5 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 3

4-클로로메틸-2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

(i) (E)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜아미드

THF (100 ml) 중 4-트리플루오로메틸신남산 (19.4 g) 및 DMF (6 방울) 의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (11.7 ml) 을 0℃ 에서 적가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ml) 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아-에틸 아세테이트 (5:1, 120 ml) 의 혼합물에 부었다. 솔팅 아웃한 후, 수층을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물 (12:1) (650 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml ×2) 로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (18.0 g) 을 무색 평판상 결정으로 수득하였다.

(ii) 4-클로로메틸-2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

톨루엔 (83 ml) 중 (E)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜아미드 (17.9 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (14.8 g) 의 용액을 딘-스타르크 장치를 이용하여, 가열 하에 9 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하였다; 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-메틸 아세테이트 = 6:1 →5:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (15.1 g) 을 무색 침상 결정으로 수득하였다.

참조예 4

4-클로로메틸-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로펜아미드 (9.16 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (7.62 g) 을 사용하여, 참조예 1-(ii) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (6.31 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 5

4-클로로메틸-2-[(E)-2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸

(E)-(2,6-디플루오로페닐)-2-프로펜아미드 (9.0 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (7.49 g) 을 사용하여, 참조예 1-(ii) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (7.18 g) 을 담황색 고체로 수득하였다.

참조예 6

3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3,4-디히드록시부티로니트릴 (30.33 g) 을 순수 메탄올 (12.2 ml) 중에 용해시켰다; 빙냉 및 교반 하에, 에테르 (62 ml) 중 5.12 N 염화수소 용액을 5℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 일정한 온도에서 35 시간 동안 교반하여, 이중층 용액을 수득하였다. 상부 층을 제거하고, 하부 층을 순수 메탄올 (45 ml) 중에 용해시켰다. 순수 메탄올 (45 ml) 중 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (31.5 g) 의 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 20℃ 미만에서 교반한 후, 27 시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물에, 물 (57 ml) 및 진한 염산 (142 ml) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다; pH 10 으로 조정한 후, 용매를 다시 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올 (500 ml) 로 추출하고, 농축하여 건조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 농축 추출물을 이온 교환 수지 (Amberlyst 15) 로 염을 제거하여, 표제 화합물 (13.16 g) 을 담갈색 결정으로 수득하였다.

mp 98 - 100℃

참조예 7

(2R)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

(i) (2R)-1-(벤질옥시)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올

아르곤 대기 중에, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 6.9 ml) 을 빙냉 하에 THF (80 ml) 중 1-트리틸이미다졸 (3.10 g) 의 용액에 적가하였다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후, (R)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (1.52 ml) 을 첨가하였다. 빙냉 하에 1.5 시간 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-헥산 = 1:1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.402 g) 을 담황색 유성 물질로 수득하였다.

(ii) (2R)-1-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올

아세톤 (8 ml) 중 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올 (1.40 g) 의 용액에, 1N 염산 (8 ml) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 1 시간 동안교반하였다. 추가로, 1N 염산 (8 ml) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축하고 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 두 번 세척하였다. 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 10:1) 로 정제하여, 표제 화합물 (424 mg) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

(iii) (2R)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

메탄올 (10 ml) 중 (2R)-1-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올 (424 mg) 의 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (50% 수화됨, 85 mg) 를 첨가한 후, 수소 대기 중에 2 일 동안, 50 - 60℃ 에서 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다; 여과물을 농축하여 표제 화합물 (254 mg) 을 백색 고체로 수득하였다.

참조예 8

(2S)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

(i) (3S)-4-(벤질옥시)-3-(트리메틸실릴옥시)부티로니트릴

(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (6.57 g) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (5.0 g) 의 혼합물에, 시안화칼륨 (26 mg) 및 18-크라운-6 (106 mg) 을 첨가한 후, 아르곤 대기 중에 75 분 동안, 135℃ 에서 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증류하여, 표제 화합물 (7.42 g) 을 수득하였다.

(ii) (3S)-4-(벤질옥시)-3-히드록시부티로니트릴

(3S)-4-(벤질옥시)-3-[(트리메틸실릴)옥시]티로니트릴 (7.41 g) 을 테트라히드로푸란 (28.2 ml) 중에 용해시켰다; 빙냉 및 교반 하에, THF (28.2 ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액을 첨가한 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물 및 포화식염수로 세척하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (4.58 g) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

(iii) (2S)-1-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올

(3S)-4-(벤질옥시)-3-히드록시부티로니트릴 (6.51 g), 에테르 (7.0 ml) 중의 염화수소의 5.12 N 용액 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (3.58 g) 을 사용하여, 참조예 6 과 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (2.22 g) 을 담갈색 유성 물질로 수득하였다.

(iv) (2S)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

(2S)-1-(벤질옥시)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-프로판올 (1.725 g) 을 에탄올 (30 ml) 중에 용해시켰다; 10% 팔라듐 탄소 (1.04 g) 를 첨가한 후, 60℃ 및 5 기압의 수소 대기 중에서 24 시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 플러시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.945 g) 을 수득하였다.

이 생성물의 스펙트럼 데이타 (¹H-NMR, IR) 는 참조예 6 의 화합물의 것과 일치하였다.

참조예 9

(i) 4-(4-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올

아르곤 대기 중에, 3-히드록시프로필트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.02 g) 를 탈수 THF (30 ml) 중에 현탁시켰다; 60% 유성 수소화나트륨 (0.4 g) 을 첨가한 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에, 탈수 THF (7 ml) 중 4-벤질옥시벤즈알데히드 (2.12 g) 의 용액을 적가한 후, 67 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 불용성 물질을 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 →4:1) 로 정제하여, 표제화합물 (1.76 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(ii) 4-(4-히드록시부틸)페놀

4-(4-벤질옥시페닐)-3-부텐-1-올 (1.70 g) 을 메탄올-THF (1:1, 20 ml) 의 혼합물 중에 용해시켰다; 10% 팔라듐 탄소 (0.17 g) 를 첨가한 후, 수소 대기 중에 1.5 시간 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (1.1 g) 을 무색 결정성 분말로 수득하였다.

(iii) 4-[4-(벤질옥시)페닐]-1-부탄올

아르곤 대기 중에, 건조 DMF (115 ml) 를 4-(4-히드록시부틸)페놀 (9.43 g) 및 65% 유성 수소화나트륨 (2.4 g) 에 첨가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 빙냉 및 교반 하에, 건조 디메틸포름아미드 (29.5 ml) 중 벤질 브로마이드 (9.87 g) 의 용액을 적가한 후, 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수 및황산수소칼륨 1 N 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (10.67 g) 을 무색 결정성 분말로 수득하였다.

(iv) 4-[4-(벤질옥시)페닐]부틸 메탄술포네이트

에틸 아세테이트 (390 ml) 중 4-(4-벤질옥시페닐)부탄올 (10 g) 의 용액에, 트리에틸아민 (8.16 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.53 ml) 을 빙냉 하에 적가하였다. 빙냉 온도에서 30 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 및 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물 (14 g) 을 유성 물질로 수득하였다. 이 생성물을 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다.

(v) 벤질 4-(4-요오도부틸)페닐 에테르

요오드화나트륨 (29.25 g) 을 아세톤 (195 ml) 중에 용해시켰다; 4-[4-(벤질옥시)페닐]부틸 메탄술포네이트 (13 g) 를 첨가한 후, 80℃ 에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물에, 에틸 아세테이트 (750 ml) 를 첨가하였다; 혼합물을 물, 나트륨 티오술페이트의 수용액 및 포화 식염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다; 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표제 화합물 (14.29 g) 을 유성 물질로 수득하였다. 이 생성물을 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다.

(vi) 1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

벤질 4-(4-요오도부틸)페닐 에테르 (1.1 g), 1H-1,2,3-트리아졸 (0.31 g) 및 탄산칼륨 (0.622 g) 을 DMF (7.5 ml) 중에 현탁한 후, 70℃ 에서 26.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 4:1 →2:3) 하여, 표제 화합물 (0.391 g) 을 수득하였다.

(vii) 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀

1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1H-1,2,3-트리아졸 (0.38 g) 을 메탄올 (7.6 ml) 중에 용해시켰다; 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 첨가한 후, 수소 대기 중에서 14 시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축 건조하여, 표제 화합물 (0.268 g) 을 결정성 분말로 수득하였다.

참조예 10

4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀

벤질 4-(3-요오도프로필)페닐 에테르 (2.47 g), 1H-1,2,3-트리아졸 (629 mg) 및 탄산칼륨 (1.26 g) 을 DMF (17.5 ml) 중에 현탁한 후, 70℃ 에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 4:1 →2:3) 하여, 1-[3-(4-벤질옥시페닐)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸 (856 mg) 을 수득하였다.

1-[3-(4-벤질옥시페닐)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸 (850 mg) 을 메탄올 (29 ml) 중에 용해시켰다; 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 첨가한 후, 수소 대기 중에서 13 시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축 건조하여, 표제 화합물 (600 mg) 을 결정성 분말로 수득하였다.

참조예 11

3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀

(i) 3-[3-(벤질옥시)페닐]-1-프로판올

아르곤 기류 중에, 3-벤질옥시벤즈알데히드 (21.3 g) 및 디에틸포스포노에틸 아세테이트 (23.6 g) 를 건조 DMF (250 ml) 중에 현탁하였다. 빙냉 및 교반 하에, 65% 의 유성 수소화나트륨 (3.88 g) 을 조금씩 첨가하였다; 이 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하여, 에틸 (E)-3-[3-(벤질옥시)페닐]-2-프로페네이트의 조 생성물 33.15 g 을 유성 물질로 수득하였다. 이 생성물을 에탄올 (406 ml) 중에 용해시켰다; 에틸렌디아민 처리된 5% 팔라듐 탄소 [Pd-C (엔), 2.7 g] 를 첨가한 후, 수소 대기 중에 격렬히 교반하였다. 수소 (1.75 L) 를 사용하여 수소화를 완료하고, 촉매를 여과 제거하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 탈수 THF (120 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 빙냉 하에, 탈수 THF (120 ml) 중에 현탁된 리튬 알루미늄 하이드라이드 (4.61 g) 의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 1.5 시간 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (14.39 g) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

(ii) 3-[3-(벤질옥시)페닐]프로필 메탄술포네이트

3-(3-벤질옥시페닐)프로판올 (13.5 g), 트리에틸아민 (8.16 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.53 ml) 을 사용하여, 참조예 9-(iv) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (19.7 g) 을 유성 물질로 수득하였다.

(iii) 벤질 3-(3-요오도프로필)페닐 에테르

3-[3-(벤질옥시)페닐]프로필 메탄술포네이트 (19.7 g) 및 요오드화나트륨 (29.25 g) 을 사용하여, 참조예 9-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물(18.4 g) 을 유성 물질로 수득하였다.

(iv) 1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸

아르곤 대기 중에, 1H-1,2,3-트리아졸 (0.9 g) 을 DMF (20 ml) 중에 용해시켰다; 65% 유성 수소화나트륨 (0.48 g) 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 ml) 중 벤질 3-(3-요오도프로필)페닐 에테르 (3.53 g) 의 용액을 첨가한 다음, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (1.1 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(v) 3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀

메탄올 (32 ml) 중 1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸 (0.937 g) 의 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 첨가한 후, 수소 대기 중에서 실온에서 8 시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축 건조하여, 표제 화합물 (0.593 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 12

4-{4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸}페놀

(i) 2-(1-{4-[4-(벤질옥시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올

벤질 4-(4-요오도부틸)페닐 에테르 (14.29 g), 2-(2-히드록시에틸)이미다졸 (13.1 g) 및 탄산칼륨 (5.39 g) 을 60℃ DMF (390 ml) 중에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 불용성 물질을 여과 제거하였다; 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 감압 하에, 용매를 증류 제거하였다; 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 19:1 →9:1) 로 정제하였다. 용출액을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (10.99 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(ii) 4-{4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸}페놀

2-(1-{4-[4-(벤질옥시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올 (10.67 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (1.6 g) 를 사용하여, 참조예 11-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (5.3 g) 을 수득하였다.

참조예 13

(i) 2-(1-{3-[4-(벤질옥시)페닐]프로필}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올

벤질 4-(3-요오도프로필)페닐 에테르 (5.28 g), 2-(2-히드록시에틸)이미다졸 (5.05 g) 및 탄산칼륨 (2.07 g) 을 사용하여, 참조예 12-(i) 에서와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (2.78 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(ii) 4-{3-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필}페놀

2-(1-{3-[4-(벤질옥시)페닐]프로필}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올 (2.53 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (0.38 g) 를 사용하여, 참조예 11-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (1.85 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 14

3-{3-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필}페놀

(i) 2-(1-{3-[3-(벤질옥시)페닐]프로필}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올

벤질 3-(3-요오도프로필)페닐 에테르 (3.53 g), 2-(2-히드록시에틸)이미다졸 (1.46 g) 및 65% 유성 수소화나트륨 (0.48 g) 을 사용하여, 참조예 11-(iv) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (2.66 g) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

(ii) 3-{3-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필}페놀

2-(1-{3-[3-(벤질옥시)페닐]프로필}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올 (2.42 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (0.24 g) 를 사용하여, 참조예 11-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (1.69 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 15

3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올

(i) 3-{1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올

벤질 4-(4-요오도부틸)페틸 에테르 (2.05 g), 2-(2,3-디히드록시프로필)이미다졸 (1.0 g) 및 65% 유성 수소화나트륨 (0.259 g) 을 사용하여, 참조예 11-(iv) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (1.23 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(ii) 3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올

3-{1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (1.22 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (0.18 g) 를 사용하여, 참조예 11-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (0.918 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

참조예 16

(i) 3-{1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올

벤질 3-(3-요오도프로필)페닐 에테르 (1.98 g), 2-(2,3-디히드록시프로필)이미다졸 (1.0 g) 및 65% 유성 수소화나트륨 (0.259 g) 을 사용하여, 참조예 11-(iv) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (1.31 g) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

(ii) 3-{1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올

3-{1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (1.30 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (0.195 g) 를 사용하여, 참조예 11-(v) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (0.979 g) 을 무색 유성 물질로 수득하였다.

참조예 17

2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시]메틸]-1,3-옥사졸

(i) 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시페닐]-1-부탄올

DMF (20 ml) 중 4-(4-히드록시페닐)-1-부탄올 (1.99 g) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (528 mg) 을 빙냉 하에 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙냉 하에, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]옥사졸 (3.37 g) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물 및 1 N 염산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다; 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (3.71 g) 을 무색 결정으로 수득하였다.

(ii) 2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시]메틸]-1,3-옥사졸

THF (50 ml) 중 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시페닐]-1-부탄올 (3.47 g) 의 용액에, 트리에틸아민 (1.37 ml) 을 첨가하였다; 빙냉 하에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.77 ml) 를 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다; 추출물을 식염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거하였다; 잔류물에, 아세톤 (100 ml) 및 요오드화나트륨 (6.75 g) 을 첨가한 후, 40 - 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다; 물을 첨가하였다; 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수성 나트륨 티오술페이트 및 식염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (3.55 g) 을 담황색 분말로 수득하였다.

참조예 18

2-[(E)-2-(4-브로모페닐)에테닐]-4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시]메틸]-1,3-옥사졸

4-(4-히드록시페닐)-1-부탄올 (4.99 g) 및 (E)-4-클로로메틸-2-[2-(4-브로모페닐)에테닐]옥사졸 (7.43 g) 을 사용하여, 참조예 17-(i) 와 동일한 반응을 수행하여, 4-[4-[2-(E)-[2-(4-브로모페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시페닐]-1-부탄올 (9.70 g) 을 수득하였다. 수득한 화합물 (4.28 g) 을 사용하여, 참조예 17-(ii) 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (4.47 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 1

[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (4 ml) 중 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (174 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (35 mg) 을 빙냉 하에 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 빙냉 하에, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(4-메틸페닐)에테닐]옥사졸 (206 mg) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전물을 여과에 의해 수합하고 물로 세척하였다. 침전물을 THF-에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 물 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (281 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 2

1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-1,2,3-트리아졸

아르곤 대기 중에서, 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (218 mg) 및 65% 유성 수소화나트륨 (39 mg) 을 이들에 첨가된 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 빙냉 하에 교반하면서, 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (250 mg) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름-에탄올 = 24:1) 한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (368 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 3

1-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]프로필}-1H-1,2,3-트리아졸

3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀 (208 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (39 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (250 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (366 mg) 을수득하였다.

실시예 4

1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}부틸)-1H-1,2,3-트리아졸

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (152 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸 (212 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하고, 표제 화합물 (290mg) 을 수득하였다.

실시예 5

1-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-1,2,3-트리아졸

4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸렐-1-일)프로필]페놀 (143 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸 (212 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (232 mg) 을 수득하였다.

실시예 6

1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-1,2,3-트리아졸

3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀 (123 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (24 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸 (183 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하고, 표제 화합물(248 mg) 을 수득하였다.

실시예 7

1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-1,2,3-트리아졸

4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (152 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (188 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (254mg) 을 수득하였다.

실시예 8

1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]프로필}-1H-1,2,3-트리아졸

3-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]페놀 (143 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (188 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (257mg) 을 수득하였다.

실시예 9

[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸

DMF (4ml) 중 4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부틸]페놀 (217 mg) 의 용액에, 65% 유성 수소화나트륨 (41 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (281 mg) 을 빙냉 하에 첨가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 빙냉 하에 첨가하였다; 침전물을 여과에 의해 수합하여 물로 세척한 후, THF-에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (348 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 10

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (260 mg) 및 (E)-4-클로로메틸-2-[2-(4-메틸페닐)에테닐]옥사졸 (257 mg) 을 사용하여, 실시예 1 과동일한 반응을 수행하고, 표제 화합물 (331 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 11

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (260 mg) 및 (E)-4-클로로메틸-2-[2-(3-메틸페닐)에테닐]옥사졸 (257 mg) 을 사용하여, 실시예 1 과동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (290 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 12

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (153 mg) 및 (E)-4-클로로메틸-2-[2-(2-메틸페닐)에테닐]옥사졸 (151 mg) 을 사용하여, 실시예 1 과동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (167 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 13

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-에틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

DMF (4 ml) 중 4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (260 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (44 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(4-에틸페닐)에테닐]옥사졸 (272 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고 물로 세척하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 건조한 후 (황산마그네슘), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (297 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 14

2-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1-에탄올

4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (391 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (60 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (375 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물(583 mg) 을 수득하였다.

실시예 15

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

DMF (4 ml) 중 4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (130 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (22 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(4-클로로페닐)에테닐]옥사졸 (140 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간, 이어서 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하여 물로세척하고, THF-에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (168 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 16

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-브로모페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

DMF (10 ml) 중 2-(1H-이미다졸-2-일)-에탄올 (449 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (176 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한후, 4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시)메틸]-2-[(E)-2-(4-브로모페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (2.15 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (2.09 g) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

실시예 17

2-[1-[4-[4-[2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]옥사졸-4-일]메톡시페닐]부틸-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

아르곤 대기 중에서, DMF (4 ml) 를, 65% 수소화나트륨 (40.6 mg) 및 4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (260 mg) 의 혼합물에 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, [2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]옥사졸-4-일]메틸 클로라이드 (316 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수합하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척한 후, 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (393 mg) 을 담황색 침상으로 수득하였다.

실시예 18

2-[1-[3-[4-[2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]옥사졸-4-일]메톡시페닐]프로필]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

65% 수소화나트륨 (40.6 mg), 4-[3-[2-(히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필]페놀 (246 mg) 및 [2-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)에테닐]옥사졸-4-일]메틸 클로라이드 (316 mg) 를 사용하여, 실시예 17 과 동일한 반응을 수행하여, 표제화합물 (330 mg) 을 무색 침상으로 수득하였다.

실시예 19

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

DMF (4 ml) 중 4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]부틸]페놀 (260 mg) 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (44 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]옥사졸 (281 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고 물로 세척하였다. 침전물을 에틸 아세테이트-THF 의 혼합물 중에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (270 mg) 을 담황색 결정으로 수득하였다.

실시예 20

2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]프로필]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

DMF (4 ml) 중 4-[4-[2-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]프로필]페놀 (246 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (44 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, (E)-4-클로로메틸-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]옥사졸 (281 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수합하고 물로 세척하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (272 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 21

2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]프로필]-1H-이미다졸-2-일]-1-에탄올

2-(2-히드록시에틸)-1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸 (260 mg), 60% 유성 수소화나트륨 (41 mg) 및 (E)-4-클로로메틸-2-[2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]옥사졸 (281 mg) 을 사용하여, 실시예 19 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물(359 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 22

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (154 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (21 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (131 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (156 mg) 을 수득하였다.

실시예 23

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (291 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (39 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (250 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (347 mg) 을 수득하였다.

실시예 24

3-[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}부틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (204 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸 (212 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (285 mg) 을 수득하였다.

실시예 25

3-[1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (194 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸 (212 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (255 mg) 을 수득하였다.

실시예 26

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-[2,4-(디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (204 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (28 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[2,4-(디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (188 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (223 mg) 을 수득하였다.

실시예 27

3-(1-{3-[3-({2-[(E)-2-[2,4-(디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]프로필}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올

3-{1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (203 mg), 65% 유성 수소화나트륨 (29 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (197 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (220 mg) 을 수득하였다.

실시예 28

3-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1,2-프로판디올

3-{1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-일}-1,2-프로판디올 (142 mg), 60% 유성 수소화나트륨 (40 mg) 및 4-(클로로메틸)-2-[(E)-2-[2,6-(디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (495 mg) 을 사용하여, 실시예 2 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물 (395 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 29

(2R)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1,2-프로판디올

DMF (4 ml) 중 (2R)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올 (127 mg) 의 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 (37 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시]메틸]-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (485 mg) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 THF-에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하고, 물 및 식염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 10:1) 로 정제한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (262 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 30

(2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐]부틸]-1H-이미다졸-2-일]-1,2-프로판디올

(2S)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올, 60% 유성 수소화나트륨 (50 mg) 및 4-[[4-(4-요오도부틸)페녹시]메틸]-2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸 (415 mg) 을 사용하여, 실시예 29 와 동일한 반응을 수행하여, 표제 화합물(219 mg) 을 무색 결정으로 수득하였다.

제제예 1 (정제 당 양)

(1) 실시예 4 에서 수득한 화합물 10.0 mg

(2) 락토오스60.0 mg

(3) 옥수수 전분35.0 mg

(4) 젤라틴3.0 mg

(5) 스테아르산마그네슘2.0 mg

실시예 4 에서 수득한 화합물 10.0 mg, 락토오스 60.0 mg 및 옥수수 전분 35.0 mg 의 혼합물을 10 중량% 의 젤라틴 수용액 0.03 ml (젤라틴 3.0 mg) 을 이용하여 1 mm-메쉬 체를 통해 과립화한 후, 과립을 40℃ 에서 건조하고 다시 여과하였다. 수득한 과립을 스테아르산마그네슘 2.0 mg 과 혼합하여 압축하였다. 수득한 코어 정제를 수크로오스, 이산화티탄, 활석 및 아라비아 고무의 현탁액으로 구성되는 당의로 코팅하고, 밀랍으로 연마하여, 당의정을 수득하였다.

제제예 2 (정제 당 양)

(1) 실시예 4 에서 수득한 화합물 10.0 mg

(2) 락토오스70.0 mg

(3) 옥수수 전분50.0 mg

(4) 가용성 전분7.0 mg

(5) 스테아르산마그네슘3.0 mg

실시예 4 에서 수득한 화합물 10.0 mg 및 스테아르산마그네슘 3.0 mg 을, 가용성 전분 수용액 0.07 ml (가용화 전분 7.0 mg) 을 사용하여 과립화한 후, 이들 과립을 건조하고, 락토오스 70.0 mg 및 옥수수 전분 50.0 mg 과 혼합하였다. 이 혼합물을 압축하여, 정제를 수득하였다.

하기 시험예에서, 화합물 번호는 해당 실시예 번호를 나타낸다 (예, 실시예 2 의 화합물을 화합물 2 로 나타낸다).

시험예 1

인간 유방암 세포에서 수용체 티로신 인산화의 저해

인간 유방암 세포계 MCF-7 세포를 300,000 세포/0.5 mL 로 현탁하여 24-웰 플레이트에 파종하고, 5% 이산화탄소의 존재 하에 37℃ 에서 배양하였다. 다음 날, 시험 화합물 250 ㎕ 또는 배수의 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 최종 농도 0.8 ㎍/ml 로 제조된 헤레굴린 용액 250 ㎕ 을 첨가하였다. 5 분 후, 세포 용해용 완충제를 첨가하여 반응을 중지시키고, 세포 용해 용액을 얻었다. 이어서, 세포용해 용액을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동하여 단백질을 분리하고, 겔 상에서 나일론 필터로 전달하였다. 겔 상의 단백질을 나일론 필터 상에 블롯팅하였다. 이 필터를 항-인산화티로신 항체와 반응시켰다; 필터 상에서 인산화티로신을 함유하는 부분을 ECL 방법을 이용하여 발광시켜, X-레이 필름에 감광하였다. 필름 감광양을 이미지 분석계로 측정하였다. 헤레굴린 군의 HER2 티로신 인산화 양을 100% 로 잡아서, 각 농도의 시험 화합물 용액을 투여한 각 군에서의 HER2 티로신 인산화 양의 비율을 측정하고, 시험 화합물에 의해 HER2 티로신의 인산화 양을 50% 저해하는데 필요한 시험 화합물 농도 (IC₅₀값) 를 계산하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 이 결과는, 본 발명의 화합물이, 성장인자 헤레굴린에 의한 인간 유방암 세포의 자극 시에, 성장인자 자극으로 인한 수용체 티로신 키나아제 활성화로 인한 수용체 단백질의 티로신 잔기의 인산화 작용을 강력하게 억제함을 나타내었다.

실시예 번호(화합물 번호)	MCF-7 세포내 HER2 인산화 억제(IC50:μM)
2	1.9
3	0.18
4	0.10
6	1.2
11	1.1
20	1.5
22	1.9
26	0.92

시험예 2

유방암 증식에의 억제 작용 (시험관 내)

인간 유방암 세포계 BT-474 의 세포 (1,000 세포/100 ㎕) 를 96-웰 마이크로웰 플레이트로 파종하고, 5% 이산화탄소의 존재 하에 37℃ 에서 배양하였다. 다음 날, 최종 농도 0.04 ㎍/ml 로 제조한 헤레굴린 용액으로 미리 2 배 희석된 각 시험 화합물의 용액 100 ㎕ 을 첨가하고, 세포를 5 일 동안 배양하였다. 시험 화합물이 들어 있는 배양 매질을 제거한 후, 세포를 세척하고 5% 트리클로로아세트산으로 고정한 다음, 0.4% (w/v) SRB 용액 (1% 아세트산 중에 용해됨) 을 첨가하여 세포를 염색하였다 (Skehan 등, Journal of National Cancer Institute, Vol. 82, pp. 1107 - 1112, 1990). 안료 용액을 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산 용액으로 세척한 후, 추출액 (10 mM Tris 용액) 100 ㎕ 를 첨가하여 안료를 용해시켰다; 550 nm 의 흡수 파장에서 흡광도를 측정하여, 세포의 양을 단백질 함량으로서 정량하였다. 시험 화합물 용액을 투여하지 않은 대조군의 흡광도를 100% 로 잡고, 각 처리군의 흡광도 비를 결정하여, 대조군에 대해 잔류 세포의 함량을 50% 저해하기 위해 필요한 화합물 농도 (IC₅₀값) 를 계산하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화합물은 인간 유방암 세포계 BT-474 의 세포 증식을 강력하게 저해하는 것으로 나타났다.

실시예 번호(화합물 번호)	BT-474 세포 성장 억제(IC50:μM)
2	<0.05
3	<0.05
4	<0.05
6	<0.05
11	<0.05
19	0.017
20	<0.05
22	<0.05
26	<0.05

시험예 3

유방암 세포 증식에의 억제 작용 (생체 내)

인간 유방암 세포계 BT-474 세포 5,000,000 개를 Matrigel 용액 중에 현탁하여 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6 주령) 에 피하 이식하였다 (Freedman 등, Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 87, pp. 6698 - 6702, 1990). 이식 직후 및 이식 7 일 후에, 에스트라디올 디프로피오네이트 (5 mg/mL 용액) 50 ㎕ 를 뒷다리에 근육내 투여하였다. 이식 14 일 후, 종양 지름을 측정하고, 암 크기에 따라 균일화된 각 군 당 5 마리의 마우스를 실험에 사용하였다. 5% 아라비아 고무 현탁액 (생리 식염수) 중의 본 발명의 화합물 (4, 6, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 26) 을 1 일 2 회, 30 mg/kg 의 용량으로 10 일 동안 경구 투여하였다. 투여 개시일 및 투여 완료 다음날, 종양 지름을 측정하고, 종양 부피를 하기에 나타낸 식을 이용하여 계산하였다.

종양 부피 = 최대 지름 ×최소 지름 ×최소 지름 ×(1/2)

아라비아 고무 용액을 수여받은 대조군에서, 투여 완료 다음날의 종양 부피에서 투여 개시일의 종양 부피를 빼서 얻어진 값 대, 각 약물 투여 군에서 투여 완료 다음날의 종양 부피에서 투여 개시일의 종양 부피를 빼서 얻어진 값의 비를 증식율로 얻었다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.

본 발명의 화합물은, 누드 마우스에 이식된 인간 유방암 세포의 성장을 저해하였다. 시험 기간 동안, 마우스의 체중을 측정하였다; 본 발명의 화합물 투여로 인한 체중 감소는 관찰되지 않았다.

실시예 번호(화합물 번호)	증식율 (%)
4	5
6	28
23	27
24	28
26	15

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 티로신 키나아제 억제 활성을 보유하고, 독성이 적으므로, 이를 포유동물에서 티로신 키나아제 의존적 질병을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다. 티로신 키나아제 의존적 질병에는 비정상적인 티로신 키나아제 효소 활성으로 인해 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 질병들이 포함된다. 나아가, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 티로신 키나아제를 특이적으로 억제하며, 따라서, HER2-발현 암의 성장 억제를 위한 치료제로서, 또는 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 전환을 예방하는 예방제로서 유용하다.

Claims (44)

1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:

   [식 중, m 은 1 또는 2 이며;

   R¹은 할로겐 원자 또는 임의 할로겐화 C_1-2알킬기이고;

   R²및 R³중 하나는 수소 원자이며 다른 하나는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:

   (식 중, n 은 3 또는 4 이며; R⁴는 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 C_1-4알킬기이다)].
2. 제 1 항에 있어서, R¹이 플루오로 또는 트리플루오로메틸인 화합물, 또는 그의 염.
3. 제 1 항에 있어서, R²가 하기 화학식:

   으로 표시되는 기이고, R³는 수소 원자이거나; 또는

   R²가 수소 원자이고 R³는 하기 화학식:

   으로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의 염.
4. 제 1 항에 있어서, R²가 하기 화학식:

   으로 표시되는 기이며, R³가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 염.
5. 제 1 항에 있어서, m 이 1 이며;

   R¹이 4-트리플루오로메틸이고;

   R²가 하기 화학식:

   으로 나타내는 기이고, R³가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 염.
6. 제 1 항에 있어서, 1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐)에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}부틸)-1H-1,2,3-트리아졸, 1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로필)-1H-1,2,3-트리아졸, 또는 3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)에테닐]-1,3-옥사졸-4-일}메톡시)페닐]부틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,2-프로판디올인 화합물, 또는 그의 염.
7. 하기 화학식:

   [식 중, X 는 이탈기이며; 기타 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

   으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 화학식:

   [식 중, 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]

   으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
8. 제 1 항에서 청구되는 화합물의 프로드러그 또는 그의 염.
9. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물.
10. 제 9 항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제인 약학적 조성물.
11. 제 9 항에 있어서, 암의 예방제 또는 치료제인 약학적 조성물.
12. 제 11 항에 있어서, 암이 유방암 또는 전립선암인 약학적 조성물.
13. 제 11 항에 있어서, 암이 폐암인 약학적 조성물.
14. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와, 다른 항암제가 배합된 약학적 조성물.
15. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그와, 호르몬성 치료제가 배합된 약학적 조성물.
16. 제 15 항에 있어서, 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 약학적 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 약학적 조성물.
18. 제 17 항에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 약학적 조성물.
19. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나아제의 억제 방법
20. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
21. (1) 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 포유동물에게 투여하는 것과, (2) (i) 다른 항암제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 호르몬성 치료제 유효량을 포유동물에게 투여하는 것 및 (iii) 비약물 요법으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 가지를 병용하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
22. 제 21 항에 있어서, 비약물 요법이 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법인 방법.
23. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량 및 다른 항암제의 유효량을 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
24. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량 및 호르몬성 치료제의 유효량을 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법.
26. 제 25 항에 있어서, LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법.
27. 제 26 항에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법.
28. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
29. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량을 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
30. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
31. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이전에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
32. 제 31 항에 있어서, 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법.
33. 제 32 항에 있어서, LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법.
34. 제 33 항에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법.
35. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
36. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그 유효량과 다른 항암제 유효량을, 수술, 고혈압 화학요법, 유전자 치료법, 열 치료법, 한랭 요법, 레이저 소작술 및/또는 방사선 요법 이후에 포유동물에게 병용 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
37. 제 36 항에 있어서, 호르몬성 치료제가 LH-RH 조절제인 방법.
38. 제 37 항에 있어서, LH-RH 조절제가 LH-RH 길항제인 방법.
39. 제 38 항에 있어서, LH-RH 길항제가 류프로렐린 또는 그의 염인 방법.
40. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 티로신 키나아제 억제제의 제조를 위한 용도.
41. 제 1 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그의 암 예방제 또는 치료제 제조를 위한 용도.
42. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:

    [식 중, R^1a는 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며, X¹은 이탈기이고, n 은 3 또는 4 이다].
43. 제 42 항에 있어서, X¹이 할로겐 원자인 화합물.
44. 제 42 항에서 청구되는 화합물 또는 그의 염의, 제 1 항에서 청구되는 화합물의 제조를 위한 용도.