SK14132002A3 - Deriváty oxazolu, spôsob ich výroby a použitia a farmaceutický prostriedok - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka heterocyklickej zlúčeniny, ktorá je užitočná ako inhibítor tyrozín-kinázového receptora rastového faktora (zvlášť HER2), spôsobu jej výroby a farmaceutického prostriedka, ktorý ju obsahuje.

Doterajší stav techniky

Gény rastového faktora a receptorov rastového faktora, známe ako protoonkogény, hrajú dôležité úlohy v patológii ľudských nádorov, ako je rakovina prsníkov (Aronson a spol.: Science 1991, 254, 1146 až 1153.). Pretože sú homologické s receptorom epidermálneho rastového faktora (EGF), gén HER2 (ľudský EGF receptor-2) kóduje glykoproteín transmembránového typu a tento receptor má aktivitu tyrozín-kinázy (Akiyama a spol.: Science 1986, 232, 1644 až 1646.). HER2 sa našiel pri rakovine prsníkov človeka a pri rakovine vaječníkov (Slamon a spol.: Science 1989, 244, 707 až 712.), taktiež sa našiel pri rakovine prostaty (Lyne a spol.: Proceedings of the American Association for Cancer Research 1996, 37, 243.) a rakovine žalúdka (Yonemura a spol.: Cancer Research 1991, 51, 1034.). Navyše, substrát pre HER2 tyrozín-kinázu sa našiel v 90 % prípadov rakoviny slinivky brušnej. U transgenných myšiach s inkorporovaným HER2 génom sa rakovina prsníkov vyvinie počas ich rastu (Guyre a spol.: Proceedings of the National Academy of Science, USA 1992, 89, 10578 až 10582.).

Ukázalo sa, že protilátka proti HER2 potlačuje in vitro proliferáciu rakovinových buniek (McKenzie a spol.: Oncogene 1989 4, 543 až 548.); vedľa toho - ľudská monoklonálna protilátka proti HER2 poskytuje povzbudzujúce výsledky pri klinických štúdiách u pacientov s rakovinou prsníkov (Baselga a spol.: Journal of Clinical Oncology 1996, 14, 737 až 744.).

Tieto protilátky interferujú s rastovými faktormi pri nadviazaní na HER2 a inhibujú aktiváciu tyrozín-kinázy. Pretože sa dokázalo, že tieto protilátky potlačujú progresiu rakoviny u pacientov s rakovinou prsníkov, ukázalo sa, že liečivá, ktoré inhibujú HER2 tyrozín-kinázu, sú potenciálne účinné ako terapeutické liečivá pri rakovine prsníkov (Hayes: Journal of Clinical Oncology 1996, 14, 697 až 699.).

Ako zlúčeninu, ktorá inhibuje receptor typu tyrozín-kinázy, vrátane HER2, japonský patentový spis bez prieskumu č. 60571/1999 opisuje zlúčeninu všeobecného vzorca

v ktorom R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu, ktorá sa môže substituovať, X znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry, skupinu —C(=O)— alebo —CH(OH)—, Y znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, m znamená číslo od 0 do 10, n znamená číslo od 1 do 5, cyklická skupina znamená aromatickú azolovú skupinu, ktorá sa môže substituovať, a kruh A sa môže ďalej substituovať.

Existuje požiadavka na vyvinutie zlúčeniny, ktorá má vynikajúcu aktivitu inhibovať tyrozín-kinázu, ktorá má nízku toxicitu a ktorá je uspokojivá ako farmaceutický prípravok.

Podstata vynálezu

Autori predloženého vynálezu podnikli rôzne výskumy heterocyklických zlúčenín, ktoré majú aktivitu inhibovať tyrozín-kinázu a boli úspešní pri prvom syntetizovaní zlúčeniny všeobecného vzorca

R²

R³ v ktorom m znamená číslo 1 alebo 2, R¹ znamená atóm halogénu alebo prípadne halogenovanú Ci.₂-alkylovú skupinu a jedna zo skupín R² a R³ znamená atóm vodíka a druhá znamená skupinu všeobecného vzorca:

-(CH₂)-N

alebo

-(CH₂)-n

v ktorom n znamená číslo 3 alebo 4, R⁴ znamená Ci.₄-alkylovú skupinu substituovanú 1 až 2 hydroxylovými skupinami (tu sa cľalej označuje ako zlúčenina všeobecného vzorca I), ktorá má jedinečnú chemickú štruktúru v tom, že fenylová skupina fenyletenylovej skupiny skeletu všeobecného vzorca

O v ktorom symboly znamenajú to isté ako sa uvádza nižšie, sa substituuje atómom halogénu alebo prípadne halogenovanou Ci.₂-alkylovou skupinou, alebo jej soľ, a zistili, že táto zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ neočakávane vykazuje vynikajúcu aktivitu inhibovať tyrozín-kinázu na základe jej jedinečnej chemickej štruktúry. Na základe tohto zistenia autori predloženého vynálezu podnikli ďalší výskum a vyvinuli predložený vynález.

Predložený vynález sa teda týka:

1) zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli,

2) zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1), v ktorom R¹ znamená atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo jej soli,

3) zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1), v ktorom R² znamená skupinu vzorca /½ —(CH₂)₄—N \ a R³ znamená atóm vodíka, alebo R² znamená atóm vodíka a R³ znamená skupinu vzorca:

M

-(CH₂)₃— alebo jej soľ,

4) zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1), v ktorom R² znamená skupinu vzorca

OH a R³ znamená atóm vodíka, alebo jej soľ,

5) zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1), v ktorom m znamená číslo 1, R¹ znamená 4-trifluórmetylovú skupinu, R² znamená skupinu vzorca —(CH₂)₄—N

a R³ znamená atóm vodíka, alebo jej soľ,

6) zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1), ktorou je 1 -(4-{4-[(2-{(E)-2-[4(trifl uórmety l)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-y l)metyl]feny IJbuty l)-1 H-1,2,3-triazol, 1 -(3-{3[(2-{(E)-2-[4-(trif luórmety l)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propyl)-1 H-1,2,3triazol alebo 3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]-butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propándiol, alebo jej soli,

7) spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, vyznačujúceho sa tým, že zreaguje zlúčenina všeobecného vzorca

v ktorom X znamená odchádzajúcu skupinu, ostatné symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca

HO v ktorom symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soli

8) proliečivá zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1),

9) farmaceutického prostriedka obsahujúceho zlúčeninu, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soľ alebo jej proliečivo,

10) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 9), ktorý je inhibítorom tyrozín-kinázy,

11) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 9), ktorý znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie rakoviny,

12) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 11), v ktorom rakovina znamená rakovinu prsníkov alebo rakovinu prostaty,

13) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 11), v ktorom rakovina znamená rakovinu pľúc,

14) farmaceutického prostriedka, ktorý kombinuje zlúčeninu definovanú vyššie pod ad 1) alebo jej soľ alebo jej proliečivo a ďalšie protirakovinové činidlá,

15) farmaceutického prostriedka, ktorý kombinuje zlúčeninu definovanú vyššie pod ad 1) alebo jej soľ alebo jej proliečivo a hormonálne terapeutické činidlá,

16) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 15), v ktorom hormonálne terapeutické činidlo znamená ĽH-RH modulátor,

17) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 16), v ktorom LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu,

18) farmaceutického prostriedka, ktorý sa definuje vyššie pod ad 17), v ktorom LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ,

Ί

19) spôsobu inhibovania tyrozín-kinázy, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom,

20) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom,

21) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje skombinovanie 1] podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom a 2] 1 až 3 zo zložiek, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z i) podávania účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom, ii) podávania účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom a iii) terapie bez liečiva,

22) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 21), v ktorom terapia bez liečiva znamená chirurgický zákrok, hypertenzívnu chemoterapiu, génovú terapiu, termoterapiu, kryoterapiu, laserovú kauterizáciu a/alebo rádioterapiu,

23) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva a efektívneho množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom,

24) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva a účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom,

25) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 24), v ktorom hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,

26) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 25), v ktorom LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu,

27) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 26), v ktorom LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ,

28) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapiou, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou,

29) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá cicavcom po chirurgickom zákroku, hypertenzívnej chemoterapii, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii,

30) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapiou, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou,

31) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli lebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapiou, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou,

32) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 31), v ktorom hormonále' terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,

33) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 32), v ktorom LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu,

34) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 33), v ktorom LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ,

35) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom po chirurgickom zákroku, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii,

36) spôsobu predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom po chirurgickom zákroku, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii,

37) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 36), v ktorom hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor,

38) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 37), v ktorom LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu,

39) spôsobu, ktorý sa definuje vyššie pod ad 38), v ktorom LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ,

40) použitia zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečivá na prípravu inhibítora tyrozín-kinázy,

41) použitia zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1) alebo jej soli alebo jej proliečiva na prípravu činidla na predchádzanie alebo liečenie rakoviny,

42) zlúčeniny všeobecného vzorca

X

O v ktorom R^1a znamená atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu, X¹ znamená odchádzajúcu skupinu a n znamená číslo 3 alebo 4, alebo jej soli,

43) zlúčeniny, definovanej vyššie pod ad 42), v ktorom X¹ znamená atóm halogénu, a

44) použitia zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 42) alebo jej soli na prípravu zlúčeniny, ktorá sa definuje vyššie pod ad 1).

Čo sa týka vyššie uvedeného všeobecného vzorca, príklady „atómu halogénu“ reprezetovaného R¹ sú atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu. Zvlášť výhodný je atóm fluóru.

Príklady atómov halogénu „prípadne halogenovanej C₁.₂-alkylovej skupiny“ reprezentované R¹ sú atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu. Zvlášť výhodný je atóm fluóru.

Príklady „C^-alkylovej skupiny“ v „prípadne halogenovanej Cv₂-alkylovej skupine“ reprezentované R¹ sú metylová a etylová skupina, výhodná je metylová skupina.

Uvedená „Ci-2-alkylová skupina“ môže mať 1 až 3, s výhodou 2 alebo 3 vyššie uvedené atómy halogénu v akýchkoľvek možných polohách; ak sú prítomné dva alebo viacej takýchto atómov halogénu, môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Ako špecifické príklady vyššie uvedených „prípadne halogenovaných Ci.₂-alkylových skupín“ je možné uviesť metylovú, etylovú a trifluórmetylovú skupinu.

R¹ s výhodou znamená atóm halogénu alebo halogenovanú Ci.₂-alkylovú skupinu, výhodnejší je atóm fluóru a trifluórmetylová skupina.

Ak m znamená číslo 2, skupiny R¹ môžu znamenať rôzne skupiny.

Skupina R² alebo R³ vo všeobecnom vzorci

-(CH₂)-N

v ktorom R⁴ znamená to isté ako sa uvádza vyššie, znamená s výhodou skupinu všeobecného vzorca

R⁴

-(CH₂)-N v ktorom R⁴ znamená to isté, ako sa uvádza vyššie.

Ako „príklady Ci.₄-alkylovej skupiny“ v „Ci.₄-alkylovej skupine substituovanej 1 alebo 2 hydroxylovými skupinami“ reprezentované R⁴ je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú a terc-butylovú skupinu. Zvlášť výhodnou je etylová a propylová skupina atď.

/^N

-(CH₂)-n alebo

Ako príklady uvedenej „Ci-4-alkylovej skupiny substituovanej 1 až 2 hydroxylovými skupinami“ je možné uviesť 2-hydroxyetylovú, 2,3-dihydroxypropylovú a

1,3-dihydroxypropylovú skupinu. Zvlášť výhodnou je 2,3-dihydroxypropylová skupina.

I

Ak R² znamená skupinu vzorca /^N~N

-(CH₂)„-N I n s výhodou znamená číslo 4.

Ak R³ znamená skupinu vzorca /^N /^N

-(CH₂)„-N^| _a|eb0 -<ch₂)„-n , ^XR⁴ n s výhodou znamená číslo 3. Pokiaľ ide o vyššie uvedený všeobecný vzorec, je výhodné ak R² znamená skupinu vzorca /

-(CH₂)₄-N^J a R³ znamená atóm vodíka.

Výhodné je tiež to, ak R² znamená atóm vodíka a R³ znamená skupinu všeobecného vzorca /^N^N —(CH₂)₃—

Výhodné je tiež, ak R² znamená skupinu všeobecného vzorca

v ktorom n znamená to isté ako sa uvádza vyššie a R³ znamená atóm vodíka s tým, že n výhodnejšie znamená číslo 4.

Ako výhodný príklad zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviesť zlúčeninu všeobecného vzorca

v ktorom symboly znamenajú rovnako ako sa uvádza vyššie, alebo jej soli.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I je výhodnou zlúčenina, v ktorom m znamená číslo 1, R¹ znamená trifiuórmetylovú skupinu, R² znamená skupinu všeobecného vzorca ^{1 !} —(CH₂)₄— a R³ znamená atóm vodíka, alebo jej soľ.

Ako špecifické príklady zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviesť:

-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(trif I uórmety l)feny Ijeteny l}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}butyl)-1 H1,2,3-triazol,

-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propyl)1H-1,2,3-triazol a

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propándiol alebo ich soli.

i

Ako soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sú výhodné farmaceutický prijateľné soli, medzi ktoré patria soli s anorganickými zásadami, soli s organickými zásadami, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami a soli so zásaditými alebo kyslými aminokyselinami. Ako výhodné príklady solí s anorganickými zásadmi je možné uviesť soli s alkalickými kovmi, ako je sodná soľ a draselná soľ, soli s kovmi alkalických zemín, ako je vápenatá a horečnatá soľ, hlinitá soľ a amonná soľ. Ako výhodné príklady solí s organickými zásadami je možné uviesť soli s trimetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom atd. Ako výhodné príklady solí s anorganickými kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou atd. Ako výhodné príklady solí s organickými kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou atď. Ako výhodné príklady solí so zásaditými aminokyselinami je možné uviesť soli s arginínom, lyzínom, ornitínom atď. Ako výhodné príklady solí s kyslými aminokyselinami je možné uviesť soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutámovou atď.

V zlúčenine všeobecného vzorca I sú prítomné dva druhy, t. j. (Z)-etenylová konfigurácia a (E)-etenylová konfigurácia; tieto izoméry sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu, či už sú prítomné vo forme jediných látok alebo vo forme zmesí.

Ďalej, ak zlúčenina všeobecného vzorca I má asymetrické atómy uhlíka, existujú optické izoméry. Tieto izoméry sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu vo forme jedinej látky alebo vo forme zmesi.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soli sa získavajú všeobecne známymi spôsobmi, napríklad spôsobom, ktorý sa opisuje v japonskom patentovom spise č. 60571/1999, a získavajú sa tiež napríklad podľa spôsobov schematicky označených v reakčných vzorcoch A až H, ako sa uvádza nižšie.

Symboly v zlúčeninách, ktoré sa uvádzajú nižšie v schémach pre reakčné vzorce, majú rovnaké definície ako sa uvádzalo vyššie. Medzi zlúčeniny uvedené v reakčných vzorcoch patria ich soli. Medzi príklady takýchto solí patria rovnaké soli ako sú soli pri zlúčenine všeobecného vzorca I.

Reakčný vzorec A

Ako príklady „odchádzajúcej skupiny reprezentované X je možné uviesť atómy halogénu (napr. atóm chlóru a atóm brómu) alebo skupinu všeobecného vzorca —OSO₂R⁵, v ktorom R⁵ znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, prípadne nesúci substituent.

Ako príklady „alkylovej skupiny“ reprezentované R⁵ je možné uviesť Ci.₆-alkylovú skupinu, ako je metylová, etylová a propylová skupina.

Ako príklady „arylovej skupiny“ „arylovej skupiny, ktorá prípadne nesie substituent“, reprezentované R⁵ je možné uviesť C₆-u-arylové skupiny, ako je fenylová skupina.

Príklady „substituenta „arylovej skupiny, ktorá prípadne nesie substituent“, reprezentované R⁵ sú C-i-₆-alkylové skupiny, ako je metylová, etylová a propylová skupina.

Ako špecifické príklady uvedenej „arylovej skupiny, ktorá prípadne nesie substituent, je možné uviesť napríklad fenylové skupiny (napr. 4-tolylovú skupinu), ktoré môžu mať Ci-6-alkylovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca II a zlúčenina všeobecného vzorca III sa nechajú zreagovať. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca I.

Táto kondenzačná rekcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti zásady medzi zlúčeninou všeobecného vzorca II a zlúčeninou všeobecného vzorca III.

Ako príklady uvedenej „zásady“ je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (napr. hydroxid sodný a hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (napr. hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný a uhličitan draselný), amíny (napr. pyridín, trietylamín a 3,3-dimetylanilín), hydridy alkalických kovov alebo alkalických zemín (napr. hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý) a nižšie alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (napr. metoxid sodný, etoxid sodný a ŕerc-butoxid draselný).

Množstvo použitej „zásady“ je s výhodou 1 až 5 molov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Množstvo použitej „zlúčeniny všeobecného vzorca III“ je s výhodou asi 0,5 až molov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti zásady, ktorá neinterferuje s reakciou. Uvedené rozpúšťadlo sa pri uskutočňovaní reakcie nijako neobmedzuje. Ako príklady tohto rozpúšťadla sa môžu použiť aromatické uhľovodíky, étery, ketóny, halogenované uhľovodíky, amidy, sulfoxidy alebo zmesi dvoch alebo viacej druhov týchto rozpúšťadiel.

Reakčná teplota je normálne -50 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C. Reakčný čas je normálne 0,5 až 48 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže vyrábať všeobecne známym spôsobom alebo jeho modifikáciou, napr. zlúčenina všeobecného vzorca Ila, v ktorom X znamená atóm chlóru, sa môže vyrábať spôsobom, ktorý sa uvádza nižšie v reakčnom vzorci B alebo podobným spôsobom.

Reakčný vzorec B

CH=CH—CONH₂ (IV)

Zlúčenina všeobecného vzorca IV a 1,3-dichlóracetón sa podrobia kondenzačnej/dehydratačnej reakcii. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca Ila.

Ak je komerčne dostupná, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca IV použiť ako komerčný produkt ako taká, alebo sa môže vyrobiť všeobecne známym spôsobom, jeho modifikáciou alebo podobne.

Používané množstvo „1,3-dichlóracetónu“ je asi 1 ekvivalent až veľký prebytok (množstvo rozpúšťadla) vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca IV.

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré neinterferuje s reakciou. Uvedené rozpúšťadlo sa pri uskutočňovaní reakcie nijako neobmedzuje. Ako príklady týchto rozpúšťadiel sa môžu použiť aromatické uhľovodíky, étery, ketóny, halogenované uhľovodíky alebo zmesi obidvoch alebo viacerých ich druhov.

Reakčná teplota je normálne 50 až 150 °C, s výhodou asi 60 až 120 °C. Reakčný čas je normálne 0,5 až 48 hodín.

I keď sa produkt môže použiť pre nasledujúce reakcie vo forme reakčnej zmesi ako takej, alebo vo forme surového produktu, môže sa tiež z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca III sa zlúčenina všeobecného vzorca llla, v ktorom R³ znamená atóm vodíka, môže vyrábať všeobecne známymi spôsobmi alebo ich modifikáciou, napr. spôsobom, ktorý sa uvádza nižšie pod reakčným vzorcom C.

Reakčný vzorec C

odstránenie chránenia

(Vili)

HO

(Hla)

Vo vyššie uvedenom vzorci P^a znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu a X^a znamená odchádzajúcu skupinu.

Ako príklady „chrániacej skupiny“ reprezentované P^a je možné uviesť alkylové skupiny (napr. Ci-₆-alkylové skupiny, ako je metylová a etylová skupina), fenyl-Ci-₆alkylové skupiny (napr. benzylová skupina), Cv₆-alkylkarbonylovú skupinu a alkylovú skupinu substituovanú silylovou skupinou (napr. trimetylsilylovú a terc-butyldimetylsilylovú skupinu).

Ako príklady „odchádzajúcej skupiny“ reprezentované X^a je možné uviesť rovnaké príklady ako sú príklady „odchádzajúcej skupiny“ reprezentovanej X uvedené vyššie.

Skondenzovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V a zlúčeniny vzorca VI alebo zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII, ktorá sa podrobí reakcii, pri ktorej sa odstraňuje chrániaca skupina podľa toho, či je to nevyhnutné, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca llla.

Ak sú komerčne dostupné, zlúčenina všeobecného vzorca V, zlúčenina vzorca VI a zlúčenina všeobecného vzorca VII sa môžu používať ako komerčný produkt ako taký, alebo sa môžu vyrábať všeobecne známym spôsobom, jeho modifikáciou alebo podobne.

Uvedená „kondenzačné reakcia“ sa normálne uskutočňuje v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ktoré neinterferuje s reakciou.

Príklady uvedenej „zásady sú zásady, ktoré sa podrobne opisujú vyššie pri reakčnom vzorci A.

Množstvo používanej „zásady“ je s výhodou asi 1 až 5 mólov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Používané množstvo zlúčeniny vzorca VI alebo zlúčeniny všeobecného vzorca VII je s výhodou asi 0,5 až 5 molov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca V.

Uvedené rozpúšťadlo sa pri uskutočňovaní reakcie nijako neobmedzuje. Ako príklady týchto rozpúšťadiel sa môžu použiť aromatické uhľovodíky, étery, ketóny, halogénované uhľovodíky, amidy, sulfoxidy alebo zmesi dvoch alebo viacej týchto rozpúšťadiel.

Reakčná teplota je normálne -50 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C. Reakčný čas je asi 0,5 až 48 hodín.

I keď sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca VIII môže v nasledujúcej reakcii použiť vo forme reakčnej zmesi ako takej, alebo vo forme surového produktu, môže sa z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom.

Uvedená „reakcia, pri ktorej sa odstraňuje chrániaca skupina“, sa môže uskutočňovať príslušne zvoleným konvenčným spôsobom.

Ak P^a znamená napríklad alkylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa podrobí reakcii s kyselinou (napr. minerálnou kyselinou, ako je kyselina bromovodíková alebo Lewisovou kyselinou, ako je chlorid titaničitý).

Ak P^a znamená napríklad fenyl-Ci.₆-alkylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa podrobí hydrogenačnej reakcii.

Ak P^a znamená napríklad alkylovú skupinu substituovanú silylovou skupinou, zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa nechá zreagovať s fluoridom, napr. tetrabutylamóniumfluoridom.

I keď sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca Hla môže použiť pre nasledujúcu reakciu vo forme reakčnej zmesi ako takej alebo vo forme surového produktu, môže sa tiež z reakčnej zmesi izolovať konvenčným spôsobom.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca III sa zlúčenina všeobecného vzorca lllb, v ktorom R² znamená atóm vodíka, môže vyrábať všeobecne známym spôsobom alebo jeho modifikáciou, napr. spôsobom, ktorý sa uvádza nižšie v reakčnom vzorci

D.

Reakčný vzorec D (VI) alebo (VII)

P^b (IX)

odstránenie chránenia

(lllb)

Pokiaľ ide o vyššie uvedené všeobecné vzorce, P^b znamená atóm vodíka alebo chrániacu skupinu a X^b znamená odchádzajúcu skupinu.

„Chrániaca skupina“ reprezentovaná P^b znamená rovnakú skupinu ako je „chrániaca skupina reprezentovaná P^a, ktorá sa uvádza vyššie.

„Odchádzajúca skupina“ reprezentovaná X^b znamená napríklad rovnakú skupinu ako je odchádzajúca skupina reprezentovaná X, ktorá sa uvádza vyššie.

I ’

Takým istým spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje pri vyššie uvedenom reakčnom vzorci C, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX a zlúčenina vzorca VI, alebo zlúčenina všeobecného vzorca VII skondenzujú, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca X, ktorá sa potom podrobí reakcii, pri ktorej sa odstráni chrániaca skupina podľa toho, ako sa to vyžaduje. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca lllb.

Ak je komerčne dostupná, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca IX používať ako komerčný produkt ako taký, alebo sa môže vyrábať všeobecne známym spôsobom, jeho modifikáciou alebo podobne.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom R³ znamená atóm vodíka, môže vyrábať tiež spôsobom, ktorý sa uvádza nižšie pri reakčnom vzorci E.

Reakčný vzorec E

Pokiaľ ide o vyššie uvedený všeobecný vzorec XI, X znamená odchádzajúcu skupinu.

„Odchádzajúca skupina“ reprezentovaná X^c znamená napríklad rovnakú odchádzajúcu skupinu reprezentovanú X, ako sa uvádza vyššie.

Zlúčenina všeobecného vzorca XI a zlúčenina vzorca VI alebo zlúčenina všeobecného vzorca VII sa nechajú zreagovať za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la.

Táto kondenzačná reakcia sa normálne uskutočňuje v prítomnosti zásady medzi zlúčeninou všeobecného vzorca XI a zlúčeninou vzorca VI, alebo zlúčeninou všeobecného vzorca VII.

Príkladom uvedenej „zásady“ je zásada, ktorá sa podrobne opisuje vyššie pri reakčnom vzorci A.

Množstvo používanej „zásady“ je s výhodou asi 1 až 5 molov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca XI.

Používané množstvo zlúčeniny vzorca VI a zlúčeniny všeobecného vzorca VII je s výhodou asi 0,5 až 5 molov na mól zlúčeniny všeobecného vzorca XI.

Táto reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré neinterferuje s reakciou. Uvedené rozpúšťadlo sa pri uskutočňovaní reakcie nijako neobmedzuje. Ako príklady sú aromatické uhľovodíky, étery, ketóny, halogenované uhľovodíky, amidy, sulfoxidy alebo zmesi dvoch alebo viacej druhov týchto rozpúšťadiel.

Reakčná teplota je normálne -20 až +150 °C, s výhodou asi -10 až +100 °C.

I

Reakčný čas je normálne 0,5 až 48 hodín.

Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa môže vyrábať všeobecne známym spôsobom alebo jeho modifikáciou, napr. spôsobom, ktorý sa uvádza nižšie v reakčnom vzorci F.

Reakčný vzorec F (CH₂)n-x^d

-- (XI)

OD

Pokiaľ ide o vyššie uvedený všeobecný vzorec, X^d znamená odchádzajúcu skupinu.

„Odchádzajúca skupina“ reprezentovaná X^d znamená napríklad rovnakú skupinu, ako je odchádzajúca skupina reprezentovaná X, ktorá sa opisuje vyššie, s výhodou znamená odchádzajúcu skupinu, ktorá je menej reaktívna ako skupina X.

Rovnakým spôsobom, ako je spôsob pri reakčnom vzorci A, ktorý sa opisuje vyššie, sa zlúčenina všeobecného vzorca II a zlúčenina všeobecného vzorca XII nechajú spolu zreagovať. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca XI.

Ak je komerčne dostupná, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca XII použiť ako komerčný produkt ako taká, alebo sa môže vyrobiť všeobecne známym spôsobom, jeho modifikáciou alebo podobne.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa zlúčenina všeobecného vzorca lb, v ktorom R² znamená atóm vodíka, môže vyrábať tiež podľa uvedeného reakčného vzorca G, ktorý sa uvádza nižšie.

Reakčný vzorec G

Pokiaľ ide o vyššie uvedený všeobecný vzorec, X^e znamená odchádzajúcu skupinu.

„Odchádzajúca skupina“ reprezentovaná X^e znamená napríklad rovnako ako uvedená odchádzajúca skupina reprezentovaná X, ako sa uvádza vyššie.

Podľa rovnakého spôsobu, ako je spôsob pri reakčnom vzorci E, ktorý sa uvádza vyššie, sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII a zlúčenina všeobecného vzorca VI alebo zlúčenina všeobecného vzorca VII nechajú zreagovať za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Ib.

Zlúčenina všeobecného vzorca XIII sa môže vyrábať všeobecne známym spôsobom, alebo jeho modifikáciou, napr. spôsobom podľa reakčného vzorca H, ktorý sa uvádza nižšie.

Reakčný vzorec H

(XIII)

Pokiaľ ide o vyššie uvedený všeobecný vzorec, X^f znamená odchádzajúcu skupinu.

„Odchádzajúca skupina“ reprezentovaná X^f znamená napríklad rovnakú vyššie opísanú odchádzajúcu skupinu reprezentovanú uvedenou skupinou X, ktorá sa uvádza vyššie a s výhodou znamená odchádzajúcu skupinu, 'ktorá je menej reaktívna ako X.

Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje pri reakčnom vzorci A, sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca II a zlúčenina všeobecného vzorca XIV za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII.

Ak je komerčne dostupná, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV použiť ako komerčný produkt ako taký, alebo sa môže vyrábať všeobecne známym spôsobom, jeho modifikáciou alebo podobne.

Ako vyššie uvedené „aromatické uhľovodíky“ sa používajú napríklad benzén, toluén, xylén atď.

Ako vyššie uvedené „étery“ sa používajú napríklad tetrahydrofurán, dioxán atď.

Ako vyššie uvedené „ketóny“ sa používajú napríklad acetón, 2-butanón atď.

Ako vyššie uvedené „halogenované uhľovodíky sa používajú napríklad chloroform, dichlórmetán atď.

Ako vyššie uvedené „amidy sa používajú napríklad Ν,Ν-dimetylformamid atd.

Ako vyššie uvedené „suifoxidy“ sa používajú napríklad dimetylsulfoxid atď.

V každej vyššie uvedenej reakcii platí, že v prípade, keď sa produkt získava vo voľnej forme, môže sa premeniť konvenčným spôsobom na jeho soľ. Ak sa produkt získava ako soľ, môže sa konvenčným spôsobom premeniť na voľnú formu.

Vo vyššie uvedených reakciách, ak je v substituente obsiahnutá amínová skupina (NH₂), hydroxylová skupina (OH), karboxylová skupina (COOH) alebo podobná skupina, východiskový materiál nôže mať tieto skupiny chránené a tieto chránené skupiny sa môžu odstrániť zvyčajnými známymi spôsobmi po tom, čo reakcia poskytne požadovaný produkt. Ako chrániacu skupinu amínovej skupiny je možné uviesť acylové skupiny (napr. Ci-₆-alkylkarbonylové skupiny, ako je acetylová, benzyloxykarbonylová a Ci-e-alkoxykarbonylová skupina, ako je ŕerc-butoxykarbonylová, ftaloylová a formylová skupina). Ako príklady chrániacich skupín hydroxylovej skupiny je možné uviesť Ci-₆-alkylové skupiny (napr. metylovú a etylovú skupinu), fenyl-Ci-6-alkylové skupiny (napr. benzylovú skupinu), Ci-₆-alkylkarbonylové skupiny (napr. acetylovú skupinu), benzoylovou skupinou a alkylovou skupinou substituované silylové skupiny (napr. trimetylsilylovú a terc-butyldimetylsilylovú skupinu). Ako príklady chrániacich skupín karboxylovej skupiny je možné uviesť Cve-alkylové skupiny (napr. metylovú a etylovú skupinu) a fenyl Ci.₆-alkylové skupiny (napr. benzylovú skupinu).

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I (vrátane zlúčenín všeobecného vzorca la a Ib) sa môže izolovať a vyčistiť zvyčajne známymi spôsobmi delenia, napr. zahusťovaním, zahusťovaním za zníženého tlaku, extrakciou rozpúšťadlom, kryštalizáciou, rekryštalizáciou, opätovným rozpúšťaním a chromatografiou.

Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získava vo voľnej forme, môže sa premeniť všeobecne známym spôsobom alebo jeho modifikáciou na jej soľ. A naopak, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získava ako soľ, môže sa všeobecne známym spôsobom alebo jeho modifikáciou premeniť na voľnú formu.

I

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže znamenať hydrát alebo sa môže jednať o zlúčeninu, ktorá nie je hydrátom.

Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I získava ako zmes optických izomérov, požadovaná (R)-konfigurácia alebo (S)-konfigurácia sa môžu rozdeliť všeobecne známymi spôsobmi optického štiepenia.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže označiť izotopom (napr. ³H, ¹⁴C) alebo podobne.

Zlúčenina všeobencého vzorca:

v ktorom R^1a znamená atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu, X¹ znamená odchádzajúcu skupinu a n znamená číslo 3 alebo 4, alebo jej soli sú nové medziprodukty na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soli.

Ako príklady „odchádzajúcej skupiny“ reprezentované X¹ je možné uviesť vyššie uvedené „odchádzajúce skupiny“ reprezentované vyššie uvedenou skupinou X. Z nich je výhodnou odchádzajúcou skupinou atóm halogénu (napr. atóm chlóru a atóm brómu).

Ako soli zlúčeniny všeobecného vzorca Ila je možné použiť rovnaké príklady, ako sú tie, ktoré sa uvádzajú pri zlúčenine všeobecného vzorca I.

Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli (tu sa dalej označuje ako zlúčenina všeobecného vzorca I) znamená zlúčeninu, ktorá sa premieňa na zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu za fyziologických podmienok, alebo reakciou s enzýmom, žalúdočnou kyselinou atď. v živom tele, to znamená zlúčeninu, ktorá sa premieňa na zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu oxidáciou, redukciou, hydrolýzu atď. podľa enzýmu; zlúčeninu, ktorá sa premieňa na zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu žalúdočnou kyselinou atď.

Medzi príklady proliečivá zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu patrí zlúčenina, v ktorej hydroxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa substituuje acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou, kyselinou boritou atď. (napr. zlúčenina, v ktorej hydroxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa substituuje acetylovou skupinou, palmitoylovou skupinou, propanoylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, sukcinylovou skupinou, fumarylovou skupinou, alanylovou skupinou, dimetylaminometylkarbonylovou skupinou atď.). Tieto proliečivá sa môžu vyrábať známym spôsobom zo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu.

Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu môže znamenať zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu za fyziologických podmienok, ktoré sa opisujú v „Pharmaceutical Research and Developmenť, diel 7 (Drug Design), strany 163 až 198, publikované 1990 Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japan).

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ alebo jej proliečivo (tu sa ďalej označuje ako zlúčenina podľa predloženého vynálezu) vykazuje aktivitu inhibovania tyrozín-kinázy a môže sa používať na predchádzanie alebo liečenie ochorení cicavcov závislých na tyrozín-kináze. Medzi ochorenia závislé na tyrozín-kináze patria ochorenia, ktoré sa vyznačujú zvýšenou proliferáciou buniek vďaka abnormálnej aktivite tyrozín-kinázy. Ďalej potom zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ špecificky inhibuje HER2 tyrozín-kinázu a je teda užitočná ako terapeutické činidlo na potlačovanie rastu rakoviny exprimujúcej HER2 alebo jeho preventívne činidlo na predchádzanie prechodu rakoviny závislej na hormóne na rakovinu nezávislej na hormóne.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa teda môže používať ako bezpečné preventívne alebo terapeutické činidlo pre ochorenia vzniknuté vďaka abnormálnej proliferácii buniek, ako sú rozmanité rakoviny (zvlášť rakovina prsníkov, rakovina prostaty, rakovina slinivky brušnej, rakovina žalúdka, rakovina pľúc, rakovina hrubého čreva, rakovina konečníka, rakovina ezofágu, rakovina dvanásťtorníka, rakovina jazyka, rakovina hrtanu, cerebrálna rakovina, neurilemom, rakovina nemalobunkového karcinómu pľúc, rakovina malobunkového karcinómu pľúc, rakovina pečene, rakovina ľadvín, rakovina žlčovodu, rakovina tela maternice, rakovina krčka maternice, rakovina vaječníkov, rakovina žlčníka, rakovina kože, hemangiom, malígny lymfom, malígny melanom, rakovina štítnej žľazy, nádory kostí, vaskulárny fibrom, rakovina penisu, nádory v detstve, Kaposiho sarkóm, Kaposiho sarkóm odvodený od AIDS, maxilárny nádor, fibrózny histiocytom, leiomyosarkóm, rhabdomyosarkóm, leukémia atď.), aterom artérioskleróza, angiogenéza (napr. angiogenéza súvisiaca s rastom pevných rakovín a sarkómu, angiogenéza súvisiaca s nádorovými metastázami a angiogenéza súvisiaca s diabetickou nefropatiou) a vírové ochorenia (HIV infekcia atď.).

Medzi ochorenia závislé na tyrozín-kináze patria ďalej kardiovaskulárne ochorenia súvisiace s abnormálnou tyrozín-kinázovou aktivitou. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa teda môže použávať ako preventívne alebo terapeutické činidlo pre kardiovaskulárne ochorenie, ako je restenóza.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu je užitočná ako protirakovinové činidlo na predchádzanie alebo liečenie rakoviny, napr. rakoviny prsníkov, rakoviny prostaty, rakoviny pankreasu, rakoviny žalúdka, rakoviny pľúc, rakoviny hrubého čreva, karcinómu trakčníka a konečníka. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu má nízku toxicitu a môže sa používať ako farmaceutický prostriedok ako taký alebo v zmesi so všeobecne známym farmaceutický prijateľným nosičom atď. u cicavcov (napr. u ľudí, koní, hovädzieho dobytka, psov, mačiek, krýs, myší, králikov, ošípaných a opíc).

Popri zlúčenine podľa predloženého vynálezu môže farmaceutický prostriedok obsahovať ďalšie účinné zložky, napr. nasledujúce činidlá pre hormonálnu terapiu, chemoterapeutické činidlá, imunoterapeutické činidlá alebo liečivá, ktoré inhibujú aktivitu bunkových rastových faktorov a ich receptorov.

Ako farmaceutický prostriedok u cicavcov, ako sú ľudia, sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže podávať orálne vo forme toboliek (vrátane mäkkých toboliek a mikrotoboliek), práškov a granulí, alebo neorálne vo forme injekcií, čípkov a pelet.

Medzi príklady parenterálneho podávania patria intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intratkanivové, intranazálne, intradermálne, instilačné, intracerebrálne, intrarektálne, intravaginálne, intraperitoneálne a intratumorálne podávania, podávania tesne popri nádore a podávania priamo do poranenia.

Dávka zlúčeniny je rôzna a mení sa podľa spôsobu podávania, príznakov atď. Napríklad, ak sa podáva orálne ako protirakovinové činidlo pacientovi (telesná hmotnosť 40 až 80 kg) s rakovinou prsníka alebo rakovinou prostaty, jej dávka je napríklad 0,5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, s výhodou 1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 1 až 25 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Toto množstvo sa môže podávať raz denne alebo v dvoch či troch rozdelených častiach denne.

Požadovaná zlúčenina predloženého vynálezu sa môže zostavovať do farmaceutických prípravkov s farmaceutický prijateľným nosičom a podávať orálne alebo neorálne vo forme pevných prípravkov, ako sú tablety, tobolky, granule a prášky, alebo kvapalných prípravkov, ako sú sirupy a injektovateľné prípravky.

Ako farmaceutický prijateľné nosiče sa môžu používať nosiče, ktorými môžu byť rôzne organické alebo anorganické nosné látky zvyčajne používané vo farmaceutických prípravkoch, medzi ktoré patria excipiens, mazadlá, spájadlá a dezintegračné činidlá v pevných prípravkoch, rozpúšťadla, činidlá napomáhajúce rozpusteniu, suspendačné činidlá, izotonizujúce činidlá, tlmivé roztoky a ukľudňujúce činidlá v kvapalných prípravkoch. Ak je to nevyhnutné, môžu sa používať také farmaceutické prísady, ako sú antiseptické činidlá, antioxidačné činidlá, farbiace činidlá a sladiace činidlá.

Ako príklady výhodných excipiens je možné uviesť napríklad laktózu, sacharózu, D-manitol, škrob, kryštalickú celulózu a jemný oxid kremičitý.

Ako príklady výhodných mazadiel je možné uviesť napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, talok a koloidný oxid kremičitý.

Ako príklady výhodných spájadiel je možné uviesť napríklad kryštalickú celulózu, sacharózu, D-manitol, dextrín, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu a polyvinylpyrolidón.

Ako príklady výhodných dezintegračných činidiel je možné uviesť napríklad škrob, karboxymetylcelulózu, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťovanú sodnú soľ kroskarmelózy a sodnú soľ karboxymetylškrobu.

Ako príklady výhodných rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad vodu pre injekcie, alkohol, propylénglykol, makrogol, sézamový olej a kukuričný olej.

Ako príklady výhodných činidiel napomáhajúcich rozpúšťanie je možné uviesť napríklad polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, benzylbenzoát, etanol, trisaminometán, cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný a citrát sodný.

Ako príklady výhodných suspendujúcich činidiel je možné uviesť napríklad povrchovo aktívne činidlá, ako je stearyltrietanolamín, laurylsulfát sodný, lauryl33 aminopropiónová kyselina, lecitín, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid a monostearylglycerol, a hydrofilné polyméry, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza.

Ako príklady výhodných izotonujúcich činidiel je možné uviesť napríklad chlorid sodný, glycerol a D-manitol.

Ako príklady výhodných tlmivých roztokov je možné uviesť napríklad tlmivé roztoky fosforečnanov, octanov, uhličitanov, citranov atď.

Ako príklady výhodných ukľudňujúcich činidiel je možné uviesť napríklad benzylalkohol.

Ako príklady výhodných antiseptických činidiel je možné uviesť napríklad

4-oxybenzoovej kyseliny, chlórbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydrooctovú kyselinu a kyselinou sorbovú.

Ako príklady výhodných antioxidačných činidiel je možné uviesť napríklad siričitany a kyselinu askorbovú.

Farmaceutický prostriedok sa môže vyrábať konvenčným spôsobom tak, že obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v pomere normálne 0,1 až 95 % (hmotn./hmotn.) z celkového množstva prípravku, i keď sa tento pomer mení podľa formy dávkovania, spôsobu podávania, nosiča atď.

Kombinácia 1) podávania účinného množstva zlúčeniny, ako sa nárokuje v nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá cicavcom a 2) 1 až 3 položiek, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z i) podávania účinného množstva iných protirakovinových činidiel cicavcom, ii) podávania účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom a iii) terapie bez liečiva, môže účinne predchádzať a/alebo liečiť rakovinu. Príkladom terapie bez liečiva je chirurgický zákrok, hypertenzívna chemoterapia, génová terapia, termoterapia, kryoterapia, laserová kauterizácia, rádioterapia atď. Je možné skombinovať viacej ako dva druhy týchto terapií. Napríklad zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže podávať tomu určitému subjektu simultánne s hormonálnymi terapeutickými činidlami, protirakovinovým činidlom (napr. chemoterapeutickými činidlami, imunoterapeutickými činidlami alebo liečivami, ktoré inhibujú aktivitu rastových faktorov alebo receptorov rastových faktorov) (tu sa ďalej označujú ako kombinované liečivá).

Hoci zlúčenina podľa predloženého vynálezu vykazuje vynikajúci protirakovinový účinok i vtedy, keď sa používa ako jediné činidlo, jej účinok sa môže zvýšiť jej použitím v kombinácii s jedným alebo viacerými vyššie uvedenými súčasne podávanými činidlami (súčasné podávanie viacerých činidiel). Ako výhodné príklady uvedených „hormonálnych terapeutických činidiel“ je možné uviesť fosfestrol, dietylstylbestrol, chlórtrianizén, medroxyprogesteronacetát, acetát megestrolu, acetát chlórmadinónu, cyproterónacetát, danazol, alylestrenol, gestrinon, mepartricín, ralofixen, ormeloxifén, levormeloxifén, antiestrogény (napr. tamoxiféncitrát a toremiféncitrát), pilulkové prípravky, mepitiostan, testrolaktón, aminoglutetimid, LH-RH agonisti (napr. goserelínacetát, buserelín a leuprorelín), droloxifén, epitiostanol, sulfonát etinylestradiolu, aromatazové inhibítory (napr. hydrochlórid fadrozolu, anastrozol, retrozol, exemestan, vorozol a formestan), antiandrogény (napr. flutamid, bicartamid a nilutamid), inhibítory 5a-reduktázy (napr. finasterid a epristerid), adrenokortikohormonálne liečivá (napr. dexametazón, prednizolón, betametazón a triamcinolón), inhibítory syntézy androgénu (napr. abiraterón) a retinoid a liečivá, ktoré spomaľujú metabolizmus retinoidu (napr. liarozol) atď., a LH-RH agonistu (napr. goserelínacetát, buserelín a leuprorelín).

Ako príklady uvedených „chemoterapeutických činidiel“ je možné uviesť alkylačné činidlá, antagonistu antimetabolitov, protirakovinové antibiotiká a protirakovinové činidlá odvodené od rastlín.

Ako príklady „alkylačných činidiel“ je možné uviesť napríklad dusíkatý yperit, hydrochlorid N-oxidu dusíkatého yperitu, chlórambutyl, cyklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, carboquon, improsulfan-tozylát, busulfan, hydrochlorid nimustinu, mitobronitol, melphalen, dacarbazin, ranimustin, sodnú soľ fosforečnanu estramustinu, trietylénmelamin, karmustin, lomustin, streptozocin, pipobroman, etoglucid, karboplatinu, cisplatinu, miboplatinu, nedaplatin, oxaliplatin, altretamin, ambamustin, hydrochlorid dibrospidia, fotemustin, prednimustin, pumitep, ribomustin, temozolomid, treosulfan, trofosfamid, zinostatin stimalamer, carboquon, adozelesin, cystemustin a bizeselin.

Ako príklady „antimetabolitov“ je možné uviesť merkaptopurín, 6-merkaptopurínribozid, tioinozín, metotrexát, enocitabin, cytarabin, cytarabin-okfosfát, hydrochlorid anticabinu, 5-FU liečiva (napr. fluóruracil, tegafur, UFT, doxifluridin, carmofur, gallocitabin a emitefur), aminopterin, vápenatú soľ leucovorinu, tabloid, butocin, folinát vápenatý, levofolinát vápenatý, cladribin, emitefur, fludarabin, gemcitabin, hydroxykaramid, pentostatin, piritrexim, idoxuridin, mitoquazon, tiazoprin a ambamustin atď.

Ako príklady „protirakovinových antibiotík“ je možné uviesť aktinomycín-D, aktinomycín-C, mitomycín-C, chromomycín-A3, hydrochlorid bleomycínu, sulfát bleomycínu, sulfát peplomycínu, hydrochlorid daunorubicínu, hydrochlorid doxorubicínu, hydrochlorid aklarubicínu, hydrochlorid pirarubicínu, hydrochlorid epirubicínu, neokarciostatin, mitramycín, sarkomycín, carzinofilín, mitotan, hydrochlorid zorubicínu, hydrochlorid mitoxantronu a hydrochlorid idarubicínu atď.

Ako príklady „protirakovinových činidiel podchádzajúcich z rastlín“ je možné uviesť etoposid, fosfát etoposidu, sulfát vinblastinu, sulfát vincristinu, sulfát vindesinu, teniosid, paclitaxel, docetaxel a vinorelbín atď.

Ako príklady uvedených „imunoterapeutických činidiel (BRM)“ je možné uviesť piibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferóny, interleukíny, faktor stimulujúci kolónie makrofágov, faktor stimulujúci kolónie granulocytov, erytropoietin, lymfotoxín, BCG vakcínu, Corynebacterium parvum, levamisol, polysacharid K a procodazol.

Ako „rastové faktory“ v uvedených „liečivách, ktoré inhibujú aktivitu rastových faktorov alebo receptorov rastových faktorov“ je možné uviesť akékoľvek látky, ktoré podporujú proliferáciu buniek, ktoré normálne znamenajú peptidy s molekulovou hmotnosťou nie väčšou ako 20 000, ktoré sú schopné vykazovať ich aktivitu pri nízkych koncentráciách nadviazaním na receptor, zahrňujúce 1) EGF (epidermálny rastový faktor) látky, ktoré v podstate majú rovnakú aktivitu ako tento faktor [napr. EGF a heregulin (HER2 ligand)], 2) inzulín alebo látky, ktoré v podstate majú rovnakú aktivitu ako inzulín [napr. inzulín, IGF (inzulínu sapodobajúci rastový faktor)1, IGF-2], 3) FGF (fibroblastový rastový faktor) alebo látky, ktoré v podstate majú rovnakú aktivitu ako tento faktor [napr. kyslý FGF, zásaditý FGF, KGF (keratinocytový rastový faktor), FGF-10 atď.], a 4) ďalšie bunkové rastové faktory [napr. CSF (faktor stimulujúci kolónie), EPO (erytrooietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nervový rastový faktor), PDGF (od doštičiek odvodený rastový faktor), THFb (transformujúci rastový faktor), b) HGF (hepatocytový rastový faktor) a VEGF (vaskulámy endoteliálny rastový faktor)].

Ako príklady uvedených „receptorov rastového faktora“ je možné uviesť akékoľvek receptory, ktoré sú schopné nadviazať sa na vyššie uvedené rastové faktory, medzi ktoré patria EGF receptor, heregulínový receptor (HER2), inzulínový receptor-1, inzulínový receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-1 alebo FGF receptor2 a podobné.

Ako príklady uvedených „liečiv, ktoré inhibujú aktivitu bunkového rastového faktora, je možné uviesť Herceptin (HER2 protilátka).

Popri vyššie uvedených liečivách sa môžu používať L-asparaginóza, aceglaton, hydrochlorid prokarbazínu, komplexná soľ protoporfyrin-kobalt, ortuťnaté sodné soli hematoporfyrínu, inhibítory topoizomerázy I (napr. irinotekan a topotekan), inhibítory topoizomerázy II (napr. sobuzoxan), induktory diferenciácie (napr. retinoid a vitamín D), inhibítory angiogenézy, α-blokátory (napr. hydrochlorid tamsulozínu) atď.

Z vyššie uvedených sú výhodné LH-RH agonisti (napr. goserelin-acetát, buserelin a leuprorelin), Herceptin (HER2 protilátka) atď

Pri kombinácii zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a kombinačného činidla podľa predloženého vynálezu sa čas podávania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a kombinačného činidla neobmedzuje. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo kombinačné činidlo sa môžu podávať subjektu súčasne, alebo sa môžu podávať v rôznych intervaloch. Dávkovanie kombinačného činidla sa môže stanoviť podľa množstva, ktoré sa klinicky používa, môže sa príslušne vybrať podľa subjektu ktorému sa podáva, podľa spôsobu podávania, podľa ochorenia, podľa kombinácie a podľa podobných faktorov.

Spôsob podávania zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a kombinačného činidla podľa predloženého vynálezu sa nijako zvlášť neobmedzuje a je dostatočný pre to, aby sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo pri podávaní spojili. Medzi príklady takéhoto spôsobu podávania patria nasledujúce spôsoby:

1) Zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa vyrábajú súčasne, takže sa pripraví jediný prípravok, ktorý sa podáva. 2) Zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa vyrábajú oddelene, takže sa získajú dva druhy prípravkov, ktoré sa podávajú súčasne rovnakým spôsobom podávania.

3) Zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa vyrábajú oddelene, takže sa získajú dva druhy prípravkov, ktoré sa podávajú rovnakým spôsobom podávania, ale v rôznom čase. 4) Zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa vyrábajú oddelene, takže sa získajú dva druhy prípravkov, ktoré sa podávajú súčasne rôznymi spôsobmi podávania. 5) Zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa vyrábajú oddelene, takže sa získajú dva druhy prípravkov, ktoré sa podávajú rôznymi spôsobmi podávania iba v rozličnom čase (napríklad zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinačné činidlo sa podávajú v tomto poradí alebo v obrátenom poradí). Tieto spôsoby podávania sa tu ďalej označujú ako kombinované činidlo podľa predloženého vynálezu.

Kombinované činidlo podľa predloženého vynálezu má nízku toxicitu a napríklad zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo (a) vyššie uvedené kombinované liečivo sa môžu zmiešať podľa všeobecne známych spôsobov s farmaceutický možným nosičom, takže sa získajú farmaceutické prostriedky, napríklad tablety (vrátane tabliet poťahovaných cukrom a tabliet poťahovaných filmom), prášky, granule, tobolky (vrátane mäkkých toboliek), roztoky, injekcie, čipky, činidlá s trvalým uvoľňovaním a podobné, ktoré sa môžu bezpečne podávať orálne alebo parenterálne (napr. lokálne, rektálne, do žily a podobne). Injekcie sa môžu podávať intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraorgánovo, alebo sa môžu podávať priamo do poranenia.

Ako farmakologicky dostupný nosič, ktorý je možné použiť pri výrobe kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu, sa môžu používať rovnaké nosiče, ako sa uvádzajú pri farmaceutickom prostriedku podľa predloženého vynálezu.

Pomer zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ku kombinovanému liečivu v kombinovanom činidle podľa predloženého vynálezu sa môže príslušne vybrať podľa subjektu podávania, podľa spôsobu podávania, podľa ochorenia a podobne.

Napríklad obsah zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v kombinovanom činidle podľa predloženého vynálezu sa líši podľa formy prípravku; zvyčajne je od asi 0,01 do 100 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,1 až 50 % hmotnostných, ďalej s výhodou od asi 0,5 do 20 % hmotnostných, vztiahnuté na prípravok.

Obsah kombinovaného liečiva v kombinovanom činidle podľa predloženého vynálezu sa líši podľa formy prípravku a zvyčajne je od asi 0,01 do 100 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,1 do 50 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,5 do 20 % hmotnostných, vztiahnuté na prípravok.

Obsah prísad, ako je nosič v kombinovanom činidle podľa predloženého vynálezu, sa líši podľa formy prípravku a zvyčajne je od asi 1 do 99,99 % hmotnostných, s výhodou od asi 10 do 90 % hmotnostných, vztiahnuté na prípravok.

V prípade, že sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinované liečivo pripravujú oddelene, môžu sa používať rovnaké obsahy.

Tieto prípravky sa môžu vyrábať všeobecne známym spôsobom, ktorý sa zvyčajne používa pri spôsobe výroby.

Napríklad zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinované liečivo sa môžu vyrobiť ako vodná injekcia spolu s dispergačným činidlom (Tweenom 80 (vyrába Atlas Powder, USA), HCO 60 (vyrába Nikko Chemicals), polyetylénglykolom, karboxymetylcelulózou, alginátom sodným, hydroxypropylmetylcelulózou, dextrínom a podobne), stabilizačným činidlom (napr. kyselinou askorbovou, dvojsiričitanom sodným a podobne), povrchovo aktívnym činidlom (napr. polysorbátom 80, makrogolom a podobne), solubilizačným činidlom (napr. glycerínom, etanolom a podobne), tlmivým roztokom (napr. kyselinou fosforečnou a jej soľami s alkalickým kovom, kyselinou citrónovou a jej alkalickými soľami a podobne), izotonizačným činidlom (napr. chloridom sodným, chloridom draselným, manitolom, sorbitolom, glukózou a podobne), činidlom regulujúcim pH (napr. kyselinou chlorovodíkovou, hydroxidom sodným a podobne), ochranným činidlom (napr. etylesterom 4-oxybenzoovej kyseliny, kyselinou benzoovou, metylparabénom, propylparabénom, benzylalkoholom a podobne), rozpúšťacím činidlom (napr. kone. glycerínom, meglubínom a podobne), činidlom napomáhajúcim rozpúšťanie (napr. propylénΰόΓ / glykolom, sacharózou a podobne), ukľuújúcim činidlom (napr. glukózou, benzylalkoholom a podobne), a podobnými, alebo sa môže rozpustiť, suspendovať alebo emulgovať v rastlinnom oleji, ako je olivový olej, sézamový olej, olej z bavlníkových semien, kukuričný olej a podobne, a alebo sa môže rozpustiť pomocou takých činidiel, ako je propylénglykol, a pripraví sa tak olejová injekcia.

V prípade, kecf sa pripravuje prípravok pre orálne podávanie, sa môže k zlúčenine podľa predloženého vynálezu alebo kombinovanému liečivu známym spôsobom pridať excipiens (napr. laktóza, sacharóza, škrob a podobné), dezintegračné činidlo (napr. škrob, uhličitan vápenatý a podobne), spojivo (napr. škrob, arabská guma, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, hydroxypropyl40 celulóza a podobne), mazadlo (napr. talok, stearát horečnatý, polyetylénglykol 6000 a podobne) a podobné činidlá, a zmes sa môže vylisovať vytlačovaním a potom, ak sa to vyžaduje, vytvarovaný produkt sa môže potiahnuť všeobecne známym spôsobom pre účely maskovania chuti, kvôli enterickým vlastnostiam alebo trvanlivosti, čím sa získa prípravok pre orálne podávanie. Ako takéto poťahovacie činidlo sa môže používať napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyoxyetylénglykol, Tween 80, Pluronic F68, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, stearátsukcinát hydroxymetylcelulózy, Eudoragit (kopolymér metakrylová kyselina/akrylová kyselina, vyrába Rohm, SRN), pigment (napr. červený oxid železa, oxid titaničitý atď.) a podobné činidlá. Prípravok pre orálne podávanie môže znamenať akýkoľvek prípravok s rýchlym uvoľňovaním a akýkoľvek prípravok s trvalým uvoľňovaním.

Napríklad v prípade čípkov sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu a kombinované liečivo môže vyrobiť vo forme olejovitého alebo vodného pevného, polotuhého alebo kvapalného čipku podľa všeobecne známych spôsobov. Ako olejovitý substrát, ktorý sa používa vo vyššie uvedenom prostriedku, sa tu uvádzajú napríklad glyceridy alebo vyššie mastné kyseliny [napr. kakaové maslo, Witebsoly (vyrába Dynamite Novel, SRN) atď.], mastné kyseliny stredného stupňa [napr. Myglyoly (vyrába Dynamite Novel, SRN), atď.], alebo rastlinné oleje (napr. sézamový olej, sójový olej, bavlníkový olej a podobne), a podobne. Ako vodný substrát sa uvádzajú napríklad polyetylénglykoly a propylénglykol a ako substrát vodného gélu napríklad prírodné gumy, celulózové deriváty, vinylové polyméry, pooyméry kyseliny akrylovej a podobné.

Ako vyššie uvedené činidlo s trvalým uvoľňovaním sa uvádzajú mikrotobolky s trvalým uvoľňovaním a podobne.

Na získanie mikrotoboliek s trvalým uvoľňovaním sa môžu používať napríklad všeobecne známe spôsoby, napríklad s výhodou sa pred podávaním vytvarujú na prípravok s trvalým uvoľňovaním, ktorý sa uvádza v nasledujúcej časti ad 2],

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa s výhdou vytvaruje na prípravok pre orálne podávanie, ako je pevný prípravok (napr. prášok, granule, tablety a tobolky) a podobne, alebo sa vytvaruje na prípravok pre rektálne podávanie, ako sú čipky. Zvlášť výhodný je prípravok pre orálne podávanie.

Kombinované liečivo sa môže vyrobiť na vyššie uvedenú formu liečiva podľa druhu liečiva.

1] Injekcie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva a jeho príprava, 2] prípravok s trvalým uvoľňovaním alebo prípravok s rýchlym uvoľňovaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva a jeho príprava, 3] sublinguálne, bukálne alebo intraorálne rýchle integračné činidlo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva a jeho príprava sa podrobnejšie opisujú nižšie.

1] Injekcie a ich príprava

Výhodná je injekcia, ktorá sa pripraví rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva vo vode. Táto injekcia môže obsahovať benzoát a/alebo salicylát.

Injekcia sa získava rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva, a ak sa to vyžaduje, benzoátu a/alebo salicylátu vo vode.

Ako vyššie uvedené soli kyseliny benzoovej a kyseliny salicylovej sa uvádzajú soli alkalických kovov, ako je sodík, draslík a podobne, soli alkalických zemín, ako je vápnik, horčík a podobne, amonné soli, megluminové soli, soli organických kyselín, ako je trometamol a podobne, atcf.

Koncentrácia zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva v injekcii je od 0,5 do 50 % hmotnostných k objemovým, s výhodou od asi 3 do 20 % hmotn./obj. Koncentrácia benzoátovej soli a/alebo salicylátovej soli je od 0,5 do 50 % hmotn./obj., s výhodou od 3 do 20 % hmotn./obj.

V prípravku podľa predloženého vynálezu sa môžu používať prísady zvyčajne používané v injekcii, napríklad stabilizátor (kyselina askorbová, dvojsiričitan sodný a podobné), povrchovo aktívne činidlo (napr. Polysorbát 80, makrogol a podobné), solubilizačné činidlo (napr. glycerín, etanol a podobné), tlmivý roztok (napr. kyselina fosforečná a jej soli s alkalickým kovom, kyselina citrónová a jej alkalické soli a podobné), izotonizujúce činidlo (napr. chlorid sodný, chlorid draselný a podobné), dispergačné činidlo (hydroxypropylmetylcelulóza, dextrín), činidlo regulujúce pH (napr. kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný a podobné), ochranné činidlo (etylester 4-oxybenzoovej kyseliny, kyselina benzoová a podobné), rozpúštäcie činidlo (napr. kone. glycerín, meglumin a podobné), činidlo napomáhajúce rozpusteniu (napr. propylénglykol, sacharóza a podobné), ukľudňujúce činidlo (napr. glukóza, benzylalkohol a podobne), a podobne. Tieto prísady sa môžu všeobecne používať v pomere zvyčajnom pre použitie v injekciách.

Je výhodné, aby sa pH injekcie regulovalo na hodnotu od 2 do 12, s výhodou od 2,5 do 8,0 pridaním regulátora pH.

Injekcia sa získava rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva, a ak sa to vyžaduje, benzoátu a/alebo salicylátu, a ak je to nevyhnutné, vyššie uvedených prísad vo vode. Tieto zložky sa môžu rozpustiť v akomkoľvek poradí a môžu sa príslušne rozpustiť rovnakým spôsobom ako pri konvenčných spôsoboch výroby injekcií.

Vodný roztok pre injekcie sa môže s výhodou zohrievať, tiež sa môže napríklad sterilizovať filtráciou, sterilizovať zohrievaním za vysokého tlaku a podobne, čo sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako pri zvyčajných injekciách. Získajú sa tak injekcie.

Môže byť výhodné, aby sa vodný roztok pre injekcie vystavil pôsobeniu sterilizácie teplom za vysokého tlaku na 100 až 121 °C počas 5 až 30 minút.

Ďalej sa potom prípravok s antibakteriálnymi vlastnosťami môže vyrábať tak, aby sa mohol používať ako prípravok, ktorý sa rozdelí a podáva niekoľkokrát.

2] Prípravok s trvalým uvoľňovaním alebo prípravok s rýchlym uvoľňovaním a jeho príprava

Prípravok s trvalým uvoľňovaním je s výhodou taký, ktorý sa získava, ak sa to vyžaduje, poťahovaním jadra obsahujúceho zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo kombinované liečivo filmovým činidlom, ako je látka nerozpustná vo vode, napučiavací polymér a podobne. Napríklad výhodný je prípravok s trvalým uvoľňovaním pre orálne podávanie raz za deň.

Ako vo vode nerozpustná látka, ktorá sa používa vo filmovom činidle, sa uvádzajú napríklad étery celulózy, ako je etylcelulóza, butylcelulóza a podobné, estery celulózy, ako je stearát celulózy, propionát celulózy a podobné, polyvinylestery, ako je polyvinylacetát, polyvinylbutyrát a podobné, kopolyméry kyselina akrylová/kyselina metakrylová, metylmetakrylátové kopolyméry, etoxyetylmetakrylátové/cinamoetyl-metakrylátové/aminoalkyl-metakrylátové kopolyméry, polyakrylová kyselina, polymetakrylová kyselina, kopolyméry alkylamidu metakrylovej kyseliny, poly(metylmetakrylát), polymetakrylát, polymetakrylamid, aminoalkylmetakrylátové kopolyméry, poly(anhydrid kyseliny metakrylovej), glycidylmetakrylátový kopolymér, zvlášť polyméry na báze kyseliny akrylovej, ako sú Eudoragity (Rhom Farma), ako je Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RLPO, RS-PO (etylakrylátový/metylmetakrylátový/trimetylchloridmetakrylátový/amoniummetylový kopolymér), Eudoragit NE-30D (metyl-metakrylát/etyl-akrylátový kopolymér) a podobné, stužené oleje, ako je stužený ricínový olej (napr. Lovery wax (Freunt) a podobné), vosky, ako je karnaubský vosk, glycerínové estery mastných kyselín, parafín a podobné, polyglycerínové mastné estery a podobné.

Ako napučiavací polymér sú vhodné polyméry s kyslou disociačnou skupinou, ktoré vykazujú napučiavanie závislé na pH, a polyméry vykazujúce malé napučiavanie v kyslých oblastiach, ako v žalúdku, a veľké napučiavanie v neutrálnych oblastiach, ako je tenké a hrubé črevo.

Ako takýto polymér, ktorý má kyslú disociačnú skupinu a vykazujúci napučiavanie závislé na pH, sa uvádzajú zosieťovaním nadviazané kopolyméry polyakrylovej kyseliny, ako je napríklad Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1352 a podobne, polycarbophil, vápenatá soľ polycarbophilu (posledné dva vyrába BF Good Rich), Hibiswako 103, 104, 105 a 304 (všetky vyrába Wako Purechemical Co., Ltd.), a podobné.

Filmové činidlo, ktoré sa používa v prípravku s trvalým uvoľňovaním môže ďalej obsahovať hydrofilnú látku.

Ako hydrofilná látka sa môžu použiť napríklad polysacharidy, ktoré môžu obsahovať sulfátovú skupinu, ako je pululan, dextrín, alginát alkalického kovu a podobné, polysacharidy, ktoré majú hydroxyalkylovú skupinu alebo karboxyalkylovú skupinu, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a podobné, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyetylénglykol a podobné.

Obsah vo vode nerozpustnej látky vo filmovom činidle prípravku s trvalým uvoľňovaním je od asi 30 do 90 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 35 do 80 % (hmotn./hmotn.), ďalej s výhodou od asi 40 do 75 % (hmotn./hmotn.) a obsah napučiavacieho polyméru je od asi 3 do 30 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 3 do 15 % (hmotn./hmotn.). Filmové činidlo môže ďalej obsahovať hydrofilnú látku a v takom prípade obsah hydrofilnej látky vo filmovom činidle je asi 50 % (hmotn./hmotn.) alebo menej, s výhodou asi 5 až 40 % (hmotn./hmotn.), ďalej s výhodou od asi 5 do 35 % (hmotn./hmotn.). Tieto % (hmotn./hmotn.) znamenajú % hmotnostné vztiahnuté na prostriedok filmového činidla, ktorý sa získava odstránením rozpúšťadla (napr. vody, nižších alkoholov, ako je metanol, etanol a podobných) z roztoku filmového činidla.

Prípravok s trvalým uvoľňovaním sa vyrába tak, že sa pripraví jadro obsahujúce liečivo, ako sa uvádza nižšie v príkladoch, potom sa výsledné jadro potiahne roztokom filmového činidla, ktorý sa pripraví rozpustením nerozpustnej látky vo vode, napučiavacieho polyméru a podobných látok za tepla, alebo jeho rozpustením alebo dispergovaním v rozpúšťadle.

I. Príprava jadra obsahujúceho liečivo

Forma jadra obsahujúceho liečivo, ktoré má byť potiahnuté filmovým činidlom (tu ďalej niekedy zjednodušene označované ako jadro), sa nijako zvlášť neobmedzuje, a s výhodou sa toto jadro pretvorí na také častice, ako sú granule alebo jemné častice.

Ak jadro pozostáva z granúl í alebo jemných častíc, priemerná veľkosť ich častíc je s výhodou od asi 150 do 2000 pm, ďalej s výhodou od asi 500 do 1400 pm.

Príprava jadra sa môže uskutočniť zvyčajným spôsobom výroby. Napríklad vhodné excipiens, spájacie činidlo, integračné činidlo, mazadlo, stabilizačné činidlo a podobné sa vmiešajú do liečiva a táto zmes sa podrobí granulácii spôsobom vytlačovania lisovaním za vlhka, spôsobom granulovania vo fluidnom lôžku alebo podobne. Vyrobí sa tak jadro.

Obsah liečiv v jadre je od asi 0,5 do 95 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 5,0 do 80 % (hmotn./hmotn.), ďalej s výhodou od asi 30 do 70 % (hmotn./hmotn.).

Ako excipiens obsiahnuté v jadre sa opäť môžu použiť napríklad sacharidy, ako je sacharóza, laktóza, manitol, glukóza a podobné, škrob, kryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý, kukuričný škrob a podobné. Z nich sú výhodné kryštalická celulóza a kukuričný škrob.

Ako spájadlo sa používa napríklad polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulóza, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, Pluronic F68, arabská guma, želatína, škrob a podobné. Ako dezintegračné činidlo sa používa napríklad vápenatá soľ karboxymetylcelulózy (ECG505), sodná soľ kroskarmelózy (ac-Di-Sol), zosieťovaný polyvinylpyrolidón (Crosspovidone), nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (LHPC) a podobné. Z nich je výhodná hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidón a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Ako mazadlo a inhibítor koagulácie sa používa napríklad talok, stearát horečnatý a ich anorganické soli. Ako mazadlo sa používa polyetylénglykol a podobné. Ako stabilizačné činidlo sa používajú kyseliny, ako je kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová a podobné.

Jadro sa môže vyrábať, popri vyššie uvedených spôsoboch, tiež napríklad spôsobom valcovej granulácie, pri ktorom liečivo alebo zmes liečiva s excipiens, mazadlom a podobnými sa po častiach pridá k inertným časticiam nosiča, ktoré znamenajú kôru jadra, pričom sa rozprašuje spájadlo rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, nižší alkohol (napr. metanol, etanol a podobné) a podobné, spôsobom poťahovania na panve, spôsobom poťahovania na fluidnom lôžku alebo spôsobom granulovania taveniny. Ako inertné častice sa môžu používať napríklad tie, ktoré sa vyrábajú zo sacharózy, laktózy, škrobu, kryštalickej celulózy a voskov. Priemerná veľkosť ich častice je s výhodou od asi 100 pm do 1500 pm.

,Na oddelenie liečiva a filmového činidla obsiahnutých v jadre sa môže povrch jadra potiahnuť ochranným činidlom. Ako ochranné činidlo sa používajú napríklad vyššie uvedené hydrofilné látky, vo vode nerozpustné látky a podobné. Ako ochranné činidlo sa používa s výhodou polyetylénglykol a polysacharidy, ktoré majú hydroxyalkylovú skupinu alebo karboxyalkylovú skupinu, výhodnejšie sa používajú hydroxypropylmetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Ochranné činidlo môže ako stabilizačné činidlo obsahovať kyseliny, ako je kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová a podobné, a mazadlá, ako je talok a podobné. Ak sa používa ochranné činidlo, poťahovacie množstvo je od asi 1 do 15 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 1 do 10 % (hmotn./hmotn.), výhodnejšie od asi 2 do 8 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na jadro.

Ochranné činidlo sa môže poťahovať zvyčajným spôsobom poťahovania, konkrétne sa môže poťahovať napríklad spôsobom fluidného lôžka, spôsobom poťahovania na pánve a podobne.

II. Poťahovanie jadra filmovým činidlom

Jadro, ktoré sa získa vo vyššie uvedenom stupni I, sa poťahuje roztokom filmového činidla, ktoré sa získa rozpustením nerozpustnej látky vo vode za tepla, ako sa opisuje vyššie, napučiavacieho polyméru závislého na pH a hydrofilnej látky alebo ich rozpustením alebo ich dispergovaním v rozpúšťadle. Získa sa tak prípravok s trvalým uvoľňovaním.

Ako spôsob poťahovania jadra filmovým činidlom je možné použiť roztok činidla, napríklad spôsob poťahovania rozprašovaním a podobne.

Pomer zloženia vo vode nerozpustnej látky, napučiavacieho polyméru a hydrofilnej látky v roztoku filmového činidla sa príslušne zvolí tak, aby obsahy týchto zložiek v poťahovacom filme mali vyššie uvedené obsahy.

Poťahovacie množstvo filmového činidla je od asi 1 do 90 % (hmot./hmotn.), s výhodou od asi 5 do 50 % (hmotn./hmotn,), výhodnejšie od asi 5 do 35 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na jadro (nie je zahrnuté množstvo ochranného činidla).

Ako rozpúšťadlo v roztoku filmového činidla sa môže použiť voda alebo organické rozpúšťadlo samotné alebo ich zmes. V prípade použitia zmesi sa miešací pomer vody k organickému rozpúšťadlu (voda/organické rozpúšťadlo v % hmotnostných) môže pohybovať v rozmedzí od 1 do 100 %, s výhodou od 1 do asi 30 %. Organické rozpúšťadlo sa nijako zvlášť neobmedzuje za predpokladu, že rozpúšťa vo vode nerozpustnú látku. Používajú sa napríklad nižšie alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol, butylalkohol a podobné, nižší alkanón, ako je acetón a podobné rozpúšťadlá, acetonitril, chloroform, metylénchlorid a podobné. Z nich sú výhodné nižšie alkoholy, zvlášť výhodný je etylalkohol a izopropylalkohol. Ako rozpúšťadlo pre filmové činidlo sa s výhodou používa voda a zmes vody s organickým rozpúšťadlom. V tomto prípade, ak je to nevyhnutné, sa môže tiež do roztoku filmového činidla pre stabilizáciu tohto roztoku filmového činidla pridať kyselina, ako je kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová, kyselinafumarová, kyselina maleínová a podobné.

Operácia poťahovania rozprašovaním sa môže uskutočňovať zvyčajným spôsobom poťahovania. Konkrétne sa môže uskutočňovať poťahovaním rozprašovaním roztoku filmového činidla na jadro spôsobom poťahovania vo fluidnom lôžku, poťahovaním na pánvi a podobne. V tomto prípade, ak je to nevyhnutné, sa môže ako mazadlo použiť talok, oxid titaničitý, stearát horečnatý, stearát vápenatý, jemná bezvodá kyselina kremičitá a podobné látky, ako ako zmäkčujúce činidlo sa môžu použiť mastné estery glycerínu, stužený ricínový olej, trietylcitrát, cetylalkohol, stearylalkohol a podobné látky.

Po potiahnutí filmovým činidlom, ak je to nevyhnutné, sa môže primiešať antistatické činidlo, ako je talok a podobné.

Prípravok s rýchlym uvoľňovaním môže byť kvapalný (roztok suspenzie, emulzie a podobne) alebo pevný (častice, pilulka, tableta a pdobne). Orálne činidlá a paranterálne činidlá sa používajú ako injekcie a podobne, výhodné sú orálne činidlá.

Prípravok s rýchlym uvoľňovaním môže zvyčajne obsahovať, popri liečive ako účinnej zložky, tiež nosiče, prísady a excipiens, ktoré sa konvenčné používajú v oblasti výroby (tu ďalej niekedy skrátene ako excipiens). Používaný prípravok excipiens sa nijako zvlášť neobmedzuje za predpokladu, že sa jedná o excipiens zvyčajne používaný ako prípravok excipiens. Napríklad sa ako excipiens pri pevných orálnych prípravkoch používa laktóza, škrob, kukuričný škrob, kryštalická celulóza (Acevil PH101, vyrába Asahi Chemical Industry Co., Ltd., a podobné), práškový cukor, granulovaný cukor, manitol, bezvodá jemná kyselina kremičitá, uhličitan horečnatý, uhličitan vápenatý, L-cysteín a podobné. S výhodou sa používa kukuričný škrob, manitol a podobné. Tieto excipiens sa môžu používať samotné, alebo sa môže používať kombinácia dvoch alebo viacej excipiens. Excipiens je v prípravku obsiahnuté napríklad v množstve od asi 4,5 do 99,4 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 20 do 98,5 % (hmotn./hmotn.), výhodnejšie od asi 30 do 97 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkové množstvo prípravku s rýchlym uvoľňovaním.

Množstvo liečiva v prípravku s rýchlym uvoľňovaním sa môže vhodne zvoliť tak, aby bolo v rozmedzí od asi 0,5 do 95 %, s výhodou od asi 1 do 60 %, vztiahnuté na celkové množstvo prípravku s rýchlym uvoľňovaním.

Ak prípravok s rýchlym uvoľňovaním znamená orálny pevný prípravok, zvyčajne obsahuje, popri vyššie uvedených zložkách, tiež integračné činidlo. Ako toto integračné činidlo sa používa napríklad vápenatá soľ karboxymetylcelulózy (ECG-505, vyrába Gotoku Yakuhin), sodná soľ kroskarmelózy (napríklad Actisol, vyrába Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), krospovidon (napríklad Colicone CL, vyrába BASF), hydroxypropylcelulóza s nízkou substitúciou (vyrába Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboxymetylškrob (vyrába Matsutani Kagaku K. K.), sodná soľ karboxymetylškrobu (Exprotab, vyrába Kimura Sangyo), čiastočne α-nizovaný škrob (PCS, vyrába Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) a podobné. Môžu sa používať napríklad tie, ktoré pri kontakte s vodou dezintegrujú granule adsorbovaním vody, čo spôsobuje napučiavanie, alebo ktoré poskytujú kanálik medzi účinnou zložkou konštitujúce jadro a excipiens. Tieto dezintegračné činidlá sa môžu používať samotné, alebo sa môže použiť kombinácia dvoch alebo viacej týchto činidiel. Množstvo použitého dezintegračného činidla sa príslušne vyberie podľa druhu a podľa množstva použitého liečiva, podľa navrhnutých vlastností uvoľňovania a podľa podobných vlastností. Predstavuje napríklad od asi 0,05 do 30 % (hmotn./hmotn.), s výhodou od asi 0,5 do 15 % (hmotn./hmotn.), vztiahnuté na celkové množstvo činidla s rýchlym uvoľňovaním.

Ak prípravok s rýchlym uvoľňovaním znamená orálny pevný prípravok, môže popri vyššie uvedenom zložení ďalej obsahovať, ak sa to vyžaduje, prísady, ktoré sú konvenčné v pevných prípravkoch. Ako takejto prísady sa používa napríklad spájadlo (napr. sacharóza, želatína, prášok arabskej gumy, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, pluran, dextrín a úpodobné), mazadlo (napr. polyetylénglykol, stearát horečnatý, talok, jemná bezvodá kyselina kremičitá (napríklad aerosil (Nippon Aerosil), povrchovo aktívne činidlo (napr. aniónové povrchovo aktívne činidlá, ako je alkylsulfát sodný a podobné, neiónové povrchovo aktívne činidlá, ako je polyoxyetylénový ester mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanový ester mastných kyselín, polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja a podobné), farbiace činidlo (napr. dechtové farbiace materiály, karamel, červený oxid železa, oxid titaničitý a riboflavíny), ak je to nevyhnutné, chuťové činidlo (napr. sladiace činidlo, aromatické činidlo a podobné), adsorbent, ochranné činidlo, zvlhčujúce činidlo, antistatické činidlo a podobné. Ďalej sa môže tiež ako stabilizátor použiť organická kyselina, ako je kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová a podobné.

Ako vyššie uvedené spájadlo sa s výhodou používa hydroxypropylcelulóza, polyetylénglykol a polyvinylpyrolidón a podobné.

Prípravok s rýchlym uvoľňovaním sa môže pripravovať na základe obvyklej technológie výroby prípravkov, zmiešaním vyššie uvedených zložiek, a, ak je to nevyhnutné, ďalším hnetením zmesi a jej vytvarovaním. Vyššie uvedené miešanie sa uskutočňuje obvykle používanými spôsobmi, napríklad miešaním, hnetením a podobne. Konkrétne - ak sa vytvorí prípravok s rýchlym uvoľňovaním, napríklad vo forme častíc, môže sa vyrobiť podľa rovnakých prostriedkov ako pri vyššie uvedenom spôsobe výroby jadra prípravku s trvalým uvoľňovaním, zmiešaním zložiek za použitia vertikálneho granulátora, univerzálneho hnetača (vyrába Hata Tekkosho), granulátora s fluidným lôžkom FD-5S (vyrába firma Pulek) a podobne. Potom sa táto zmes podrobí granulách' spôsobom vytlačovania lisovaním za vlhka, spôsobom granulácie vo fluidnom lôžku a podobne.

Takto získaný prostriedok s rýchlym uvoľňovaním a prípravok s trvalým uvoľňovaním sa môžu pretvoriť na produkty, alebo sa tieto produkty môžu príslušne vyrobiť spoločne s príslušnými prípravkami excipiens a podobnými oddelene, zvyčajným spôsobom, a potom sa môžu podávať súčasne, môžu sa podávať v kombinácii v akomkoľvek intervale podávania, alebo sa z nich samotných môže vyrobiť orálny prípravok (napr. granule, jemné častice, tablety, tobolky a podobné), a alebo sa môže vyrobiť orálny prípravok spoločne s prípravkom excipiens a podobne. Taktiež je možné, že sa vyrobia ako granule alebo jemné častice a naplnia sa do rovnakej tobolky, takže sa používajú ako prípravok pre orálne podávanie.

[3] Sublinguálne, bukálne alebo intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlo a jeho príprava

Sublinguálne, bujálne alebo intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlá môžu znamenať pevný prostriedok, ako je tableta a podobne, alebo môžu znamenať orálnu mukóznu membránovú náplasť (film).

Ako sublinguálne, bukálne alebo intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlá je výhodný prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, alebo kombináciu liečiva a excipiens. Môže tiež obsahovať pomocné činidlá, ako je mazadlo, izotonizujúce činidlo, hydrofilný nosič, polymér dispergovateľný vo vode, stabilizátor a podobné. Ďalej potom kvôli ľahkej absorpcii a kvôli zvýšeniu účinnosti pri in vivo použití môže obsahovať tiež β-cyklodextrín alebo β-cyklodextrínové deriváty (napr. hydroxypropyl^-cyklodextrín a podobné) a podobne.

Ako vyššie uvedené excipiens je možné uviesť laktózu, sacharózu, D-manitol, škrob, kryštalickú celulózu, jemnú bezvodú kyselinu kremičitú a podobné. Ako mazadlo je možné uviesť stearát horečnatý, stearát vápenatý, talok, koloidný oxid kremičitý a podobné, a zvlášť stearát horečnatý a koloidný oxid kremičitý. Ako izotonizujúce činidlo je výhodný chlorid sodný, glukóza, fruktóza, manitol, sorbitol, laktóza, sacharóza, glycerín, močovina a podobné, zvlášť výhodný je manitol. Ako hydrofilný nosič je možné uviesť napučiavacie hydrofilné nosiče, ako je kryštalická celulóza, etylcelulóza, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, jemnú bezvodú kyselinu kremičitú, kyselinu kremičitú, hydrogénfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý a podobné, zvlášť výhodná je kryštalická celulóza (napr. jemná kryštalická celulóza a podobné). Ako polymér dispergovateľný vo vode sa používajú gumy (napr. tragakant, arabská guma a guma cyamoposis), algináty (napr. alginát sodný), dewriváty celulózy (napr. metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza), želatína, škrob rozpustný vo vode, polyakrylové kyseliny (napr. Carbomer), polymetakrylová kyselina, polyvinylalkohol, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polykarbofil, palmitáty kyseliny askorbovej a podobné. Výhodné sú hydroxypropylmetylcelulóza, polyakrylová kyselina, alginát, želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a podobné. Zvlášť výhodná je hydroxypropylmetylcelulóza. Ako stabilizátor je možné uviesť cysteín, tiosorbitol, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, uhličitan sodný, kyselinu askorbovú, glycín, siričitan sodný a podobné. Zvlášť výhodné sú kyselina citrónová a kyselina askorbová.

Sublinguálne, bukálne alebo intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlo sa môže vyrábať zmiešaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva a excipiens známym spôsobom. Ďalej sa vyžaduje, aby sa primiešali pomocné činidlá, ako je mazadlo, izotonizujúce činidlo, hydrofilný nosič, polymér dispergovateľný vo vode, stabilizátor, farbiace činidlo, sladiace činidlo, ochranné činidlo a podobné. Sublinguálne, bukálne alebo intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlo sa získava zmiešaním vyššie uvedených zložiek súčasne alebo v nejakom časovom rozmedzí, potom sa táto zmes spracuje procesom výroby tabliet hnetením za tlaku. Pre získanie vhodnej tvrdosti je tiež možné, aby sa tieto materiály navlhčili použitím takého rozpúšťadla, ako je voda, alkohol a podobné, ak sa to vyžaduje, pred a po procese výroby tabliet. Po vytvarovaní sa tieto materiály vysušia. Získa sa tak produkt.

V prípade tvarovania na náplasť s mukóznou membránou (film) sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu, alebo kombinované liečivo a vyššie uvedený polymér dispergovateľný vo vode (s výhodou hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza), excipiens a podobné zložky rozpustia v takom rozpúšťadle ako je voda a podobné rozpúšťadlá, a výsledný roztok sa naleje tak, že sa získa film. Môžu sa pridať také prísady, ako je zmäkčujúce činidlo, stabilizačné činidlo, antioxidačné činidlo, ochranné činidlo, farbiace činidlo, tlmivý roztok, sladiace činidlo a podobné. Pre dosiahnutie vhodnej elastičnosti filmu môže film obsahovať glykoly, ako je polyetylénglykol, propylénglykol a podobné. Alebo pre zvýšenie adhézie filmu na intraorálne mukózne memnránové výstelky môže film obsahovať tiež bio-adhezívny polymér (napr. polykarbofil a karbopol). Pri vylievaní sa roztok naleje na neadhezívny povrch, rozotrie sa na rovnakú hrúbku (s výhodou asi 10 až 1000 mikrometrov) aplikačným nástrojom, ako je lekárska špachtľa a podobné, potom sa roztok vysuší. Vytvorí sa tak film. Výhodné môže byť, aby sa takto vytvorený film vysušil pri teplote miestnosti alebo za tepla a narezal sa na danú plochu.

Ako výhodné intraorálne rýchle sa dezintegrujúce činidlo je možné uviesť rýchle sa rozptylujúce dávkové činidlá pozostávajúce zo základnej siete obsahujúcej zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, alebo kombinované liečivo a vo vode rozpustný, alebo vo vode difungovateľný nosič, ktorý je inertný voči zlúčenine podľa predloženého vynálezu, alebo kombinovanému liečivu. Táto základná sieť sa získava vysublimovaním rozpúšťadla z pevného prostriedka pozostávajúceho z roztoku, ktorý Sa pripraví rozpustením zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva vo vhodnom rozpúšťadle.

Je výhodné, aby prostriedok intraorálneho rýchle sa dezintegrujúceho činidla popri zlúčenine podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva obsahoval činidlo tvoriace matricu a sekundárnu zložku.

Medzi príklady činidla tvoriaceho matricu patria živočíšne proteíny alebo rastlinné proteíny, ako sú želatíny, dextríny a proteíny zo semien sójového bôbu, pšenice a psylia a podobné látky, gumovité látky, ako je arabská guma, guarová guma, agar, xantanová guma a podobné gumy, polysacharidy, kyseliny alginové, karboxymetylcelulózy, karagenany, dextrány, pektíny, syntetické polyméry, ako je polyginylpyrolidón a podobné, látky odvodené od komplexu želatína - arabská guma a podobné. Ďalej obsahujú sacharidy, ako je manitol, dextróza, laktóza, galaktóza, trehalóza a podobné, cyklické sacharidy, ako je cyklodextrín a podobné, anorganické soli, ako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a kremičitan hlinitý a podobné, aminokyseliny s 2 až 12 atómami uhlíka, ako je glycín, L-alanín, Laspartová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín, Lfenylalanín a podobné.

Do roztoku alebo suspenzie je možné pred stuhnutím zaviesť jedno alebo viacej činidiel tvoriacich matricu. Činidlo tvoriace matricu môže byť prítomné popri povrchovo aktívnom činidle, alebo môže byť činidlo tvoriace matricu prítomné, i keď povrchovo aktívne činidlo je neprítomné. Činidlo tvoriace matricu napomáha tomu, aby sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu alebo kombinované liečivo udržalo v roztoku alebo v suspenzii v difundovanom stave, okrem toho, že napomáha vytvoreniu matrice.

Prostriedok môže obsahovať sekundárnu zložku, ako je ochranné činidlo, antioxidačné činidlo, povrchovo aktívne činidlo, stužovacie činidlo, farbiace činidlo, činidlo regulujúce pH, ochucovacie činidlo, sladiace činidlo, činidlo maskujúce chuť potravy a podobné. Ako vhodné farbiace činidlo je možné uviesť červený, čierny a žltý oxid železa a FD farbivá a C farbivá, ako je FD a C modrá 2, FD a C červená 40 a podobné farbivá, ktoré vyrába firma Elis a Eberald. Medzi príklady vhodných ochucovacích činidiel patria mátová, malinová, škoricová, pomarančová, citrónová, grapfruitová, karamelová, vanilková, čerešňová a grepová chuť a ich kombinácie. Medzi príklady vhodných činidiel regulujúcich ich pH patria kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková a kyselina maleínová. Medzi príklady vhodného sladiaceho činidla patria aspartam, acesulfam K a taumatín a podobné. Medzi príklady činidiel maskujúcich chuť potravy patria hydrogénuhličitan sodný, ionexové živice, zlúčeniny obsahujúce cyklodextrín, adsorbčné látky a apomorfín, ktorý je uzavretý v mikrotobolkách.

Prípravok obsahuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo kombinované liečivo v množstve zvyčajne od asi 0,1 do 50 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,1 do 30 % hmotnostných. S výhodou sa jedná o prípravky (ako je vyššie uvedené sublinguálne činidlo, bukálne činidlo a podobné), ktoré môžu rozpúšťať 90 alebo viacej % zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva (vo vode) v časovom rozsahu od asi 1 do 60 minút, s výhodou asi 1 až 16 minút, výhodnejšie asi 2 až 5 minút, a intraorálne rýchle sa dezintegrujúce prípravky, ktoré sa dezintegrujú v rozmedzí od 1 do 60 sekúnd, s výhodou od 1 do 30 sekúnd, ešte výhodnejšie od 1 do 10 sekúnd po umiestnení do ústnej dutiny.

Množstvo vyššie uvedeného exciopiens v celom prípravku je od asi 10 do 99 % hmotnostných, s výhodou od asi 30 do 90 % hmotnostných. Množstvo β-cyklodextrínu alebo β-cyklodextrínového derivátu v celom prípravku je od 0 do asi 30 % hmotnostných. Obsah mazadla v celom prípravku je od asi 0,01 do 10 % hmotnostných, s výhodou od asi 1 do 5 % hmotnostných. Obsah izotonizujúceho činidla v celom prípravku je od asi 0,1 do 90 % hmotnostných, s výhodou od asi 10 do 70 % hmotnostných. Obsah hydrofilného nosného činidla v celom prípravku je od asi 0,1 do 50 % hmotnostných, s výhodou od asi 10 do 30 % hmotnostných. Obsah polyméru dispergovateľného vo vode v celom prípravku je od asi 0,1 do 30 % hmotnostných, s výhodou od asi 10 do 25 % hmotnostných. Obsah stabilizátora v celom prípravku je od asi 0,1 do 10 % hmotnostných, s výhodou od asi 1 do 5 % hmotnostných. Vyššie uvedený prípravok môže obsahovať prísady, ako je farbiace činidlo, sladiace činidlo, ochranné činidlo a poodobné, ak je to nevyhnutné.

Dávkovanie kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu sa líši podľa druhu zlúčeniny všeobecného vzorca I, podľa veku, telesnej hmotnosti, stavu, formy liečiva, spôsobu podávania, doby podávania a podobných faktorov, a napríklad pre pacienta s jednou sepsiou (dospelý, telesná hmotnosť: asi 60 kg), sa kombinované činidlo podáva intravenózne v dávke asi 0,01 až 1000 mg/kg/deň, s výhodou asi 0,01 až 100 mg/kg/deň, výhodnejšie asi 0,1 až 100 mg/kg/deň, zvlášť potom asi 0,1 až 50 mg/kg/deň, zvlášť asi 1,5 až 30 mg/kg/deň, v pojmoch zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného liečiva, raz alebo niekoľkokrát v rozdelených dávkach za deň. Ovšem, pretože dávka, ako sa opisovalo vyššie, závisí na rôznych podmienkach, môže byť niekedy dostatočné také množstvo, ktoré je menšie ako je dávka, ktorá sa opisovala vyššie, a ďalej sa môže niekedy podávať také množstvo, ktoré je nad rozmedzím, ktoré sa udáva vyššie.

Množstvo kombinovaného liečiva sa môže nastaviť na akúkoľvek hodnotu, pokiaľ neexistujú problematické vedľajšie účinky. Denná dávka v pojmoch kombinovaného liečiva je rôzna a závisí na intenzite, veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, rôznej citlivosti subjektu, čase podávania, na intervale a na povahe, farmácii, druhu farmaceutického prípravku, na druhu účinnej zložky a na podobných faktoroch a nijako sa zvlášť neobmedzuje. Množstvo tohto liečiva je v prípade orálneho podávania napríklad zvyčajne od asi 0,001 do 2000 mg, s výhodou od asi 0,01 do 500 mg, výhodnejšie asi 0,1 až 100 mg na 1 kg cicavca. Toto podávanie sa uskutočňuje zvyčajne raz až štyrikrát v rozdelených dávkach za deň.

Pri podávaní liečiva podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže podávať po podaní kombinovaného liečiva alebo toto kombinované liečivo sa môže podávať po podávaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, i keď sa obidve môžu podávať súčasne. Ak sa podávajú v časových intervaloch, tieto intervaly závisia na účinnej zložke, na forme liečiva a na spôsobe podávania. Napríklad, ak sa kombinované liečivo podáva ako prvé, spôsob, podľa ktorého sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu podáva, je rozmedzie od 1 minúty do 3 dní, s výhodou od 10 minút do 1 dňa, výhodnejšie od 15 minút do 1 hodiny po podaní kombinovaného liečiva. Ak sa ako prvá podáva zlúčenina podľa predloženého vynálezu, spôsob, podľa ktorého sa kombinované liečivo podáva, je v rozmedzí od 1 minúty do 1 dňa, s výhodou od 10 minút do 6 hodín, výhodnejšie od 15 minút do 1 hodiny po podaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

Podľa výhodného spôsobu podávania sa napríklad kombinované liečivo, ktoré sa vyrobilo ako prípravok pre orálne podávanie, podáva orálne v dennej dávke asi 0,001 až 200 mg/kg a po 15 minútach sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu, ktorá sa vyrobila ako prípravok pre orálne podávanie, podáva orálne v dennej dávke asi 0,005 až 100 mg/kg.

Ďalej sa potom farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu a kombinované činidlo podľa predloženého vynálezu môžu skombinovať s terapiou bez použitia liečiva, ako je 1) chirurgický zákrok, 2) hypertenzívna chemoterapia použitím angiotenzínu II atď., 3) génová terapia, 4) termoterapia, 5) kryoterapia, 6) laserová kauterizácia, 7) rádioterapia atd.

Napríklad farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu a kombinované činidlo podľa predložeríého vynálezu inhibujú vznik rezistencie, predlžujú prežitie bez ochorenia, potlačujú metastázy rakoviny a alebo jej opätovný výskyt, predlžujú prežitie a poskytujú ďalšie priaznivé účinky, ak sa používajú pred alebo po chirurgickom zákroku atd., alebo kombinujú liečenie zahrňujúce 2 alebo 3 tieto terapie.

Liečenie farmaceutickým prostriedkom podľa preloženého vynálezu a kombinovaným činidlom podľa predloženého vynálezu sa môžu spojiť s podpornými terapiami [napr. i) spodávaním antibiotík (napr. β-laktámov, ako je pansporin a ako sú makrolidy, ako je claryteromyín) pre kombinovanú expresiu rôznych infekčných ochorení, ii) s celkovou parenterálnou výživou,, s podávaním aminokyselinových prípravkov a všeobecných vitamínových prípravkov na zlepšenie špatnej výživy, iii) s podávaním morfínu na utíšenie bolesti, iv) s podávaním liečiv, ktoré zmierňujú nepriaznivé reakcie, ako je nauzea, zvracanie, anorexia, diarea, leukopenia, trombocytopenia, znížená koncentrácia hemoglobínu, strata vlasov, hepatopatia, renopatia, DIC a horúčka, a v) s podávaním liečiv na inhibíciu rezistencie na viacej liečiv pri rakovine].

S výhodou sa farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu alebo kombinované činidlo podľa predloženého vynálezu podáva orálne (vrátane prípravkov s trvalým uvoľňovaním), intravenózne (vrátane bolusov, infúzií a klatrátov), subkutánne a intramuskulárne (vrátane bolusov, infúzií a prípravkov s trvalým uvoľňovaním), transdermálne, do nádoru alebo vedľa nádoru pred alebopo tom, čo sa uskutoční liečenie, ktoré sa opisuje vyššie.

Čo sa týka času pre podávanie farmaceutického prostriedka podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu pred chirurgickým zákrokom atd’., prostriedok sa môže napríklad podávať raz asi 30 minút až 24 hodín pred chirurgickým zákrokom atd’., alebo v 1 až 3 cykloch asi 3 mesiace až 6 mesiacov pred chirurgickým zákrokom atď. V takomto prípade sa chirurgický zákrok atď. môže uskutočniť ľahko, pretože napríklad rakovinové tkanivo by sa zmenšilo podávaním farmaceutického prostriedka podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu pred chirurgickým zákrokom atď.

Ako obdobie pre podávanie farmaceutického prostriedka podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu po chirurgickom zákroku atď., sa môže podávať napríklad opakovane počas niekoľkých týždňov až 3 mesiace, asi 30 minút až 24 hodín po chirurgickom zákroku atď. Týmto spôsobom sa zvýši účinok chirurgického zákroku atď, napríklad zvýšením podávania farmaceutického prostriedka podľa predloženého vynálezu alebo kombinovaného činidla podľa predloženého vynálezu po chirurgickom zákroku atď.

Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález sa tu ďalej opisuje podrobne pomocou, ale bez obmedzenia na ne, nasledujúcich referenčných príkladov, pracovných príkladov, preparačných príkladov a testovacích príkladov.

V referenčných príkladoch a príkladoch sa chromatografia na stĺpci uskutočňuje tak, že sa priebeh chromatografie sleduje TLC (chromatografia na tenkej vrstve). Pri TLC pozorovaní sa ako TLC dosky používajú TLC dosky Merck Kieselgel 6OF254, použité elučné rozpúšťadlo bolo rozpúšťadlo, ktoré sa použilo ako elučné rozpúšťadlo pre chromatografiu na kolóne. Detekcia sa uskutočnila UV detektorom. Silikagélom pre chromatografiu na stĺpci bol tiež silikagél Merck Kieselgel 6OF254 (0,210 až 0,063 mm). Uvedené NMR spektrá sú protónové NMR spektrá s tetrametylsilánom ako vnútorným štandardom na prístroji VARIAN Gemini200 (spektrometer typu 200 MHz), hodnoty δ sa vyjadrujú v ppm.

Skratky, ktoré sa používajú v referenčných príkladoch a príkladoch, sa definujú nasledujúcim spôsobom:

s:	singlet
br:	široký
d:	dublet
t:	triplet
q:	kvartet
dd:	dublet dubletu
dt:	dublet tripletu
m:	multiplet
J:	interakčná konštanta
Hz:	jednotka Hertz
DMF:	N, N -d i mety Iformam id
THF:	tetrahydrofurán

Pracovný príklad

Referenčný príklad 1

4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(4-metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

i) (E)-3-(4-Metylfenyl)-2-propenamid

K roztoku 4-metylškoricovej kyseliny (15,19 g) v THF (100 ml) sa pridá DMF (5 kvapiek). Za chladenia ľadom sa pridá oxalylchlorid (9,6 ml). Nasleduje 2 hodinové miešanie pri teplote miestnosti. Po pridaní oxalylchloridu (4,0 ml) sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa i

rozpustí v etylacetáte (50 ml) a za chladenia ľadom sa tento roztok prikvapká k zmesi 25% vodného amoniaku (50 ml) v etylacetáte (20 ml). Vodná vrstva sa vysolí a organická vrstva sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zrazenina sa premyje hexánom a dietyléterom. Získa sa tak titulná zlúčenina (11,63 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,37 (3 H, s), 5,56 (2 H, br s), 6,41 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 15,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 1671, 1601, 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816 cm’¹.

ii) 4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(4-metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

Zmes (E)-3-(4-metylfenyl)-2-propénamidu (8,06 g) a 1,3-dichlóracetónu (6,98

g) v toluéne (50 ml) sa varí pod spätným chladičom 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s hexánom v pomere 1:4). Získa sa tak titulná zlúčenina (8,44 g) ako biely kryštalický prášok. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,38 (3 H, s), 4,54 (2 H,s), 6,87 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,62 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1642, 1607, 1591, 1537, 1345, 1267, 976, 943, 810 cm'¹.

Referenčný príklad 2

4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

4-Fluórškoricová kyselina (25 g) sa suspenduje v dichlórmetáne (300 ml). Za chladenia ľadom a miešania sa pridá DMF (0,5 ml) a potom sa prikvapká oxalylchlorid (15,36 ml). Rovnaká teplota sa udržuje 3 hodiny a postupne sa vracia na teplotu miestnosti. Za zníženého tlaku sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Tento roztok sa prikvapká k ľadom chladenému a miešanému roztoku 25% vodného amoniaku (250 ml) a etylacetátu (52,5 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2-krát 400 ml) a premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Za zníženého tlaku sa rozpúšťadlo oddestiluje. Vyzrážané kryštály sa izolujú odfiltrovaním a vysušia sa. Získa sa tak (E)-3-(4-fluórfenyl)-2-propénamid (24,4 g).

Takto získaný (E)-3-(4-fluórfenyl)-2-propénamid (17,55 g) a 1,3-dichlóracetón (15,85 g) sa roztavia pri 130 °C a získaná zmes sa mieša 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom, premyje sa ľadovou vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chlorodu sodného. Po vysušení bezvodým síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou dietyléteru s hexánom v pomere 1:9 až 3.17). Získa sa tak titulná zlúčenina (10,5 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃₎ δ) spektrum: 4,54 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,09 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,47 až 7,55 (3 H, m), 7,63 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3173, 3133, 3063, 3040, 1645, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101,999 cm'¹.

Referenčný príklad 3

4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(4-trifluórmetylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

i) (E)-3-(4-Trifluórmetylfenyl)-2-propenamid

K suspenzii 4-trifluórmetylškoricovej kyseliny (19,4 g) a DMF (6 kvapiek) v THF (100 ml) sa pri 0 °C prikvapká oxalylchlorid (11,7 ml), nasleduje 2 hodinové miešanie pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (60 ml) a naleje sa do zmesi 25% vodného amoniaku v etylacetáte (5:1, 120 ml). Po vysolení sa vodná vrstva extrahuje zmesou etylacetátu s THF (12:1) (650 ml) a etylacetátom (2-krát 100 ml) a výsledný extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (18,0 g) ako bezfarebné tabuľkovité kryštály. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 5,58 (2 H, br s), 6,53 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,63 až

7,72 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm'¹.

ii) 4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(4-trifluórmetylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

Roztok (E)-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-propenamidu (17,9 g) a 1,3-dichlóracetónu (14,8 g) v toluéne (83 ml) sa 9 hodín varí pod spätným chladičom zahrievaním pod Dean-Starkovým odlučovačom. Po ochladení sa pridá voda a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa za zníženého tlaku oddestiluje rozpúšťadlo, zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: zmes hexánu s metylacetátom v pomere 6:1 až 5:1). Získa sa tak titulná zlúčenina (15,1 g) ako bezfarebné ihličkové kryštály. ¹H-NMR (CD0l₃, δ) spektrum: 4,55 (2 H, d, J = 0,8 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,64 až 7,68 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 1350, 1325, 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm'¹.

Referenčný príklad 4

4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(2,4-difluórfeny l)etenyl]-1,3-oxazol

S (E)-3-(2,4-difluórfenyl)-2-propenamidom (9,16 g) a 1,3-dichlóracetónom (7,62 g) sa uskutoční rovnaká reakcia ako je reakcia v referenčnom príklade 1 ad ii). Získa sa tak titulná zlúčenina (6,31 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 4,55 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,45 až 7,7 (3 H, m).

Referenčný príklad 5

4-Chlórmetyl-2-[(E)-2-(2,6-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol

Uskutoční sa reakcia (E)-(2,6-difluórfenyl)-2-propenamidu (9,0 g) a 1,3-dichlóracetónu (7,49 g) rovnakým spôsobom ako podľa referenčného príkladu 1 ad ii). Získa sa tak titulná zlúčenina (7,18 g) ako svetložltá pevná látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 4,55 (2 H, s), 6,85 až 7,0 (2 H, m), 7,2 až 7,35 (2 H, m), 7,55 až 7,7 (1 H, m), 7,66 (1 H, s).

Referenčný príklad 6

3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propándiol

HN^N \=/

3,4-Dihydroxybutyronitril (30,33 g) sa rozpustí v absolútnom metanole (12,2 ml). Za chladenia ľadom a miešania sa pri 5 °C pridá 5,12N roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (62 ml). Reakčná zmes sa mieša 35 hodín pri rovnakej teplote. Získa sa tak dvojvrstvový roztok. Horná vrstva sa odstráni a dolná vrstva sa rozpustí v absolútnom metanole (45 ml). Za chladenia ľadom a miešania pod 20 °C sa pridá roztok dimetylacetálu aminoacetaldehydu (31,5 g) v absolútnom metanole (45 ml). Nasleduje miešania počas 27 hodín. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Ku zvyšku sa pridá voda (57 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (142 ml) a nasleduje 2 hodinové miešanie pri teplote miestnosti. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Ku zvyšku sa pridá roztok uhličitanu draselného a po úprave na pH 10 sa rozpúšťadlo znovu oddestiluje. Zvyšok sa extrahuje etanolom (500 ml) a zahustí sa do sucha. Po vyčistení chromatografiou na stĺpci silikagélu sa zahustený extrakt odsolí ionexom (Amberlyst 15). Získa sa tak titulná zlúčenina (13,16 g) ako svetlohnedé kryštály, t. t. 98 až 100 °C. ¹H-NMR (DMSO-de, δ) spektrum: 2,60 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 14,8 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 5,0 Hz, 14,8 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 5,6 Hz, 10,2 Hz), 3,35 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 10,2 Hz),

3,72 až 3,85 (1 H, m), 6,88 (2 H, s). IČ spektrum (KBr): 3167, 3094, 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111, 1092, 1044

Referenčný príklad 7 (2R)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propándiol

w

i) (2R)-1-(Benzyloxy)-3-(1-trityl-1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

V atmosfére argónu sa butyllítium (1,6M roztok v hexáne, 6,9 ml) prikvapká do roztoku 1 -tritylimidazolu (3,10 g) v THF (80 ml) za chladenia ľadom. Po 30 minútach miešania pri rovnakej teplote sa pridá (R)-2-[(benzyloxy)metyl]oxiran (1,52 ml). Po

1,5 hodinovom miešaní za chladenia ľadom a 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá voda a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s hexánom v pomere 1:1). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,402 g) ako svetložltá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,06 (2 H, dd, J = 2,8 Hz, 18,0 Hz), 3,08 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 3,21 (1 H, dd, J =

5.4 Hz, 9,8 Hz), 3,55 až 3,7 (1 H, m), 4,36 (2 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,0 až 7,4 (20 H, m).

ii) (2R)-1 -(Benzyloxy)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

K roztoku (2R)-1-(benzyloxy)-3-(1-trityl-1H-imidazol-2-yl)-2-propanolu (1,40 g) v acetóne (8 ml) sa pridá 1N kyselina chlorovodíková (8 ml) a výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 50 °C. Ďalej sa pridá 1N kyselina chlorovodíková (8 ml), nasleduje miešanie pri 50 °C počas 2 hodín. Po zahustení a pridaní vody sa reakčná zmes dvakrát premyje dietyléterom. Po zneutralizovaní vodným hydrogénuhličitanm sodným sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom a premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 10:1). Získa sa tak titulná zlúčenina (424 mg) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,85 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 15,6 Hz), 2,99 (1 H, dd, J= 3,6 Hz, 15,6 Hz), 3,39 (1 H, dd, J = 7,0 Hz, 9,5 Hz), 3,52 (1 H, dd, J =

4.4 Hz, 9,5 Hz), 4,1 až 4,3 (1 H, m), 4,55 (2 H, s), 6,94 (2 H, s), 7,3 až 7,45 (5 H, m).

iii) (2R)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propándiol

K roztoku (2R)-1-(benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl)-2-propanolu (424 mg) v metanole (10 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (50% hydratovaný, 85 mg). Zmes sa potom mieša pri 50 až 60 °C v atmosfére vodíka počas dvoch dní. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí. Získa sa tak titulná zlúčenina (254 mg) ako biela pevná látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,58 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 14,6 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 5,2 Hz, 14,6 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 3,2 až 3,3 (1 H, m), 3,7 až 3,85 (1

H, m), 4,6 až 4,7 (1 H, m), 4,86 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,76 (1 H, br s), 6,95 (1 H, br s), [ct]_D ²² = +2,5 ⁰ (c = 1,0, metanol).

Referenčný príklad 8 (2S)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propándiol

W

i) (3S)-4-(Benzyloxy)-3-(trimetylsilyloxy)butyronitril

K zmesi (2S)-2-[(benzyloxy)metyl]oxiránu (6,57 g) a trimetylsilankarbonitrilu (5,0 g) sa pridá kyanid draselný (26 mg) a 18-crown-6 (106 mg). Zmes sa potom varí 75 minút pod spätným chladičom pri 135 °C v atmosfére argónu. Po ochladení sa reakčná zmes predestiluje za zníženého tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina (7,42 g). ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 0,15 (9 H, s), 2,52 (1 H, dd, J = 6,6 Hz, 16,6 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 16,6 Hz), 3,39 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, 9,6 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 9,6 Hz), 4,01 až 4,14 (1 H, m), 4,52 (2 H, s), 7,26 až 7,44 (5 H, m). IČ (čistá látka) spektrum: 3065, 3032, 2957, 2903, 2865, 2251, 1607, 1588, 1497, 1454, 1416, 1366, 1254, 1209, 1117, 1001 cm'¹.

ii) (3S)-4-(Benzyloxy)-3-hydroxybutyronitril (3S)-4-(Benzyloxy)-3-[(trimetylsilyl)oxy]butyronitril (7,41 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (28,2 ml) za chladenia ľadom a miešania. Pridá sa 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v THF (28,2 ml) a nasleduje miešanie počas 1,5 hodiny.

Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo, zvyšok sa rozpustí v éteri a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (4,58 g) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (DMSO-d₆, δ) spektrum: 2,56 (1 H, dd, J = 6,4 Hz, 16,8 Hz), 2,70 (1 H, dd, J = 4,6 Hz, 16,8 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 6,2 Hz, 9,8 Hz), 3,44 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 9,8 Hz), 3,85 až 3,95 (1 H, m), 5,52 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,25 až 7,40 (5 H, m). IČ (čistá látka) spektrum: 3600 až 3200, 3065, 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208, 1101, 1078 cm'¹.

iii) (2S)-1-(Benzyloxy)-3-(1 H-imidazol-2-yl)-2-propanol

S (3S)-4-(benzyloxy)-3-hydroxybutyronitrilom (6,51 g), 5.12N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v éteri (7,0 ml) a dimetylacetálom aminoacetaldehydu (3,58 g) sa uskutoční rovnaká reakcia ako v referenčnom príklade 6. Získa sa tak titulná zlúčenina (2,22 g) ako svetlohnedá olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI_3l δ) spektrum:

2,84 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 15,4 Hz), 2,97 (1 H, dd, J = 3,6 Hz, 15,4 Hz), 3,41 (1 H, dd, J = 6,8 Hz, 9,4 Hz), 3,51 (1 H, dd, J = 4,4 Hz, 9,4 Hz), 4,11 až 4,23 (1 H, m), 4,54 (2 H, s), 6,91 (2 H, s), 7,27 (5 H, m). IČ (čistá látka) spektrum: 3400 až 3140, 3065, 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm'¹. [ct]_D ²² = -2,3 ⁰ (c = 1,04, metanol).

iv) (2S)-3-(1 H-lmidazol-2-yl)-1,2-propándiol (2S)-1-(Benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl)-2-propanol (1,725 g) sa rozpustí v etanole (30 ml), pridá sa 10% paládium na uhlí (1,04 g) a získaná zmes sa intenzívne mieša 24 hodín vo vodíkovej atmosfére pri 60 °C a 0,5 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou na stĺpci silikagéla. Získa sa tak titulná zlúčenina (0,945 g). Spektrálne údaje (¹H-NMR, IČ) tohto produktu súhlasia s údajmi zlúčeniny z referenčného príkladu 6.

Referenčný príklad 9

i) 4-(4-Benzyloxyfenyl)-3-butén-1 -ol

V atmosfére argónu sa 3-hydroxypropyltrifenylfosfóniumbromid (4,02 g) suspenduje v bezvodom THF (30 ml). Pridá sa 60% olejovitý hydrid sodný (0,4 g). Získaná reakčná zmes sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa prikvapká roztok 4-benzyloxybenzaldehydu (2,12 g) v bezvodom THF (7 ml) a zmes sa potom varí 67 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 9:1 až 4:1). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,76 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,46 (0,8 H, dq, J = 1,4 Hz, 6,2 Hz), 2,61 (1,2 H, dq, J = 1,6 Hz,

6,4 Hz), 3,71 až 3,78 (2 H, m), 5,06 (1,2 H, s), 5,07 (1,8 H, s), 5,59 (0,6 H, dt, J = 7,2 Hz, 11,6 Hz), 6,07 (0,4 H, dt, J = 7,2 Hz, 15,8 Hz), 6,45 (0,4 H, d, J = 15,8 Hz), 6,52 (0,6 H, d, J = 11,6 Hz), 6,89 až 6,98 (2 H, m), 7,22 až 7,46 (7 H, m). IČ spektrum (KBr): 3279, 3063, 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017 cm'¹.

ii) 4-(4-Hydroxybutyl)fenoi

4-(4-Benzyloxyfenyl)-3-butén-1-ol (1,70 g) sa rozpustí v zmesi metanolu s

THF (1:1, 20 ml). Pridá sa 10% paládium na uhlí (0,17 g) a zmes sa potom intenzívne mieša v atmosfére vodíka 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Získa sa tak titulná zlúčenina (1,1 g) ako bezfarebný kryštalický prášok. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,50 až 1,76 (4 H, m), 2,57 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 6,74 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3025, 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 cm’¹.

iii) 4-[4-(Benzyloxy)fenyl]-1-butanol

V atmosfére argónu sa suchý DMF (115 ml) pridá k 4-(4-hydroxybutyl)fenolu (9,43 g). Pridá sa 65% olejovitý hydrid sodný (2,4 g) a zmes sa mieša 15 minút. Potom sa za chladenia ľadom a miešania prikvapká roztok benzylbromidu (9,87 g) v suchom dimetylformamide (29,5 ml), nasleduje miešanie pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Po pridaní vody a 1N roztoku hydrogénsíranu draselného sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (10,67 g) ako bezfarebný kryštalický prášok. ¹H-NMR (DMSO-de, δ) spektrum: 1,34 až 1,64 (4 H, m), 2,50 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,39 (2 H, dt, J = 5,2 Hz, 6,4 Hz), 4,34 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 až 7,47 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3048, 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250, 1175, 1119, 1063, 1012 cm’¹.

iv) 4-[4-(Benzyloxy)fenyl]butylmetánsulfonát

K roztoku 4-(4-benzyloxyfenyl)butanolu (10 g) v etyiacetáte (390 ml) sa za chladenia ľadom po kvapkách pridá trietylamín (8,16 ml) a metánsulfonylchlorid (4,53 ml). Potom sa zmes 30 minút mieša za chladenia ľadom a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje ľadovou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení chloridom sodným sa za zníženého tlaku oddestiluje rozpúšťadlo. Získa sa tak titulná zlúčenina (14 g) ako olejovitá látka. Tento produkt sa použil pre ďalšie spracovanie bez čistenia. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,64 až 1,86 (4 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (3 H, s), 4,23 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3063, 3031, 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 cm'¹.

v) Benzyl-[4-(4-jódbutyl)fenyl]éter

Jodid sodný (29,25 g) sa rozpustí v acetóne (195 ml). K tomuto roztoku sa pridá 4-[4-(benzyloxy)fenyl]butylmetánsulfonát (13 g) a získaná zmes sa varí 1,5 hodiny pod spätným chladičom pri 80 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo oddestiluje. Ku zvyšku sa pridá etylacetát (750 ml), zmes sa postupne premyje vodou, vodným roztokom tiosíranu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa rozpúšťadlo oddestiluje. Získa sa tak titulná zlúčenina (14,29 g) ako olejovitá látka. Tento produkt sa použije pre ďalšie spracovanie bez čistenia. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,63 až 1,93 (4 H, m), 2,57 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,47 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3063, 3031, 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm'¹.

vi) 1 -[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1 H-1,2,3-triazol

Benzyl-[4-(4-jódbutyl)fenyl]éter (1,1 g), 1 H-1,2,3-triazol (0,31 g) a uhličitan draselný (0,622 g) sa suspendujú v DMF (7,5 ml). Nasleduje miešanie pri 70 °C počas 26,5 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 až 2:3). Získa sa tak titulná zlúčenina (0,391 g). ¹H-NMR (CDCl₃, δ) spektrum: 1,61 (2 H, kvintet, J = 7,8 Hz), 1,93 (2 H, kvintet, J = 7,8 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,04 (2 H, s),

6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,48 (5 H, m), 7,49 (1 H, s), 7,69 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3106, 3034, 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177, 1113, 1080, 1040, 1028 cm'¹.

νϋ) 4-[4-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -y l)butyl]fenol

1-[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1 H-1,2,3-triazol (0,38 g) sa rozpustí v metanole (7,6 ml), pridá sa 10% paládium na uhlí (0,1 g) a nasleduje intenzívne miešanie v atmosfére vodíka počas 14 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku do sucha. Získa sa tak titulná zlúčenina (0,268 g) ako kryštalický prášok. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,60 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,93 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,57 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 6,79 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,71 (1 H,s). IČ spektrum (KBr): 3148, 3129, 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm’¹.

Referenčný príklad 10

4-[3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -yl)propyl]fenol

Benzyl-[4-(3-jódpropyl)fenyl]éter (2,47 g), 1 H-1,2,3-triazol (629 mg) a uhličitan draselný (1,26 g) sa suspendujú v DMF (17,5 ml). Nasleduje miešanie počas 18,5 hodiny pri 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 4:1 až 2:3). Získa sa tak 1-[3-(4-benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-1,2,3-triazol (856 mg). ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,23 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 až 7,48 (5 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3100, 3030, 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115, 1082, 1044, 1028, 1019 cm’¹.

-[3-(4-Benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-1,2,3-triazol (850 mg) sa rozpustí v metanole (29 ml). Pridá sa 10% paládium na uhlí (0,1 g). Nasleduje intenzívne miešanie v atmosfére vodíka počas 13 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku do sucha. Získa sa tak titulná zlúčenina (600 mg) ako kryštalický prášok. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,22 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 2,56 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2 H, d, J=

8,6 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,74 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3127, 3100, 3015, 2932, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175, 1121, 1080, 1038 cm’¹.

Referenčný príklad 11

3-[3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -yl)propyl]fenol

i) 3-[3-(BenzyJoxy)fenyl]-1 -propanol

V prúde argónu sa 3-benzyloxybenzaldehyd (21,3 g) a dietylfosfonoetylacetát (23,6 g) suspendujú v suchom DMF (250 ml). Za chladenia ľadom a miešania sa pomaly pridá 65% olejovitý hydrid sodný (3,88 g). Po skončení pridávania sa táto zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získa sa tak 33,15 g surového produktu etylesteru (E)-3-[3(benzyloxy)fenyl]-2-propénovej kyseliny ako olejovitá látka. Tento produkt sa rozpustí v etanole (406 ml), pridá sa etyléndiamínom spracované 5% paládium na uhlí [Pd-C(en), 2,7 g] a nasleduje intenzívne miešanie v atmosfére vodíka.

Na kompletnú hydrogenáciu sa spotrebovalo 1,75 I vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí v bezvodom THF (120 ml). Tento roztok sa prikvapká k zmesi tetrahydrodohlinitanu lítneho (4,61 g) suspendovaného v bezvodom THF (120 ml) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša za chladenia ľadom 1,5 ,hodiny a pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa pridá k ľadovej vode, okyslí sa a potom sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (14,39 g) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,80 až 1,96 (2 H, m), 2,69 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,77 až 6,87 (3 H, m), 7,20 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3330, 3063, 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487, 1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 cm'¹.

ii) 3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propylmetánsulfonát

S 3-(3-benzyloxyfenyl)propanolom (13,5 g), trietylamínom (8,16 ml) a metánsulfonylchloridom (4,53 ml) sa uskutoční rovnaká reakcia ako v referenčnom príklade 9 ad iv). Získa sa tak titulná zlúčenina (19,7 g) ako olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 2,00 až 2,15 (2 H, m), 2,73 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (3 H, s),

4,22 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,77 až 6,88 (3 H, m), 7,22 (1 H, t, J = 7,7 hz), 7,31 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3032, 2940, 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1354, 1260, 1175, 1026 cm'¹.

iii) Benzyl-[3-(3-jódpropyl)fenyl]éter

3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propylmetánsulfonát (19,7 g) a jodid sodný (29,25 g) zreagujú rovnakým spôsobom ako sa uvádza v referenčnom príklade 9 ad v). Získa sa tak titulná zlúčenina (18,4 g) ako olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum:

2,11 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,70 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,16 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,78 až 6,87 (3 H, m), 7,21 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,32 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3063, 3031, 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1316, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm'¹.

iv) 1 -[3-(3-Benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-1,2,3-triazol

V atmosfére argónu sa 1 H-1,2,3-triazol (0,9 g) rozpustí v DMF (20 ml). K tomuto roztoku sa pridá 65% olejovitý hydrid sodný (0,48 g). Po 30 minútovom miešaní sa pridá roztok benzyl-[3-(3-jódpropyl)fenyl]éteru (3,53 g) v DMF (5 ml). Nasleduje miešanie pri teplote miestnosti počas 19 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa schromatografuje na stĺpci silikagélu. Získa sa tak titulná zlúčenina (1,1 g) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 74 až 75 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,25 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,75 až 6,88 (3 H, m), 7,23 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,31 až 7,47 (5 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1,0 hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,0 Hz). IČ spektrum (KBr): 3125, 3063, 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1215, 1157, 1113, 1074, 1028 cm'¹.

v) 3-[3-(1 H-1,2,3-Triazol-1 -yl)propyl]fenol

K roztoku 1-[3-(3-benzyloxyfenyl)propyl]-1H-1,2,3-triazolu (0,937 g) v metanole (32 ml) sa pridá 10% paládium na uhlí (0,1 g). Nasleduje intenzívne miešanie v atmosfére vodíka pri teplote miestnosti počas 8 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa za zníženého tlaku zahustí do sucha. Získa sa tak titulná zlúčenina (0,593 g) ako bezfarebné kryštály, t. t. 85 až 86 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, 5) spektrum: 2,24 (2 H, kvintet, J = 7,1 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 6,68 až 6,79 (3 H, m), 6,96 (1 H, s), 7,16 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 1,0 Hz).IČ spektrum (KBr): 3129, 3077, 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588, 1483, 1458, 1362, 1337, 1281, 1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm'¹.

Referenčný príklad 12

4-{4-[2-(2-Hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 -y Ijbuty IJfenol

i) 2-(1 -{4-[4-(Benzyloxy)fenyl]butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -etanol

Benzyl-[4-(4-jódbutyl)fenyl]éter (14,29 g), 2-(2-hydroxyetyl)imidazol (13,1 g) a uhličitan draselný (5,39 g) sa miešajú v DMF (390 ml) pri 60 °C počas 16 hodín. Po ochladení sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 19:1 až 9:1). Eluát sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s metanolom. Získa sa tak titulná zlúčenina (10,99 g) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 75 až 77 ’C. ¹HNMR (CDCb, δ) spektrum: 1,53 až 1,82 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,1 hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,5 hz), 3,81 (2 H, t, J = 6,9 hz), 4,03 (2 H, t, J — 5,5 hz), 5,04 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 hz), 7,05 (2 H, d,J =

8,6 Hz), 7,34 až 7,47 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 3144, 3032, 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456, 1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026 cm’¹.

ii) 4-{4-[2-(2-Hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1-yljbutyljfenol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad v) s tým, že sa použije 2-(1-{4-[4-(benzyloxy)fenyl]butyl}-1H-imidazol2-yl)-1-etanol (10,67 g) a 10% paládium na uhlí (1,6 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (5,3 g), 1.1. 118 až 119 ’C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,50 až 1,80 (4 H, m), 2,55 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,82 (2 H, t, J= 7,0 Hz), 3,97 (2 H, t, J =

5,8 Hz), 3,85 až 4,40 (1 H, br), 6,77 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1 H, s), 6,94 (1 H, s),

6,96 (2 H, d, J= 8,4 Hz). IČ spektrum (KBr): 3600 až 2400, 1615, 1593, 1516, 1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm'¹.

Referenčný príklad 13

HO

OH

i) 2-(1 -{3-[4-(Benzyloxy)fenyl]propyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ko je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 12 ad ) s tým, že sa použije benzyl-[4-(3-jódpropyl)fenyl]éter (5,28 g), 2-(2hydroxyetyl)imidazol (5,05 g) a uhličitan draselný (2,07 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (2,78 g) ako bezfarebné kryštály, t. t. 80 až 82 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,03 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,58 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (2 H, t. J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,01 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,83 (1 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 až 7,47 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3110, 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240, 1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm’¹.

ii) 4-{3-[2-(2-Hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 -yl]propyl}fenol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad v) s tým, že sa použije 2-(1-{3-[4-(benzyloxy)fenyl]propyl}-1 Himidazol-2-yl)-1-etanol (2,53 g) a 10% paládium na uhlí (0,38 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,85 g) ako bezfarebné kryštály, t. t. 116 až 117 °C. ¹H-NMR (CDCI₃ + CD₃OD, δ) spektrum: 2,03 (2 H, kvintet, J= 7,3 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,75 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 hz), 6,77 (2 H, d, J =

8,6 Hz), 6,84 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 8,6 Hz).

IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3119, 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1123, 1053 cm’¹.

Referenčný príklad 14

3-{3-[2-(2-Hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 -y l]propy IJfenol

OH

HO.

N v w

i) 2-(1 -{3-[3-(Benzyloxy)fenyl]propyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad iv) s tým, že sa použije benzyl-[3-(3-jódpropyl)fenyl]éter (3,53 g), 2-(2hydroxyetyl)imidazol (1,46 g) a 65% olejovitý hydrid sodný (0,48 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (2,66 g) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,05 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,81 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 5,06 (2 H, s), 6,73 až 6,88 (3 H, m), 6,82 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,23 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 7,31 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3500 až 3100, 3067, 3034, 2938, 2867, 1599, 1584, 1524, 1491, 1453, 1381, 1316, 1260, 1155, 1119, 1053, 1026 ii) 3-{3-[2-(2-Hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1-yljpropyljfenol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad v) s tým, že sa použije 2-(1-{3-[3-(benzyloxy)fenyl]propyl}-1 Himidazol-2-yl)-1-etanol (2,42 g) a 10% paládium na uhlí (0,24 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,69 g) ako bezfarebné kryštály, t. t. 111 až 113 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,07 (2 H, kvintet, J = 6,9 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,80 (2 H, t, J= 7,1 Hz), 4,00 (2 H, t, J= 5,9 Hz), 6,55 až 6,76 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 7,8 Hz). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3100, 3046, 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1155, 1123, 1057 cm'¹.

Referenčný príklad 15

3-{1 -[4-(4-Hydroxyfenyl)butyl]-1 H-im idazo l-2-y 1}-1,2-propándiol

i) 3-{1 -[4-(4-Benzyloxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad iv) s tým, že sa použije benzyl-[4-(4-jódbutyl)fenyl]éter (2,05 g), 2(2,3-dihydroxypropyl)imidazol (1,0 g) a 65% olejovitý hydrid sodný (0,259 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,23 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,52 až 1,83 (4 H, m), 2,57 (2 H, t, J= 7,1 Hz), 2,78 (2 H, d, J= 5,2 Hz), 2,79 (1 H, d, J= 6,8 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,12 až 4,23 (1 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,05 (2 H, d, J =

8,6 Hz), 7,30 až 7,47 (5 H, m). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3065, 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495, 1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm’¹.

ii) 3_{1 -[4-(4-Hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad v) s tým, že sa použije 3-{1-[4-(4-benzyloxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-280 yl}-1,2-propándiol (1,22 g) a 10% paládium na uhlí (0,18 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (0,918 g) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃ + CD₃OD, δ) spektrum: 1,50 až 1,80 (4 H, m), 2,55 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 11,6 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,6 Hz),

3,84 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 až 4,08 (1 H, m), 6,75 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (1 H,d, J = 1,4 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 8,6 Hz). IČ spektrum (KBr): 2600 až 3100, 3011, 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm'¹.

Referenčný príklad 16

i) 3-{1 -[3-(3-Benzyloxyfenyl)propyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad vi) s tým, že sa použije benzyl-[3-(3-jódpropyl)fenyl]éter (1,98 g), 2(2,3-dihydroxypropyl)imidazol (1,0 g) a 65% olejovitý hydrid sodný (0,259 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (1,31 g) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,05 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,73 (1 H, d, J =

4,8 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,12 až 4,23 (1 H, m), 5,06 (2 H, s), 6,73 až 6,88 (3 H, m), 6,81 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,23 (1 H, t, J =

8,4 hz), 7,31 až 7,48 (5 H, m). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3500 až 3200, 3063, 3032, 2934, 2865, 1599, 1584, 1526, 1489, 1454, 1381, 1316, 1260, 1155, 1123, 1082. 1028 cm'¹.

ii) 3-{1 -[3-(3-Hydroxyfenyl)propyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia je ako reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 11 ad v) s tým, že sa použije 3-{1-[3-(3-benzyloxyfenyl)propyl]-1H-imidazol2-yl}-1,2-propándiol (1,30 g) a 10% paládium na uhlí (0,195 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (0,979 g) ako bezfarebná olejovitá látka. ¹H-NMR (CDCI₃ + CD₃OD, δ) spektrum: 2.07 (2 H, kvintet, J = 7,4 Hz), 2,58 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (1 H, d, J =

6,8 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 3,50 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz), 3,61 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 až 4,10 (1 H, m), 6,60 aťňž 6,74 (3 H, m), 6,86 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 7,8 Hz). IČ (čistá zlúčenina) spektrum: 3500 až 3100, 3040, 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1155, 1125, 1088, 1030 cm'¹.

Referenčný príklad 17

2-[(E)-2-(2,4-Difluórfenyl)etenyl]-4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy]metyl]-1,3-oxazol

j) 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-Difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxyfenyl]-1 -butanol

K roztoku 4-(4-hydroxyfenyl)-1-butanolu (1,99 g) v DMF (20 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (528 mg). Nasleduje miešanie pri teplote miestnosti počas 30 minút. Za chladenia ľadom sa pridá (E)-4-chlórmetyl-2[2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]oxazol (3,37 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po pridaní vody a 1N kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Po vysušení extraktu nad síranom horečnatým sa reakčná zmes za zníženého tlaku zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s dietyléterom a hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (3,71 g) ako bezfarebné kryštály, t. t. 75 až 76 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,7 (4 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 6,9 (1 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1613, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 968, 856 cm'¹.

ii) 2-[(E)-2-(2,4-Difluórfenyl)etenyl]-4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy]metyl]-1,3-oxazol

K roztoku 4-[4-[2-(E)-[2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxyfenyl]-1butanolu (3,47 g) v THF (50 ml) sa za chladenia ľadom pridá trietylamín (1,37 ml), potom sa pridá metánsulfonylchlorid (0,77 ml) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, ku zvyšku sa pridá acetón (10 ml) a jodid sodný (6,75 g) a zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 až 50 °C. Reakčná zmes sa zahustí, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje postupne vodným tiosíranom sodným a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zrazenina sa izolovala filtráciou a premyla zmesou dietyléteru s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (3,55 g) ako svetložltý prášok. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,6 až 1,9 (4 H, m), 2,5 až 2,7 (2 H, m), 3,1 až 3,3 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 7,2 (6 H, m), 7,5 až 7,75 (4 H, m). IČ spektrum (KBr): 1615, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856 cm'¹.

Referenčný príklad 18

2-[(E)-2-(4-Brómfenyl)etenyl]-4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy]metyl]-1,3-oxazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 17 ad i) s tým, že sa použije 4-(4-hydroxyfenyl)-1-butanol (4,99 g) a (E)-4chlórmetyl-2-[2-(4-brómfenyl)etenyl]oxazol (7,43 g). Získa sa tak 4-[4-[2-(E)-[2-(4brómfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxyfenyl]-1-butanol (9,70 g). Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 17 ad ii) s tým, že sa použije získaná zlúčenina (4,28 g). Získa sa tak titulná zlúčenina (4,47 g) ako biely prášok. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,65 až 1,95 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,20 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1 H, s).

Príklad 1 [1_[4_[4-[[2-[(E)-2-(4-Metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 H-1,2,3triazol

K roztoku 4-(4-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenolu (174 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (35 mg). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Za chladenia ľadom sa pridá (E)-4-chlórmetyl-2-[2-(4metylfenyl)etenyl]oxazol (206 mg) a zmes sa opäť mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní vody k reakčnej zmesi sa zrazenina izoluje odfiltrovaním a premytím vodou. Zrazenina sa rozpustí v zmesi THF s etylacetátom a získaný roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (281 mg) ako bezfarebné kryštály, t. t. 154 až 155 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,7 (2 H, m), 1,85 až 2,05 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,87 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 až 7,0 (1 H, m), 7,19 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,5 až 7,7 (4 H, m). IČ spektrum (KBr): 1640, 1607, 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810 cm’¹. Pre C25H26N4O2 vypočítané: 72,44 % C, 6,32 % H, 13,52 % N, nájdené: 72,36 % C, 6,49 % H, 13,70 % N.

Príklad 2

1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-Fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 H-1,2,3triazol

V argónovej atmosfére sa rozpustí 4-[4-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)butyl]fenol (218 mg) v DMF (5 ml). K tomuto roztoku sa pridá 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg). Za miešania a za chladenia ľadom sa pridá 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]1,3-oxazol (250 mg). V miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou chloroformu s etanolom v pomere 24:1). Potom sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa tak titulná zlúčenina (368 mg) ako bezfarebné kryštály, t. t. 124 až 125 °C. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,86 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,46 až 7,57 (4 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 1,0 Hz). IČ spektrum (KBr): 3420, 3160, 3120, 2940, 2924, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1466, 1435, 1400, 1337, 1302, 1248, 1229, 1211, 1177, 1161, 1113, 1076, 1049, 1030 cm'¹. Pre C24H23N4O2F vypočítané: 68,88 % C, 5,55 % H, 13,39 % N, nájdené:

68,70 % C, 5,55 % H, 13,49 % N.

Príklad 3

-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-Fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]propyl}-1 H-1,2,3triazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-(3-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (208 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (250 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (366 mg), t. t. 105 až 106 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,26 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,78 až 6,89 (3 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,09 (2 H, t, J =

8,6 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,47 až 7,54 (3 H, m), 7,68 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm'¹. Pre C23H21N4O2F vypočítané: 68,30 % C, 5,23 % H, 13,85 % N, nájdené: 68,22 % C, 5,04 % H, 14,00 % N.

Príklad 4

-(4-(4-((2-{(E)-2-[4-(T ríf I uórmety l)feny Ijeteny l}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}butyl)1 H-1,2,3-triazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v referenčnom príklade 2 s tým, že sa použije 4-[4-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)butyl]fenol (152 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}1,3-oxazol (212 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (290 mg), 1.1. 160 až 161 °C. ¹HNMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,6 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J =

8,6 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,64 (4 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3120, 2963, 1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm’¹. Pre C25H23N4O2F3 vypočítané: 64,10 % C, 4,95 % H, 11,96 % N, nájdené: 64,18 % C, 5,12% H, 11,98% N.'

Príklad 5

-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(T rif luórmety l)feny IJeteny l}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propyl)1 H-1,2,3-triazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 4-[3-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (143 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3oxazol (212 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (232 mg), 1.1. 157 až 158 °C. ¹H-NMR (CDCI3, δ) spektrum: 2,24 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,94 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,64 (4 H, s), 7,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3129, 3100, 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1009 cm'¹. Pre

C₂gH2iN₄O2F3 vypočítané: 63,43 % C, 4,66 % H, 12,33 % N, nájdené: 63,21 % C,

4,73 % H, 12,26 % C.

Príklad 6

1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propyl)-

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-[3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)propyl]fenol (123 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (24 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3oxazol (183 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (248 mg), 1.1. 115 až 116 °C. ¹ H-NMR (CDCI_3i δ) spektrum: 2,26 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2

H, t, J = 7,2 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,77 až 6,91 (3 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,56 (1 H,d, J = 16,6 Hz), 7,64 (4 H, s), 7,71 (2 H, s). IČ spektrum (KBr): 3140, 3050, 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm'¹. Pre C24H21N4O2F3 vypočítané: 63,43 % C, 4,66 % H, 12,33 % N, nájdené: 63,36 % C, 4,73 % H, 12,26 % N.

Príklad 7

-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-D if I uórfeny l)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 HI, 2,3-triazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)butyl]fenol (152 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (188 mg). Získa sa titulná zlúčenina (254 mg), t. t. 115 až 117°C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,62 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 1,94 (2 H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,60 (2 H, t^ J = 7,5 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,81 až 6,98 (2 H, m), 6,91 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 až 7,53 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,70 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3133, 2932, 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 cm'¹. Pre C24H22N4O2F2 vypočítané: 66,05 % C, 5,08 % H, 12,84 % N, nájdené: 66,03 % C, 5,00 % H, 13,03 % N.

Príklad 8

-{3-[3-({2-[(E)-2-(2,4-Dif luórfeny l)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]propyl}-1 H1,2,3-triazol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-(3-(1 H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]fenol (143 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (188 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (257 mg), 1.1. 89 až 90 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,26 (2 H, kvintet, J = 7,3 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, t, J=

7,1 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,77 až 6,98 (5 H, m), 6,98 (1 H, d, J= 16,8 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,47 až 7,60 (1 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3127, 3071, 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 cm'¹. Pre

C23H20N4O2F2 vypočítané: 65,39 % C, 4,77 % H, 13,26 % N, nájdené: 65,32 % C, 4,56 % H, 13,34 % N.

Príklad 9 [1 _[4_[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Dif luórfenyl)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 H1,2,3-triazol

K roztoku 4-[4-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)butyl]fenolu (217 mg) v DMF (4 ml) za chladenia ľadom sa pridá 65% olejovitý hydrid sodný (41 mg). Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá 4-(chlórmetyl)-2-[(É)-2-(2,6difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (281 mg). Reakčná zmes sa mieša pri tepolote miestnosti cez noc. Za chladenia ľadom sa pridá voda, zrazenina sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa vodou, potom sa rozpustí v zmesi THF s etylacetátom. Reakčná zmes sa premyje vodou s roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (348 mg) ako bezfarebné kryštály. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,7 (2 H, m), 1,85 až 2,05 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 6,85 až 7,35 (3 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1 H, d, J= 17,4 Hz), 7,45 až 7,7 (3 H, m). IČ spektrum (KBr): 1620, 1586, 1514, 1464, 1244, 1024, 999, 968, 783 cm'¹. Pre C24H22F2N4O2 vypočítané: 66,05 % C, 5,08 % H, 12,84 % N, nájdené: 65,83 % C, 5,06 % H, 12,93 % N.

Príklad 10

2-[l-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1Himidazol-2-y l]-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 1 s tým, že sa použije 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbutyljfenol (260 mg) a (E)4-chlórmetyl-2-[2-(4-metylfenyl)etenyl]oxazol (257 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (331 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 108 až 109 °C. ¹ H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum:

1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,38 (3 H,s), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J == 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 6,85 (2 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,64 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1510, 1240, 1055, 806 cm'¹. Pre C28H31N3O3 vypočítané: 73,50 % C, 6,83 % H, 9,18 % N, nájdené: 73,36 % C, 6,66 % H, 9,12 % N.

Príklad 11

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-Metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Hi m idazo I -2-y l]-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 1 s tým, že sa použije 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenol (260 mg) a (E)4-chlórmetyl-2-[2-(3-metylfenyl)etenyl]oxazol (257 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (290 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 111 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,55 až

1,8 (4 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,1 až 7,2 (1 H, m), 7,2 až 7,4 (3 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 16,6 Hz), 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1514, 1460, 1250, 1051, 976, 828, 789 cm'¹. Pre C₂₈H₃iN₃O₃ .0,2 H₂Ovypočítané: 72,92 % C, 6,8ž % H, 9,11 % N, nájdené: 72,71 % C, 6,74 % H, 8,97 % N.

Príklad 12

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-Metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Hi m idazol-2-y l]-1 -etanol

OH

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 1 s tým, že sa použije 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenol (153 mg) a (E)4-chlórmetyl-2-[2-(2-metylfenyl)etenyI]oxazol (151 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (167 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 91 až 93 °C (etylacetát s hexánom). ’H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 m, H), 2,46 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,02 (2 H, s),

6,8 až 6,9 (3 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 až 7,3 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 16,2 Hz). IČ spektrum (KBr): 1508, 1464, 1231, 1061, 1009, 862, 752 cm'¹. Pre C₂₈H₃₁N₃O₃.0,2 H₂O vypočítané: 72,92 % C, 6,86 % H, 9,11 % N, nájdené: 72,98 % C, 6,70 % H, 9,23 % N.

Príklad 13

2-[l -[4-[4[[2-[(E)-2-(4-Ety Ifeny l)eteny 1]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Hi m idazo l-2-y l]-1 -etanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbutyljfenolu (260 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá (E)-4-chlórmetyl-2-[2-(4-etylfenyl)etenyl]oxazol (272 mg). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a za chladenia ľadom sa pridá voda. Zrazenina sa izoluje odfiltrovaním a premyje sa vodou. Táto zrazenina sa rozpustí v etylacetáte a získaný roztok sa vysuší (síranom horečnatým), potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (297 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 94 až 95 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,25 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,5 až 1,85 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (3 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 až 7,3 (2 H, m), 7,4 až 7,5 (2 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1508, 1462, 1231, 1181, 1061, 1007, 864, 833 cm'¹. Pre C^H^NaOs vypočítané: 73,86 % C, 7,05 % H, 8,91 % N, nájdené: 73,73 % C, 6,79 % H, 8,76 % N.

Príklad 14

2-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(4-F luórfenyl)eteny lj-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 Hi midazol-2-yl)-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 4-[4-[2-(2-hydroxyetyM H-imidazol-1-yljbutyljfenol (391 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (60 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]-1,3oxazol (375 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (583 mg), 1.1. 130 až 132 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,56 až 1,84 (4 H, m), 2,10 až 2,90 (1 H, br), 2,58 (2 H, t, J =

7,1 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,80 až 6,94 (5 H, m), 7,04 až 7,13 (4 H, m), 7,46 až 7,55 (3 H, m), 7,65 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3150, 3113, 3048, 2936, 2861, 1642, 1599, 1582, 1532, 1512, 1464, 1422, 1399, 1375, 1337, 1302, 1277, 1246, 1229, 1209, 1177, 1159, 1148, 1105, 1051, 1001 cm'¹. Pre C27H28N3O3F vypočítané: 70,26 % C, 6,11 % H, 9,10 % N, nájdené: 70,15 % C, 6,06 % H, 9,35 % N.

Príklad 15

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-C hlórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-ylj-1 -etanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (130 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (22 mg). Po 30minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá (E)-4-chlórmetyl-2-[2-(4-chlórfenyl)etenyl]oxazol (140 mg). Po 1-hodinovom miešaní pri 0 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc sa za chladenia ľadom pridá voda. Zrazenina sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa vodou a rozpustí sa v zmesi THF s etylacetátom. Tento roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu s etylacetátom a dietyléterom. Získa sa tak titulná zlúčenina (168 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 127 až 128 °C. ¹H-NMR (CDCI_3l δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (5 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,4 hz), 7,46 (2 H, d, J= 8,4 hz), 7,4 až 7,55 (1 H, m), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1514, 1474, 1341, 1264, 1246, 1076, 966, 814 cm'¹. Pre CzyHzeCINaCb vypočítané: 67,85 % C, 5,90 % H, 8,79 % N, nájdené: 67,85 % C, 5,72 % H, 9,09 % N.

Príklad 16

2·[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-Brómfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-y l]-1 -etanol

K roztoku 2-(1H-imidazol-2-yl)etanol (449 mg) v DMF (10 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (176 mg). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti za chladenia ľadom sa pridá 4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy)metyl]-2-[(E)2-(4-brómfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (2,15 g). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa za chladenia ľadom pridá voda. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu s THF. Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (2,09 g) ako svetložlté kryštály, 1.1. 149 až 150 °C. ¹HNMR (CDCI3, δ) spektrum: 1,55 až 1,8 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,91 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 6,8 až 7,0 (2 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1514, 1487, 1254, 1055, 972, 826, 814 cm'¹. Pre C27H28BrN₃O₃ vypočítané: 62,07 % C, 5,40 % H, 8,04 % N, nájdené: 61,82 % C, 5,26 % H, 7,90 % N.

Príklad 17

2-[ 1 -[4-[4-[2-[(E)-2-(4-T rifluórmetylfenyl)etenyl]oxazol-4-yl]metoxyfenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1-etanol

V argónovej atmosfére sa DMF (4 ml) pridá k zmesi 65% hydridu sodného (40,6 mg) a 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (260 mg) pri 0 °C. Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pri 0 °C pridá [2-[(E)-2-(4-trifluórmetylfenyl)etenyl]oxazol-4-yl]metylchlorid (316 mg). Zmes sa potom mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa potom pridá voda. Vyzrážané kryštály sa izolujú odfiltrovaním, premyjú sa vodou a izopropyléterom a potom sa prekryštalizujú zo zmesi acetónu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (393 mg) ako svetložlté ihličky. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,56 až 1,74 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,4 hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,02 (2 H, d, J = 1,2 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,90 až 6,95 (4 H, m), 7,02 (2 H, d, J = 16,2 Hz), 7,52 až 7,69 (6 H, m). IČ spektrum (KBr): 1512, 1323, 1244, 1175, 1132, 1113, 1067, 1055 cm'¹.

Príklad 18

2-[i -[3-[4-[2-[(E)-2-(4-T rifluórmetylfenyl)etenyl]oxazol-4-yl]metoxyfenyl]propyl]-1 Hi m idazol-2-y l]-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 17 s tým, že sa použije 65% hydrid sodný (40,6 mg), 4-[3-[2-(hydroxyetyl)-1 H-imidazol-1 yljpropyljfenol (246 mg) a [2-[(E)-2-(4-trifluórmetylfenyl)etenyl]oxazol-4-yl]metylchlorid (316 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (330 mg) ako bezfarebné ihličky. ¹HNMR (CDCb, δ) spektrum: 2,01 až 2,08 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 5,03 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,96 až 7,12 (6 H, m), 7,52 až 7,70 (6 H, m). IČ spektrum (KBr): 1512, 1327, 1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 cm’¹.

Príklad 19

2-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Dif luórfeny l)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Hi mi dazol-2-y l]-1 -etanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]fenolu (260 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30minútovom miešaní pri teplote miestnosti za chladenia ľadom sa pridá (E)-4-chlórmetyl-2-[2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]oxazol (281 mg). Po 3-dňovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá voda. Zrazenia sa izoluje odfiltrovaním a premyje sa vodou. Táto zrazenina sa rozpustí v zmesi etylacetátu s THF a vysuší sa nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (275 mg) ako svetložlté kryštály, t. t. 93 až 95 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,55 až

1,85 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (6 H, m), 6,98 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,07 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1611, 1508, 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860 cm’¹. Pre C₂7H₂7F₂N₃0₃.0,1 H₂O vypočítané: 67,38 % C, 5,70 % H, 8,73 % N, nájdené:

67,24 % C, 5,74 % H, 8,55 % N.

Príklad 20

2-[1 -[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Dif luórfeny l)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]propyl]-1 Himidazol-2-y I]-1 -etanol

K roztoku 4-[4-[2-(2-hydroxyetyl)-1H-imidazol-1-yl]propyl]fenolu (246 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (44 mg). Po 30minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá (E)-4-chlór100 metyl-2-[2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]oxazol (281 mg). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa za chladenia ľadom pridá voda. Táto zrazenina sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa vodou, rozpustí sa v etylacetáte, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s dietyléterom a hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (272 mg) ako bezfarebné kryštály, t. t. 94 až 96 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,95 až 2,15 (2 H, m), 2,5 až 2,65 (2 H, m), 2,65 až 2,8 (2 H, m), 3,75 až

3,9 (2 H, m), 3,95 až 4,1 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,8 až 7,15 (9 H, m), 7,45 až 7,7 (3 H, m). IČ spektrum (KBr): 1609, 1512, 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860 cm'¹. Pre C26H25F₂N₃O₃.0,4 Η₂Ο vypočítané: 66,06 % C, 5,50 % H, 8,89 % N, nájdené: 66,13 % C, 5,38 % H, 8,55 % N.

Príklad 21

2-[1 -[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Dif luórfeny l)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]propyl]-1 Him idazol-2-y l]-1 -etanol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 19 s tým, že sa použije 2-(2-hydroxyetyl)-1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]imidazol (260 mg), 60% olejovitý hydrid sodný (41 mg) a (E)-4-chlórmetyl-2-[2.-(2,6-difluórfenyl)etenyljoxazol (281 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (359 mg) ako bezfarebné kryštály, t. t. 106 až 107 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,58

101

m), 7,61 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,68 (1 H,s). IČ spektrum (KBr): 1618, 1516, 1472, 1456, 1246, 1065, 1001, 974, 789 cm'¹. Pre C27H27F2N3O3 vypočítané: 67.6Í3 % C, 5,68 % H, 8,76 % N, nájdené: 67,78 % C, 5,57 % H, 9,01 % N.

Príklad 22

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(3-Metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 Himidatol-2-yl)-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 stým, že sa použije 3-{1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (154 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (21 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(3-metylfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (131 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (156 mg), 1.1. 102 až 104 °C. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum:1,52 až 1,82 (4 H, m), 2,39 (3 H,s), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,78 (1 H,d, J = 6,8 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,76 (1 H, dd, J= 4,2 Hz, 11,2 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 až

4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 až 7,39 (4 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3112, 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm'¹. Pre CzgHaglSbO^.O.ô H₂O vypočítané: 70,14 % C,

6,90 % H, 8,46 % N, nájdené: 70,39 % C, 6,63 % H, 8,51 % N.

102

Príklad 23

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(4-Fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1 -[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1 H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (291 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (39 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (250 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (347 mg), 1.1. 114 až 116 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, Ô) spektrum: 1,52 až 1,83 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 hz), 4,12 až 4,24 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,80 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 až 7,56 (3 H, m), 7,66 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3152, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047 cm'¹. Pre C28H30N3O4F vypočítané: 68,42 % C, 6,15 % H, 8,55 % N, nájdené: 68,16 % C, 5,98 % H, 8,46 % N.

103

Príklad 24

3-[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}butyl)1 H-imidazol-2-yl]-1,2-propándiol

CF

OH

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (204 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol (212 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (285 mg), t. t. 142 až 143 °C. ¹H-NMR (CDCb, δ) spektrum: 1,53 až 1,82 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,64 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 hz), 3,76 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 4,12 až

4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,81 (1 H, d, J= 1,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,08 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,56 (1 H, d, J =

16,4 Hz), 7,64 (4 H, s), 7,70 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3148, 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm'¹. Pre C₂₉H₃oN₃0₄F₃ vypočítané: 64,32 % C, 5,58 % H, 7,76 % N, nájdené: 64,26 % C, 5,70 % H, 7,62 % N.

104

Príklad 25

3-[1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-Trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propy 1)-1 H-imidazól-2-yl]-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (194 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-{(E)-2-[4(trifluórmetyl)fenyl]etenyl}-1,3-oxazol (212 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (255 mg), 1.1. 102 až 104 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,08 (2 H, kvintet, J = 7,0 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,72 (1 H,d, J = 4,8 Hz), 2,73 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,13 až 4,24 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 6,77 až 6,91 (3 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,64 (4 H, s), 7,71 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3108, 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm'¹. Pre C28H28N3O4F3 vypočítané: 63,75 % C, 5,35 % H, 7,97 % N, nájdené: 63,60 % C, 5,32 % H, 7,88 % N.

105

Príklad 26

3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-Dif luórfeny l)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1-[4-(4-hydroxyfenyl)butyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (204 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (28 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (188 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (223 mg), t. t. 126 až 128 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,52 až 1,81 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J =

6,9 Hz), 2,77 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,4 Hz), 3,75 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,10 až 4,24 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,76 až 7,02 (7 H, m), 7,07 (2 H,d, J = 8,6 hz), 7,48 až 7,51 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J =

16,6 hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028 cm'¹. Pre C28H29N3O4F2 vypočítané: 66,00 % C, 5,74 % H,

8,25 % N, nájdené: 65,89 % C, 5,94 % H, 8,37 % N.

106

Príklad 27

3-(1 -{3-[3-({2-[(E)-2-(2,4-Dif luórfeny l)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]propyl}-1 Himidazol-2-yl)-1,2-propándiol

OH

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (203 mg), 65% olejovitý hydrid sodný (29 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(2,4difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (197 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (220 mg), t. t. 92 až 94 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 2,08 (2 H, kvintet, J = 7,2 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 7,3 Hz), '2,73 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 4,8 Hz, 11,2 Hz), 3,74 (1 H, dd, J = 4,2 Hz, 11,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 4,14 až 4,24 (1 H, m), 5,02 (2 H, s), 6,76 až 6,98 (5 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J= 16,4 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 až 7,61 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,69 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 3500 až 3200, 3106, 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599', 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1155, 1142, 1123, 1090, 1028 cm’¹. Pre C27H27N3O4F2 vypočítané: 65,44 % C, 5,49 % H, 8,48 % N, nájdené: 65,39 % C, 5,32 % H, 8,62 % N.

107

Príklad 28

3-[1 -[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,6-Dif luórfenyl)eteny l]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]-1 Himidazol-2-yl]-1,2-propándiol

OH

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 2 s tým, že sa použije 3-{1-[3-(3-hydroxyfenyl)propyl]-1H-imidazol-2-yl}-1,2-propándiol (142 mg), 60% olejovitý hydrid sodný (40 mg) a 4-(chlórmetyl)-2-[(E)-2-(2,6-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (495 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (395 mg) ako bezfarebné kryštály, t. t. 123 až 125 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,6 až 3,75 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,25 (1 H, m), 5,03 (2 H, s), 6,8 až 7,0 (4 H, m), 6,92 (2 H, d, J =

8,6 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 až 7,3 (1 H, m), 7,29 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,69 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1620, 1508, 1458, 1236, 1051, 1001, 789 cm'¹. Pre C28H₂9F2N₃O₄ vypočítané: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nájdené: 65,71 % C, 5,78 % H, 8,09 % N.

108

Príklad 29 (2R)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxy]fenyl]butyl]1 H-imidazol-2-yl]-1,2-propándiol

K roztoku (2R)-3-(1H-imidazol-2-yl)-1,2-propándiolu (127 mg) v DMF (4 ml) sa za chladenia ľadom pridá 60% olejovitý hydrid sodný (37 mg). Po 30-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sapridá za chladenia ľadom 4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy]metyl]-2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol (485 mg). Po 3hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa za chladenia ľadom pridá voda. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou THF s etylacetátom, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým, potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou etylacetátu s metanolom v pomere 10:1). Potom sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak titulná zlúčenina (262 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 104 až 106 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,55 až 3,75 (2 H, m), 3,79 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,2 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,1 (5 H, m), 6,92 (2 H, d, J =

8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1507, 1472, 1273, 1235, 1140, 1092, 966, 858 cm'¹. Pre C28H29F2N3O4 vypočítané: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nájdené: 65,69 % C, 5,82 % H, 8,06 % N. [a]²²D = + 4,2° (c = 1,0, metanol).

109

Príklad 30 (2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-Difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl]metoxyjfenyl]butylj1 H-imidazol-2-ylj-1,2-propándiol

Uskutoční sa rovnaká reakcia ako je reakcia, ktorá sa opisuje v príklade 29 s tým, že sa použije (2S)-3-(1H-imidazol-2-yl)-1,2-propándiol, 60% olejovitý hydrid sodný (50 mg) a 4-[[4-(4-jódbutyl)fenoxy]metyl]-2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3oxazol (415 mg). Získa sa tak titulná zlúčenina (219 mg) ako bezfarebné kryštály, 1.1. 106 až 108 °C. ¹H-NMR (CDCI₃, δ) spektrum: 1,5 až 1,8 (4 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,7 až 2,8 (2 H, m), 3,6 až 3,75 (2 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,1 až 4,2 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 6,8 až 7,1 (5 H, m), 6,89 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2 H, d, J =

8,4 Hz), 7,5 až 7,6 (1 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 7,67 (1 H, s). IČ spektrum (KBr): 1615, 1512, 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847 cm’¹. Pre C28H29F2N3O4 vypočítané: 66,00 % C, 5,74 % H, 8,25 % N, nájdené: 65,75 % C, 5,60 % H, 8,12 % N. [aJ²²D = - 3,5° (c = 1,0, metanol).

Preparačný príklad 1 (množstvá na tabletu)

1) zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 4	10,0 mg
2) laktóza	60,0 mg
3) kukuričný škrob	35,0 mg
4) želatína	3,0 mg
5) stearát horečnatý	2,0 mg

110

Zmes 10,0 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 4, 60,0 mg laktózy a 35,0 mg kukuročného škrobu sa granuluje 1mm sitom za použitia 0,03 ml 10% (hmotnostné) vodného roztoku želatíny (3,0 mg želatíny). Granuluje sa, potom sa vysuší pri 40 °C a opäť sa sfiltruje. Takto získané granule sa zmiešajú s 2,0 mg stearátu horečnatého a vylisujú sa. Získané jadro tablety sa potiahne cukrovým poťahom, ktorý obsahuje suspenziu sacharózy, oxidu titaničitého, talku a arabskej gumy a vyleští sa včelím voskom. Získajú sa tak poťahované tablety.

Preparačný príklad 2 (dávka na tabletu)

1) zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 4	10,0 mg
2) laktóza	70,0 mg
3) kukuričný škrob	50,0 mg
4) rozpustný škrob	7,0 mg
5) stearát horečnatý	3,0 mg

10,0 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 4 a 3,0 mg stearátu horečnatého sa granuluje pomocou 0,07 ml vodného roztoku solubilizovaného škrobu (7,0 mg solubilizovaného škrobu). Tieto granule sa vysušia a zmiešajú sa so 70,0 mg laktózy a 50,0 mg kukuričného škrobu. Táto zmes sa vylisuje na tablety.

V nasledujúcich testovacích príkladoch čísla zlúčenín znamenajú zodpovedajúce čísla príkladov (napr. zlúčenina z príkladu 2 sa označuje ako zlúčenina 2).

111

Testovací príklad 1

Potlačenie fosforylácie tyrozínu receptora pri bunkách rakoviny prsníka u človeka

Bunky bunkovej línie MCF-7 rakoviny prsníka u človeka sa suspendovali v množstve 300 000 buniek/0,5 ml, potom sa vysiali na dosku s 24 jamkami a kultivovali pri 37 °C v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Nasledujúci deň sa pridá 250 μΙ roztoku testovanej zlúčeniny. Po 2 hodinách sa pridá 250 μΙ roztoku heregulínu tak, aby sa pripravila konečná koncentrácia 0,8 pg/ml. Po 5 minútach sa pridá roztok tlmivého roztoku pre lýzy buniek, aby sa reakcia zastavila. Získa sa roztok lyzovaných buniek. Po tom, čo sa roztok lyzovaných buniek vystaví pôsobeniu tohto ptoteínu, podrobí sa elektroforéze na SDS-polyakrylamidovom géli, aby sa proteíny rozdelili. Gél sa prenesie na nylonový filter. Protein v géli sa blotuje na nylonový filter. Tento filter sa nechá zreagovať, s anti-fosfotyrozínovou protilátkou. Časť obsahujúca fosfotyrozín na filtri sa luminuje podľa ECL spôsobu tak, aby bola fotocitlivá pre rôntgenový film. Množstvo fotodenzitizácie filmu sa stanoví analyzátorom zobrazenia. Ako 100 % sa považuje množstvo fosforylácie HER2 tyrozínu heregulínovej skupiny. Stanoví sa množstvo fosforylácie HER2 tyrozínu v každej skupine, ktorá dostala roztok testovanej zlúčeniny v každej koncentrácii a vypočíta sa koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50 % potlačenia množstva fosforylácie HER2 tyrozínu testovanou zlúčeninou (hodnota IC₅o). Toto zistenie ukázalo, že zlúčenina podľa predloženého vynálezu účinne inhibuje fosforylačnú reakciu tyrozínového zvyšku receptorového proteínu, ktorá je spôsobená aktiváciou receptorovej tyrozín-kinázy vďaka stimulácii rastového faktora po stimulácii rakovinových buniek prsníka človeka rastovým faktorom heregulínom.

112

Tabuľka 1

Príklad číslo (zlúčenina číslo)	Inhibícia intracelulámej HER2 fosforylácie MCF-7 (ICso: μΜ)
2	1,9
3	0,18
4	0,10
6	1,2
11	1,1
20	1,5
22	1,9
26	0,92

Testovací príklad 2

Inhibičná účinnosť na proliferáciu rakoviny prsníka (in vitro)

Bunky bunkovej línie BT-47 rakoviny prsníka človeka (1000 buniek/100 μΙ) sa vysiali na dosku s 96 mikrojamkami a kultivovali sa pri 37 °C v prítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Nasledujúci deň sa pridá 100 μΙ roztoku každej testovanej zlúčeniny, ktorá sa vopred dvakrát zriedi heregulínovým roztokom. Pripraví sa konečná koncentrácia 0,04 pg/ml a bunky sa kultivujú 5 dní. Po odstránení kultivačného média, ktoré obsahuje testovanú zlúčeninu, sa bunky premyjú a fixujú sa 5% trichlóroctovou kyselinou. Potom sa pridá 0,4% (hmotnostné/objemové diely) SRB roztok (ktorý sa rozpustí v 1% kyseline octovej), aby sa bunky sfarbili (Skehan a spol.: Journal of the National Cancer Inštitúte 1990, 82, 1107 až 1112.). Po odstránení roztoku pigmentu a premytí dosky roztokom 1% kyseliny octovej sa pridá 100 μΙ extrahovaného podielu (10mM Tris roztok), aby sa pigment rozpustil. Absorbancia sa meria pri vlnovej dĺžke absorpcie 550 nm. Kvantitatívne sa tak vyhodnotí množstvo buniek ako obsah proteínu. Ako 100 % absorbancia sa pokladá absorbancia kontrolnej skupiny, ku ktorej sa nepridal žiadny roztok testovanej

113 zlúčeniny. Stanovilo sa množstvo absorbancie každej ošetrenej skupiny a vypočítala sa koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% potlačenia obsahu ostávajúcich buniek vzhľadom ku kontrole (hodnota IC₅o). Tieto výsledky sa uvádzajú v tabuľke 2.

Ukázalo sa teda, že zlúčenina podľa predloženého vynálezu účinne potlačuje proliferáciu buniek bunkovej línie BT-474 rakoviny prsníka u človeka.

Tabuľka 2

Príklad číslo (zlúčenina číslo)	Inhibícia rastu buniek BT-474 (ICso: μΜ)
2	<0,05
3	<0,05
4	<0,05
6	<0,05
11	<0,05
19	0,017
20	<0,05
22	<0,05
26	<0,05

114

Testovací príklad 3

Účinok inhibovania proliferácie buniek rakoviny prsníka (in vivo)

000 000 buniek bunkovej línie BT-474 rakoviny prsníka u človeka sa suspendovalo v roztoku Matrigel a transplantovalo subkutánne samičkám nahých myší BALB/c (6 týždňové) (Freedman a spol.: Proceedings ofthe National Academy of Science, USA 1990, 87, 6698 až 6702.). Bezprostredne po transplantácii a 7 dní po transplantácii sa do zadnej tlapky intramuskulárne podá 50 μΙ dipropionátu estradiolu (roztok 5 mg/ml). 14 dní po transplantácii sa zmeria priemer nádoru. Pre tento pokus sa použilo 5 myší v skupine s jednotnou veľkosťou nádorov. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu (4, 6, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 26) v 5% suspenzii arabskej gumy (fyziologický soľný roztok) sa podáva orálne v dávke 30 mg/kg dvakrát denne počas 10 dní. V deň začiatku podávania a v deň po skončení podávania sa zmeria priemer nádora. Objem nádora sa vypočíta podľa nižšie uvedenej rovnice.

Objem nádora = (maximálny priemer). (minimálny priemer). (minimálny priemer). (1/2)

Miera proliferácie je pomer objemu, ktorý sa získa odčítaním objemu nádora v deň začiatku podávania od objemu nádora v deň po skončení podávania pri kontrolnej skupine, ktorej sa podal roztok arabskej gumy, k objemu, ktorý sa získa odčítaním objemu nádora v deň začiatku podávania od objemu nádora v deň po skončení podávania pri každej skupine, ktorej sa liečivo podávalo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu potlačovala rast buniek rakoviny prsníka u človeka transplantovaných nahým myšiam. Myši sa v priebehu testovania vážili. Nepozorovala sa žiadna strata, ktorá by bola spôsobená podávaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.

115

Tabuľka 3

Príklad č. (zlúčenina č.)	Miera proliferácie (%)
4	5
6	28
23	27
24	28
26	15

Priemyselná aplikovateľnosť

Pretože zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ má aktivitu inhibujúcu tyrozín-kinázu a má nízku toxicitu, môže sa používať na prevenciu alebo liečenie ochorení závislých na tyrozín-kináze u cicavcov. Medzi ochorenia závislé na tyrozín-kináze patria ochorenia vyznačujúce sa zvýšenou proliferáciou buniek vďaka abnormálnej aktivite enzýmu tyrozín-kináza. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ špecificky inhibuje tyrozín-kinázu a je teda užitočná ako terapeutické činidlo na potačovanie rastu rakoviny exprimujúcej HER alebo ako preventívne činidlo na predchádzanie prechodu rakoviny závislej na hormóne na rakovinu nezávislú na hormóne.

Claims (44)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom m znamená číslo 1 alebo 2,

   R¹ znamená atóm halogénu alebo prípadne halogenovanú C₁.₂-alkylovú skupinu, jedna zo skupín R² a R³ znamená atóm vodíka a druhá znamená skupinu všeobecného vzorca:

   /¼ /^N _(CH₂)„-_N^J _a|eb0 _₍ch₂)-n I ''r⁴ v ktorom n znamená číslo 3 alebo 4 a R⁴ znamená C-i-₄-alkylovú skupinu substituovanú 1 až 2 hydroxylovými skupinami alebo jej soľ.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo jej soľ.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R² znamená skupinu všeobecného vzorca

   J'N

   - (CH₂)₄-n^j a R³ znamená atóm vodíka, alebo alebo R² znamená atóm vodíka a R³ znamená skupinu všeobecného vzorca:

   117 /

   —(CH₂)₃—n^j alebo jej soľ.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom R² znamená skupinu všeobecného vzorca a R³ znamená atóm vodíka, alebo jej soľ.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorom m znamená číslo 1, R¹ znamená 4-trifluórmetylovú skupinu,

   R² znamená skupinu všeobecného vzorca ,ⁿ^n

   -(CH₂)„— n i a R³ znamená atóm vodíka, alebo jej soľ.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]eteny l}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}butyl)-1 H-1,2,3-triazol, 1 -(3-{3-[(2-{(E)-2[4-(trif I uórmetyl)feny Ijeteny l}-1,3-oxazol-4-yl)metoxy]fenyl}propyl)-1 H-1,2,3triazol alebo 3-(1 -{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-difluórfenyl)etenyl]-1,3-oxazol-4-yl}metoxy)fenyl]butyl}-1 H-imidazol-2-yl)-1,2-propándiol, alebo jej soľ.
7. 7. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca podľa nároku 1 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca

   118 v ktorom X znamená odchádzajúcu skupinu, ostatné symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie v nároku 1, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca

   HO

   R²

   R³ v ktorom symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie v nároku 1, alebo jej soli.
8. 8. Proliečivo zlúčeniny podľa nároku 1, alebo jej soli.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej soľ alebo jej proliečivo.
10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je inhibítorom tyrozín-kinázy.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že znamená činidlo na predchádzanie alebo liečenie rakoviny.
12. 12. Farmaceutický prostriedok (oodľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že rakovina znamená rakovinu prsníka alebo rakovinu prostaty.

    Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že rakovina znamená rakovinu pľúc.

    119
13. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že kombinuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej soľ alebo jej proliečivo a ďalšie protirakovinové činidlá.
14. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že kombinuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej soľ alebo jej proliečivo a hormonálne terapeutické činidlá.
15. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
16. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu.
17. 18. Frmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že LH-RH antagonista znamená leuprorelín alebo jeho soľ.
18. 19. Spôsob inhibovania tyrozín-kinázy, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom.
19. 20. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom.
20. 21. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje skombinovanie 1) podávania účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečiva cicavcom a 2) 1 až 3 zložiek, ktoré sa vyberú zoskupiny pozostávajúcej z i) podávania účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom, ii) podávanie účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom a iii) terapie bez liečiva.

    120
21. 22. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že terapia bez liečiva znamená chirurgický zákrok, hypertenzívnu chemoterapiu, génovú terapiu, termoterapiu, kryoterapiu, laserovú kauterizáciu a/alebo rádioterapiu.
22. 23. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá a efektívneho množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom.
23. 24. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva hormomálnych terapeutických činidiel cicavcom.
24. 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
25. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu.
26. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ.
27. 28. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapio, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou.
28. 29. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá cicavcom po chirurgickom zákroku, hypertenzívnej chemoterapii, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii.

    121
29. 30. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapiou, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou.
30. 31. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom pred chirurgickým zákrokom, hypertenzívnou chemoterapiou, génovou terapiou, termoterapiou, kryoterapiou, laserovou kauterizáciou a/alebo rádioterapiou.
31. 32. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúci sa tým, že hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
32. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu.
33. 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že LH-RH antagonista znamená leuprorelin alebo jeho soľ.
34. 35. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečivá a účinného množstva ďalších protirakovinových činidiel cicavcom po chirurgickom zákroku, hypertenzívnej chemoterapii, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii.

    122
35. 36. Spôsob predchádzania alebo liečenia rakoviny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie kombinácie účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečiva a účinného množstva hormonálnych terapeutických činidiel cicavcom po chirurgickom zákroku, hypertenzívnej chemoterapii, génovej terapii, termoterapii, kryoterapii, laserovej kauterizácii a/alebo rádioterapii.
36. 37. Spôsob podľa nároku 36, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že hormonálne terapeutické činidlo znamená LH-RH modulátor.
37. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že LH-RH modulátor znamená LH-RH antagonistu.
38. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že LH-RH antagonista znamená leuprorelín alebo jeho soľ.
39. 40. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej soli alebo jej proliečiva na prípravu inhibítora tyrozín-kinázy.
40. 41. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jejsoli alebo jej proliečiva na prípravu činidla na predchádzanie alebo liečenie rakoviny.
41. 42. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R^1a znamená atóm fluóru alebo trifiuórmetylovú skupinu, X¹ znamená odchádzajúcu skupinu a n znamená číslo 3 alebo 4, alebo jej soľ.
42. 43. Zlúčenina podľa nároku 42, v ktorom X¹ znamená atóm halogénu.

    123
43. 44. Použitie zlúčeniny podľa nároku 42 alebo jej soli na prípravu zlúčeniny podľa nároku 1.
44. 45. Zlúčenina všeobecného vzorca