CN101208335A - 吡唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
Description
本发明涉及新的吡唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
发明背景
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress在Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports在Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 03/059907涉及用作抗癌剂的含氮杂环类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO 01/77107和WO 03/031442开了作为酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解性和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
发明概述
本发明涉及通式I的化合物，
式I，
其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或烷基；
R4是烷基；
W是-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
及其所有药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物组合物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述疾病和病症如常见人类癌症(例如，乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌)。
发明详述
本文使用的术语“烷基”表示直链或支链的具有1-5个碳原子、优选1-3个碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基或2-甲基-丁基。
在一个优选实施方案中，在R3中使用的术语“烷基”表示(C1-C2)烷基，优选甲基，在R4中使用的术语“烷基”表示(C1-C2)烷基，优选甲基。
本文使用的术语″卤代烷基″是指被一个或数个卤素原子取代的如上定义的烷基，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。
本文使用的术语″卤代烷氧基″是指被一个或数个卤素原子取代的如上定义的烷氧基，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。实例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，优选三氟甲氧基和二氟甲氧基，特别是三氟甲氧基。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯和溴，优选氟或氯。
在一个优选实施方案中，在R1中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氯并且在R2中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氟。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ES+”是指正电雾化电离模式。
如本文所用，术语化合物的“治疗有效量”是指有效防止、缓解或减轻疾病症状或延长被治疗的受试者的存活时间的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域技术范围内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方法测定。该剂量可以根据每个具体病例的个体要求来调整，所述要求包括施用的特定化合物、给药途径、被治疗的病症、以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适当的，但是当需要时上限可能被超出。所述日剂量可以作为单一剂量或以分剂量施用，或者用于肠胃外给药，它可以作为连续输注液提供。
如本文使用，“药用载体”意欲包括任何和所有与药物给药相容的材料，包括溶剂，分散介质，包衣材料，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，和其他与药物给药相容的材料和化合物。除了与活性化合物不相容，考虑将任何常规介质或试剂用于本发明的组合物中。辅助的活性化合物也可以被掺入组合物中。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；并且
R2是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；并且
R3是烷基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；并且
R2是氢；并且
W是-O-。
该化合物例如是：
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；并且
W是-S(O)-。
该化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑；和
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；并且
W是-O-。
该化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑；和
2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；并且
R2是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；并且
R2是氢；并且
W是-O-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；并且
R2是氟。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氟；并且
W是-O-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢；并且
W是-S(O)-。
该化合物例如可以选自由下列各项组成的组：
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑；和
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；并且
R2是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氢；并且
W是-O-。
该化合物例如是：
2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氢；并且
W是-S(O)-。
该化合物例如是：
2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是烷基。
本发明一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢；并且
R3是烷基。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是氢。
本发明一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢；并且
R3是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-O-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；并且
R2是氢。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢；并且
W是-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢；并且
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；并且
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R3是烷基；并且
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢或氟。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R2是氢或氟；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢或氟；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基；
R2是氢或氟；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤素；
R2是氢或氟；并且
W是-O-，-S(O)-或-S(O)2-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或氯；
R2是氢或氟；
R3是烷基；并且
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；
R3是烷基；并且
W是-O-或-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或氯；
R2是氢或氟；
R3是烷基；并且
W是-O-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；
R3是烷基；并且
W是-O-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或氯；
R2是氢；
R3是氢或烷基；并且
W是-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或氯；
R2是氢；
R3是烷基；并且
W是-S(O)-。
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；
R2是氢；
R3是氢或烷基；并且
W是-S(O)-。
本发明另一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其中
(a)式V的化合物，
式V，
其中R3，和R4具有以上在式I中给出的含义并且W是-O-，-S-或-S(O)-，
与式IV的化合物反应，
式IV，
其中R1和R2具有以上在式I中给出的含义，
获得其中W是-O-，-S-或-S(O)-的各自的式I的化合物；
(b)如果需要，将所述其中W是S-或-S(O)-的式I化合物氧化，获得
其中W是-S(O)2-的各自的式I化合物；
(c)从反应混合物中分离所述化合物，和
(d)如果需要，转化为药用盐。
作为本发明主题的式I的化合物或其药用盐，可以通过已知适用于制备化学相关的化合物的任何方法来制备。这些方法，当用于制备式I的化合物或其药用盐时，通过以下代表性的反应路线1-4和实施例来举例说明，其中除非另外指出，R1，R2，R3，R4，和W具有上文给出的含义。必要的原料或者可商购或者可以通过有机化学的标准方法获得。这些原料的制备方法例如描述于后附的实施例或反应路线1-4中。备选地，可以采用与属于有机化学家普通技术范畴内的方法类似的方法获得必要的原料。
反应路线1
在反应路线1中描述用于合成式I的化合物的一种优选方法。
反应路线1
在反应路线1中，R1，R2，R3，R4和W具有以上关于式I给出的含义。
反应序列的反应路线1，步骤1是式Ia的苯甲醛与丙二酸的诺文葛耳缩合，伴随着脱羧作用，产生式II的丙烯酸。该反应典型地在溶剂如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中，在高达140℃的温度下进行。典型使用的碱有哌啶，三乙胺和二异丙基胺.
在反应路线1的步骤2中，通过本领域技术人员的标准方法，例如在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中，在-30℃至40℃范围内的温度下，通过用草酰氯活化式II中的羧基，将获得的式II的丙烯酸转化为它们相应的式III的酰胺。加入氨，获得所述式III的酰胺。
在反应路线1的步骤3中，通过公知方法或其改进形式，可以合成式IV的氯化物。将式III的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水序列，获得式IV的化合物。这类反应的典型溶剂有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，该反应可以在无溶剂条件下进行。该反应温度可以在50℃至150℃的范围内变化。
在反应路线1的步骤4中，例如通过用式IV的化合物烷基化式V的化合物，可以获得式I的衍生物。典型地，该烷基化在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和异丙醇中，有时在碱如甲醇钠、氢化钠或二异丙基氨基化锂等的存在下进行。反应温度可以在0℃至150℃的范围内变化。有时将碘化钾或碘化钠加入反应混合物。
反应路线2
式V的酚式中间体可以以反应路线2所示的两步反应来制备。
反应路线2
在反应路线2中，R3，R4和W具有以上关于式I给出的含义并且A是羟基保护基，如丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基(例如，叔丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基)等。
反应路线2，步骤1是式VI化合物与式VII化合物的烷基化反应。取决于W的性质，该反应的不同变化是已知的并且Z和Y的含义可以相应变化：
如果W是是-O-，
A表示以下定义的适当的保护基，
Z和Y之一表示羟基，
而另一个表示如下定义的适当的离去基LG，并且在W是-S-的情形中，
A表示如下定义的适当的保护基，
Z表示硫醇基，和
Y表示如下定义的适当的离去基LG。
式VI化合物与式VII化合物的反应在本领域公知。典型地，该烷基化反应可以在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。用于该反应的典型碱有碱金属碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基氨基化锂。该反应的温度可以在20℃至150℃的范围内变化。其它优选的烷基化方法利用在溶剂如酮中的碱金属碳酸盐作为碱，例如在丁酮中的碳酸铯，在回流温度下，或在室温下在DMF中的氢化钠作为碱。适当的离去基LG是典型地用于烷基化反应中的那些并且是本领域技术人员公知。该离去基LG的实例尤其有卤素阴离子，特别是碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)或叠氮基。
为了获得其中W是-S(O)-或-S(O)2-的化合物，中间体硫醚(W是-S-)可以用例如间-氯过苯甲酸(mCPBA)或Oxone氧化，获得相应的亚砜或砜(W是-S(O)-或-S(O)2-)。
在反应路线2的步骤2中，随后进行保护基A的去除。本文所述的羟基保护基A是本领域技术人员已知的常规保护基。实例有丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基，例如，叔丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基。
杂原子上的保护基的去除取决于该基团的性质。典型的实例有在酸性条件下去除三苯甲基，例如使用在回流下用四氢呋喃(THF)中的甲酸水溶液，或在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室温下用THF水溶液中的氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。通过在烯丙基-受体如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下，用在二氯甲烷中的催化量的钯复合物，例如Pd(PPh3)4处理底物，烯丙基可以顺利地去除。
式V的化合物是新的并且也是本发明的主题。
反应路线3
以上式VII中的Y是羟基或离去基LG，并且如反应路线3所述制备式VII的化合物。这些相应地命名为VII-a(对于Y是羟基)和VII-b(对于Y是离去基LG)。
反应路线3
在反应路线3中，R4具有以上关于式I给出的含义，LG是如上定义的离去基，例如碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)或叠氮基，并且PG是羟基保护基，如甲硅烷基(例如，叔丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基)，缩醛基团(例如，2-四氢吡喃)或其它适当的保护基。
在反应路线3的步骤1中，通过用正丁基锂区域选择性脱质子化和随后与O-保护的2-卤代乙醇在惰性溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应，将适当N-取代的吡唑VIII转化为式IX的化合物，所述O-保护的2-卤代乙醇例如(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷或2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃)。对于锂化步骤，温度可以在-40℃至-80℃的范围内变化，并且在加入所有试剂后升温至室温。
在反应路线3，步骤2中，使用公知方法将羟基脱保护，提供式VII-a的5-(2-羟乙基)吡唑。在杂原子上的保护基的去除取决于该基团的性质。典型实例是在室温下使用氟源例如NaF/HBr(在甲醇/水中)或氟化四丁基铵去除甲硅烷基，或在酸性条件下裂解缩醛。
在反应路线3，步骤3中，将羟基转化为离去基“LG”，获得式VII-b的化合物。适当的离去基是典型地用于烷基化反应并且为本领域技术人员公知的那些。这些离去基的实例尤其有卤素阴离子，特别是碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)或叠氮基。这些离去基可以通过有机化学的标准方法引入，例如通过将式VII-a的醇与三氟甲磺酸酐反应，获得相应的三氟甲磺酸盐，与对甲苯磺酰氯反应，获得相应的甲苯磺酸盐，或与无机酰卤例如SOCl2，PCl3，PCl5或PBr3在碱的存在下反应，分别获得相应的卤化物，所述碱例如吡啶，二甲基吡啶或三乙胺。碘化物可以通过本领域普通技术人员公知的芬克尔斯坦反应，用碘交换以上所述的离去基来合成。
式VII的化合物是新的和也是本发明的主题。
反应路线4
以上式VI中的Z是羟基，离去基LG或硫醇基团，和式VI的化合物如反应路线4所述制备。这些化合物被因此命名为VI-a(Z是羟基)，VI-b(Z是离去基LG)和VI-c(Z是硫醇基团)。
反应路线4
在反应路线4中，R3具有以上关于式I给出的含义，A是羟基保护基，如丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基(例如，叔丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基)等，LG是如上定义的离去基，例如碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)或叠氮基。
在反应路线4，步骤1中，通过本领域技术人员公知的标准方法将羟基保护基A引到酚式羟基上，例如将式X的化合物与烯丙基溴或三苯基甲基氯在碱(例如碳酸钾)的存在下反应，获得相应的醚；或与甲硅烷基氯、例如叔丁基-二甲基甲硅烷基氯，在碱的存在下反应，获得相应的甲硅烷基醚，所述碱如例如吡啶，二甲基吡啶或咪唑。
在反应路线4，步骤2中，式IX的化合物的羰基通过复合无机氢化物还原，获得苄型醇VI-a，所述复合无机氢化物例如氢化铝锂或氢化二丁基锂。
在反应路线4，步骤3中，以关于反应路线3、步骤3所述相同的方式，将式VI-a化合物的羟基转化为离去基，获得式VI-b的化合物。
在反应路线4，步骤4中，通过与硫脲反应和随后在酸性条件下裂解中间体硫脲鎓氯化物，将式VI-b化合物转化为相应的硫醇类。
关于反应路线1至4中羟基的保护和去保护，许多比以上所述更多的方法可能是适当的。在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups在Organic Synthesis)，第3版(1999)Whiley Interscience纽约，奇切斯特，Weinheim，布里斯班，多伦多，新加坡中提供了全面综述。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，药用盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的是与对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗学上可接受的载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗学上可接受的载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于治疗人或动物中的疾病如癌症和用于制备相应的药物组合物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物以及药用载体。
本发明还有另一个实施方案是所述药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物用于抑制肿瘤生长的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物组合物中的应用。
本发明还有另一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的按照式I的化合物作为活性成分、和药用载体。
本发明还有另一个实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的人施用治疗有效量的按照式I的化合物。
本发明还有另一个实施方案是治疗以下疾病的方法：结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤，该方法包括向需要其的人施用治疗有效量的按照式I的化合物。
药理学活性
式I化合物及其药用盐具有有价值的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为抗增殖抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明：
在HEK293细胞中的CellTiter-GloTM测定
CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HEK293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL1573)培养在Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)中，其中含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)、5％胎牛血清(FCS，Sigma Ca-No.F4135(FBS))，100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定，将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从3μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在7天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTM Luminescent Cell ViabilityAssay，来自Promega)。简而言之：将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节：
第1天：
-培养基：Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)，含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)，5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，Pen/Strep(Invitrogen Cat.No.15140)。
-HEK293(ATCC-No.CRL 1573)：每孔5000个细胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色平板)
-在37℃，5％CO2下温育24h
第2天：诱导(物质检测)：
通常稀释率(steeps)是1∶3
a)将8μl的10mM的化合物贮液加入72μl DMSO
b)在该DMSO稀释行中稀释9x 1∶3(始终30μl加至60μl DMSO)(获得10个孔，浓度为1000μM至0.06μM)
c)稀释每个浓度1∶4.8(10μl化合物稀释液加入38μl培养基)
d)稀释每个浓度1∶10(10μl化合物稀释液加入90μl培养基)
e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基
-获得每孔中的DMSO终浓度为DMSO：0.3％
-获得化合物的终浓度为3μM至0.00015μM
-在37℃，5％CO2下温育168h(7天)
分析：
-加入30μl CellTiter-GloTM试剂/孔，
-室温下振荡15分钟
-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。
测量：
-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光(Luminescence)模式
-用XL-fit(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50。
检测到显著抑制HEK293细胞生存力，这通过表1所示的化合物举例说明。
结果：表1
| 实施例 | IC50 HEK293[nM] |
| 1 | 95 |
| 2，3，4，6，7， | 5-250 |
| 8，9 | 250-1000 |
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项：
a)片剂制剂(湿法造粒)：
| 项目 | 成分 | mg/片 | |||
| 1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | 无水乳糖DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | 微晶纤维素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 合计 | 167 | 167 | 167 | 831 | |
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂：
| 项目 | 成分 | mg/胶囊 | |||
| 1. | 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | --- |
| 3. | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 合计 | 200 | 200 | 300 | 600 | |
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；
2、加入第4和5项并混合3分钟；
3、填充到合适的胶囊中。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实验方法
中间体1
2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇
a)5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
向在200ml无水四氢呋喃(THF)中的10.00g(0.122mol)1-甲基-1H-吡唑在氮气气氛下、在-65℃下加入53.6ml(0.134mol)在己烷中的正丁基锂(2.5M)。将混合物在-65℃下搅拌1小时。然后缓慢加入29.14g(0.122mol)(2-溴甲氧基(bromethoxy))-叔丁基-二甲基硅烷。在反应搅拌2小时后，使得升温至室温，持续搅拌过夜。加入水，真空去除THF。水层用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取数次。收集有机相，通过Na2SO4干燥，真空去除溶剂。快速色谱法(硅石，在正庚烷中的30％乙酸乙酯)获得6.30g(22％)5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为无色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，2.82(t，6.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.80(t，6.5Hz，2H)，6.06(d，1.5Hz，1H)，7.28(d，1.5Hz，1H)
b)2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇
向12.00g(0.05mol)5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-甲基-吡唑在150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加入6.29g(0.150mol)氟化钠和17.0ml(0.150mol)48％HBr水溶液，室温下搅拌混合物过夜。真空去除所有挥发物，将残余物置入乙酸乙酯/水中。将水层用Na2CO3中和，用NaCl饱和和用乙酸乙酯萃取三次。收集合并的有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，真空去除溶剂。快速色谱法(硅石，乙酸乙酯)获得3.80g(61％)2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇，为黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.75(t，6.9Hz，2H)，3.61(t，6.9Hz，2H)，3.72(s，3H)，6.04(d，1.5Hz，1H)，7.26(s，1.5Hz，1H)
中间体2
3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯酚
a)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛
将31.7g(229mmol)碳酸钾和9.51g(57.3mmol)碘化钾提供到15.6g(115mmol)4-羟基-2-甲基-苯甲醛和55.4g(458mmol)烯丙基溴在500ml2-丁酮中的溶液，并在65℃下搅拌16小时。蒸馏掉溶剂，将残余物在乙酸乙酯和1N氢化钠之间分配。分离有机层，水溶液用乙酸乙酯萃取一次。干燥和蒸发合并的有机相，获得19.8g(98％)的4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.59(s，3H)，4.67(d，2H)，5.29(d，1H)，5.41(d，1H)，6.05(m，1H)，6.96(d，1H)，6.74(s，1H)，7.77(d，1H)，10.07(s，1H)。
b)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇
将8.50g(224mmol)氢化铝锂加到250ml四氢呋喃(THF)中并搅拌20分钟。滴加19.4g(110mmol)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛在100ml THF中的溶液，持续搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，用40ml浓氯化铵溶液小心水解，搅拌60分钟，用浓盐酸调节至pH＝5。通过过滤去除形成的盐沉淀，用THF洗涤，蒸发合并的有机溶液。在硅石上色谱分离残余物(正己烷/乙酸乙酯1∶3)获得16.0g(81％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇，为稍微黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.23(s，3H)，4.40(s，2H)，4.52(d，2H)，4.88(t，1H)，5.23(d，1H)，5.37(d，1H)，6.03(m，1H)，6.72(d，1H)，6.74(s，1H)，7.20(d，1H)。
c)4-烯丙氧基-1-氯甲基-2-甲基-苯
将16.0g(89.6mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇在270ml二氯甲烷和1.5ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液冷却至0℃。缓慢加入7.80ml(12.8g，108mmol)亚硫酰(二)氯，然后室温下搅拌1小时。蒸馏掉二氯甲烷，加入300ml甲苯，真空去除溶剂。将残余物置入200ml甲苯中，用浓碳酸钠溶液洗涤。将有机相干燥和蒸发，获得17.5g(99％)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯，为有色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.34(s，3H)，4.74(d，2H)，4.55(s，2H)，5.25(d，1H)，5.38(d，1H)，6.02(m，1H)，6.75(d，1H)，6.82(s，1H)，7.29(d，1H)。
d)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
将0.856g(0.036mmol)95％氢化钠在-50℃下加入4.677g(0.024mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯和3.000g(0.024mmol)2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌5小时。真空浓缩混合物，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过Na2SO4干燥，减压蒸馏掉溶剂，获得6.40g(94％)-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为棕色油，其在不进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.20(s，3H)，2.88(t，6.6Hz，2H)，3.63(t，6.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.40(s，2H)，4.51(m，2H)，5.23(m，1H)，5.37(m，1H)，6.02(d，1.8z，1H)，6.06(m，1H)，6.71(dd，2.6Hz，8.3Hz，1H)，6.77(d，2.6Hz，1H，)，7.15(d，8.3Hz，1H，)，7.26(d，1.8Hz，1H)
e)3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯酚
将6.40g(22.4.mmol)-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑在100ml二氯甲烷中的溶液加入10.47g(67.0mmol)1，3-二甲基巴比妥酸、774mg(0.7mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液，在40℃下搅拌过夜。混合物用3x饱和NaHCO3-溶液萃取。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥。蒸馏掉溶剂，残余物通过硅胶上色谱法(庚烷/乙酸乙酯1/1)纯化，获得1.60g(29％)3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯酚，为橙色固体。
1H-NMR(400MHz，D66-DMSO)：δ＝2.15(s，3H)，2.86(t，6.6Hz，2H)，3.61(t，6.6Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.02(d，1.8Hz，1H)，6.51(dd，2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.57(d，2.4Hz，1H，)，7.02(d，8.1Hz，1H，)，7.26(d，1.8Hz，1H)，9.24(s，1H)
实施例1
4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑
将51mg(2.11mmol)95％氢化钠加入259mg(1.05mmol)3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯酚在20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，搅拌15分钟。然后加入320mg(1.05mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，室温下持续搅拌过夜。在加入5ml水后，真空去除所有挥发物，残余物通过HPLC/MS(RP 18，甲醇-水-梯度)纯化，获得300mg(56％)4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为无色固体，熔点77-78℃。
MS：M＝514.3(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.22(s，3H)，2.89(t，6.6Hz，2H)，3.64(t，6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.42(s，2H)，5.00(s，2H)，6.03(s，1H)，6.82(dd，2.5Hz，8.0Hz，1H)，6.86(d，2.5Hz，1H)，7.18(d，8.0Hz，1H)，7.25(d，16.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.40(d，8.5Hz，2H)，7.56(d，16.4Hz，1H)，7.87(d，8.5Hz，2H)，8.21(s，1H)
实施例2
4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑
类似于在实施例1中描述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得77％4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色固体，熔点96-97℃。
MS：M＝498.4(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.21(s，3H)，2.89(t，6.6Hz，2H)，3.64(t，6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.42(s，2H)，4.99(s，2H)，6.03(s，1H)，6.82(dd，2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.86(d，2.5Hz，1H)，7.18(d，8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.34(d，16.4Hz，1H)，7.62(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.3Hz，2H)，7.95(d，8.3Hz，2H)，8.24(s，1H)
实施例3
2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑
类似于在实施例1中描述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得50％4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色固体，熔点106-107℃。
MS：M＝464.6(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.21(s，3H)，2.88(t，6.6Hz，2H)，3.64(t，6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.42(s，2H)，4.99(s，2H)，6.04(d，1.6Hz，1H)，6.81(dd，2.4Hz，8.2Hz，1H)，6.86(d，2.4Hz，1H)，7.19(d，16.4Hz，1H)，7.20(d，8.2Hz，1H)，7.26(d，1.6Hz，1H)，7.47(d，8.3Hz，2H)，7.52(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.3Hz，2H)，8.20(s，1H)
实施例4
2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑
类似于在实施例1中描述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得61％4-{3-甲基-4-[2-(E)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为淡黄色固体。
MS：M＝516.4(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.22(s，3H)，2.89(t，6.6Hz，2H)，3.65(t，6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.42(s，2H)，5.01(s，2H)，6.04(d，1.8Hz，1H)，6.82(dd，2.7Hz，8.3Hz，1H)，6.86(d，2.7Hz，1H)，7.18(d，8.3Hz，1H)，7.26(d，1.8Hz，1H)，7.39(d，16.4Hz，1H)，7.59(d，16.4Hz，1H)，7.64(d，7.6Hz，1H)，7.77(d，10.9Hz，1H)，8.15(t，7.9Hz，1H)，8.27(s，1H)
中间体3
甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯
在-10℃下向5.74g(30.1mmol)甲苯-4-磺酰氯，3.69g(36.5mmol)三乙胺和0.92g(7.5mmol)4-(N，N-二甲基amino)-吡啶(DMAP)在75ml二氯甲烷中的溶液滴加3.8g(30.1mmol)2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇在75ml二氯甲烷中的溶液，在-4℃下持续搅拌过夜。在加入100ml冰水和100ml二氯甲烷后，分离各相，用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，干燥并蒸发。产率：6.81g(81％)甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯，为黄色液体，其在不进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.42(s，3H)，2.99(t，6.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.24(t，6.2Hz，2H)，5.99(d，1.5Hz，1H)，7.27(d，1.5Hz，1H)，7.47(d，8.3Hz，2H)，7.74(d，8.3Hz，2H)
中间体4
3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚
a)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇
将19.6g(107.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和8.99g(118mmol)硫脲在25ml乙醇中的混合物回流7小时，然后使得冷却过夜，蒸发，用乙醇洗涤残余物。将其与25ml乙醇和7.5ml 25％氨水加热至回流2小时，然后蒸发并在5ml 6N HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥和蒸发，留下13.65g(71％)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇，为几乎无色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.30(s，3H)，2.60(t，7.1Hz，1H)，3.67(d，7.1Hz，2H)，4.52(m，2H)，5.24(m，1H)，5.37(m，1H)，6.02(m，1H)，6.71(dd，2.7Hz，8.3Hz，1H)，6.76(d，2.7Hz，1H)，7.15(d，8.3Hz，1H)
b)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
在氩气下在-30℃下向4.75g(24.5mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇和6.86g(24.5mmol)甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加入0.71g(29.4mmol)氢化钠。使得混合物升温至室温，在氩气下搅拌12小时。在用100ml水猝灭后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥和蒸发。在硅石上纯化，在用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱后获得5.30g(72％)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.31(s，3H)，2.67(t，7.6Hz，2H)，2.85(t，7.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.72(s，2H)，4.52(m，2H)，5.24(m，1H)，5.37(m，1H)，6.02(m，1H)，6.04(d，1.7Hz，1H)，6.71(dd，2.7Hz，8.3Hz，1H)，6.78(d，2.7Hz，1H)，7.12(d，8.3Hz，1H)，7.27(d，1.7Hz，1H)
c)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
在-30℃下向5.35g(17.7mmol)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑在150ml二氯甲烷中的溶液滴加3.05g(17.7mmol)3-氯-过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)在二氯甲烷中的溶液，持续搅拌1小时。使得混合物升温过夜，用碳酸氢钠和碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯/庚烷(1/1至1/0)从硅石上洗脱，获得4.44g(71％)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.31(s，3H)，2.93-3.16(m，4H)，3.75(s，3H)，4.00(d，13.1Hz，1H)，4.15(d，13.1Hz，1H)，4.55(m，2H)，5.24(m，1H)，5.37(m，1H)，6.02(m，1H)，6.09(d，1.5Hz，1H)，6.77(dd，2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.83(d，2.5Hz，1H)，7.17(d，8.3Hz，1H)，7.30(d，1.7Hz，1H)
d)3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚
向5.88g(0.038mol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和0.44g(0.38mmol)四-(三苯膦)-钯在100ml二氯甲烷中的溶液滴加4.00g(12.56mmol)5-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑的溶液，在45℃下持续搅拌过夜。反应混合物用三份碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥和蒸发。HPLC/MS(RP 18，甲醇-水-梯度)获得2.20g(63％)3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.26(s，3H)，2.91-3.14(m，4H)，3.75(s，3H)，3.96(d，13.1Hz，1H)，4.10(d，13.1Hz，1H)，6.09(d，1.8Hz，1H)，6.58(dd，2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.63(d，2.4Hz，1H)，7.06(d，8.3Hz，1H)，7.31(d，1.8Hz，1H)，9.39(s，1H)
实施例5
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑
将22mg(0.91mmol)95％氢化钠加入212mg(0.76mmol)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚在20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，并搅拌30分钟。然后加入230mg(0.76mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，室温持续搅拌过夜。在加入5ml水后，真空去除所有挥发物，残余物通过HPLC/MS(RP18，甲醇-水-梯度)纯化，获得170mg(41％)4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为无色固体，熔点138-139℃
MS：M＝546.4(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.33(s，3H)，2.93-3.16(m，4H)，3.76(s，3H)，4.02(d，13.1Hz，1H)，4.17(d，13.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.10(d，1.8Hz，1H)，6.88(dd，2.5Hz，8.1Hz，1H)，6.92(d，2.5Hz，1H)，7.20(d，8.1Hz，1H)，7.21(d，16.4Hz，1H)，7.30(d，1.8Hz，1H)，7.40(d，8.5Hz，2H)，7.57(d，16.4Hz，1H)，7.87(d，8.5Hz，2H)，8.22(s，1H)
实施例6
2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑
类似于在实施例8中所述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得31％2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑，为白色固体，熔点169-171℃。
MS：M＝496.4(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.33(s，3H)，2.93-3.17(m，4H)，3.75(s，3H)，4.01(d，12.9Hz，1H)，4.16(d，12.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.09(d，1.8Hz，1H)，6.88(dd，2.5Hz，8.1Hz，1H)，6.92(d，2.5Hz，1H)，7.20(d，16.4Hz，1H)，7.20(d，8.1Hz，1H)，7.30(d，1.8Hz，1H)，7.47(d，8.5Hz，2H)，7.53(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.5Hz，2H)，8.21(s，1H)
实施例7
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑
类似于在实施例8中所述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得30％4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色固体，熔点161-162℃。
MS：M＝530.3(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.33(s，3H)，2.91-3.16(m，4H)，3.76(s，3H)，4.02(d，13.0Hz，1H)，4.17(d，13.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.10(s，1H)，6.89(dd，2.5Hz，8.1Hz，1H)，6.92(d，2.5Hz，1H)，7.20(d，8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.34(d，16.4Hz，1H)，7.62(d，16.4Hz，1H)，7.77(d，8.3Hz，2H)，7.96(d，8.3Hz，2H)，8.26(s，1H)
中间体5
4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚
a)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇
将19.6g(107.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和8.99g(118mmol)硫脲在25ml乙醇中的混合物回流7小时，然后使得冷却过夜，蒸发，将残余物用乙醇洗涤。将其与25ml乙醇和7.5ml 25％氨水加热至回流2小时，然后蒸发，在5ml 6N HCl和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥和蒸发，留下13.65g(71％)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇，为几乎无色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.73(t，7.4Hz，1H)，3.68(d，7.4Hz，2H)，4.53(m，2H)，5.24(m，1H)，5.38(m，1H)，6.03(m，1H)，6.88(d，8.6Hz，2H)，7.24(d，8.6Hz，2H)
b)5-[2-(4-烯丙氧基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
向2.87g(15.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和4.46g(15.9mmol)甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酯在30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物在氩气下在-30℃下加入0.46g(19.1mmol)氢化钠。使得混合物升温至室温，在氩气下搅拌12小时。在用100ml水猝灭后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥和蒸发。在硅石上纯化，在用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱后获得2.25g(49％)-[2-(4-烯丙氧基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.62(t，7.6Hz，2H)，2.83(t，7.6Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.72(s，2H)，4.54(m，2H)，5.24(m，1H)，5.38(m，1H)，6.02(m，1H)，6.03(d，1.8Hz，1H)，6.89(d，8.6Hz，2H)，7.23(d，8.6Hz，2H)，7.26(d，1.8Hz，1H)
c)5-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑
在-30℃下向2.26g(7.8mmol)5-[2-(4-烯丙氧基-苄硫基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑在150ml二氯甲烷中的溶液滴加1.76g(77％，7.8mmol)3-氯-过苯甲酸在二氯甲烷中的溶液，持续搅拌1小时。使得混合物升温过夜，用碳酸氢钠和碳酸钠溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥和蒸发。从硅石上用乙酸乙酯/庚烷(1/1至1/0)洗脱，获得5-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑，为定量产率的白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78-3.08(m，4H)，3.74(s，3H)，3.95(d，12.9Hz，1H)，4.12(d，12.9Hz，1H)，4.56(m，2H)，5.26(m，1H)，5.39(m，1H)，6.04(m，1H)，6.08(d，1.8Hz，1H)，6.95(d，8.6Hz，2H)，7.24(d，8.6Hz，2H)，7.29(d，1.7Hz，1H)
d)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚
向3.85g(24.6mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和0.289g(0.25mmol)四-(三苯膦)-钯在80ml二氯甲烷中的溶液滴加2.50g(8.21mmol)5-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亚磺酰基)-乙基]-1-甲基-1H-吡唑的溶液，在45℃下持续搅拌过夜。反应混合物用三份碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥并蒸发。HPLC/MS(RP18，甲醇-水-梯度)获得0.500g(23％)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78-3.05(m，4H)，3.74(s，3H)，3.90(d，12.9Hz，1H)，4.06(d，12.9Hz，1H)，6.07(d，1.7Hz，1H)，6.75(d，8.3Hz，2H)，7.13(d，8.3Hz，2H)，7.29(d，1.7Hz，1H)，9.47(s，1H)
实施例8
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑
将23mg(0.95mmol)95％氢化钠加入209mg(0.79mmol)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯酚在30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，并搅拌30分钟。然后加入240mg(0.79mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，室温下持续搅拌过夜。在加入5ml水后，真空去除所有挥发物，残余物通过HPLC/MS(RP 18，甲醇-水-梯度)纯化，获得140mg(33％)4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为无色固体，熔点144-146℃。
MS：M＝532.2(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80-2.92(m，2H)，2.96-3.08(m，2H)，3.74(s，3H)，3.96(d，12.9Hz，1H)，4.14(d，12.9Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.08(d，1.8Hz，1H)，7.05(d，8.6Hz，2H)，7.21(d，16.4Hz，1H)，7.27(d，8.6Hz，2H)，7.29(d，1.8Hz，1H)，7.40(d，8.5Hz，2H)，7.57(d，16.4Hz，1H)，7.87(d，8.5Hz，2H)，8.23(s，1H)
实施例9
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑
类似于实施例8中所述的反应，使用4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，获得37％4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色固体，熔点172-174℃。
MS：M＝516.3(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80-2.92(m，2H)，2.96-3.08(m，2H)，3.74(s，3H)，3.97(d，12.9Hz，1H)，4.14(d，12.9Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.08(d，2.0Hz，1H)，7.06(d，8.6Hz，2H)，7.28(d，8.6Hz，2H)，7.29(d，2.0Hz，1H)，7.34(d，16.4Hz，1H)，7.62(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.5Hz，2H)，7.95(d，8.5Hz，2H)，8.26(s，1H)
实施例10
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑
向32mg(0.06mmol)4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑在15ml二氯甲烷中的0℃溶液加入13mg(0.06mmol)3-氯-过苯甲酸。使得混合物升温并在室温下搅拌过夜。在去除溶剂后，通过HPLC/MS(RP 18，甲醇-水-梯度)纯化，获得30mg(91％)4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，为白色固体，熔点204℃。
MS：M＝532.3(ES+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝3.04(t，8.0Hz，2H)，3.35(t，8.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.46(s，2H)，5.05(s，2H)，6.11(d，1.8Hz，1H)，7.09(d，8.9Hz，2H)，7.31(d，16.4Hz，1H)，7.34(d，8.9Hz，2H)，7.36(d，1.8Hz，1H)，7.62(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.1Hz，2H)，7.95(d，8.1Hz，2H)，8.27(s，1H)
Claims (9)
1.式I的化合物，
式I，
其中
R1是卤代烷基，卤代烷氧基或卤素；
R2是氢或卤素；
R3是氢或烷基；
R4是烷基；
W是-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
及其所有药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是卤代烷氧基；并且
R2是氢。
3.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其中
W是-O-或-S(O)-。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中
R3是烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各项组成的组：
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑；
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑；
2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑；
2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙氧基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑；
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑；
2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-噁唑；
4-{3-甲基-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑；
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑；
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙亚磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑；和
4-{4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙磺酰基甲基]-苯氧基甲基}-2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
6.制备权利要求1中式I的化合物的方法，其中
(a)式V的化合物，
式V，
其中R3和R4具有以上在权利要求1的式I中给出的含义，并且W是-O-，-S-或-S(O)-，
与式IV的化合物反应，
式IV，
其中R1和R2具有以上在权利要求1的式I中给出的含义，
获得相应的式I的化合物，其中W是-O-，-S-或-S(O)-；
(b)如果需要，将所述其中W是-S-或-S(O)-的式I的化合物氧化，获得其中W是-S(O)2-的各自的式I的化合物；
(c)从反应混合物中分离所述化合物；并且
(d)如果需要转化为药用盐。
7.一种药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至6的化合物以及药用载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
9.根据权利要求1至6的化合物用于抑制肿瘤生长的应用。
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