CN108884033B - 作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物 - Google Patents

作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN108884033B
CN108884033B CN201780021395.5A CN201780021395A CN108884033B CN 108884033 B CN108884033 B CN 108884033B CN 201780021395 A CN201780021395 A CN 201780021395A CN 108884033 B CN108884033 B CN 108884033B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxyphenyl
compound
reduced pressure
under reduced
enantiomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780021395.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108884033A (zh
Inventor
D.A.M-E.巴尔迪奥
J-F.邦凡蒂
B.R.R.凯斯特琳
A.D.M.马尔尚
P.J-M.B.拉布瓦森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Katholieke Universiteit Leuven
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Katholieke Universiteit Leuven
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Katholieke Universiteit Leuven, Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Katholieke Universiteit Leuven
Publication of CN108884033A publication Critical patent/CN108884033A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108884033B publication Critical patent/CN108884033B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及经取代的吲哚衍生物，通过使用所述化合物预防或治疗登革病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物、更优选地用作治疗或预防登革病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合配制品，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革病毒感染的组合物或配制品。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。

Description

作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物
本发明涉及经取代的吲哚衍生物或化合物，通过使用所述化合物预防或治疗登革病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物、更优选地用作治疗或预防登革病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合配制品，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革病毒感染的组合物或配制品。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。
发明背景
通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV-1、-2、-3和-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区、主要是在城市和半城市地区地方性流行。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿为儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。
虽然随着
Figure BDA0001816126590000011
疫苗的可用性，针对登革热的疫苗开发正在取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信会促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更受严重登革热疾病影响的原因之一。在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。
携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上正向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。
目前，正在进行大量努力以开发和注册疫苗以保护人类免于登革热。然而主要问题是开发以相同程度提供针对所有四种血清型的保护的疫苗(四价疫苗)。
在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生产的登革疫苗
Figure BDA0001816126590000021
并在同时获得更多国家的批准。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对DENV-1和DENV-2，在黄病毒初次感染受试者中的低功效和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。
尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/非成本有效的。登革疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革抗病毒剂的原因。
此外，直到今天仍未能获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。非常需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效-动力学特性的化合物。
本发明现在提供化合物、经取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革病毒血清型的高效活性。
WO-2010/021878披露了2-苯基吡咯烷和吲哚啉衍生物，为冷薄荷醇受体拮抗剂，用于治疗炎性疾病和中央疾病(central disease)。WO-2013/045516披露了吲哚和吲哚啉衍生物，用于治疗登革病毒感染。
发明概述
本发明是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本发明的当前化合物来解决的出人意料的发现。
本发明提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本发明证明这些化合物有效地抑制登革病毒(DENV)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革病毒感染的一类有用的有效化合物。
此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更特别地，是人)中的病毒感染，具体是属于登革病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本发明还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种通过向对其有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐(任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂)的组合)来治疗或预防人中的登革病毒感染的方法。
本发明的一个方面是提供具有式(Ia或Ib)的化合物、
Figure BDA0001816126590000041
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：
R1是CF3或OCF3，R2是H或OCH3或F，R3是H；
且当R2是H时R3也可以是CH3。
具体地，本发明的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自下组：
Figure BDA0001816126590000051
Figure BDA0001816126590000061
本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含具有式(Ia或Ib)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
具有式(Ia或Ib)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。他们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，他们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给予的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体合并在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服或经直肠给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其给予简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。还包括可在即将使用前转化成液体形式的固体形式制剂。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所希望的药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
传染病治疗技术人员将能够根据下文所呈现的测试结果确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，且具体的5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(Ia或Ib)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显然有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不同三维结构的不可互换的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地，术语“立体异构纯”涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)至100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
本发明的具有式(Ia)或(Ib)的化合物均具有至少一个如下图所示的用*标记的碳原子表示的手性碳原子：
Figure BDA0001816126590000101
由于所述手性碳原子的存在，“具有式(Ia)或(Ib)的化合物”可以是(R)-对映异构体、(S)-对映异构体、外消旋体形式、或两种单独的对映异构体以任何比例的任何可能的组合。当不知道对映异构体的绝对(R)-或(S)-构型时，可以在测量所述具体的对映异构体的比旋光度之后，通过指示该对映异构体是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-来鉴定此对映异构体。
在本发明的一方面中涉及第一组具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物具有(+)比旋光度。
在本发明的另一方面中涉及第二组具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物具有(-)比旋光度。
实例
LC/MS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据获取。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。
LC/MS方法代码(以mL/min来表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
Figure BDA0001816126590000111
Figure BDA0001816126590000121
SFC/MS方法
使用分析型超临界流体层析(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自该柱的流被引至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据获取。
分析型SFC/MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR)。
Figure BDA0001816126590000122
Figure BDA0001816126590000131
熔点
值是峰值亦或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
DSC823e(指示为DSC)
对于多种化合物，熔点是用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。
旋光度
在具有钠灯的铂金-埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上测量旋光度并且报道如下：[α]°(λ,c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(lx c)：其中l是以dm计的路径长度，并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
实例1：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物1)的合成和手性分离成对映异构体1A和1B。
Figure BDA0001816126590000141
中间体1a’的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 886498-61-9](28.9g，157mmol)以小部分添加至亚硫酰氯(150mL)并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发以给出呈一种油状残余物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(31.8g)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体1a的合成：
在0℃下，在N2流下，将氢化钠(2.48g，64.8mmol)分部分地添加至5-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 100846-24-0](10g，54.0mmol)在DMF(150mL)中的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌30min。逐滴添加甲苯磺酰氯(11.3g，59.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌3h。冷却至0℃后，将混合物用水淬灭并滤出沉淀物，在70℃下减压干燥过夜，以给出1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚1a(18.4g)。
中间体1b的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(2.32mL，21.2mmol)逐滴添加至1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚1a(3.6g，10.6mmol)和2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(3.85g，19mmol)在1,2-二氯乙烷(70mL)中的搅拌溶液中。将该反应在室温搅拌2h。添加冰水并将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH99.5/0.5)纯化。将含有化合物1b的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将化合物用CH3CN/二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(3g)。
中间体1c的合成：
将氢氧化锂(0.66g，15.8mmol)添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(3.2g，6.33mmol)在THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌1h。添加水和EtOAc。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将固体残余物用二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(2.1g)。
中间体1d的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.6g，4.27mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(1.5g，4.27mmol)在THF(50mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1d(1.8g)。
化合物1的合成以及手性分离为对映异构体1A和1B：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮1d(1.8g，4.18mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.77g，4.18mmol)和二异丙基乙胺(1.08mL，6.27mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在70℃下搅拌24h。将残余物用CH2Cl2和1NHCl稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99/1)纯化。将含有化合物1的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物(660mg)从二异丙醚/CH3CN中结晶，以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物1，580mg)，为外消旋混合物。经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000161
OD-H 5μm 250x 20mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)分离对映异构体，以在从石油醚/二异丙醚固化后得到239mg第一洗脱对映异构体1A和248mg第二洗脱对映异构体1B。
化合物1：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.56-3.68(m,5H)3.77-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.79(t,J＝5.4Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.94(d,J＝1.9Hz,2H)6.18(d,J＝7.9Hz,1H)6.39(d,J＝8.2Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.38(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)7.53(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.5Hz,1H)8.49(br s,1H)8.60(s,1H)12.41(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03min,MH+533
熔点：132℃
对映异构体1A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.58-3.68(m,5H)3.77-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.72(t,J＝1.8Hz,1H)5.94(d,J＝1.5Hz,2H)6.18(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.3,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H)7.38(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H)7.53(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H)7.68(d,J＝8.6Hz,1H)8.49(s,1H)8.59(s,1H)12.34(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.02min,MH+533
[α]D 20：-93.7°(c 0.2455，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.03min,MH+533，手性纯度100％。
对映异构体1B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.56-3.70(m,5H)3.76-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.72(s,1H)5.94(d,J＝1.5Hz,2H)6.18(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.3Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H)7.38(t,J＝7.6Hz,1H)7.53(d,J＝8.6Hz,1H)7.68(d,J＝8.6Hz,1H)8.48(s,1H)8.59(s,1H)12.35(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.02min,MH+533
[α]D 20：+89.5°(c 0.2636，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 3.28min,MH+533，手性纯度100％。
实例2：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物2)和手性分离成对映异构体2A和2B。
Figure BDA0001816126590000181
中间体2a的合成：
将3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺[CAS 106877-20-7](25g，130.7mmol)、乙二醛-二甲基乙缩醛[CAS 51673-84-8](39.3mL，261.571mmol)和Pd/C(10％)(2.8g，2.62mmol)在EtOH(250mL)中的混合物在H2大气压下在室温下氢化16h。将混合物通过
Figure BDA0001816126590000182
垫过滤。将滤饼用EtOH进行洗涤并且将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以给出N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺2a(39.9g)。
中间体2b的合成：
在0℃下，将三氟乙酸酐(TFAA)(18.2mL，130.7mmol)逐滴添加到N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基-4-(三氟-甲基)苯胺2a(36.5g，130.7mmol)、三乙胺(21.8mL，156.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(800mg，6.54mmol)在CH2Cl2(400mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。用10％K2CO3的水溶液淬灭反应，并用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶快速层析(15-40μm，330g，庚烷/EtOAc 85/15)进行纯化。合并纯级分，减压蒸发至干以给出N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺2b(33.5g)。
中间体2c的合成：
将N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(3-甲氧基-4-(三氟-甲基)苯基)乙酰胺2b(15.8g，42.1mmol)在三氟乙酸酐(TFAA)(58mL)和三氟乙酸(TFA)(100mL)中的混合物在回流下加热24h。将混合物冷却至室温并用冰/水淬灭。将沉淀物滤出并用水洗涤。将沉淀物用在水(200mL)和CH3OH(200mL)中的10％KOH溶解，并将得到的混合物在室温下搅拌2h。将CH3OH在减压下蒸发。将得到的水性混合物进一步用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下蒸发。通过硅胶快速层析(15μm-40μm，220g，庚烷/EtOAc 85/15)完成纯化。合并纯级分，减压蒸发至干以给出6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚2c(5.4g)。
中间体2d的合成：
反应在两个单独的批中，分别在6.51mmol和12.8mmol规模的6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚2c上进行。
在N2流下，在-70℃下将在己烷(19.17mL，19.17mmol)中的1M的二乙基氯化铝逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚2c(1.40g，6.51mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中。在-70℃下搅拌5min后，逐滴添加在CH2Cl2(15mL)中的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(3.88g，19.17mmol)并将反应混合物保持在-70℃持续1h。添加冰水。将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物从CH2Cl2中结晶。滤出沉淀物并干燥以给出第一批2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮2d(1.0g)。将滤液在减压下浓缩(级分1)。
使用相同的方法，从12.8mmol的6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚2c开始，从CH2Cl2结晶后获得第二批中间体2d(840mg)。将滤液在减压下浓缩(级分2)。
蒸发级分1和级分2的合并滤液，并通过硅胶快速层析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc80/20)纯化残余物。合并纯的级分并蒸发至干以给出第三批中间体2d(730mg)。
化合物2的合成以及手性分离为对映异构体2A和对映异构体2B：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](3g，7.97mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮2d(3.04g，7.97mmol)在THF(30mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌4h。逐滴添加2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](4.38g，23.9mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液并在室温下继续搅拌24h。将混合物在减压下浓缩。将该残余物溶解于EtOAc中并且用1N HCl和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速层析(15μm-40μm，120g，CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)纯化残余物(5.1g)。合并纯的级分并在减压下蒸发至干以给出第一级分2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物2，2.1g)，为外消旋体。合并不纯的级分，在减压下浓缩，从Et2O中结晶以给出520mg第二级分外消旋化合物2。
化合物2的对映异构体(2.62g)是经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000201
IC 5μm 250x30mm，流动相：65％CO2，35％iPrOH+0.3％iPrNH2)分离的，以给出1.0g第一洗脱对映异构体和1.1g第二洗次洗脱的对映异构体。第一洗脱对映异构体是通过硅胶快速层析(15-40μm，24g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)纯化的。合并纯级分并蒸发至干，在Et2O/庚烷固化后以给出750mg对映异构体2A。第二洗脱对映异构体是通过硅胶快速层析(15-40μm，24g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)纯化的。合并纯级分并蒸发至干，在Et2O/庚烷固化后以给出755mg对映异构体2B。
化合物2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝4.9Hz,2H)3.77-3.87(m,2H)3.89(s,3H)3.95(s,3H)4.79(br t,J＝5.4Hz,1H)5.72(s,1H)5.93(d,J＝1.6Hz,2H)6.14(d,J＝8.2Hz,1H)6.37(d,J＝8.2Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H)7.20(s,1H)7.37(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H)8.37(s,1H)8.43(s,1H)12.14(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99min,MH+563
熔点：174℃
对映异构体2A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.77-3.87(m,2H)3.89(s,3H)3.95(s,3H)4.79(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.2Hz,1H)5.93(d,J＝1.9Hz,2H)6.14(d,J＝7.9Hz,1H)6.37(d,J＝8.2Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.94(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.21(s,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)8.37(s,1H)8.43(s,1H)12.14(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.97min,MH+563
[α]D 20：+92.3°(c 0.26，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 2.34min,MH+563，手性纯度100％。
对映异构体2B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.77-3.87(m,2H)3.89(s,3H)3.95(s,3H)4.79(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.93(d,J＝2.2Hz,2H)6.14(d,J＝8.2Hz,1H)6.37(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.21(s,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)8.37(s,1H)8.43(s,1H)12.14(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.97min,MH+563
[α]D 20：-88.4°(c 0.25，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 3.25min,MH+563，手性纯度99.6％。
实例3：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物3)的合成和手性分离成对映异构体3A和3B。
Figure BDA0001816126590000221
中间体3a的合成：
将6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 875306-79-9](4.8g，24.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。在N2流下，分部分地添加氢化钠(1.09g，28.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌20min。逐滴添加甲苯磺酰氯(4.96g，26mmol)在DMF(20mL)中的溶液，将得到的混合物在0℃下搅拌30min，并在室温下搅拌1h。将混合物倒入冰水(600mL)中并剧烈搅拌40min。滤出沉淀物，用水(6x)洗涤并在50℃下减压干燥，以给出6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚3a(7.2g)。
中间体3b的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(1.23mL，11.2mmol)逐滴添加至6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚3a(2g，5.6mmol)和2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(2.27g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌3.5h。通过添加碎冰(40g)淬灭反应。在搅拌1h之后，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。将残余物在煮沸的CH2Cl2(15mL)中搅拌。滤出固体，用CH2Cl2(3x)洗涤并在50℃下真空干燥以提供1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮3b(315mg)。将滤液静置过夜，允许第二批从溶液中沉淀出来。滤出产物，用CH2Cl2(3x)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供第二批中间体3b(505mg)。将滤液蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000231
Snap Ultra二氧化硅50g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将所希望的级分合并，并在减压下浓缩至约25mL的残余体积。形成沉淀物，滤出，用庚烷(3x)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供第三批中间体3b(922mg)。
中间体3c的合成：
将氢氧化钾(0.65g，11.6mmol)添加至1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮3b(1.74g，3.33mmol)在二噁烷(30mL)和水(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物缓慢倒入冷水(100mL)和1NHCl(15mL)的搅拌的混合物中。搅拌30分钟后，用2-MeTHF(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并且在减压下蒸发。将残余物在CH2Cl2(15mL)中搅拌，滤出，用CH2Cl2(3x)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(1.13g)。
中间体3d的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(1.13g，3.06mmol)在THF(40mL)中的溶液在N2气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.21g，3.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出并且用THF(2x)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮3d(1.37g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物3的合成以及手性分离为对映异构体3A和3B：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮3d(1.37g，3.06mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.22g，6.13mmol)和二异丙基乙胺(1.06mL，6.13mmol)在CH3CN(60mL)中的混合物在室温下搅拌85h。将反应混合物倒入水(250mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000241
二氧化硅40g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有化合物3的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进一步纯化。合并所希望的级分，并使用旋转蒸发器在45℃的浴温下在减压下非常缓慢地浓缩至残余体积为10mL。将所得溶液静置18h以允许产物沉淀。滤出产物，用H2O(5x)洗涤，并在45℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物3，501mg)，为外消旋混合物。
经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：50％乙醇，50％庚烷)分离化合物3(473mg)的对映异构体以给出对映异构体3A(作为第一洗脱产物)以及对映异构体3B(作为第二洗脱产物)。将两种对映异构体在MeOH/水4/1(5mL)的混合物中搅拌。滤出所得固体，用水洗涤并在45℃下真空干燥，得到152mg对映异构体3A和163mg对映异构体3B。
化合物3：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.2Hz,2H)3.77-3.90(m,2H)3.94(s,3H)4.76(t,J＝5.5Hz,1H)5.73(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.58(d,J＝11.4Hz,1H)8.47(d,J＝7.0Hz,1H)8.57(s,1H)12.42(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min,MH+551
对映异构体3A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.77-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.73(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.38(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.58(d,J＝11.3Hz,1H)8.46(d,J＝6.9Hz,1H)8.57(s,1H)12.42(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min,MH+551
[α]D 20：+91.0°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.93min,MH+551，手性纯度100％。
对映异构体3B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.76-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.76(br t,J＝5.3Hz,1H)5.73(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.58(d,J＝11.4Hz,1H)8.47(d,J＝7.3Hz,1H)8.57(s,1H)12.43(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.10min,MH+551
[α]D 20：-82.7°(c 0.475，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.15min,MH+551，手性纯度99.4％。
实例4：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4)的合成和手性分离成对映异构体4A和4B。
Figure BDA0001816126590000261
中间体4a的合成：
将2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺[CAS 67169-22-6](9.85g，56.2mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在冰浴上搅拌。逐滴添加氯化碘[CAS 7790-99-0]1M在CH2Cl2(61.9mL，61.9mmol)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残余物在DIPE(10mL)中搅拌，滤出沉淀物，用DIPE(5x)洗涤，并在45℃下真空干燥以给出2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺4a(2.47g)。将滤液在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000262
Snap Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)来纯化残余物。合并所希望的级分，在减压下蒸发，并与甲苯(3x)共蒸发以提供第二批4a(6.8g)。
中间体4b的合成：
将2-碘-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺4a(6.7g，22.3mmol)在DMF(75mL)中的搅拌溶液用N2-流鼓泡通过该溶液15min进行脱气。添加碘化亚铜(I)(848mg，4.45mmol)、三乙胺(9.28mL，66.8mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.56g，2.23mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(9.24mL，66.8mmol)，并将反应混合物在室温下在N2-气氛下搅拌65h。将反应混合物倒入冰水(300mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000271
Snap Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至90/10)来纯化残余物。合并所希望的级分，在减压下蒸发，并与庚烷共蒸发以给出2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺4b(5.5g)。
中间体4c的合成：
将2-甲基-4-(三氟甲基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺4b(5.5g，20.3mmol)溶于NMP(80mL)中。添加叔丁醇钾(6.82g，60.8mmol)并将反应混合物在N2-大气压下在75℃下搅拌18h。将反应冷却至室温并倒入冰水(400mL)中。将产物用2-MeTHF(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000272
Snap Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至80/20)来纯化残余物。将所希望的级分合并，在减压下蒸发，并与甲苯共蒸发。将残余物在50℃下真空干燥以给出7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚4c(0.95g)。
中间体4d的合成：
将7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚4c(0.95g，4.77mmol)在DMF(15mL)中的溶液冷却至0℃。在N2流下，分部分地添加氢化钠(1.09g，28.4mmol)。将该混合物在0℃下搅拌20min。逐滴添加甲苯磺酰氯(1.0g，5.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将得到的混合物在0℃下搅拌20min，并在室温下搅拌40min。将混合物倒入冰水(100mL)中并剧烈搅拌1h。滤出沉淀物，用水(4x)洗涤并在50℃下真空干燥，以给出7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚4d(1.64g)。
中间体4e的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(1.02mL，9.28mmol)逐滴添加至7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚4d(1.64g，4.64mmol)和2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(1.88g，9.28mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌3h。通过添加碎冰(40g)淬灭反应。在搅拌1h之后，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000281
Snap Ultra二氧化硅50g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将所希望的级分合并，在减压下浓缩，并且与二噁烷共蒸发。将残余物在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4e(1.57g)。
中间体4f的合成：
将氢氧化钾(0.52g，9.27mmol)添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4e(1.38g，2.66mmol)在二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)和1N HCl(11mL)的搅拌的混合物中。搅拌5分钟后，用2-MeTHF(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并且在减压下蒸发。将残余物在CH2Cl2(4mL)中搅拌，滤出，用CH2Cl2(4x 1mL)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4f(0.51g)。
中间体4g的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4f(0.51g，1.4mmol)在THF(20mL)中的溶液在N2气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](0.55g，1.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌40min，并且在室温下搅拌90min。将沉淀物滤出并且用THF(2x)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4g(0.62g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物4的合成以及手性分离为对映异构体4A和对映异构体4B：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮4g(0.62g，1.4mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.511g，2.8mmol)和二异丙基乙胺(481μL，2.8mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在室温下搅拌21h并在40℃搅拌6h。将反应混合物倒入水(125mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000291
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有化合物4的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000292
C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。将所希望的级分合并，并在减压下浓缩至约5mL的残余体积。将所得溶液静置70h以允许产物沉淀。滤出产物，用H2O(4x)洗涤，并在45℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4，340mg)，为外消旋混合物。
将化合物4(297mg)的对映异构体经由正相手性分离(固定相：Whelk-O1(R,R)，流动相：80％庚烷，20％乙醇)分离以给出对映异构体4A(作为第一洗脱产物)和对映异构体4B(作为第二洗脱产物)。将两种对映异构体通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000293
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在H2O(5mL)+MeOH(1.25mL)中搅拌，滤出，用H2O/MeOH 4/1洗涤4次，并在45℃下真空干燥以提供对映异构体4A(79mg)和对映异构体4B(60mg)。
化合物4：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.2Hz,2H)3.77-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.76(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.95(d,J＝2.2Hz,2H)6.19(d,J＝7.9Hz,1H)6.35(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)7.35(br s,1H)7.38(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H)8.32(br s,1H)8.56(d,J＝3.3Hz,1H)12.46(br d,J＝2.6Hz,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.11min,MH+547
对映异构体4A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.76-3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.95(d,J＝2.0Hz,2H)6.20(d,J＝8.1Hz,1H)6.35(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.35(br s,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)8.33(br s,1H)8.56(s,1H)12.46(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.09min,MH+547
[α]D 20：-80.4°(c 0.495，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.20min,MH+547，手性纯度99.6％。
对映异构体4B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.77-3.90(m,2H)3.95(s,3H)4.76(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.95(d,J＝2.0Hz,2H)6.20(d,J＝8.1Hz,1H)6.35(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)7.35(br s,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)8.32(br s,1H)8.56(s,1H)12.46(s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.09min,MH+547
[α]D 20：+74.1°(c 0.425，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.91min,MH+547，手性纯度96.9％。
实例5：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物5)的合成和手性分离成对映异构体5A和5B。
Figure BDA0001816126590000311
中间体5a的合成：
将5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](5g，24.9mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(37.3mL，37.3mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持15min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(7.05g，34.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h并在室温下搅拌1.5h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经
Figure BDA0001816126590000312
过滤并且将滤饼用THF洗涤几次。合并滤液。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物用CH2Cl2(50mL)研磨并且将沉淀物滤出以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(7.36g)。将滤液在真空下浓缩，并将固体残余物在CH2Cl2(10mL)中搅拌。过滤固体以提供第二批5a(431mg)。
中间体5b的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(7.35g，20.0mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[CAS4207-56-1](8.28g，22.0mmol)在THF(100mL)中的溶液。将得到的悬浮液在室温下搅拌2h。过滤除去固体并用THF洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与EtOAc(30mL)混合。将固体通过过滤分离，用小量EtOAc洗涤并且在真空下在50℃干燥以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(7.8g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物5的合成以及对映异构体5A和5B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(3g，6.72mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.85g，10.1mmol)和二异丙基乙胺(1.16mL，6.72mmol)在THF(150mL)和CH3CN(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应温度升至60℃，保持6h，随后升至80℃过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000321
二氧化硅120g，流动相：EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000322
制备型C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物5，1.18g)，为外消旋混合物。
化合物5(1.18g)的对映异构体的手性分离是经由制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000323
Diacel OD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行的。合并产物级分且蒸发以提供对映异构体5A(作为第一洗脱产物)和对映异构体5B(作为第二洗脱产物)。
对映异构体5A(0.46g)通过快速层析(固定相Grace
Figure BDA0001816126590000324
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发，并与Et2O和庚烷的混合物共蒸发。将残余泡沫用H2O(7.5mL)和MeOH(2.5mL)研磨。将固体滤出，用H2O/MeOH 3/1的混合物洗涤(4x)，并且在真空下在45℃干燥以提供对映异构体5A(291mg)。
对映异构体5B(0.46g)通过快速层析(固定相Grace
Figure BDA0001816126590000331
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将所希望的级分合并，并在减压下蒸发，并与MeOH共蒸发两次。将残余物用H2O(7.5mL)和MeOH(2.5mL)研磨。将固体滤出，用H2O/MeOH 3/1的混合物洗涤(4x)，并且在真空下在45℃下干燥以提供对映异构体5B(351mg)。
化合物5：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.60(s,3H)3.64(q,J＝5.0Hz,2H)3.75-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.93(d,J＝1.8Hz,2H)6.15(d,J＝8.1Hz,1H)6.40(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H)7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H)7.38(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,1H)8.06(brs,1H)8.55(s,1H)12.23(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+549
对映异构体5A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.76-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.93(d,J＝2.0Hz,2H)6.15(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)7.20(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,1H)8.06(d,J＝0.9Hz,1H)8.53(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.12min,MH+549
[α]D 20：-93.5°(c 0.445，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.16min,MH+549，手性纯度100％。
对映异构体5B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.2Hz,2H)3.77-3.90(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.15(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)7.21(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.58(d,J＝8.8Hz,1H)8.07(d,J＝0.9Hz,1H)8.53(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.12min,MH+549
[α]D 20：+95.1°(c 0.465，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.86min,MH+549，手性纯度100％。
实例6：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6)和手性分离成对映异构体6A和6B。
Figure BDA0001816126590000341
中间体6a的合成：
向3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛[CAS 853771-90-1](50g，230mmol)和叠氮乙酸乙酯(89g，690mmol)于EtOH(400mL)中的冷却(-15℃)溶液中经2h的时间逐滴添加NaOEt(0.69mol，制备自15.9g Na和700mL的EtOH)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰浴上冷却后，用饱和NH4Cl溶液(1.2L)淬灭反应，并搅拌10min。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥以给出(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯6a(32g)，为淡黄色固体。
中间体6b的合成：
在回流下，将(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯6a(3g，10mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液加热过夜。在冷却至室温之后，蒸发溶剂至干燥。用己烷(50mL)研磨残余物，并且滤出沉淀物以提供6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯6b(产量：1.4g-1.6g)，为黄色固体。
中间体6c的合成：
向6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯6b(25g，87mmol)在MeOH/H2O(2/1，300mL)中的混合物中添加NaOH(7g，175mmol)，并且在回流下加热混合物直至获得澄清溶液。在冷却至室温之后，在减压下去除大部分甲醇，并且用浓HCl酸化剩余水溶液至pH 3-4。用EtOAc(2x 250mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并且在减压下蒸发，以给出6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸6c(22.7g)，为灰色固体。
中间体6d的合成：
将6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸6c(7.5g，27mmol)和Cu(1.22g，0.7当量)在喹啉(150mL)中的悬浮液加热至220℃-230℃，在惰性气氛下保持12h。冷却至室温后，将混合物用甲基叔-丁基醚(MTBE，400mL)稀释，并用饱和NaHSO4水溶液(2×500mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过硅胶的短垫过滤，并且在减压下蒸发。通过柱层析纯化残余物，以提供6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚6d(3.75g)，为黄色固体。
中间体6e的合成：
在N2流下，将在己烷(8.45mL，8.45mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚6d(1.3g，5.62mmol)在CH2Cl2(25mL)中的冷却(0℃)溶液中。在0℃下搅拌30min后，逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(1.71g，8.45mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌3h。添加冰水。滤出沉淀物并在真空下干燥以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮6e(2g)。
中间体6f的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.7g，4.28mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮6e(1.6g，4.28mmol)在THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残余物用二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮6f(1.9g)。
化合物6的合成以及手性分离为对映异构体6A和对映异构体6B：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮6f(2.08g，4.37mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.96g，5.24mmol)和二异丙基乙胺(1.13mL，6.55mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在70℃下搅拌6h然后在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99/1)纯化。将含有化合物6的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。经由非手性SFC(固定相：二乙基氨基丙基5μm 150x 21.2mm，流动相：60％CO2，40％MeOH+0.3％iPrNH2)再次纯化残余物(1g)，以在二异丙醚/石油醚结晶后给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6，650mg)，为外消旋混合物。
化合物6的对映异构体是经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000371
IC 5μm 250x20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH+0.3％iPrNH2)分离的，以在庚烷/二异丙醚固化后给出244mg第一洗脱对映异构体6A和254mg第二洗脱对映异构体6B。
化合物6：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.54-3.69(m,5H)3.76-3.90(m,5H)3.95(s,3H)4.75(br t,J＝5.3Hz,1H)5.72(s,1H)5.92(d,J＝2.0Hz,2H)6.12(d,J＝8.1Hz,1H)6.33(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.3Hz,1H)6.92(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H)7.20(s,1H)7.37(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H)8.02(s,1H)8.38(s,1H)12.03(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.02min,MH+579
熔点：178℃
对映异构体6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.57-3.68(m,5H)3.77-3.89(m,5H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.71(t,J＝2.1Hz,1H)5.92(d,J＝1.9Hz,2H)6.12(d,J＝7.9Hz,1H)6.36(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H)7.21(s,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)8.02(d,J＝1.3Hz,1H)8.39(s,1H)11.97(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min,MH+579
[α]D 20：+73.9°(c 0.2367，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 2.09min,MH+579，手性纯度100％。
对映异构体6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.56-3.68(m,5H)3.78-3.87(m,5H)3.95(s,3H)4.78(t,J＝5.5Hz,1H)5.71(t,J＝2.1Hz,1H)5.92(d,J＝1.9Hz,2H)6.12(d,J＝8.2Hz,1H)6.36(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H)7.21(s,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)8.02(d,J＝1.3Hz,1H)8.39(s,1H)11.98(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00min,MH+579
[α]D 20：-73.7°(c 0.2658，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 4.41min,MH+579，手性纯度100％。
实例7：合成2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物7)和手性分离成对映异构体7A和7B。
Figure BDA0001816126590000381
中间体7a的合成：
将3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 1017779-69-9](32.0g，164mmol)在CH3CN(600mL)中的溶液在冰浴上搅拌。添加N-碘-琥珀酰亚胺(40.59g，180.4mmol)，以允许反应混合物缓慢达到室温，同时搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂。添加水并且将该产物用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3(500mL)的水溶液、盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/EtOAc梯度50/1至30/1)进行纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发以提供5-氟-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯胺7a(45g)。
中间体7b的合成：
向5-氟-2-碘-4-(三氟甲氧基)苯胺7a(43.0g，134mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(39.5g，401.9mmol)在三乙胺(650mL)中的溶液中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.76g，5.36mmol)和碘化亚铜(I)(2.55g，13.4mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物。该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/EtOAc梯度50/1至30/1)进行纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发以给出5-氟-4-(三氟甲氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺7b(36.5g)。
中间体7c的合成：
将5-氟-4-(三氟甲氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺7b(36.0g，123.6mmol)溶于NMP(500mL)中。添加叔-丁醇钾(41.6g，370.7mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌15h。将反应冷却至室温并用水淬灭。用MTBE(3x 500mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水(2x 1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析纯化残余物(固定相：
Figure BDA0001816126590000391
二氧化硅330g，流动相：梯度0至2％EtOAc的石油醚)。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。通过在减压下蒸馏进一步纯化残余物以给出6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚7c(18.2g)，为淡黄色油状物。
中间体7d的合成：
将6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚7c(1.59g，7.26mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(10.9mL，10.9mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持30min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(2.2g，10.9mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h并在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加四水合酒石酸钾钠(罗谢尔盐，4.1g，14.5mmol)的水(6mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌30min。允许反应混合物温至室温，添加THF(200mL)和Na2SO4(25g)。搅拌过夜后，将混合物经
Figure BDA0001816126590000392
过滤，并将滤饼用THF(4x 150mL)洗涤数次。合并滤液并在减压下蒸发。将固体残余物在DIPE(25mL)和EtOAc(2mL)的溶剂混合物中搅拌。滤出固体，用DIPE(3x)洗涤并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮7d(2.6g)。
中间体7e的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮7d(2.60g，6.75mmol)在THF(130mL)中的溶液在N2气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.66g，7.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min，并且在室温下搅拌90min。将沉淀滤出并且用THF(2x)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮7e(3.6g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物7的合成以及手性分离为对映异构体7A和对映异构体7B：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮7e(3.59g，7.73mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](2.83g，15.5mmol)和二异丙基乙胺(2.67mL，15.5mmol)在CH3CN中的混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物倒入水(250mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000401
二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。合并产物级分，并且将溶剂在减压下蒸发。经由制备型HPLC进一步纯化残余物(固定相：
Figure BDA0001816126590000402
C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。将所希望的级分合并且在减压下浓缩。将残留物(含有外消旋2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物7，1.29g))使用制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000403
Diacel OD 20x 250mm，流动相：CO2,EtOH+0.4％iPrNH2)进行手性分离以给出对映异构体7A(作为第一洗脱产物)和对映异构体7B(作为第二洗脱产物)。通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000404
二氧化硅12g，流动相：EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至40/60)并随后通过制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000411
制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进一步纯化两种对映异构体。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。通过缓慢添加水，将两种对映异构体从MeOH溶液中沉淀出来。滤出固体并在50℃下真空干燥以提供对映异构体7A(42mg)和对映异构体7B(278mg)。
对映异构体7A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.60(s,3H)3.63(q,J＝5.4Hz,2H)3.76-3.88(m,2H)3.93(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.71(t,J＝2.0Hz,1H)5.92(d,J＝2.2Hz,2H)6.14(d,J＝8.1Hz,1H)6.40(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H)7.36(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H)7.60(d,J＝10.6Hz,1H)8.16(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H)8.54(s,1H)12.32(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.16min,MH+567
[α]D 20：-77.1°(c 0.305，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.00min,MH+567，手性纯度100％。
对映异构体7B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.60(s,3H)3.63(q,J＝5.4Hz,2H)3.76-3.88(m,2H)3.93(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.71(t,J＝2.0Hz,1H)5.92(d,J＝2.2Hz,2H)6.14(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.1Hz,1H)6.74(td,J＝8.4,2.6Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H)7.37(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H)7.60(d,J＝10.4Hz,1H)8.16(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H)8.54(s,1H)12.33(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.16min,MH+567
[α]D 20：+84.0°(c 0.455，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.73min,MH+567，手性纯度100％。
实例8：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8)的合成和手性分离成对映异构体8A和8B。
Figure BDA0001816126590000421
中间体8a的合成：
在N2气氛下，用CH2Cl2(20mL)稀释于CH2Cl2(25.5mL，25.5mmol)中的氯化硼(III)1M和氯化铝(III)(3.40g，25.5mmol)的混合物并且在冰浴上冷却。逐滴添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](4.88g，25.5mmol)和氯乙腈(3.24mL，51.0mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液。添加后，移去冰浴，并将混合物加热回流8h。使用冰浴将混合物再次冷却至0℃。逐滴添加2N HCl(75mL)，引起严重沉淀。将所得悬浮液在回流下加热90min并冷却至室温。通过过滤去除固体。用CH2Cl2(4x)洗涤滤饼。合并滤液并且分离各相。分离有机层，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000422
SNAP Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将希望的级分合并，并且浓缩至30mL的残余体积。将沉淀物滤出，用庚烷和CH2Cl2洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮8a(1.37g)。将滤液在减压下浓缩。在庚烷(20mL)和二异丙醚(3mL)的混合物中搅拌固体残余物，滤出，用庚烷(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供8a的第二级分(0.24g)。
中间体8b的合成：
将硼氢化钠(326mg，8.61mmol)添加至1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮8a(1.92g，7.17mmol)在叔-丁醇(50mL)和水(5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min并在90℃下搅拌2.5h。添加水(50mL)，用二乙醚(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000431
SNAP Ultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)来纯化残余物。将希望的级分合并，在减压下浓缩，与庚烷共蒸发，并且在真空下在50℃下干燥，以提供7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚8b(1.2g)。
中间体8c的合成：
将7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚8b(1.2g，5.58mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。经1min向搅拌的溶液中逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(8.36mL，8.36mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持10min。逐滴添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a’(1.69g，8.36mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，同时保持反应混合物的内部温度低于5℃。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在10℃下搅拌2h。将反应混合物再次冷却至0℃并通过缓慢添加四水合酒石酸钾钠(罗谢尔盐)[CAS 6100-16-9](3.15g，11.2mmol)的水(3.5mL)溶液淬灭反应。在0℃下搅拌另外10min之后，除去冰浴并且用THF(75mL)稀释所得混合物。添加Na2SO4(10g)并且在搅拌过夜之后，将混合物经
Figure BDA0001816126590000432
过滤。将滤饼用THF洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将固体残余物在小量CH3CN中搅拌，滤出，用CH3CN(2x)洗涤并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.82g)。
中间体8d的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.82g，4.77mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液在N2-气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.88g，5.01mmol)。将得到的悬浮液在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用THF(3x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8d(2.20g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物8的合成以及对映异构体8A和8B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8d(2.20g，4.77mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.75g，9.55mmol)和二异丙基乙胺(1.65mL，9.55mmol)在THF(40mL)和CH3CN(60mL)中的混合物在室温搅拌5天。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000441
二氧化硅120g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。经由制备型HPLC进一步纯化残余物(固定相：
Figure BDA0001816126590000442
C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。将所希望的级分合并，并在减压下蒸发至300mL的残余体积。蒸发期间形成的沉淀物被滤出，用H2O(5x)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8，1.28g)，为外消旋混合物。
化合物8(1.2g)的对映异构体的手性分离是经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行的。合并产物级分且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体8A和作为第二洗脱产物的对映异构体8B。将对映异构体8A(0.54g)通过快速层析(固定相Grace
Figure BDA0001816126590000443
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在H2O(2.5mL)和MeOH(0.75mL)中搅拌。搅拌15分钟后，滤出产物，用H2O/MeOH 3/1的混合物洗涤(3x)，并在50℃下真空干燥以提供对映异构体8A(425mg)。将对映异构体8B(0.45g)通过快速层析(固定相Grace
Figure BDA0001816126590000451
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物在H2O(2.5mL)和MeOH(0.75mL)中搅拌。搅拌15分钟后，滤出产物，用H2O/MeOH 3/1的混合物洗涤(3x)，并在50℃下真空干燥以提供对映异构体8B(275mg)。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.83(qt,J＝10.1,5.1Hz,2H)3.95(s,3H)4.76(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.17(d,J＝7.9Hz,1H)6.35(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.04(br s,1H)7.37(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.90(br s,1H)8.51(d,J＝2.9Hz,1H)12.33(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.13min,MH+563
对映异构体8A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.2Hz,2H)3.77-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.78(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.93(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)7.04(br s,1H)7.37(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.90(br s,1H)8.51(d,J＝3.3Hz,1H)12.35(d,J＝2.6Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.16min,MH+563
[α]D 20：+77.8°(c 0.445，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.82min,MH+563，手性纯度100％。
对映异构体8B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.83(qt,J＝10.2,5.1Hz,2H)3.95(s,3H)4.76(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.17(d,J＝7.9Hz,1H)6.35(d,J＝7.9Hz,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.93(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H)7.04(br s,1H)7.37(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.90(br s,1H)8.51(d,J＝3.1Hz,1H)12.33(br d,J＝2.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.16min,MH+563
[α]D 20：-77.9°(c 0.465，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.19min,MH+563，手性纯度100％。
实例9：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9)的合成和手性分离成对映异构体9A和9B。
Figure BDA0001816126590000461
中间体9a’的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 170737-95-8](5.8g，28.9mmol)以小部分添加至亚硫酰氯(50mL)中并且将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发以给出呈一种油状残余物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(6.5g)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体9a的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(2.32mL，21.2mmol)逐滴添加至1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚1a(3.7g，10.95mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(4.8g，21.9mmol)在1,2-二氯乙烷(120mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌2h。添加冰水。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)纯化。将含有化合物9a的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将化合物用CH3CN/二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(2.8g)。
中间体9b的合成：
将氢氧化锂(0.64g，15.3mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(3.2g，6.13mmol)在THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌1h。添加水和EtOAc。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将固体用二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(2.1g)。
中间体9c的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.1g，5.7mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(2.15g，5.7mmol)在THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残余物用DIPE吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9c(2.5g)。
化合物9的合成以及手性分离为对映异构体9A和对映异构体9B：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9c(1.5g，3.36mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.61g，3.36mmol)和二异丙基乙胺(0.87mL，5.04mmol)的混合物在CH3CN(100mL)中在70℃下搅拌24h。将残余物用CH2Cl2和1N HCl稀释。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99/1)纯化。将含有化合物9的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物(680mg)从二异丙醚/CH3CN固化，以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9，610mg)，为外消旋混合物。经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000481
OD-H 5μm 250x 20mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)分离的对映异构体，以在石油醚/二异丙醚固化后得到255mg第一洗脱对映异构体9A和237mg第二洗脱对映异构体9B。
化合物9：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.78-3.88(m,2H)3.95(s,3H)4.78(t,J＝5.5Hz,1H)5.73(t,J＝2.0Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.19(d,J＝8.2Hz,1H)6.42(d,J＝8.2Hz,1H)6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝1.9Hz,1H)7.37(d,J＝8.5Hz,1H)7.53(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.69(d,J＝8.5Hz,1H)8.48(s,1H)8.60(s,1H)12.42(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.10min,MH+549
对映异构体9A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.58-3.68(m,5H)3.77-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.73(s,1H)5.94(d,J＝1.5Hz,2H)6.19(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.10(d,J＝2.0Hz,1H)7.37(d,J＝8.1Hz,1H)7.53(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H)7.68(d,J＝8.1Hz,1H)8.48(s,1H)8.59(s,1H)12.40(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.15min,MH+549
[α]D 20：-102.7°(c 0.2727，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.35min,MH+549，手性纯度100％。
对映异构体9B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.59-3.68(m,5H)3.78-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.3Hz,1H)5.73(s,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.19(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.10(d,J＝1.5Hz,1H)7.37(d,J＝8.1Hz,1H)7.53(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H)7.68(d,J＝8.6Hz,1H)8.48(s,1H)8.59(s,1H)12.33(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.15min,MH+549
[α]D 20：+124.7°(c 0.2727，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 3.88min,MH+549，手性纯度100％。
实例10：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)。
Figure BDA0001816126590000501
中间体10a的合成：
在N2-流下，在-70℃下将在己烷(19.17mL，19.17mmol)中的1M的二乙基氯化铝逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚2c(2.75g，12.8mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在-70℃下搅拌5min后，逐滴添加在CH2Cl2(30mL)中的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(4.2g，19.17mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h。添加冰水。将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物从CH2Cl2中结晶，滤出沉淀物。将粗产物通过硅胶快速层析(15-40μm，120g，庚烷/EtOAc 50/50)来纯化。合并纯级分并蒸发至干，以在从二异丙醚/CH3CN固化后给出250mg的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a。
化合物10的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](236mg，0.628mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a(250mg，0.628mmol)在THF(5mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌4h。逐滴添加2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](345mg，1.88mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液并在室温下继续搅拌24h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收并用1N HCl和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶快速层析(15μm-40μm，24g，CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)进行纯化。合并纯的级分并蒸发至干，以在CH2Cl2/MeOH结晶后给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)，为外消旋体。
化合物10：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.58-3.69(m,5H)3.76-3.91(m,5H)3.96(s,3H)4.80(br t,J＝5.4Hz,1H)5.73(s,1H)5.93(s,2H)6.16(br d,J＝7.9Hz,1H)6.41(br d,J＝7.9Hz,1H)6.98(br d,J＝7.9Hz,1H)7.11(s,1H)7.21(s,1H)7.36(d,J＝8.2Hz,1H)8.37(s,1H)8.45(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.11min,MH+579
熔点：133℃
实例11：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物11)的合成和手性分离成对映异构体11A和11B。
Figure BDA0001816126590000521
中间体11a的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(1.23mL，11.2mmol)逐滴添加至6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚3a(2g，5.6mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(2.45g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌2.5h。通过添加碎冰(40g)淬灭反应。在搅拌20min之后，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。将残余物在二异丙醚(25mL)中搅拌。滤出固体，用二异丙醚(3x)洗涤并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11a(1.82g)。
中间体11b的合成：
将氢氧化钾(0.66g，11.7mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11a(1.81g，3.35mmol)在二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物缓慢倒入冷水(100mL)和1NHCl(15mL)的搅拌的混合物中。搅拌30分钟后，滤出固体，用水(3x)洗涤，并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11b(1.14g)。
中间体11c的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11b(1.14g，2.95mmol)在THF(40mL)中的溶液在N2气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.16g，3.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出并且用THF(2x)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(1.37g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物11的合成以及手性分离成对映异构体11A和11B：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(1.37g，2.95mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.08g，5.9mmol)和二异丙基乙胺(1.02mL，5.9mmol)在CH3CN(60mL)中的混合物在室温下搅拌85h。将反应混合物倒入水(250mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000531
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有化合物11的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000532
C18 OBD-10μm，50x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。将所希望的级分合并且在减压下浓缩。将残余物在45℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物11，151mg)，为外消旋混合物。
化合物11(151mg)的手性分离通过制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000541
Diacel OD20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行以给出对映异构体11A(作为第一洗脱产物)和对映异构体11B(作为第二洗脱产物)。两种对映异构体通过从MeOH和水的溶剂混合物中沉淀而固化。滤出固体，并在50℃下真空干燥以提供22mg对映异构体11A和16mg对映异构体11B。
对映异构体11A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.76-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝1.8Hz,1H)5.93(d,J＝1.8Hz,2H)6.18(d,J＝8.1Hz,1H)6.43(d,J＝8.1Hz,1H)6.98(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝1.8Hz,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.58(d,J＝11.7Hz,1H)8.45(d,J＝7.0Hz,1H)8.58(s,1H)12.35(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.19min,MH+567
[α]D 20：+87.4°(c 0.2735，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.12min,MH+567，手性纯度100％。
对映异构体11B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.73-3.88(m,2H)3.94(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.73(br t,J＝2.2Hz,1H)5.93(br d,J＝2.2Hz,2H)6.18(br d,J＝8.1Hz,1H)6.44(br d,J＝8.4Hz,1H)6.98(br dd,J＝8.1,1.5Hz,1H)7.10(br d,J＝1.1Hz,1H)7.36(d,J＝8.1Hz,1H)7.59(br d,J＝11.0Hz,1H)8.45(br d,J＝7.3Hz,1H)8.59(s,1H)12.47(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.19min,MH+567
[α]D 20：-86.6°(c 0.276，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.43min,MH+567，手性纯度99.7％。
实例12：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12)的合成和手性分离成对映异构体12A和12B。
Figure BDA0001816126590000551
中间体12a的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(2.15mL，19.6mmol)逐滴添加至7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚4d(3.47g，9.81mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(4.30g，19.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温下搅拌3h。通过添加碎冰(40g)淬灭反应。在搅拌45min之后，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过快速层析(固定相：grace
Figure BDA0001816126590000552
二氧化硅120g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将所希望的级分合并，在减压下浓缩。将残余物在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12a(2.46g)。
中间体12b的合成：
将氢氧化钾(0.90g，16.0mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12a(2.46g，4.60mmol)在二噁烷(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰水(50mL)和1NHCl(11mL)的搅拌的混合物中。搅拌5分钟后，用2-MeTHF(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤出并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000561
SnapUltra二氧化硅25g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将含有产物的级分在减压下浓缩并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12b(0.791mg)。
中间体12c的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12b(0.539g，1.4mmol)在THF(20mL)中的溶液在N2气氛下冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](0.55g，1.47mmol)。将混合物在0℃下搅拌40min，并且在室温下搅拌90min。将沉淀滤出并且用THF(2x)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(650mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物12的合成以及手性分离成对映异构体12A和12B：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(0.791g，1.58mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.579g，3.16mmol)和二异丙基乙胺(544μL，3.16mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在室温下搅拌9h。将反应混合物倒入水(125mL)中，并用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000562
SNAP Ultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物。合并含有化合物12的级分，在减压下蒸发溶剂以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12，604mg)，为外消旋混合物。
化合物12的对映异构体(604mg)经由制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000571
Diacel OD20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)分离以给出对映异构体12A(作为第一洗脱产物)和对映异构体12B(作为第二洗脱产物)。两种对映异构体通过从MeOH和水的溶剂混合物中沉淀而固化。滤出固体，并在50℃下真空干燥以提供199mg对映异构体12A和185mg对映异构体12B。
对映异构体12A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 2.53-2.57(m,3H)3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.76-3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.2Hz,1H)5.95(d,J＝1.8Hz,2H)6.21(d,J＝8.1Hz,1H)6.42(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝2.2Hz,1H)7.33-7.38(m,2H)8.31(br s,1H)8.58(s,1H)12.50(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min,MH+563
[α]D 20：+58.5°(c 0.4135，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.19min,MH+563，手性纯度100％。
对映异构体12B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H)3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.77-3.89(m,2H)3.96(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.2Hz,1H)5.95(d,J＝2.2Hz,2H)6.21(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.4Hz,1H)6.97(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝1.8Hz,1H)7.33-7.38(m,2H)8.31(br s,1H)8.58(s,1H)12.48(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min,MH+563
[α]D 20：-55.7°(c 0.469，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.49min,MH+563，手性纯度100％。
实例13：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物13)的合成和手性分离成对映异构体13A和13B。
Figure BDA0001816126590000581
中间体13a的合成：
将5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](3g，14.9mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(22.4mL，22.4mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(4.57g，20.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h并且随后将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经
Figure BDA0001816126590000582
过滤并且将滤饼用THF洗涤几次。合并滤液。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物用CH2Cl2(50mL)研磨，滤出所得沉淀物并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮13a(4.39g)。
中间体13b的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮13a(4.39g，11.4mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[CAS4207-56-1](4.73g，12.6mmol)在THF(100mL)中的溶液。将得到的悬浮液在室温下搅拌2h。过滤除去固体并用THF洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与EtOAc(30mL)混合。将固体通过过滤分离，用小量EtOAc洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供呈白色固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮13b(5.0g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物13的合成以及对映异构体13A和13B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮13b(2.3g，4.97mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.37g，7.46mmol)和二异丙基乙胺(857μL，4.97mmol)在CH3CN(550mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000591
二氧化硅120g，流动相：EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。经由制备型HPLC进一步纯化残余物(固定相：
Figure BDA0001816126590000592
C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物13，1.46g)，为外消旋混合物。
化合物13(1.46g)的对映异构体的手性分离是经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行的。合并产物级分且蒸发以提供对映异构体13A(作为第一洗脱产物)和对映异构体13B(作为第二洗脱产物)。
对映异构体13A(0.43g)通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000593
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。合并所希望的级分，在减压下蒸发，与MeOH共蒸发，然后与MeOH/H2O 3/1共蒸发。将残余物在45℃下在H2O(4mL)中搅拌，逐滴添加MeOH(125μL)，搅拌5min后，滤出固体，用H2O/MeOH(4/1)的混合物洗涤(4x)，并在45℃下真空干燥以提供对映异构体13A(389mg)。
对映异构体13B(0.45g)通过快速层析(固定相Grace
Figure BDA0001816126590000601
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。合并所希望的级分，并在减压下蒸发，并与MeOH共蒸发，然后与MeOH/H2O(1/4)共蒸发。将残余物在45℃下在H2O(4mL)中搅拌。逐滴添加MeOH(125μL)，搅拌5min后，滤出固体，用H2O/MeOH 4/1的混合物洗涤(4x)，并在45℃下真空干燥以提供对映异构体13B(423mg)。
化合物13：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.65(t,J＝5.1Hz,2H)3.75-3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.77(br s,1H)5.73(t,J＝2.0Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝2.0Hz,1H)7.21(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H)7.37(d,J＝8.1Hz,1H)7.59(d,J＝8.8Hz,1H)8.06(br s,1H)8.54(s,1H)12.26(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.14min,MH+565
对映异构体13A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.3Hz,2H)3.75-3.89(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.93(d,J＝2.2Hz,2H)6.16(d,J＝8.1Hz,1H)6.40(d,J＝7.9Hz,1H)6.97(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H)7.09(d,J＝2.0Hz,1H)7.21(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H)7.36(d,J＝8.1Hz,1H)7.58(d,J＝9.0Hz,1H)8.05(br s,1H)8.54(s,1H)12.27(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.17min,MH+565
[α]D 20：+108.5°(c 0.52，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.11min,MH+565，手性纯度100％。
对映异构体13B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.2Hz,2H)3.76-3.90(m,2H)3.95(s,3H)4.77(t,J＝5.6Hz,1H)5.73(t,J＝2.1Hz,1H)5.93(d,J＝2.0Hz,2H)6.17(d,J＝8.1Hz,1H)6.41(d,J＝8.1Hz,1H)6.98(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝2.2Hz,1H)7.21(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H)7.37(d,J＝8.4Hz,1H)7.59(d,J＝9.0Hz,1H)8.06(br s,1H)8.54(s,1H)12.28(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.17min,MH+565
[α]D 20：-107.4°(c 0.485，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.50min,MH+565，手性纯度100％。
实例14：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物14)和手性分离成对映异构体14A和14B。
Figure BDA0001816126590000611
中间体14a的合成：
在N2-流下，在0℃下将在己烷(9.73mL，9.73mmol)中的1M的二乙基氯化铝逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚6d(1.5g，6.49mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30min后，逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(2.1g，9.73mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌3h。添加冰水。滤出沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥以给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮14a(1.9g)。
中间体14b的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.9g，4.59mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮14a(1.73g，4.59mmol)在THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以给出2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮14b(2.1g)。
化合物14的合成以及手性分离为对映异构体14A和14B：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮14b(2.1g，4.26mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](0.937g，5.11mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在70℃下搅拌24h然后在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并且用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(15-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99/1)纯化。将含有化合物14的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。经由非手性SFC(固定相：2-乙基吡啶5μm 150x 30mm，流动相：70％CO2，30％MeOH+0.3％iPrNH2)进一步纯化产物(1.9g)，以在二异丙醚/石油醚固化后给出2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物14，1.18g)，为外消旋混合物。化合物14的对映异构体是经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000621
IC 5μm 250x 20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH+0.3％iPrNH2)分离的，以在庚烷/二异丙醚固化后给出420mg的第一洗脱对映异构体14A和408mg的第二洗脱对映异构体14B。
化合物14：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.59-3.68(m,5H)3.77-3.89(m,5H)3.95(s,3H)4.75(br t,J＝5.1Hz,1H)5.72(br s,1H)5.92(d,J＝1.5Hz,2H)6.13(d,J＝8.1Hz,1H)6.37(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)7.09(d,J＝1.5Hz,1H)7.21(s,1H)7.36(d,J＝8.6Hz,1H)8.01(s,1H)8.39(s,1H)11.99(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14min,MH+595
对映异构体14A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.56-3.68(m,5H)3.76-3.90(m,5H)3.96(s,3H)4.78(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.92(d,J＝1.9Hz,2H)6.14(d,J＝8.2Hz,1H)6.40(d,J＝7.9Hz,1H)6.97(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)7.10(d,J＝1.9Hz,1H)7.21(s,1H)7.36(d,J＝8.2Hz,1H)8.02(d,J＝1.3Hz,1H)8.40(s,1H)12.05(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13min,MH+595
[α]D 20：+81.7°(c 0.235，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 1.58min,MH+595，手性纯度100％。
对映异构体14B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.58-3.69(m,5H)3.77-3.91(m,5H)3.96(s,3H)4.78(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.92(d,J＝1.9Hz,2H)6.14(d,J＝8.2Hz,1H)6.40(d,J＝7.9Hz,1H)6.97(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)7.10(d,J＝1.9Hz,1H)7.21(s,1H)7.36(d,J＝8.2Hz,1H)8.02(d,J＝1.3Hz,1H)8.40(s,1H)12.04(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13min,MH+595
[α]D 20：-82.5°(c 0.2267，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.23min,MH+595，手性纯度99.29％。
实例15：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物15)的合成和手性分离成对映异构体15A和15B。
Figure BDA0001816126590000641
中间体15a的合成：
将6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚7c(2.92g，13.3mmol)在CH2Cl2(150mL)中的机械搅拌的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(20.0mL，20.0mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持5min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(4.37g，19.9mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液，同时保持反应温度低于5℃。在0℃下继续搅拌1h，随后将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加罗谢尔盐[CAS 6100-16-9](7.53g，26.7mmol)的水(8mL)溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30min并且然后允许其达到室温。添加THF(200mL)和Na2SO4(25g)。搅拌过夜后，将反应混合物经
Figure BDA0001816126590000642
过滤，并将滤饼用THF(4x 100mL)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000643
SNAP Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物。合并含有产物的级分并在减压下蒸发以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮15a(2.7g)。
中间体15b的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮15a(1.37g，3.24mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液在N2-气氛下冷却至0℃。一次性添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.28g，3.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌40min并随后在室温下搅拌1.5h。过滤除去固体并用THF(2x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮15b(1.77g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物15的合成以及对映异构体15A和15B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮15b(1.77g，3.43mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.26g，6.86mmol)和二异丙基乙胺(1.18mL，6.86mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在室温下搅拌17h。添加水(125mL)，用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001816126590000651
SNAP Ultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000652
制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。合并产物级分并在减压下蒸发以提供外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)乙酮(化合物15，589mg)。
化合物15对应异构体(589mg)的手性分离经由制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001816126590000653
Diacel OD 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行以提供对映异构体15A(作为第一洗脱对映异构体)和对映异构体15B(作为第二洗脱对映异构体)。两种对映异构体通过从MeOH和水的溶剂混合物中沉淀而固化。将固体滤出并且在真空中在50℃下干燥以提供对映异构体15A(101mg)和对映异构体15B(73mg)。
对映异构体15A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.75-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.92(d,J＝2.2Hz,2H)6.16(d,J＝8.1Hz,1H)6.44(d,J＝8.1Hz,1H)6.98(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H)7.10(d,J＝1.8Hz,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.61(d,J＝10.6Hz,1H)8.16(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H)8.55(s,1H)12.33(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+583
[α]D 20：-69.9°(c 0.261，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.30min,MH+583，手性纯度98.7％。
熔点：106℃
对映异构体15B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,3H)3.62-3.67(m,2H)3.74-3.89(m,2H)3.94(s,3H)4.80(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.92(d,J＝1.8Hz,2H)6.16(d,J＝8.4Hz,1H)6.44(d,J＝8.1Hz,1H)6.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H)7.10(d,J＝1.8Hz,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.60(d,J＝10.6Hz,1H)8.16(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H)8.54(s,1H)12.33(brs,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.20min,MH+583
[α]D 20：+91.8°(c 0.282，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.93min,MH+583，手性纯度100％。
熔点：107℃
实例16：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物16)的合成和手性分离成对映异构体16A和16B。
Figure BDA0001816126590000671
中间体16a的合成：
将7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚8b(1.5g，6.97mmol)在CH2Cl2(100mL)中的机械搅拌的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M在己烷(10.5mL，10.5mmol)中的溶液，并将所得混合物在0℃保持25min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯9a’(2.29g，10.5mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液，同时保持反应温度低于6℃。在0℃下继续搅拌1h，随后将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加罗谢尔盐[CAS 6100-16-9](3.94g，13.9mmol)的水(4mL)溶液。添加后，将混合物在0℃下搅拌20min，并在室温下搅拌1h。添加THF(125mL)和Na2SO4(15g)。搅拌1小时后，将反应混合物经
Figure BDA0001816126590000672
过滤，并将滤饼用THF(5x 100mL)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。经静置过夜，固化残余物。将固体在CH3CN(5mL)中搅拌，滤出，用CH3CN(3x 1.5mL)洗涤并在50℃下真空干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮16a(1.9g)。
中间体16b的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮16a(1.90g，4.78mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液在N2-气氛下冷却至0℃。一次性添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.89g，5.02mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h并随后在室温下搅拌1h。过滤除去固体并用THF(2x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮16b(2.28g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物16的合成以及对映异构体16A和16B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮16b(2.28g，4.78mmol)、2-(3-氨基-5-甲氧基苯氧基)乙醇[CAS 725237-16-1](1.75g，9.55mmol)和二异丙基乙胺(1.65mL，9.55mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在室温下搅拌20h，随后在55℃下保持8h。冷却至室温后，将反应混合物倒入搅拌的水(500mL)中。将产物用Et2O(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001816126590000681
二氧化硅80g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发以提供
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物16，2.1g)，为外消旋混合物。将一小部分化合物16(100mg)经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001816126590000682
制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)进行纯化。合并所需的级分，在减压下蒸发，并从CH3CN和MeOH的混合物中共蒸发。通过从CH3CN(1.5mL)和水(1mL)中的溶液冷冻干燥使残余物固化以提供外消旋化合物16(51mg)的分析样品。
化合物16的对映异构体(2.00g)的手性分离是经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行的，以提供对映异构体16A(作为第一洗脱对映异构体)和对映异构体16B(作为第二洗脱对映异构体)。通过反相HPLC(固定相：
Figure BDA0001816126590000683
C18 100A 5μm(EkaNobel)，流动相：0.25％NH4HCO3在水/CH3CN梯度50/50至0/100)再纯化两种对映异构体。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。对映异构体16A是从MeOH(7mL)和H2O(1.8mL)的混合物中沉淀出的。滤出固体，用MeOH/水(1/1)(3x 1mL)的混合物洗涤，并在45℃下真空干燥以提供对映异构体16A(517mg)。对映异构体16B是从MeOH(7mL)和H2O(3mL)的混合物中沉淀出的。滤出固体，用MeOH/水(1/1)(3x 1mL)的混合物洗涤，并在45℃下真空干燥以提供对映异构体16B(441mg)。
化合物16：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.76-3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.78(t,J＝5.6Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.18(d,J＝8.1Hz,1H)6.40(d,J＝8.1Hz,1H)6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.02-7.06(m,1H)7.10(d,J＝2.0Hz,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.89(br s,1H)8.52(s,1H)12.36(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.20min,MH+579
对映异构体16A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.78-3.89(m,2H)3.96(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.1Hz,1H)5.94(d,J＝2.2Hz,2H)6.18(d,J＝8.1Hz,1H)6.38(d,J＝7.9Hz,1H)6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.04(br s,1H)7.10(d,J＝2.0Hz,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.89(br s,1H)8.51(d,J＝3.5Hz,1H)12.35(d,J＝2.9Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min,MH+579
[α]D 20：+82.4°(c 0.495，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.97min,MH+579，手性纯度100％。
熔点：106℃
对映异构体16B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51(s,3H)3.61(s,3H)3.64(q,J＝5.4Hz,2H)3.75-3.90(m,2H)3.96(s,3H)4.77(t,J＝5.5Hz,1H)5.72(t,J＝2.0Hz,1H)5.94(d,J＝2.0Hz,2H)6.18(d,J＝7.9Hz,1H)6.39(d,J＝7.9Hz,1H)6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)7.05(br s,1H)7.10(d,J＝2.0Hz,1H)7.36(d,J＝8.1Hz,1H)7.89(br s,1H)8.52(d,J＝3.3Hz,1H)12.36(d,J＝3.1Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.21min,MH+579
[α]D 20：-82.0°(c 0.45，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 3.36min,MH+579，手性纯度100％。
熔点：105℃
表：如上描述的制备的化合物
Figure BDA0001816126590000701
Figure BDA0001816126590000711
Figure BDA0001816126590000721
Figure BDA0001816126590000731
Figure BDA0001816126590000741
Figure BDA0001816126590000751
Figure BDA0001816126590000761
本发明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒测定
本发明的所有化合物的抗病毒活性针对DENV-2 16681毒株进行测试，该毒株用增强型绿色荧光蛋白标记(eGPF)。培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将25μL添加至384孔板(2500个细胞/孔)，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板在100％DMSO(200nL)中含有最终浓度200倍的测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液。此外，一式四份地测试每一化合物浓度(对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最后，每个板含有被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下含有细胞和病毒)、细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下含有细胞)和培养基对照(在不存在细胞、病毒和化合物的情况下含有培养基)的孔。向被指定为培养基对照的这些孔添加25μL的培养基而不是Vero细胞。一旦细胞被添加到这些板，就将这些板在室温下孵育30分钟以便允许这些细胞在这些孔内均匀地分布。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。然后，以0.5的感染复数(MOI)添加用eGFP标记的DENV-2株16681。因此，将15μL的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将15μL的培养基添加至培养基对照和细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在读出当天，使用自动化荧光显微镜在488nm(蓝色激光)下测量eGFP荧光。使用一种内部LIMS系统，计算每种化合物的抑制剂量反应曲线并且测定半数最大有效浓度(EC50)。因此，使用以下公式来计算每一测试浓度的抑制百分比(I)：I＝100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分别是测试化合物孔、细胞对照孔和病毒对照孔中的eGFP信号的量。EC50表示如通过相较于病毒对照的eGFP荧光强度的50％降低所测量，病毒复制被抑制50％的化合物的浓度。使用线性内插法计算EC50(表1)。
并行地，在相同板上评定这些化合物的毒性。一旦进行eGFP信号的读出，就将40μL的ATPlite(一种细胞存活力染色剂)添加至384孔板的所有孔。ATP存在于所有代谢活性细胞中，并且当细胞经历坏死或凋亡时，浓度下降非常迅速。ATPLite测定系统是基于通过ATP与添加的荧光素酶和萤虫素反应引起的光的产生。将这些板在室温下孵育10分钟。接着，在ViewLux上测量这些板。还测定了半最大细胞毒性浓度(CC50)，其被定义为使发光信号相较于细胞对照孔的发光信号降低50％所需的浓度。最后，测定这些化合物的选择性指数(SI)，该指数如下计算：SI＝CC50/EC50。
表1：在DENV-2抗病毒测定中本发明的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001816126590000781
Figure BDA0001816126590000791
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数量。
四价逆转录酶定量-PCR(RT-qPCR)测定
在RT-qPCR测定中测试本发明的化合物针对DENV-1毒株TC974#666(NCPV)、DENV-2毒株16681、DENV-3毒株H87(NCPV)和DENV-4毒株H241(NCPV)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在测试化合物的情况下用DENV-1或-2或-3或-4感染Vero细胞。在感染后第3天，裂解细胞并使用细胞裂解物制备病毒靶标(DENV的3’UTR；表2)和细胞参考基因(β-肌动蛋白，表2)两者的cDNA。随后，在Lightcycler480仪上进行双重实时PCR。所生成的Cp值与这些靶标的RNA表达的量成反比。通过测试化合物抑制DENV复制导致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果测试化合物对这些细胞来说是具有毒性的，那么将观察到对β-肌动蛋白表达的类似作用。对比ΔΔCp方法用于计算EC50，该方法是基于用细胞管家基因(β-肌动蛋白)标准化的靶基因(3’UTR)的相对基因表达。此外，CC50值是基于针对管家基因β-肌动蛋白获取的Cp值。
表2：用于实时定量RT-PCR的引物和探针。
Figure BDA0001816126590000792
Figure BDA0001816126590000801
a报道染料(FAM，HEX)和淬灭剂(ZEN和IABkFQ)元素以粗体和斜体指示。
b这些引物和探针的核苷酸序列选自登革病毒基因组的3’UTR区中的保守区，其是基于保藏在Genbank中的四种登革血清型的300个核苷酸序列的比对(Gong等人，2013，Methods Mol Biol[分子生物学方法]，第16章)。
培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获得自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将75μL/孔添加在96孔板(10000个细胞/孔)中，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板在100％DMSO(500nL；对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)中含有最终浓度200倍的测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液。此外，每个板含有被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)和细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下含有细胞)的孔。一旦将这些细胞添加在这些板中，就将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。稀释登革病毒血清型1、2、3和4，以便在测定中获得约22-24的Cp。因此，将25μL的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将25μL的培养基添加至细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在3天之后，将上清液从这些孔中除去并且将这些细胞用冰冷PBS(约100μL)洗涤两次。将这些96孔板内的细胞沉淀储存在-80℃持续至少1天。接着，根据制造商的指导(生命技术公司(LifeTechnologies))使用Cells-to-CTTM裂解试剂盒提取RNA。这些细胞裂解物可以储存在-80℃或立即用于逆转录步骤中。
在逆转录步骤的准备中，制备混合物A(表3A)并且将7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的细胞裂解物之后，在75℃进行五分钟变性步骤(表3B)。之后，添加7.43μL的混合物B(表3C)并且起始逆转录步骤(表3D)以产生cDNA。
最后，制备RT-qPCR混合物，即混合物C(表4A)，并且以22.02μL/孔分配在96孔LightCycler qPCR板中，向这些板添加3μL的cDNA，并且根据表4B中的条件在LightCycler480上进行qPCR。
使用LightCycler软件和内部LIMS系统，计算每种化合物的剂量反应曲线，并且测定半数最大有效浓度(EC50)和半数最大细胞毒性浓度(CC50)(表5-8)。
表3：使用混合物A、变性、混合物B和逆转录进行cDNA合成。
Figure BDA0001816126590000811
Figure BDA0001816126590000821
表4：qPCR混合物和方案。
Figure BDA0001816126590000822
Figure BDA0001816126590000831
表5：在RT-qPCR测定中针对血清型1的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001816126590000832
Figure BDA0001816126590000841
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数量。
表6：在RT-qPCR测定中针对血清型2的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001816126590000842
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数量。
表7：在RT-qPCR测定中针对血清型3的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001816126590000843
Figure BDA0001816126590000851
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数量。
表8：在RT-qPCR测定中针对血清型4的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001816126590000852
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数量。
现有技术实例
已经在与本发明的化合物类似的DENV-2抗病毒测定中测试了WO-2013/045516中披露的化合物(350)，且其报道活性列于下面。
Figure BDA0001816126590000861
表9：在DENV-2抗病毒测定中披露的化合物(350)的EC50、CC50、和SI
化合物# EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI
WO-2013/045516的(350) 0.01 46 3462
Figure IDA0001816126630000011
Figure IDA0001816126630000021

Claims (9)

1.一种具有式(Ia或Ib)的化合物
Figure FDA0002900315730000011
其立体异构形式或药学上可接受的盐；所述化合物选自下组，其中：
R1是CF3或OCF3，R2是H或OCH3或F，R3是H；
且当R2是H时R3也可以是CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0002900315730000012
Figure FDA0002900315730000021
Figure FDA0002900315730000031
3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的具有式(Ia或Ib)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1或2所述的具有式(Ia或Ib)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗登革热的药剂中的用途。
5.一种由以下结构式(Ia或Ib)表示的化合物
Figure FDA0002900315730000032
其立体异构形式或药学上可接受的盐在制备用于抑制生物样品或患者中的一种或多种登革病毒的复制的药剂中的用途；所述化合物选自下组，其中：
R1是CF3或OCF3，R2是H或OCH3或F，R3是H；
且当R2是H时R3也可以是CH3。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
Figure FDA0002900315730000041
Figure FDA0002900315730000051
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗登革热的药剂中的用途。
9.如由权利要求6的任何结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制一种或多种登革病毒在生物样品或患者中的复制的药剂中的用途。
CN201780021395.5A 2016-03-31 2017-03-31 作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物 Active CN108884033B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16163312 2016-03-31
EP16163312.8 2016-03-31
PCT/EP2017/057660 WO2017167950A1 (en) 2016-03-31 2017-03-31 Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108884033A CN108884033A (zh) 2018-11-23
CN108884033B true CN108884033B (zh) 2021-03-09

Family

ID=55650292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780021395.5A Active CN108884033B (zh) 2016-03-31 2017-03-31 作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10646469B2 (zh)
EP (1) EP3436435B1 (zh)
JP (1) JP6888021B2 (zh)
KR (1) KR102359743B1 (zh)
CN (1) CN108884033B (zh)
AU (1) AU2017242893A1 (zh)
BR (1) BR112018068676A2 (zh)
CA (1) CA3013405A1 (zh)
CL (1) CL2018002729A1 (zh)
CO (1) CO2018009559A2 (zh)
CR (1) CR20180495A (zh)
DK (1) DK3436435T3 (zh)
EA (1) EA201892214A1 (zh)
EC (1) ECSP18073245A (zh)
ES (1) ES2882488T3 (zh)
HK (1) HK1258142A1 (zh)
HR (1) HRP20210847T1 (zh)
HU (1) HUE054936T2 (zh)
IL (1) IL261944A (zh)
LT (1) LT3436435T (zh)
MX (1) MX2018011784A (zh)
PH (1) PH12018502015A1 (zh)
SG (1) SG11201808138YA (zh)
SI (1) SI3436435T1 (zh)
WO (1) WO2017167950A1 (zh)
ZA (1) ZA201806473B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MX2018011784A (es) 2016-03-31 2019-02-13 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicacion virica del dengue.
WO2017167953A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
ES2929667T3 (es) 2017-05-22 2022-11-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010021878A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cold menthol receptor antagonists
CN104024223A (zh) * 2011-09-26 2014-09-03 鲁汶天主教大学 病毒复制抑制剂

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
WO2003050295A2 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
JP2008526980A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症を治療するためのインドール誘導体
US20060194835A1 (en) 2005-02-09 2006-08-31 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
CA2726985A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Siga Technologies, Inc. Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of dengue virus infection
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
PT2523951E (pt) 2010-01-15 2015-09-14 Gilead Sciences Inc Inibidores de vírus flaviviridae
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
JP6464176B2 (ja) 2014-01-31 2019-02-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
ME03344B (me) 2014-10-01 2019-10-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- ili di-supstituisani indoli kao inнibitori replikacije denga virusa
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
SG11201702463YA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Janssen Pharmaceuticals Inc Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20150335B1 (ar) 2015-01-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3370698B1 (en) 2015-11-03 2022-01-26 Zoetis Services LLC Sol-gel polymer composites and uses thereof
BR112018068538B1 (pt) 2016-03-31 2023-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto, medicamento, e, uso de um composto
WO2017167953A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
MX2018011784A (es) 2016-03-31 2019-02-13 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicacion virica del dengue.
UA123912C2 (uk) 2016-04-01 2021-06-23 Басф Се Біциклічні сполуки
TW202313671A (zh) 2016-04-01 2023-04-01 美商凱特製藥公司 嵌合抗原和ｔ細胞受體及使用方法
EA039392B1 (ru) 2016-04-01 2022-01-21 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способ лечения рака с применением замещенного аминопуринового соединения
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
CN113150170A (zh) 2016-04-01 2021-07-23 凯德药业股份有限公司 嵌合受体及其方法和用途
IL296966A (en) 2016-04-01 2022-12-01 Amgen Inc Chimeric flt-3 receptors and methods of using them
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
ES2929667T3 (es) 2017-05-22 2022-11-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010021878A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cold menthol receptor antagonists
CN104024223A (zh) * 2011-09-26 2014-09-03 鲁汶天主教大学 病毒复制抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP3436435A1 (en) 2019-02-06
US20190274999A1 (en) 2019-09-12
CO2018009559A2 (es) 2018-09-20
SI3436435T1 (sl) 2021-08-31
ECSP18073245A (es) 2018-10-31
DK3436435T3 (da) 2021-08-09
KR102359743B1 (ko) 2022-02-07
EA201892214A1 (ru) 2019-03-29
JP6888021B2 (ja) 2021-06-16
CA3013405A1 (en) 2017-10-05
PH12018502015A1 (en) 2019-07-15
HK1258142A1 (zh) 2019-11-08
LT3436435T (lt) 2021-08-25
IL261944A (en) 2018-10-31
ES2882488T3 (es) 2021-12-02
HUE054936T2 (hu) 2021-10-28
MX2018011784A (es) 2019-02-13
WO2017167950A1 (en) 2017-10-05
CL2018002729A1 (es) 2018-11-23
SG11201808138YA (en) 2018-10-30
CN108884033A (zh) 2018-11-23
US10646469B2 (en) 2020-05-12
KR20180130498A (ko) 2018-12-07
AU2017242893A1 (en) 2018-08-09
BR112018068676A2 (pt) 2019-01-15
JP2019510024A (ja) 2019-04-11
EP3436435B1 (en) 2021-05-12
HRP20210847T1 (hr) 2021-07-23
CR20180495A (es) 2018-12-06
ZA201806473B (en) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884033B (zh) 作为登革病毒复制抑制剂的经取代的吲哚衍生物
CN109069482B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物
JP6898493B2 (ja) デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体
CN108368044B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物
CN108473422B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物
CN109195949B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚啉衍生物
CN110461831B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的二氢吲哚衍生物
CN107001264B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物
CN108884037B (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚啉衍生物
CN110612284A (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的二氢吲哚衍生物
CN110753682A (zh) 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚啉衍生物
KR20170103820A (ko) 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 인돌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1258142

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant