JP2020512374A - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体を提供することである。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器又はUV検出器及びカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)及びモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、400barまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
値はピーク値又は融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
複数の化合物について、DSC823e(Mettler−Toledo)で融点を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃とした。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)及び波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することができる。旋光度の符号(+又は−)は常に付与されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない(g/100mLであると想定する)。
4−フルオロ−2−メトキシフェニル酢酸[CAS 886498−61−9](10g、54.30mmol)のEtOH(200mL)及びH2SO4(2mL)溶液を12時間加熱還流した。水を添加し、混合物を減圧下で元の体積の半分まで濃縮した。氷を添加した。溶液をK2CO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート1a(11.6g)を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
三臭化ホウ素(109.3mL、109.3mmol)を、−30℃まで冷やされたエチル2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート1a(11.6g、54.7mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液に滴加した。反応物を−20℃で1時間撹拌し、次いでCH3OHで反応を停止した。飽和NaHCO3水溶液を加えることにより、pHを8に調整した。溶液をCH2Cl2で抽出し、まとめた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート1b(10.8g)を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
エチル2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート1b(1.24g、6.26mmol)と炭酸セシウム(4.08g、12.5mmol)とのDMF(20mL)中混合物に、ベンジル2−ブロモエチルエーテル[CAS 1462−37−9](1.61g、7.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のCH2Cl2(15%〜100%)の勾配を用いて精製して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート1c(1.55g)を得た。
冷却(−78℃)した1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.51mL、4.51mmol)溶液に、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート1c(0.750g、2.26mmol)のTHF(4mL)溶液を添加した。−78℃で1時間後、クロロトリメチルシラン(0.458mL、3.61mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で15分撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(0.482g、2.71mmol)を添加し、−40℃で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。有機相をまとめ、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−ブロモアセテート1d(0.920g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
CH3CN(5mL)及びTHF(5mL)中のエチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−ブロモアセテート1d(0.920g、2.24mmol)と、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](1.35g、6.71mmol)との混合物を、60℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。有機相を1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(5%〜50%)の勾配を用いて精製して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート1e(0.870g)を得た。
エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート1e(0.868g、1.63mmol)と10%パラジウム炭素(0.180g)とのEtOAc(30mL)中混合物を、H2雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をcelite(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(30%〜100%)の勾配を用いて精製して、定量的に、エチル2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート1fを得た。
エチル2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート1f(0.910g、2.06mmol)のTHF(6mL)、MeOH(6mL)及びH2O(6mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.432g、10.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮してTHF及びMeOHを除去した。残留水溶液を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸1g(0.736g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
方法1:2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸1g(0.200g、0.484mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(0.184g、0.484mmol)、トリエチルアミン(0.267mL、1.94mmol)、及び6−(トリフルオロメチル)インドリン[CAS 181513−29−1](0.091g、0.484mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、CH2Cl2中のEtOAc(2%〜40%)の勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取TLCで、CH2Cl2中のEtOAc(50%)の混合物を溶離液として使用して精製した。分取HPLC(カラム:X−Bridge(登録商標)C18−5μm 100×19mm、移動相:pH10 NH4OAcのH2O、CH3CN溶液)によるその後の精製により、2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン(化合物1、0.043g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.22(m,2H)3.62−3.92(m,5H)3.97−4.22(m,3H)4.46(m,1H)4.98(br.s.,1H)5.82(d,J=7.9Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.80(t,J=7.7Hz,1H)6.92(s,1H)6.95−7.11(m,2H)7.29−7.53(m,3H)8.39(s,1H)
LC−MS(方法LC−C):Rt1.37min,MH+583
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.14−3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.75−3.78(m,1H)3.78−3.89(m,1H)3.98−4.23(m,3H)4.37−4.55(m,1H)4.97(t,J=5.4Hz,1H)5.82(d,J=8.2Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.79(dt,J=2.2,8.5Hz,1H)6.91(s,1H)6.98−7.04(m,2H)7.32−7.43(m,2H)7.46(d,J=7.9Hz,1H)8.39(s,1H).
LC/MS(方法LC−A):Rt3.04min,MH+583
[α]D 20:−49.6°(c0.25,DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt2.76min,MH+583,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.14−3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.75−3.78(m,1H)3.78−3.89(m,1H)3.98−4.23(m,3H)4.37−4.55(m,1H)4.97(t,J=5.4Hz,1H)5.82(d,J=8.2Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.79(dt,J=2.2,8.5Hz,1H)6.91(s,1H)6.98−7.04(m,2H)7.32−7.43(m,2H)7.46(d,J=7.9Hz,1H)8.39(s,1H).
LC/MS(方法LC−A):Rt3.04min,MH+583
[α]D 20:+51.7°(c0.23,DMF)
キラルSFC(方法SFC−A):Rt4.16min,MH+583,キラル純度100%.
エチル2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート1b(10.6g、53.5mmol)と炭酸セシウム(34.8g、106.9mmol)との10℃のDMF(200mL)中混合物に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン[CAS 86864−60−0](13.8mL、64.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。H2Oを添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μM、40g、ヘプタン/EtOAc 80/20)で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート2a(17.7g)を得た。
−78℃に冷却したTHF(28.05mL、28.05mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液に、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート2a(5g、14.03mmol)のTHF(30mL)溶液を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(2.85mL、22.44mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で15分撹拌した。THF(30mL)中のN−ブロモスクシンイミド(3g、16.83mmol)を添加し、−55℃で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。有機相をまとめ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2−ブロモ−2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート2b(6.57g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
CH3CN(60mL)中のエチル2−ブロモ−2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)アセテート2b(3g、6.89mmol)と、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](2.08g、10.3mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(2.37mL、13.8mmol)との混合物を、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで溶かし、0.5N HCl及び水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μM、120g、ヘプタン/EtOAc 90/10〜80/20)で精製して、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート2c(2.6g)を得た。
水酸化リチウム一水和物(205mg、4.8mmol)を、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート2c(2.227g、4.09mmol)のTHF/CH3OH/H2O(1/1/1)(100mL)溶液に、10℃で少量ずつ添加した。反応生成物を室温で4時間撹拌し、水で希釈した。0℃に冷却した後、溶液を0.5N HClでpH6までゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸2d(2g)を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
1−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン[CAS 654−76−2](24.5g、110.8mmol)と、4−クロロフェノキシアセトニトリル[CAS 3598−13−8](20.4g、121.9mmol)とのDMF(100mL)中混合物を、tBuOK(27.35g、243.7mmol)のDMF(100mL)中の撹拌溶液に、−10℃で30分かけて滴加した。添加後、紫色の溶液を−10℃で1時間維持した。500mLの氷水及び500mLの6N HClを添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、40.4gの2−(5−メトキシ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル2e(そのまま次の工程に使用した)を得た。
2−(5−メトキシ−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル2e(26g、99.9mmol)の、エタノール/水(9/1)(500mL)とAcOH(5.2mL)との溶液を、3.5Barの圧力で1時間、触媒として10%Pd/C(15.3g)を用いて水素化した。反応混合物をcelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2とCH3OHとの溶媒混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ60〜200μmを充填したガラスフィルターで、ヘプタン/EtOAc 80/20を溶出液として使用して濾過した。目的化合物を含有する画分をまとめ、溶媒を減圧下で濃縮して、5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール2f(15.6g)を得た。
0℃にて、BH3−ピリジン(23.5mL、232.4mmol)を、5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール2f(10g、46.5mmol)のEtOH(60mL)溶液に滴加した。温度を10℃未満に維持しながら、6N HCl(140mL)をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。水(200mL)を添加し、NaOHの濃厚水溶液で、pH8〜9まで混合物を塩基性化した(反応温度を20℃未満に保持した)。沈殿物を濾別し、水で洗浄し(2回)、減圧下でトルエンと共蒸発させて、5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン2g(9g)を得た。
2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸2d(1g、1.90mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(1.08g、2.84mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(940μL、5.69mmol)、及び5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン2g(412mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、EtOAcで溶かした。有機層を1N HCl、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン2h(1.36g、LCによる純度:70%)を得た。この粗化合物を直接次の反応工程に使用した。
ジオキサン(30mL)中の4M HCl中の2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン2h(1.29g、1.77mmol)及びジオキサン(100mL)を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcとK2CO3の10%水溶液とを添加した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)で精製し、CH3CNから結晶化した後、2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン(化合物2、595mg)をラセミ体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.09(s,3H)3.12−3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.80(m,1H)3.80−3.90(m,4H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.05−4.17(m,2H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J=5.7Hz,1H)5.79(d,J=8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95−7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt3.02min,MH+613
融点:215℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.09(s,3H)3.12−3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.80(m,1H)3.80−3.90(m,4H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.05−4.17(m,2H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J=5.7Hz,1H)5.79(d,J=8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95−7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.00min,MH+613
[α]D 20:+53.5°(c0.2392,DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt1.43min,MH+613,キラル純度100%.
融点:204℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.09(s,3H)3.12−3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.80(m,1H)3.80−3.90(m,4H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1H)4.05−4.17(m,2H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J=5.7Hz,1H)5.79(d,J=8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(t,J=1.73Hz,1H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95−7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.00min,MH+613
[α]D 20:−56.5°(c0.255,DMF)
キラルSFC(方法SFC−B):Rt1.72min,MH+613,キラル純度99.8%.
融点:206℃
2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸2d(1g、1.90mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(1.08g、2.84mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(940μL、5.69mmol)、及び6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS 959235−95−1](385mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、EtOAcで溶かした。有機層をK2CO3の10%水溶液、NaClの飽和水溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン3a(1.32g)を得た。この粗化合物を、精製せずに次の反応工程に使用した。
ジオキサン(3.3mL)中の4M HCl中の2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−フルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン3a(1.17g、1.64mmol)及びジオキサン(50mL)を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。EtOAcとK2CO3の10%水溶液とを添加した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)で精製し、2−(4−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン(化合物3、508mg)をラセミ体として得た。化合物3の分析試料をCH3CN/ジイソプロピルエーテル(35mg)から凝固させた。残りの量を使用して、化合物3のエナンチオマーを、分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD−H 5μm 250×20mm、移動相:70%CO2、30%EtOH(+0.3%iPrNH2))により分離した。第1の溶出エナンチオマー(166mg)を、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー3A(130mg)を得た。第2の溶出エナンチオマー(165mg)をヘプタン/ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー3B(110mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.11−3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.79(m,1H)3.79−3.88(m,1H)3.96−4.19(m,3H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1H)4.95(t,J=5.52Hz,1H)5.81(d,J=8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J=1.89Hz,1H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96−7.05(m,3H)7.28−7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt3.15min,MH+599
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.11−3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.79(m,1H)3.79−3.88(m,1H)3.96−4.19(m,3H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1H)4.97(t,J=5.52Hz,1H)5.81(d,J=8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J=1.89Hz,1H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96−7.11(m,3H)7.28−7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.13min,MH+599
[α]D 20:−59.0°(c0.2542,DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt1.87min,MH+599,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.11−3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74−3.79(m,1H)3.79−3.88(m,1H)3.96−4.19(m,3H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1H)4.97(t,J=5.52Hz,1H)5.81(d,J=8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J=1.89Hz,1H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96−7.11(m,3H)7.28−7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.13min,MH+599
[α]D 20:+56.8°(c0.2467,DMF)
キラルSFC(方法SFC−C):Rt2.34min,MH+599,キラル純度100%.
エチル2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート[CAS 1261826−30−5](2.82g、3.28mmol)と炭酸セシウム(8.56g、26.3mmol)とのDMF(50mL)中混合物に、ベンジル2−ブロモエトキシエーテル[CAS 1462−37−9](2.29g、14.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。H2Oを添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(2%〜20%)の勾配を用いて精製して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート4a(4.17g)を得た。
冷却(−78℃)した1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(11.0mL、11.0mmol)溶液に、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート4a(1.82g、5.22mmol)のTHF(9mL)溶液を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(1.1mL、8.67mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で15分撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(1.11g、8.67mmol)を添加し、−78℃で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oに注入し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセテート4b(2.23g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
CH3CN(22.5mL)及びTHF(22.5mL)中のエチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセテート4b(2.23g、5.22mmol)の溶液に、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](3.12g、15.5mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと1N HClとに分配した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相をまとめ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(0%〜40%)の勾配を用いて精製して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート4c(1.57g)を得た。
エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート4c(1.57g、2.86mmol)と10%パラジウム炭素(0.320g)とのEtOAc(40mL)中混合物を、H2雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をcelite(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(30%〜100%)の勾配を用いて精製して、エチル2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート4d(1.13g)を得た。
エチル2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート4d(1.14g、2.49mmol)のTHF(8mL)、MeOH(8mL)及びH2O(8mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.522g、12.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。1N HCl及びEtOAcを添加し、相を分離した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相をまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、定量的に2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸4eを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
6−トリフルオロメチルインドリン[CAS 181513−29−1](0.200g、1.07mmol)と、2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸4e(0.478g、1.11mmol)と、トリエチルアミン(0.593mL、4.28mmol)とのDMF(10mL)溶液に、HATU(0.406g、1.07mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中のEtOAc(60%〜70%)の勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、CH2Cl2中のEtOAc(0%〜25%)の勾配を用いて精製して、2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタン−1−オン(化合物4、0.162g)をラセミ混合物として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm3.11(s,3H)3.22(m,2H)3.67−3.88(m,5H)4.00−4.22(m,3H)4.44(m,1H)4.98(t,J=5.5Hz,1H)5.83(d,J=8.3Hz,1H)6.56(s,1H)6.63(s,1H)6.92(s,1H)7.04(m,2H)7.17(m,1H)7.31−7.50(m,3H)8.38(s,1H)
LC−MS(方法LC−C):Rt1.89min,MH+599
EtOH(80mL)とTHF(40mL)との混合物中のエチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート4a(4.17g、12.0mmol)の溶液に、0.5N NaOH(72mL、36.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を1N HClでpH2〜3まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)酢酸4f(3.83g)を得た。
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)酢酸4f(7.12g、22.2mmol)の塩化チオニル(50mL、689mmol)溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセチルクロリド4g(7.53g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセチルクロリド4g(5.29g、15.6mmol)のCH3CN(50mL)溶液を、N2雰囲気下で、6−(トリフルオロメチル)インドリン[CAS 181513−29−1](2.92g、15.6mmol)と炭酸水素ナトリウム(1.44g、17.1mmol)とのCH3CN(50mL)中の撹拌混合物に滴加した。反応混合物を室温で65時間撹拌し、水(500mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。まとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣は静置すると凝固した。生成物をジイソプロピルエーテル(25mL)中で撹拌し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し(3×)、真空下、45℃で乾燥して、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4h(6.97g)を得た。
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4h(1.0g、2.04mmol)の2−Me−THF(100mL)溶液をN2流下で撹拌し、−78℃まで冷却した。1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(4.08mL、4.08mmol)溶液を滴加し、得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリメチルシラン(417μL、3.27mmol)を滴加し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(400mg、2.25mmol)の2−Me−THF(25mL)溶液を滴加し、反応混合物を−78℃で50分間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(40mL)を一度に添加し、得られた混合物を冷却せずに温度が0℃に達するまで撹拌した。水(10mL)を添加し、層を分離した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、CH3CNと共蒸発させて、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモ−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4i(1.16g)を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
N2雰囲気下、CH3CN(50mL)中の2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモ−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4i(1.16g、2.04mmol)の撹拌溶液に、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](0.82g、4.08mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(703μL、4.08mmol)を添加し、反応混合物を60℃で65時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、撹拌H2O(250mL)に注ぎ入れた。生成物をEt2Oで抽出した(2×)。まとめた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ(40g)のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン/EtOAc/EtOHの勾配100/0/0〜40/45/15を用いて精製した。所望の画分をまとめ、溶媒をrotavapor(登録商標)で35mLの残留体積まで減圧下で蒸発させた。静置すると生成物が結晶化した。沈殿物を濾別し、EtOAc/ヘプタン 1/1で洗浄し(3×)、真空下、45℃で乾燥して、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4j(870mg)を得た。
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン4j(210mg、0.28mmol)のTHF(30mL)溶液を、EtOAc(10mL)中のPd/C(0.5g)の撹拌混合物に添加した。混合物を大気圧下、室温で10分間水素化した。触媒をdicalite(登録商標)での濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を別のバッチと合わせ(総量:1.0g)、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5um(Eka Nobel)、移動相:50%アンモニア重炭酸塩(水中0.25%)、50%アセトニトリル〜20%アンモニアアンモニア重炭酸塩(水中0.25%)、80%アセトニトリルの勾配)により精製し、化合物4(700mg)を得た。化合物4(700mg)のエナンチオマーを、順相キラル分離(固定相:Whelk−O1(SS)5μm、リサイクルピークシェービング法、移動相:100%エタノール)により分離した。第1の溶出エナンチオマーを含有する画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(4g)のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン/EtOAc/EtOHの勾配100/0/0〜40/45/15を用いてさらに精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させ、MeOHで共蒸発させた。残渣をH2O(4mL)及びMeOH(1mL)中、45℃でトリチュレートし、沈殿物を濾別し、H2O/MeOH 4/1で洗浄し(3×)、真空下、45℃で乾燥して、エナンチオマー4A(197mg)を得た。第2の溶出エナンチオマーを含有する画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(4g)のフラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン/EtOAc/EtOHの勾配100/0/0〜40/45/15を用いてさらに精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させ、MeOH/水で共蒸発させた。残渣をH2O(4mL)及びMeOH(1mL)中で撹拌し、沈殿物を濾別し、H2O/MeOH 4/1で洗浄し(3×)、真空下、45℃で乾燥して、エナンチオマー4B(209mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.16−3.27(m,2H)3.68−3.85(m,5H)4.04−4.20(m,3H)4.44(td,J=10.2,6.6Hz,1H)4.94(t,J=5.6Hz,1H)5.83(d,J=8.4Hz,1H)6.56(t,J=2.1Hz,1H)6.63(t,J=1.8Hz,1H)6.91(t,J=1.4Hz,1H)6.97−7.08(m,2H)7.17(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)7.39(dd,J=7.9,0.9Hz,1H)7.43−7.49(m,1H)8.38(brs,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt1.17min,MH+599
[α]D 20:+59.8°(c0.435,DMF)
キラルSFC(方法SFC−I):Rt2.84min,MH+599,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.16−3.26(m,2H)3.70−3.85(m,5H)4.02−4.19(m,3H)4.44(td,J=10.2,6.4Hz,1H)4.94(t,J=5.6Hz,1H)5.83(d,J=8.4Hz,1H)6.56(t,J=2.0Hz,1H)6.63(t,J=1.8Hz,1H)6.91(t,J=1.7Hz,1H)6.99−7.07(m,2H)7.16(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.1Hz,1H)7.37−7.41(m,1H)7.44−7.48(m,1H)8.38(s,1H)
LC/MS(方法LC−D):Rt1.17min,MH+599
[α]D 20:−56.4°(c0.47,DMF)
キラルSFC(方法SFC−I):Rt3.14min,MH+599,キラル純度97.0%.
エチル2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート[CAS1261826−30−5](5.2g、24.2mmol)と炭酸セシウム(15.8g、48.5mmol)との10℃のDMF(90mL)中混合物に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン[CAS 86864−60−0](6.26mL、29.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μM、80g、ヘプタン/EtOAc 80/20)で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート5a(7.8g)を得た。
冷却した(−78℃に)THF(41.8mL、41.8mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液に、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート5a(7.8g、20.9mmol)のTHF(45mL)溶液を添加した。−70℃で1時間後、クロロトリメチルシラン(4.24mL、33.5mmol)を添加した。反応混合物を−70℃で15分撹拌した。THF(45mL)中のN−ブロモスクシンイミド(4.46g、25.1mmol)を添加し、−55℃で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。有機相をまとめ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2−ブロモ−2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート5b(10.1g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
CH3CN(90mL)中のエチル2−ブロモ−2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート5b(4.75g、10.5mmol)と、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](3.17g、15.8mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(3.62mL、21.0mmol)との混合物を、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで溶かし、0.5N HCl及び水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 90/10〜80/20)で精製して、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート5c(3.5g)を得た。
水酸化リチウム一水和物(513mg、12.2mmol)を、エチル2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート5c(3.5g、6.12mmol)のTHF/CH3OH/H2O(1/1/1)(75mL)溶液に、10℃で少量ずつ添加した。反応生成物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、0℃に冷却した。溶液を0.5N HClでpH6までゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸5d(2.85g)を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸5d(1g、1.84mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(1.05g、2.76mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(913μL、5.53mmol)、及び5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン2g(412mg、1.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、EtOAcで溶かした。有機層をK2CO3の10%溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン5e(1.4g)を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。
N2流下、5℃で、ジオキサン(4.71mL、18.8mmol)中の4M HClを、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン5e(1.4g、1.88mmol)のMeOH(25mL)溶液に滴加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、K2CO3の10%水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5)で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エタノン(化合物5、1.0g)をラセミ体として得た。化合物5の分析試料をMeOH(60mg)から結晶化した。残りの量を使用して、エナンチオマーを、分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)IC 5μm 250×30mm、移動相:70%CO2、30%EtOH(+0.3%iPrNH2))により分離した。第1の溶出エナンチオマー(400mg)を、ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー5A(351mg)を得た。第2の溶出エナンチオマー(430mg)を、ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー5B(336mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.13−3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73−3.78(m,1H)3.78−3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98−4.22(m,3H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1H)4.95(t,J=5.6Hz,1H)5.80(d,J=8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96−7.05(m,2H)7.16(d,J=1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J=8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt3.15min,MH+629
融点:220℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.13−3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73−3.78(m,1H)3.78−3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98−4.22(m,3H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1H)4.95(t,J=5.6Hz,1H)5.80(d,J=8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96−7.05(m,2H)7.16(d,J=1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J=8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.13min,MH+629
[α]D 20:−60.4°(c0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt1.02min,MH+629,キラル純度100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.10(s,3H)3.13−3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73−3.78(m,1H)3.78−3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98−4.22(m,3H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1H)4.95(brt,J=5.6Hz,1H)5.80(d,J=8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96−7.05(m,2H)7.16(d,J=1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J=8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.15min,MH+629
[α]D 20:+56.7°(c0.3,DMF)
キラルSFC(方法SFC−D):Rt1.22min,MH+629,キラル純度99.7%.
2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸5d(1.07g、1.97mmol)のDMF(10mL)溶液に、HATU(1.12g、2.95mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(976μL、5.91mmol)、及び6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS 959235−95−1](400mg、1.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、EtOAcで溶かした。有機層をK2CO3の10%溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン6a(1.36g)を得た。この粗化合物を、精製せずに次の反応工程に使用した。
N2流下、5℃で、ジオキサン(4.66mL、18.6mmol)中の4M HClを、2−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン6a(1.36g、1.87mmol)のMeOH(25mL)溶液に滴加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、K2CO3の10%水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン(化合物6、540mg)をラセミ体として得た。化合物6の分析試料をMeOHからの結晶化によって得た(34mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.07−3.23(m,5H)3.70−3.83(m,5H)4.06−4.19(m,3H)4.42(td,J=10.23,6.32Hz,1H)4.92(t,J=5.31Hz,1H)5.81(d,J=8.59Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.99−7.05(m,3H)7.16(d,J=2.02Hz,1H)7.30−7.40(m,2H)8.03(s,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt3.28min,MH+615
融点:191℃
N2流下の冷却(−70℃)した1.5Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(23mL、34.4mmol)溶液に、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)アセテート4a(6g、17.2mmol)のTHF(35mL)溶液を添加した。−70℃で1時間後、クロロトリメチルシラン(3.5mL、27.5mmol)を添加した。反応混合物を−70℃で15分撹拌した。THF(35mL)中のN−ブロモスクシンイミド(3.7g、20.6mmol)を添加し、−70℃で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相をまとめ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセテート6b(8.2g)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
CH3CN(150mL)中の2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセテート6b(7.36g、17.2mmol)と、3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](5.2g、25.8mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(5.9mL、25.8mmol)との混合物を、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、0.5N HCl及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、220g、CH2Cl2/MeOH 99/1)で精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を減圧下で除去して、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート6c(5.52g)を得た。
10℃で、水酸化リチウム一水和物(845mg、20.1mmol)を、エチル2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)アセテート6c(5.52g、10.1mmol)のMeOH/THF/水(1/1/1)(90mL)溶液に添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、0℃まで冷却した。得られた混合物を0.5N HClでpH6〜7まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をまとめ、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸6d(5.26g)を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。
6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS 959235−95−1](1.85g、9.12mmol)と、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸6d(5.69g、10.9mmol)と、HATU(5.2g、13.7mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(4.52mL、27.4mmol)とのDMF(40mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をEtOAcで溶かし、K2CO3の10%水溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、220g、ヘプタン/EtOAc 70/30)により精製を行った。純粋な画分をまとめ、乾燥するまで濃縮して、2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン6e(5.6g)を得た。
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン6e(5.6g、7.94mmol)のEtOAc(100mL)中混合物を、大気圧のH2で、触媒としてのPd/C(10%)(1.7g、1.59mmol)の存在下、6分間(H2の消費が終わるまで)水素化した。反応物をEtOAcで希釈し、celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、2−(4−クロロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エタノン(化合物6)をラセミ体(4.6g、粗化合物)として得た。化合物6のエナンチオマーを、キラルSFC(固定相:Chiralcel(登録商標)OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:80%CO2、20%MeOH(+0.3%iPrNH2))により分離した。第1の溶出エナンチオマー(1.96g)をキラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)IA 5μm 250×20mm、移動相:74%CO2、26%iPrOH(+0.3%iPrNH2))でさらに精製して、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから沈殿させた後、エナンチオマー6A(1.527g)を得た。第2の溶出エナンチオマー(2.10g)を、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルから凝固させて、エナンチオマー6B(1.708g)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.08−3.18(m,5H)3.70−3.83(m,5H)4.05−4.19(m,3H)4.43(td,J=10.32,6.46Hz,1H)4.97(t,J=5.52Hz,1H)5.82(d,J=8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.91(s,1H)7.00−7.08(m,3H)7.16(d,J=1.58Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,2H)8.04(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.32min,MH+615
[α]D 20:+64.3°(c0.305,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt2.82min,MH+615,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm3.08−3.18(m,5H)3.70−3.83(m,5H)4.05−4.19(m,3H)4.43(td,J=10.32,6.46Hz,1H)4.97(t,J=5.52Hz,1H)5.82(d,J=8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.91(s,1H)7.00−7.08(m,3H)7.16(d,J=1.58Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,2H)8.04(s,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt3.31min,MH+615
[α]D 20:−53.7°(c0.3,DMF)
キラルSFC(方法SFC−E):Rt3.34min,MH+615,キラル純度95.7%.
エチル2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アセテート[CAS1261826−30−5](8.5g、39.6ミリモル)とCs2CO3(25.8g、79.2mmol)との10℃のDMF(130mL)中の懸濁液に、tert−ブチル4−ブロモブタノエート[CAS 110611−91−1](7mL、39.6mmol)を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 90/10)で実行した。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート7a(12.7g)を得た。
N2流下で、THF(23.5mL、35.3mmol)中の1.5M LiHMDSをフラスコに充填し、−78℃まで冷却した。tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート7a(6.3g、17.6mmol)のTHF(60mL)溶液を滴加し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリメチルシラン(3.6mL、28.3mmol)を添加した。−78℃で15分後、THF(40mL)中のN−ブロモスクシンイミド(3.77g、21.2mmol)を添加し、混合物を−70℃で1時間撹拌した。水で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−(2−(1−ブロモ−2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−クロロフェノキシ)ブタノエート7b(7.6g)を得た。この化合物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。
室温のtert−ブチル4−(2−(1−ブロモ−2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−クロロフェノキシ)ブタノエート7b(7.6g、17.4mmol)のCH3CN(140mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL、27.9mmol)、次いで3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606−02−4](4.2g、20.9mmol)を添加した。この混合物を65℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、次いで0.5N HCl(2回)及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜70/30)により精製を行った。純粋な画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(2−エトキシ−1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート7c(7.3g)を得た。
THF/水(1/1)(180mL)中のtert−ブチル4−(5−クロロ−2−(2−エトキシ−1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート7c(7.3g、13.1mmol)と水酸化リチウム一水和物(1.65g、39.4mmol)とを、室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を3N HClでゆっくりと酸性化し、EtOAcで抽出した。まとめた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、2−(2−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸7d(6.9g)を得た。この生成物を、それ以上精製せずに次の反応工程に使用した。
6−(トリフルオロメチル)インドリン[CAS 181513−29−1](390mg、2.08mmol)と、2−(2−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸7d(1.1g、2.08mmol)と、HATU(1.2g、3.12mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1mL、6.25mmol)とのDMF(40mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をEtOAcで溶かし、K2CO3の10%水溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、80g、CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)により精製を行って、CH3CNから結晶化させた後に、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタノエート7e(700mg)を得た。
tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタノエート7e(0.6g、0.143mmol)のジオキサン(6ml)中の4M HCl溶液を5℃で3時間、及び室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタン酸(化合物7、530mg)をラセミ体として得た。エナンチオマーを、分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)IC 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%MeOH)により分離した。第1の溶出エナンチオマー(264mg)を、CH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー7A(207mg)を得た。第2の溶出エナンチオマー(269mg)を、CH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー7B(212mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.90−2.09(m,2H)2.31−2.43(m,2H)3.12(s,3H)3.17−3.28(m,2H)3.74(s,3H)3.88−4.07(m,1H)4.07−4.15(m,2H)4.35−4.45(m,1H)5.73(brd,J=7.88Hz,1H)6.55(brs,1H)6.64(brs,1H)6.90(brs,1H)7.04(brs,2H)7.16(brs,1H)7.31(brd,J=7.88Hz,1H)7.39(brd,J=7.25Hz,1H)7.46(brd,J=7.25Hz,1H)8.39(brs,1H)12.12(brs,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt2.73min,MH+641
融点:210℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.99(dq,J=13.26,6.86Hz,2H)2.30−2.46(m,2H)3.10(s,3H)3.15−3.37(m,2H)3.74(s,3H)3.95−4.06(m,1H)4.07−4.17(m,2H)4.34−4.43(m,1H)5.72(d,J=8.08Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)6.99−7.05(m,2H)7.14(d,J=1.52Hz,1H)7.31(d,J=8.08Hz,1H)7.38(d,J=7.58Hz,1H)7.45(d,J=8.08Hz,1H)8.38(s,1H)12.09(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.73min,MH+641
[α]D 20:−49.8°(c0.225,DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt3.13min,MS反応なし,キラル純度100%.
融点:182℃
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.99(dq,J=13.26,6.86Hz,2H)2.30−2.46(m,2H)3.10(s,3H)3.15−3.37(m,2H)3.74(s,3H)3.95−4.06(m,1H)4.07−4.17(m,2H)4.34−4.43(m,1H)5.72(d,J=8.08Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)6.99−7.05(m,2H)7.14(d,J=1.52Hz,1H)7.31(d,J=8.08Hz,1H)7.38(d,J=7.58Hz,1H)7.45(d,J=8.08Hz,1H)8.38(s,1H)12.09(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.73min,MH+641
[α]D 20:+49.3°(c0.2333,DMF)
キラルSFC(方法SFC−F):Rt4.34min,MS反応なし,キラル純度100%.
融点:180℃
5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン2g(617mg、2.84mmol)と、2−(2−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸7d(1.5g、2.84mmol)と、HATU(1.62g、4.26mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.5mmol)とのDMF(60mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をEtOAcで溶かし、K2CO3の10%水溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 60/40)により精製を行って、石油エーテル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート8a(1.36g)を得た。
tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタノエート8a(1.36g、1.87mmol)のジオキサン(12ml)中の4M HCl溶液を5℃で3時間、及び室温で14時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−(5−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)インドリン−1−イル)−2−オキソエチル)フェノキシ)ブタン酸(化合物8、1.2g)をラセミ体(2.2%の中間体8aが混入)として得た。少量の画分(40mg)をアキラルSFC(固定相:2−エチルピリジン 6μm 150×21.2mm、移動相:60%CO2、40%iPrOH)によりさらに精製して、CH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、28mgの化合物8を得た。化合物8の残りの量を使用して、エナンチオマーを、分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)IC 5μm 250×30mm、移動相:60%CO2、40%MeOH)により分離した。第1の溶出エナンチオマー(340mg)を石油エーテル/ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー8A(285mg)を得た。第2の溶出エナンチオマー(334mg)を石油エーテル/ジイソプロピルエーテル中で凝固させて、エナンチオマー8B(210mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.95−2.08(m,2H)2.32−2.44(m,2H)3.08−3.27(m,5H)3.73(s,3H)3.84(s,3H)3.92−4.00(m,1H)4.12(brd,J=3.54Hz,2H)4.32−4.40(m,1H)5.69(brd,J=8.08Hz,1H)6.54(brs,1H)6.62(s,1H)6.87(s,1H)6.98−7.04(m,2H)7.14(s,1H)7.22(s,1H)7.31(d,J=8.08Hz,1H)8.34(s,1H)12.07(brs,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt2.74min,MH+671
融点:232℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.95−2.07(m,2H)2.35−2.47(m,2H)3.11(s,3H)3.15−3.31(m,2H)3.74(s,3H)3.85(s,3H)3.91−4.02(m,1H)4.06−4.19(m,2H)4.37(td,J=10.25,6.31Hz,1H)5.70(d,J=8.20Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)7.02(d,J=8.20Hz,2H)7.12−7.17(m,1H)7.23(s,1H)7.31(d,J=8.20Hz,1H)8.34(s,1H)12.13(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.75min,MH+671
[α]D 20:−52.9°(c0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt2.50min,MH+671,キラル純度100%.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.95−2.07(m,2H)2.35−2.47(m,2H)3.11(s,3H)3.15−3.31(m,2H)3.74(s,3H)3.85(s,3H)3.91−4.02(m,1H)4.06−4.19(m,2H)4.37(td,J=10.25,6.31Hz,1H)5.70(d,J=8.20Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)7.02(d,J=8.20Hz,2H)7.12−7.17(m,1H)7.23(s,1H)7.31(d,J=8.20Hz,1H)8.34(s,1H)11.44(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.73min,MH+671
[α]D 20:+46.4°(c0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC−G):Rt3.31min,MH+671,キラル純度100%.
6−(トリフルオロメトキシ)インドリン[CAS 959235−95−1](577mg、2.84mmol)と、2−(2−(4−(tert−ブトキシ)−4−オキソブトキシ)−4−クロロフェニル)−2−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)酢酸7d(1.5g、2.84mmol)と、HATU(1.62g、4.26mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8.5mmol)とのDMF(60mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をEtOAcで溶かし、K2CO3の10%水溶液、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15〜40μm、120g、ヘプタン/EtOAc 60/40)により精製を行って、石油エーテル/ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後に、tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタノエート9a(1.02g)を得た。
tert−ブチル4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタノエート9a(1.02g、1.43mmol)のジオキサン(10ml)中の4M HCl溶液を5℃で3時間、及び室温で12時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジオキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、4−(5−クロロ−2−(1−((3−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−2−オキソ−2−(6−(トリフルオロメトキシ)インドリン−1−イル)エチル)フェノキシ)ブタン酸(化合物9、930mg、0.78当量のHCl、0.08当量のH2O、0.162当量のジオキサン(滴定により決定))をラセミ体として得た。エナンチオマーを、分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)IC 5μm 250×30mm、移動相:70%CO2、30%EtOH/iPrOH(50/50))により分離した。第1の溶出エナンチオマーを1N HClとEtOAcとの混合物中で撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー9A(145mg)を得た。第2の溶出エナンチオマーを1N HClとEtOAcとの混合物中で撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、エナンチオマー9B(156mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.99(dq,J=13.71,7.05Hz,2H)2.32−2.46(m,2H)3.08−3.20(m,5H)3.74(s,3H)4.00(td,J=10.23,7.33Hz,1H)4.07−4.15(m,2H)4.38(td,J=10.23,6.82Hz,1H)5.70(s,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)6.95−7.09(m,2H)7.14(d,J=1.52Hz,1H)7.30(brd,J=8.08Hz,1H)7.33(brd,J=8.59Hz,1H)8.03(s,1H)
LC−MS(方法LC−A):Rt2.87min,MH+657
融点:173℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.91−2.06(m,2H)2.32−2.44(m,2H)3.09−3.23(m,5H)3.74(s,3H)3.98−4.16(m,3H)4.39(td,J=10.17,6.78Hz,1H)5.71(d,J=8.20Hz,1H)6.55(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)7.00−7.08(m,2H)7.15(s,1H)7.30(d,J=8.20Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)8.04(s,1H)12.11(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.86min,MH+657
[α]D 20:−56.5°(c0.255,DMF)
キラルSFC(方法SFC−H):Rt4.85min,MH+657,キラル純度100%.
融点:154℃
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.91−2.06(m,2H)2.32−2.44(m,2H)3.09−3.23(m,5H)3.74(s,3H)3.98−4.16(m,3H)4.39(td,J=10.17,6.78Hz,1H)5.71(d,J=8.20Hz,1H)6.55(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)7.00−7.08(m,2H)7.15(s,1H)7.30(d,J=8.20Hz,1H)7.34(d,J=8.20Hz,1H)8.04(s,1H)12.11(brs,1H)
LC/MS(方法LC−A):Rt2.86min,MH+657
[α]D 20:+55.3°(c0.302,DMF)
キラルSFC(方法SFC−H):Rt6.34min,MH+657,キラル純度100%.
融点:155℃
DENV−2抗ウイルスアッセイ
本発明のすべての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質(eGPF)で標識したDENV−2 16681株に対する抗ウイルス活性を試験した。培養培地は、2%の熱失活ウシ胎仔血清、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL)及び2mMのL−グルタミンを添加した最小必須培地からなる。ECACCから得たベロ細胞を培養培地に懸濁し、25μLを、既に抗ウイルス化合物を含有している384ウェルプレートに添加した(2500細胞/ウェル)。通常、これらのプレートは、9回の希釈工程で5倍に段階希釈した、100%DMSO中の最終濃度の200倍の試験化合物を含有する(200nL)。さらに、各化合物濃度について4回試験する(最終濃度範囲:最も活性な化合物について25μM〜0.000064μM又は2.5μM〜0.0000064μM)。最終的に、各プレートは、ウイルス対照(細胞及びウイルスを含有、化合物を不含)、細胞対照(細胞を含有、ウイルス及び化合物を不含)及び培地対照(培地を含有、細胞、ウイルス及び化合物を不含)として割り当てられたウェルを含有する。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞ではなく培養培地25μLを添加した。細胞をプレートに添加してから、プレートを室温で30分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)内で翌日までインキュベートした。次いで、eGFPで標識したDENV−2株16681を感染多重度(MOI)0.5で添加した。したがって、15μLのウイルス懸濁液を、試験化合物を含有するすべてのウェルと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに添加した。並行して、15μLの培養培地を、培地対照及び細胞対照に添加した。次に、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)内で3日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を488nm(青レーザー)で使用して、eGFP蛍光を測定した。社内LIMSシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を計算し、半数効果濃度(EC50)を決定した。したがって、試験濃度毎のパーセント阻害(I)を、次式を使用して計算する。I=100×(ST−SCC)/(SVC−SCC);ST、SCC及びSVCはそれぞれ、試験化合物、細胞対照及びウイルス対照の各ウェル中のeGFPシグナル量である。EC50はウイルスの複製が50%阻害される化合物の濃度を表し、これはeGFP蛍光強度がウイルス対照と比較して50%低下したことによって測定される。EC50は、線形補間を使用して計算される(表1)。
本発明の化合物について、DENV−1株TC974♯666(NCPV)、DENV−2株16681、DENV−3株H87(NCPV)及びDENV−4株H241(NCPV)に対する抗ウイルス活性を、RT−qPCRアッセイで試験した。したがって、試験化合物の存在下又は非存在下で、ベロ細胞に、DENV−1、DENV−2、DENV−3又はDENV−4を感染させた。感染3日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスの標的(DENVの3’UTR;表2)及び細胞の参照遺伝子(β−アクチン、表2)の両方のcDNAの調製に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムPCRを、Lightcycler480インスツルメントで行った。生成されたCp値は、これらの標的のRNA発現量に反比例する。試験化合物によりDENV複製が阻害されると、3’UTR遺伝子のCp値がシフトする。他方、試験化合物が細胞に毒性であるなら、β−アクチン発現に同様の影響が観察されるであろう。比較ΔΔCp法を使用して、EC50を計算するが、これは、細胞のハウスキーピング遺伝子(β−アクチン)で正規化した標的遺伝子(3’UTR)の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、CC50値を、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンについて取得したCp値に基づいて決定する。
Claims (10)
- その任意の立体化学的異性体型を含む、式(I):
(式中、
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はフルオロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はクロロであり、R2は−CH2CH2OHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4は水素である、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメトキシである、又は
R1はクロロであり、R2は−(CH2)3COOHであり、R3はトリフルオロメトキシであり、R4は水素である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは多形体。 - 前記化合物が(+)比旋光度を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を、1種以上の薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 第2の又はさらなる活性成分を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記第2の又はさらなる活性成分が抗ウイルス剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- デング熱感染の治療における使用のための、及びデング熱感染に関連する疾患の予防又は治療するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 前記デング熱感染が、DENV−1、DENV−2、DENV−3又はDENV−4株のウイルスによる感染である、請求項9に記載の使用のための式(I)の化合物。
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