TW201900610A - 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代的吲哚啉衍生物 - Google Patents

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尚 弗朗寇斯 邦凡堤
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Abstract

本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染之方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染的藥物。此外，本發明涉及該等化合物之藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染之組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物之方法。

Description

作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代的吲哚啉衍生物
本發明涉及經取代的吲哚啉衍生物，藉由使用所述化合物預防或治療登革熱病毒感染的方法，並且還涉及所述化合物用作藥物、更較佳的是用作治療或預防登革熱病毒感染的藥物。此外，本發明涉及該等化合物的藥物組成物或組合配製物，涉及用作藥物、更較佳的是用於預防或治療登革熱病毒感染的組成物或配製物。本發明還涉及用於製備該等化合物的方法。
藉由蚊子或蜱傳播的黃病毒在人中引起危及生命的感染，如腦炎和出血熱。已知黃病毒登革熱的四種不同的但密切相關的血清型，所謂的DENV-1、-2、-3和-4。登革熱係在全世界大多數熱帶和亞熱帶地區地方性的，主要在城市和半城市地區。根據世界衛生組織(WHO)，25億人(其中10億兒童)處於DENV感染的風險(WHO，2002)。估計每年在世界範圍內發生5000萬至1億登革熱[DF]病例、50萬嚴重登革熱疾病(即登革出血熱[DHF]和登革熱休克症候群[DSS])病例以及超過20,000例死亡。DHF已經成為流行地區中兒童之中住院和死亡的一個主要原因。總而言之，登革熱代表蟲媒病毒(arboviral)疾病的最常見原因。由於在位於拉丁美洲、東南亞和西太平洋的國家(包括巴西、波多黎各、委內瑞拉、柬埔寨、印 尼、越南、泰國)中的最近大暴發，登革熱病例的數量已經在過去幾年急劇上升。隨著疾病傳播至新的區域，不僅登革熱病例的數量在增加，而且暴發傾向於更嚴重。
雖然隨著Dengvaxia®疫苗的可用性，針對登革熱的疫苗開發正在取得進展，但是遇到許多困難。該等困難包括被稱為抗體依賴性增強作用(ADE)的現象的存在。從一種血清型感染中恢復提供針對該血清型的終身免疫，但是僅賦予針對其他三種血清型中的一種的隨後感染的部分和短暫保護。
在感染另一種血清型之後，預先存在的異源抗體與新感染的登革病毒血清型形成複合物，但是不中和病原體。相反，據信促進病毒進入細胞，從而導致不受控制的病毒複製和更高的峰病毒滴度。在原發感染和繼發感染兩者中，更高的病毒滴度與更嚴重的登革熱疾病相關。因為母體抗體能夠容易地藉由母乳餵養傳遞至嬰兒，所以這可能是兒童比成年人更多受嚴重登革熱疾病影響的原因之一。
在具有兩種或更多種血清型同時流通的區域(還被稱為超流行地區)，嚴重登革熱疾病的風險顯著更高，這係由於經歷繼發性、更嚴重感染的風險增加。此外，在超流行性的情況下，更強毒株出現的概率增加，這進而增加登革出血熱(DHF)或登革熱休克症候群的概率。
攜帶登革熱的蚊子，包括埃及斑蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移動。根據美國(US)疾病控制與預防中心(CDC)，兩種蚊子當前在德克薩斯州南部普遍存在。攜帶登革熱的蚊子向北傳播不限於美國，而且也已在歐洲觀察到。
在墨西哥首次批准了由賽諾菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur) 生產的登革熱疫苗(Dengvaxia®)，並在同時獲得更多國家的批准。儘管如此，由於功效有限，尤其是針對DENV-1和DENV-2，在黃病毒初次感染受試者中的功效低和漫長的給藥方案，該疫苗留下了相當大的改進餘地。
儘管存在該等缺點，該疫苗係流行地區的規則改變者，因為它將為大部分人群提供保護，但是可能不能保護非常小的嬰兒，該等嬰兒承載著登革熱的最大負擔。此外，給藥方案和在黃病毒初次感染受試者中的功效非常有限使它對於從非流行地區到登革熱流行地區的遊客而言是不合適的並且可能是不值得的/成本有效的。登革熱疫苗的上述缺點係為何需要預暴露預防性登革熱抗病毒劑的原因。
此外，當前不可獲得用於治療或預防登革熱病毒感染的特異性抗病毒藥物。顯然，對於用於預防或治療動物中(更具體地人中)的病毒感染並且尤其是針對由黃病毒(更具體地登革病毒)引起的病毒感染的治療劑仍然存在巨大未滿足的醫學需求。高度需要具有良好抗病毒效力、無副作用或低水平的副作用、針對多種登革熱病毒血清型的廣譜活性、低毒性和/或良好藥代動力學或藥效-動力學特性的化合物。
WO-2010/021878揭露了2-苯基吡咯啶和吲哚啉衍生物作為冷薄荷醇受體拮抗劑用於治療炎性疾病和中央疾病(central disease)。WO-2013/045516揭露了吲哚和吲哚啉衍生物用於治療登革熱病毒感染。
本發明現在提供化合物、經取代的吲哚啉衍生物，該等化合物顯示針對所有四種(4)登革熱病毒血清型的高效活性。
本發明係基於上文提到的問題中的至少一個可以藉由本發明的當前化合物來解決的出人意料的發現。
本發明提供化合物，該等化合物已顯示具有針對當前已知的 所有四種(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本發明證明該等化合物有效地抑制登革熱病毒(DENV)的增殖。因此，該等化合物構成可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人中的病毒感染，更具體地用於治療和/或預防登革熱病毒感染的一類有用的有效化合物。
此外，本發明涉及這類化合物作為藥物的用途，並且涉及其用於製造用以治療和/或預防動物或哺乳動物(更具體地人)中的病毒感染，特別是屬於登革熱病毒家族的病毒感染的藥劑的用途。本發明還涉及用於製備所有這類化合物之方法，並且涉及包含有效量的該等化合物之藥物組成物。
本發明還涉及一種藉由向有需要的患者給予有效量的一種或多種這類化合物或其藥學上可接受的鹽視情況與一種或多種其他藥物(像另一種抗病毒劑)的組合來治療或預防人中的登革熱病毒感染之方法。
本發明的一個方面提供具有式(I)之化合物，該化合物包括其任何立體化學異構形式：
其中R1係氟、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲基、並且R4係氫，或者R1係氟、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲基、並且R4係甲氧基，或者R1係氟、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲氧基、並且R4係氫， 或者R1係氯、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲基、並且R4係氫，或者R1係氯、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲基、並且R4係甲氧基，或者R1係氯、R2係-CH2CH2OH、R3係三氟甲氧基、並且R4係氫，或者R1係氯、R2係-(CH2)3COOH、R3係三氟甲基、並且R4係氫，或者R1係氯、R2係-(CH2)3COOH、R3係三氟甲基、並且R4係甲氧基，或者R1係氯、R2係-(CH2)3COOH、R3係三氟甲氧基、並且R4係氫；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物(polymorph)。
具體地，上述化合物選自由以下各項組成之群組：
本發明的一部分還是藥物組成物，該藥物組成物包含以上提及的化合物或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
所述化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。合適的酸加成鹽係從形成無毒鹽的酸形成的。合適的鹼鹽係從形成無毒鹽的鹼形成的。
如上文所提及的藥學上可接受的酸加成鹽意指包含具有式(I)之化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式來獲得。適當的酸包括例如，無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸以及類似酸。
本發明的化合物還可以按非溶劑化的和溶劑化的形式存在。術語“溶劑合物”在此用以描述包含本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。
術語“多晶型物”係指本發明的化合物能夠以一種以上的形式或晶體結構存在。
可以將本發明的化合物以晶態的或非晶態的產品給予。其可藉由如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法以例如固體填 料、粉末或膜形式獲得。它們可以單獨給予或與一種或多種本發明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相締合的配製物給予。術語“賦形劑”在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取決於如具體給予模式、賦形劑對溶解性和穩定性的影響以及劑型的性質等因素。
本發明的化合物或其任何亞群可以被配製成用於給予目的不同藥物形式。作為適當的組成物，可能引用了所有經常用於全身性給藥的組成物。為了製備本發明的藥物組成物，將作為活性成分的有效量的具體化合物(視情況呈加成鹽形式)與藥學上可接受的載體組合在緊密混合物中，該載體取決於用於給予所希望的製劑的形式可以採用多種形式。令人希望地，該等藥物組成物處於適合於例如口服或經直腸給予的單位劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑以及類似物。因為其容易給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不久可以被轉變為液體形式的固體形式製劑。
為了便於給予和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末包(powder packet)、 糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離的多劑量形式(multiples)。
在感染性疾病治療領域中的普通技術人員將能夠從下文所呈現的測試結果來確定有效量。通常，預期每日有效量將為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以適當地將所需劑量在全天中以適當的時間間隔作為兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型包含1mg至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於本發明所使用的具體化合物、正在被治療的具體病狀、正在被治療的病狀的嚴重性、具體患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個體可能服用的其他藥物。此外，顯而易見的是可根據所治療受試者的反應和/或根據用本發明的化合物開處方的醫師的評估來降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量範圍僅為指導且並不打算在任何程度上限制本發明的範圍或使用。
本揭露還旨在包括存在於本發明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括C-13和C-14。
用於本發明中的該等化合物還可以其立體化學異構形式存在，從而定義由相同鍵序列鍵合的相同原子組成但具有不同三維結構的不可互換的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。用於本發明中的處於純形式的或彼此混合的化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋於本發明的範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋體。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語‘立體異構純’涉及具有至少80%立體異構過量(即，最少90%的一種異構物和最大10%的其他可能的異構物)到100%立體異構過量(即，100%的一種異構物並且沒有其他異構物)的化合物或中間體，更具體地具有90%至100%立體異構過量，甚至更具體地具有94%至100%立體異構過量並且最具體地具有97%至100%立體異構過量的化合物或中間體。應當以類似的方式理解術語‘鏡像異構純’和‘非鏡像異構純’，但是討論中的分別係關於混合物中的鏡像異構過量以及非鏡像異構過量。
可以藉由領域已知的程序的應用來獲得用於本發明中的化合物和中間體的純的立體異構形式。例如，鏡像異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它們的實例係酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其前提係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。
本發明的具有式(I)之化合物均具有至少一個如下圖所示的用*標記的碳原子表示的手性碳原子：
由於所述手性碳原子的存在，“式(I)之化合物”可以是(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物、外消旋體形式、或兩種單獨的鏡像異構物以任何比例的任何可能的組合。當不知道鏡像異構物的絕對(R)-或(S)-構型時，可以在測量所述具體的鏡像異構物的比旋光度之後，藉由指示該鏡像異構物是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-來鑒定此鏡像異構物。
在本發明的一方面中涉及第一組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(+)比旋光度。
在本發明的另一方面中涉及第二組具有式(I)之化合物，其中該具有式(I)之化合物具有(-)比旋光度。
實例
LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適宜軟體進行數據採集。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/ 或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說，所報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。所獲得的所有結果均具有實驗不確定性，這通常與所使用方法相關。
下文中，“SQD”意指單四極檢測器，“MSD”質量選擇性檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，“DAD”二極體陣列檢測器，“HSS”高強度二氧化矽。
LC/MS方法代碼(以mL/分鐘來表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示運行時間)。
SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析法(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱溫箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。利用適宜軟體進行數據採集。
分析型SFC/MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示運行時間，以巴表示背壓(BPR)。
熔點
值係峰值亦或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
DSC823e(指示為DSC)
對於多種化合物，熔點係用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))來確定的。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
旋光度：
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果所使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供 濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
實驗部分使用的縮寫
實例1：2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(化合物1)的合成以及手性分離為鏡像異構物1A和1B。
中間體1a的合成：
將4-氟-2-甲氧基苯基乙酸[CAS 886498-61-9](10g，54.30mmol)在EtOH(200mL)和H2SO4(2mL)中的溶液在回流下加熱12h。添加水並將該混合物在減壓下濃縮至初始體積的一半。添加冰，將該溶液用K2CO3鹼化並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下濃縮以給出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙基酯1a(11.6g)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體1b的合成：
將三溴化硼(109.3mL，109.3mmol)逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙基酯1a(11.6g，54.7mmol)於CH2Cl2(300mL)中的冷卻的(-30℃)溶液中。將該反應在-20℃攪拌1h，並用CH3OH淬滅。藉由添加NaHCO3的飽和水溶液將pH調節至8。將該溶液用CH2Cl2萃取並將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下濃縮以給出2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙基酯1b(10.8g)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體1c的合成：
向2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙基酯1b(1.24g，6.26mmol)和碳酸銫(4.08g，12.5mmol)於DMF(20mL)中的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](1.61g，7.51mmol)。將該反應混合物在室溫攪 拌過夜。添加水並且將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的CH2Cl2(15%至100%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯1c(1.55g)。
中間體1d的合成：
向1M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(4.51mL，4.51mmol)中的冷卻的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯1c(0.750g，2.26mmol)於THF(4mL)中的溶液。在-78℃在1h之後，添加三甲基氯矽烷(0.458mL，3.61mmol)。將該反應混合物在-78℃攪拌15min。添加N-溴代琥珀醯亞胺(0.482g，2.71mmol)，並將攪拌在-40℃繼續2h。將該反應混合物傾倒進H2O中並用EtOAc萃取兩次。將有機相合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴乙酸乙基酯1d(0.920g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體1e的合成：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴乙酸乙基酯1d(0.920g，2.24mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.35g，6.71mmol)於CH3CN(5mL)和THF(5mL)中的混合物在60℃攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc稀釋並且用1N HCl洗滌。將有機相用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(5%至50%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯1e(0.870g)。
中間體1f的合成：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯1e(0.868g，1.63mmol)和10%鈀碳(0.180g)於EtOAc(30mL)中的混合物在室溫在H2氣氛下攪拌過夜。將反應混合物通過celite®進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(30%至100%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以定量地給出2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯1f。
中間體1g的合成：
向2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯1f(0.910g，2.06mmol)於THF(6mL)、MeOH(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.432g，10.3mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2h。將該反應混合物在減壓下部分地濃縮以去除THF和MeOH。將殘餘的水性溶液用1N HCl酸化並用CH2Cl2萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸1g(0.736g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
化合物1的合成以及手性分離為鏡像異構物1A和1B：
方法1：向2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸1g(0.200g，0.484mmol)於DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(0.184g，0.484mmol)、三乙胺(0.267mL，1.94mmol)和6-(三氟甲基)吲哚啉[CAS 181513-29-1](0.091g，0.484mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4h。將該反應混合物用EtOAc稀釋並用1N HCl洗滌。將有機相用水性飽和的NaHCO3溶液、H2O和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在CH2Cl2中EtOAc(2%至40%)的 梯度在矽膠上快速層析進行純化。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用EtOAc(50%)於CH2Cl2中的混合物作為洗提液的製備型TLC進行純化。藉由製備型HPLC(柱：X-Bridge® C18-5μm 100 x 19mm，流動相：pH 10 NH4OAc溶液於H2O、CH3CN中)進行後續的純化供應呈外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物1，0.043g)。
方法2：在N2流下，向2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸1g(0.300g，0.726mmol)於Me-THF(5.4mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吲哚啉[CAS 181513-29-1](0.136g，0.726mmol)、N-二異丙基乙胺(264μL，1.596mmol)和丙基膦酸酐(653μL，1.09mmol)。將該反應在室溫攪拌16h。將混合物傾倒進水中並用EtOAc萃取。將合併的有機層用在水中的10% K2CO3溶液和水洗滌。將有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。將此級分與(0.47g)第二批次合併(總量：0.585g)，並藉由在矽膠上快速層析(15μM-40μM,24g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)進行純化。將純級分合併，並在減壓下濃縮以提供呈外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物1，0.160g)。
將化合物1的鏡像異構物(160mg)經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：75% CO2、25% EtOH(+0.3% iPrNH2))進行分離。將第一洗提產物(72mg)在庚烷/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物1A(50mg)。將第二洗提產物(80mg)在庚烷/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物1B(43mg)。
化合物1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.22(m,2 H)3.62-3.92(m,5 H)3.97-4.22(m,3 H)4.46(m,1 H)4.98(br.s.,1 H)5.82(d,J=7.9Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.62(s,1 H)6.80(t,J=7.7Hz,1 H)6.92(s,1 H)6.95-7.11(m,2 H)7.29-7.53(m,3 H)8.39(s,1 H)
LC-MS(方法LC-C)：Rt 1.37min，MH+ 583
鏡像異構物1A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.14-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)3.75-3.78(m,1 H)3.78-3.89(m,1 H)3.98-4.23(m,3 H)4.37-4.55(m,1 H)4.97(t,J=5.4Hz,1 H)5.82(d,J=8.2Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.62(s,1 H)6.79(dt,J=2.2,8.5Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.98-7.04(m,2 H)7.32-7.43(m,2 H)7.46(d,J=7.9Hz,1 H)8.39(s,1 H)。
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.04min，MH+ 583
[α]D 20：-49.6°(c 0.25，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.76min，MH+ 583，手性純度100%。
鏡像異構物1B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.14-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)3.75-3.78(m,1 H)3.78-3.89(m,1 H)3.98-4.23(m,3 H)4.37-4.55(m,1 H)4.97(t,J=5.4Hz,1 H)5.82(d,J=8.2Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.62(s,1 H)6.79(dt,J=2.2,8.5Hz,1 H)6.91(s,1H)6.98-7.04(m,2 H)7.32-7.43(m,2 H)7.46(d,J=7.9Hz,1 H)8.39(s,1 H)。
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.04min，MH+ 583
[α]D 20：+51.7°(c 0.23，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 4.16min，MH+ 583，手性純度 100%。
實例2：2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分離為鏡像異構物2A和2B。
中間體2a的合成：
在10℃，向2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙基酯1b(10.6g，53.5mmol)和碳酸銫(34.8g，106.9mmol)於DMF(200mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷[CAS 86864-60-0](13.8mL，64.2mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加H2O並且將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉 由在矽膠上快速層析(15-40μM，40g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純級分合併並將溶劑在減壓下去除以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2a(17.7g)。
中間體2b的合成：
向冷卻至-78℃的在THF(28.05mL，28.05mmol)中的1M雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液中添加2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2a(5g，14.03mmol)於THF(30mL)中的溶液。在-78℃攪拌1h之後，添加三甲基氯矽烷(2.85mL，22.44mmol)。將該反應混合物在-78℃攪拌15min。添加在THF(30mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(3g，16.83mmol)並在-55℃繼續攪拌2h。將該反應混合物傾倒進H2O中並用EtOAc萃取。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2b(6.57g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體2c的合成：
將2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2b(3g，6.89mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.08g，10.3mmol)和二異丙基乙胺(2.37mL，13.8mmol)於CH3CN(60mL)中的混合物在50℃攪拌過夜。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收並用0.5N HCl和水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15μM-40μM，120g，庚烷/EtOAc 90/10至80/20)進行純化以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯2c(2.6g)。
中間體2d的合成：
在10℃，將氫氧化鋰一水合物(205mg，4.8mmol)逐滴添加至2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯2c(2.227g，4.09mmol)於THF/CH3OH/H2O(1/1/1)(100mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌4h，並用水稀釋。在冷卻至0℃之後，用0.5N HCl將該溶液緩慢酸化至pH 6，並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸2d(2g)。將該化合物用於下一步驟中而無需進一步純化。
中間體2e的合成：
在-10℃，經30min將1-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯[CAS 654-76-2](24.5g，110.8mmol)和4-氯苯氧基乙腈[CAS 3598-13-8](20.4g，121.9mmol)於DMF(100mL)中的混合物逐滴添加至tBuOK(27.35g，243.7mmol)在DMF(100mL)中的攪拌的溶液中。在添加之後，將該紫色溶液維持在-10℃持續1h。添加500mL的冰水和500mL的6N HCl，並將沈澱物過濾出，用水洗滌並在減壓下乾燥以得到40.4g的2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙腈2e(如係用於下個步驟中)。
中間體2f的合成：
將2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙腈2e(26g，99.9mmol)在乙醇/水(9/1)(500mL)和AcOH(5.2mL)中的溶液用10% Pd/C(15.3g)作為催化劑在3.5巴的壓力下氫化1h。將該反應混合物通過celite®墊過濾並將濾餅用CH2Cl2和CH3OH的溶劑混合物洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物使用庚烷/EtOAc 80/20作為洗提液，藉由用二氧化矽60μm-200μm填充的玻璃過濾器過濾。將含有預期的化合物的級分合併，並將溶劑在 減壓下濃縮以給出5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚2f(15.6g)。
中間體2g的合成：
在0℃，將BH3-吡啶(23.5mL，232.4mmol)逐滴添加至5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚2f(10g，46.5mmol)於EtOH(60mL)中的溶液中。緩慢地添加6N HCl(140mL)，同時保持溫度低於10℃。將該混合物在0℃攪拌2h。添加水(200mL)並將該混合物用濃NaOH水性溶液鹼化至pH 8-9(保持反應溫度低於20℃)。將沈澱物過濾出，用水洗滌(兩次)並在減壓下與甲苯共蒸發以給出5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉2g(9g)。
中間體2h的合成：
向2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸2d(1g，1.90mmol)於DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.08g，2.84mmol)、二異丙基乙胺(940μL，5.69mmol)和5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉2g(412mg，1.90mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出，用水洗滌並用EtOAc吸收。將有機層用1N HCl、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮2h(1.36g，純度，藉由LC：70%)。將該粗化合物直接用於下一個反應步驟中。
化合物2的合成以及手性分離為鏡像異構物2A和2B：
將2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮2h(1.29g，1.77mmol)於在二中的4M HCl(30mL)和二(100mL)中的溶液在室溫攪拌1h。將溶劑在減壓下去除。添加EtOAc 和10%的K2CO3水性溶液。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1)進行純化以在從CH3CN結晶化之後，給出呈外消旋體體的2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物2，595mg)。
將化合物2(560mg)的鏡像異構物經由製備型手性SFC(固定相：Whelk O1(S,S)® 5μm 250 x 21.1mm，流動相：50% CO2、50% EtOH(+0.3% iPrNH2))進行分離。將第一洗提鏡像異構物(288mg)從CH3CN/二異丙醚結晶化以給出鏡像異構物2A(240mg)。將第二洗提鏡像異構物(293mg)從CH3CN/二異丙醚結晶化以給出鏡像異構物2B(232mg)。
化合物2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.09(s,3 H)3.12-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.80(m,1 H)3.80-3.90(m,4 H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.05-4.17(m,2 H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1 H)4.97(t,J=5.7Hz,1 H)5.79(d,J=8.20Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.61(s,1 H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.24(s,1 H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1 H)8.35(s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.02min，MH+ 613
熔點：215℃
鏡像異構物2A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.09(s,3 H)3.12-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.80(m,1 H)3.80-3.90(m,4 H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.05-4.17(m,2 H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1 H)4.97(t,J=5.7 Hz,1 H)5.79(d,J=8.20Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.61(s,1 H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.24(s,1 H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1 H)8.35(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.00min，MH+ 613
[α]D 20：+53.5°(c 0.2392，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 1.43min，MH+ 613，手性純度100%。
熔點：204℃
鏡像異構物2B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.09(s,3 H)3.12-3.29(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.80(m,1 H)3.80-3.90(m,4 H)4.02(td,J=10.4,7.2Hz,1 H)4.05-4.17(m,2 H)4.42(td,J=10.4,6.2Hz,1 H)4.97(t,J=5.7Hz,1 H)5.79(d,J=8.20Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.61(t,J=1.73Hz,1 H)6.78(td,J=8.51,2.52Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.24(s,1 H)7.37(dd,J=8.67,6.78Hz,1 H)8.35(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.00min，MH+ 613
[α]D 20：-56.5°(c 0.255，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 1.72min，MH+ 613，手性純度99.8%。
熔點：206℃
實例3：2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物3)的合成以及手性分離為鏡像異構物3A和3B。
中間體3a的合成：
向2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸2d(1g，1.90mmol)於DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.08g，2.84mmol)、二異丙基乙胺(940μL，5.69mmol)和6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](385mg，1.90mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出，用水洗滌並用EtOAc吸收。將有機層用在水10%的K2CO3溶液、在水中NaCl的飽和溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮3a(1.32g)。將該粗化合物不經純化而用於下一個反應步驟中。
化合物3的合成以及手性分離為鏡像異構物3A和3B：
將2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮3a(1.17g，1.64mmol)於在二中的4M HCl(3.3mL)和二(50mL)中的溶液在室溫攪拌1h。將溶劑藉由在減壓下蒸發去除。添加EtOAc和在水中10%的K2CO3溶液。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並 將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)進行純化以給出呈外消旋體的2-(4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物3，508mg)。將化合物3的分析樣品從CH3CN/二異丙醚(35mg)固化。將剩餘量用於經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 x 20mm，流動相：70% CO2、30% EtOH(+0.3% iPrNH2))分離化合物3的鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物(166mg)從庚烷/二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物3A(130mg)。將第二洗提鏡像異構物(165mg)在庚烷/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物3B(110mg)。
化合物3：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.11-3.25(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.79(m,1 H)3.79-3.88(m,1 H)3.96-4.19(m,3 H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1 H)4.95(t,J=5.52Hz,1 H)5.81(d,J=8.51Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.62(t,J=1.89Hz,1 H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.96-7.05(m,3 H)7.28-7.46(m,2 H)8.05(s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+ 599
鏡像異構物3A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.11-3.25(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.79(m,1 H)3.79-3.88(m,1 H)3.96-4.19(m,3 H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1 H)4.97(t,J=5.52Hz,1 H)5.81(d,J=8.51Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.62(t,J=1.89Hz,1 H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.96-7.11(m,3 H)7.28-7.46(m,2 H)8.05(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+ 599
[α]D 20：-59.0°(c 0.2542，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 1.87min，MH+ 599，手性純度100%。
鏡像異構物3B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.11-3.25(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.79(m,1 H)3.79-3.88(m,1 H)3.96-4.19(m,3 H)4.45(dt,J=6.3,10.4Hz,1 H)4.97(t,J=5.52Hz,1 H)5.81(d,J=8.51Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.62(t,J=1.89Hz,1 H)6.80(td,J=8.43,2.36Hz,1 H)6.91(s,1 H)6.96-7.11(m,3 H)7.28-7.46(m,2 H)8.05(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+ 599
[α]D 20：+56.8°(c 0.2467，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.34min，MH+ 599，手性純度100%。
實例4(方法1)：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物4)的合成。
中間體4a的合成：
向2-(4-氯-2-羥基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](2.82g，3.28mmol)和碳酸銫(8.56g，26.3mmol)於DMF(50mL)中的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](2.29g，14.5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌24h。添加H2O並將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中的EtOAc(2%至20%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以給出乙基2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸酯4a(4.17g)。
中間體4b的合成：
向1M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(11.0mL，11.0mmol)中的冷卻的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(1.82g，5.22mmol)於THF(9mL)中的溶液。在-78℃攪拌之後1h之後，添加三甲基氯矽烷(1.1mL，8.67mml)。將該反應混合物在-78℃攪拌15min。添加N-溴代琥珀醯亞胺(1.11g，8.67mmol)，並將攪拌在-78℃繼續2h。將該反應混合物傾倒進H2O中並用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯4b(2.23g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體4c的合成：
向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯4b(2.23g，5.22mmol)於CH3CN(22.5mL)和THF(22.5mL)中的溶液中添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.12g，15.5mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1N HCl之間。用EtOAc萃取水相。將有機相合併，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(0%至40%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯4c(1.57g)。
中間體4d的合成：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯4c(1.57g，2.86mmol)和10%鈀碳(0.320g)於EtOAc(40mL)中的混合物在室溫在H2氣氛下攪拌過夜。將反應混合物通過celite®進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在庚烷中EtOAc(30%至100%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以給出2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯4d(1.13g)。
中間體4e的合成：
向2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯4d(1.14g，2.49mmol)於THF(8mL)、MeOH(8mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.522g，12.5mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌3h。添加1N HCl和EtOAc，並將各相分離。用EtOAc萃取水相。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以定量地給出2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸4e，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
化合物4的合成：
向6-三氟甲基吲哚啉[CAS 181513-29-1](0.200g，1.07mmol)、2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸4e(0.478g，1.11mmol)和三乙胺(0.593mL，4.28mmol)於 DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.406g，1.07mmol)。將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物用H2O稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用1N HCl、NaHCO3水性飽和溶液和鹽水洗滌，經乾燥MgSO4，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用於庚烷中的EtOAc(60%至70%)的梯度在矽膠上快速層析來純化殘餘物。將含有希望的產物的級分合併，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由使用在CH2Cl2中EtOAc(0%至25%)的梯度在矽膠上快速層析進行純化以給出呈外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(化合物4，0.162g)。
化合物4：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.11(s,3 H)3.22(m,2 H)3.67-3.88(m,5 H)4.00-4.22(m,3 H)4.44(m,1 H)4.98(t,J=5.5Hz,1 H)5.83(d,J=8.3Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.63(s,1 H)6.92(s,1 H)7.04(m,2 H)7.17(m,1 H)7.31-7.50(m,3 H)8.38(s,1 H)
LC-MS(方法LC-C)：Rt 1.89min，MH+ 599
實例4(方法2)：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物4)的合成以及手性分離為鏡像異構物4A和4B。
中間體4f的合成：
向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(4.17g，12.0mmol)於EtOH(80mL)和THF(40mL)的混合物中的溶液中添加0.5N NaOH(72mL，36.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌3h。將該反應混合物在減壓下部分濃縮以去除有機溶劑。將殘餘物用1N HCl酸化到pH 2-3並且將混合物用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸4f(3.83g)。
中間體4g的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸4f(7.12g，22.2mmol)在亞硫醯氯(50mL，689mmol)中的溶液在室溫攪拌18h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並與甲苯共蒸發以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯4g(7.53g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
中間體4h的合成：
在N2氣氛下，將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙醯氯4g(5.29g，15.6mmol)於CH3CN(50mL)中的溶液中逐滴添加至6-(三氟甲基)吲哚啉[CAS 181513-29-1](2.92g，15.6mmol)和碳酸氫鈉(1.44g，17.1mmol)於CH3CN(50mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在室溫 下攪拌65h，並傾倒進水(500mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。在靜置時該殘餘物固化。將該產物在二異丙醚(25mL)中攪拌，過濾出，用二異丙醚洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4h(6.97g)。
中間體4i的合成：
將2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4h(1.0g，2.04mmol)於2-Me-THF(100mL)中的溶液在N2流下攪拌並冷卻至-78℃。逐滴添加1M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(4.08mL，4.08mmol)中的溶液，並將所得混合物在-78℃攪拌15分鐘。逐滴添加三甲基氯矽烷(417μL，3.27mmol)，並將混合物在-78℃攪拌15分鐘。逐滴添加N-溴代琥珀醯亞胺(400mg，2.25mmol)於2-Me-THF(25mL)中的溶液，並將該反應混合物在-78℃攪拌50min。立即添加NH4Cl(40mL)的水性飽和溶液，並將該所得混合物攪拌無需冷卻直至溫度達到0℃。添加水(10mL)，並將各層分離。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，在減壓下蒸發，並與CH3CN共蒸發以提供2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4i(1.16g)。將該產物無需進一步純化用於下一個步驟。
中間體4j的合成：
在N2氣氛下，向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4i(1.16g，2.04mmol)於CH3CN(50mL)中的攪拌的溶液中添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.82g，4.08mmol)、和二異丙基乙胺(703μL，4.08mmol)，並將該反應混合物在60℃攪拌65h。將混合物冷卻至室溫並傾倒進攪拌的H2O(250 mL)中。將產物用Et2O萃取(2x)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化矽上快速層析(40g)進行純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在rotavapor®上在減壓下蒸發至35mL的殘餘體積。該產物在靜置時結晶。將沈澱物過濾出，用EtOAc/庚烷1/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4j(870mg)。
化合物4的合成以及手性分離為鏡像異構物4A和4B：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮4j(210mg，0.28mmol)於THF(30mL)中的溶液添加至Pd/C(0.5g)在EtOAc(10mL)中的攪拌的混合物中。在室溫在大氣壓下，將該混合物氫化10min。藉由經dicalite®過濾將催化劑去除，並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物與另一批次合併(總量：1.0g)，並經由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5um(Eka Nobel)，流動相：梯度從50%碳酸氫銨(0.25%，在水中)、50%乙腈至20%碳酸氫銨(0.25%，在水中)、80%乙腈)進行純化產生化合物4(700mg)。將化合物4(700mg)的鏡像異構物經由正相手性拆分(固定相：Whelk-O1(SS)5μm，使用循環調峰技術(recycling peak shaving technique)，流動相：100% ethanol)進行分離。將含有第一洗提鏡像異構物的級分合併並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化矽上快速層析(4g)進一步純化。將所希望的級分合併並且蒸發，並且與MeOH共蒸發。將殘餘物在45℃在H2O(4mL)和MeOH(1mL)中研磨，將沈澱物過濾出，用H2O/MeOH 4/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物4A(197mg)。將含有第二洗提 鏡像異構物的級分合併並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化矽上快速層析(4g)進一步純化。將所希望的級分合併並且蒸發，並且與MeOH/水蒸發。將殘餘物在H2O(4mL)和MeOH(1mL)中攪拌，將沈澱物過濾出，用H2O/MeOH 4/1洗滌(3x)，並在真空下在45℃乾燥以提供鏡像異構物4B(209mg)。
鏡像異構物4A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.16-3.27(m,2 H)3.68-3.85(m,5 H)4.04-4.20(m,3 H)4.44(td,J=10.2,6.6Hz,1 H)4.94(t,J=5.6Hz,1 H)5.83(d,J=8.4Hz,1 H)6.56(t,J=2.1Hz,1 H)6.63(t,J=1.8Hz,1 H)6.91(t,J=1.4Hz,1 H)6.97-7.08(m,2 H)7.17(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.1Hz,1 H)7.39(dd,J=7.9,0.9Hz,1 H)7.43-7.49(m,1 H)8.38(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.17分鐘，MH+ 599
[α]D 20：+59.8°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.84分鐘，MH+ 599，手性純度100%。
鏡像異構物4B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.16-3.26(m,2 H)3.70-3.85(m,5 H)4.02-4.19(m,3 H)4.44(td,J=10.2,6.4Hz,1 H)4.94(t,J=5.6Hz,1 H)5.83(d,J=8.4Hz,1 H)6.56(t,J=2.0Hz,1 H)6.63(t,J=1.8Hz,1 H)6.91(t,J=1.7Hz,1 H)6.99-7.07(m,2 H)7.16(d,J=2.0Hz,1 H)7.36(d,J=8.1Hz,1 H)7.37-7.41(m,1 H)7.44-7.48(m,1 H)8.38(s,1 H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.17分鐘，MH+ 599
[α]D 20：-56.4°(c 0.47，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 3.14分鐘，MH+ 599，手性純度97.0%。
實例5：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物5)的合成以及手性分離為鏡像異構物5A和5B。
中間體5a的合成：
在10℃，向2-(4-氯-2-羥基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](5.2g，24.2mmol)和碳酸銫(15.8g，48.5mmol)於DMF(90mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷[CAS 86864-60-0](6.26mL，29.1mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加水並且將該反應混合物用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。將純級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出2-(2-(2-((三 級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5a(7.8g)。
中間體5b的合成：
向1M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(41.8mL，41.8mmol)中的冷卻的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5a(7.8g，20.9mmol)於THF(45mL)中的溶液。在-70℃在1h之後，添加三甲基氯矽烷(4.24mL，33.5mmol)。將該反應混合物在-70℃攪拌15min。添加在THF(45mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(4.46g，25.1mmol)並在-55℃繼續攪拌2h。將該反應混合物傾倒進H2O中並用EtOAc萃取。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5b(10.1g)，將其用於下個步驟而無需進一步純化。
中間體5c的合成：
將2-溴-2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5b(4.75g，10.5mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.17g，15.8mmol)和二異丙基乙胺(3.62mL，21.0mmol)於CH3CN(90mL)中的混合物在50℃攪拌過夜。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc吸收並用0.5N HCl和水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 90/10至80/20)進行純化以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯5c(3.5g)。
中間體5d的合成：
在10℃，將氫氧化鋰一水合物(513mg，12.2mmol)逐滴添加至2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基 -5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯5c(3.5g，6.12mmol)於THF/CH3OH/H2O(1/1/1)(75mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌2h，用水稀釋並冷卻至0℃。用0.5N HCl將該溶液緩慢酸化至pH 6，並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸5d(2.85g)。將該化合物無需進一步純化用於下一步驟。
中間體5e的合成：
向2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸5d(1g，1.84mmol)於DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.05g，2.76mmol)、二異丙基乙胺(913μL，5.53mmol)和5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉2g(412mg，1.90mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出，用水洗滌並用EtOAc吸收。將有機層用10% K2CO3溶液和水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮5e(1.4g)。將該化合物無需進一步純化用於下個反應步驟。
化合物5的合成以及手性分離為鏡像異構物5A和5B：
在N2流下在5℃，將在二(4.71mL，18.8mmol)中的4M HCl逐滴添加至2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮5e(1.4g，1.88mmol)於MeOH(25mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌1h。將混合物冷卻至0℃，用10%的K2CO3水性溶液鹼化並 用EtOAc萃取。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5)進行純化。將純級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出呈外消旋體的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物5，1.0g)。化合物5的分析樣品從MeOH(60mg)結晶化。將剩餘量用於經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：70% CO2、30% EtOH(+0.3% iPrNH2))分離鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物(400mg)從二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物5A(351mg)。將第二洗提鏡像異構物(430mg)從二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物5B(336mg)。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.10(s,3 H)3.13-3.27(m,2 H)3.73(s,3 H)3.73-3.78(m,1 H)3.78-3.84(m,1 H)3.84(s,3 H)3.98-4.22(m,3 H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1 H)4.95(t,J=5.6Hz,1 H)5.80(d,J=8.08Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.61(s,1 H)6.90(s,1 H)6.96-7.05(m,2 H)7.16(d,J=1.52Hz,1 H)7.24(s,1 H)7.35(d,J=8.08Hz,1 H)8.34(s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+ 629
熔點：220℃
鏡像異構物5A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.13-3.27(m,2 H)3.73(s,3 H)3.73-3.78(m,1 H)3.78-3.84(m,1 H)3.84(s,3 H)3.98-4.22(m,3 H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1 H)4.95(t,J=5.6Hz,1 H)5.80(d,J=8.08Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.61(s,1 H)6.90(s,1 H)6.96-7.05(m, 2 H)7.16(d,J=1.52Hz,1 H)7.24(s,1 H)7.35(d,J=8.08Hz,1 H)8.34(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+ 629
[α]D 20：-60.4°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.02min，MH+ 629，手性純度100%。
鏡像異構物5B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.10(s,3 H)3.13-3.27(m,2 H)3.73(s,3 H)3.73-3.78(m,1 H)3.78-3.84(m,1 H)3.84(s,3 H)3.98-4.22(m,3 H)4.41(dt,J=6.1,10.1Hz,1 H)4.95(br t,J=5.6Hz,1 H)5.80(d,J=8.08Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.61(s,1 H)6.90(s,1 H)6.96-7.05(m,2 H)7.16(d,J=1.52Hz,1 H)7.24(s,1 H)7.35(d,J=8.08Hz,1 H)8.34(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+ 629
[α]D 20：+56.7°(c 0.3，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.22min，MH+ 629，手性純度99.7%。
實例6(方法1)：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物6)的合成
中間體6a的合成：
向2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸5d(1.07g，1.97mmol)於DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.12g，2.95mmol)、二異丙基乙胺(976μL，5.91mmol)和6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](400mg，1.97mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出，用水洗滌並用EtOAc吸收。將有機層用10% K2CO3溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6a(1.36g)。將該粗化合物不經純化而用於下一反應步驟中。
化合物6的合成：
在N2流下在5℃，將在二(4.66mL，18.6mmol)中的4M HCl逐滴添加至2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6a(1.36g，1.87mmol)於MeOH(25mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌1h。將混合物冷卻至0℃，用10%的K2CO3水性溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)進行純化。將純級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出呈外消旋體的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物6，540mg)。藉由從MeOH結晶獲得化合物6的分析樣品(34mg)。
化合物6：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.07-3.23(m,5 H)3.70-3.83(m,5 H)4.06-4.19(m,3 H)4.42(td,J=10.23,6.32Hz,1 H)4.92(t,J=5.31Hz,1 H)5.81(d,J=8.59Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.61(s,1 H)6.90(s,1 H)6.99-7.05(m,3 H)7.16(d,J=2.02Hz,1 H)7.30-7.40(m,2 H)8.03(s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.28min，MH+ 615
熔點：191℃
實例6(方法2)：2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物6)的合成以及手性分離為鏡像異構物6A和6B。
中間體6b的合成：
在N2流下，向1.5M雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF(23mL，34.4mmol)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)-乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(6g，17.2mmol)於THF(35mL)中的溶液。在-70℃在1h之後，添加三甲基氯矽烷(3.5mL，27.5mmol)。將該反應混合物在-70℃攪拌15min。添加在THF(35mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(3.7g，20.6mmol)並在-70℃繼續攪拌2h。將該反應混合物傾倒進中H2O並用EtOAc萃取。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯6b(8.2g)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
中間體6c的合成：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸酯6b(7.36g，17.2mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](5.2g，25.8mmol)和二異丙基乙胺(5.9mL，25.8mmol)於CH3CN(150mL)中的混合物在50℃攪拌過夜。在減壓下濃縮溶劑。將殘餘物用EtOAc稀釋並用 0.5N HCl和水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，220g，CH2Cl2/MeOH 99/1)進行純化。將純級分合併，並將溶劑在減壓下去除以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯6c(5.52g)。
中間體6d的合成：
在10℃，將氫氧化鋰一水合物(845mg，20.1mmol)添加至2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸乙基酯6c(5.52g，10.1mmol)於MeOH/THF/水(1/1/1)(90mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌2h。將該混合物用冰水稀釋並冷卻至0℃。將所得混合物用0.5N HCl酸化至pH 6-7並用EtOAc萃取。將有機層合併，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸6d(5.26g)。將該化合物用於下一反應步驟中而無需進一步純化。
中間體6e的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](1.85g，9.12mmol)、2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸6d(5.69g，10.9mmol)、HATU(5.2g，13.7mmol)和二異丙基乙胺(4.52mL，27.4mmol)於DMF(40mL)中的混合物在室溫攪拌2h。將該混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出並用水洗滌。將沈澱物用EtOAc吸收，用在水中10%的K2CO3溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，220g，庚烷/EtOAc 70/30)進行純化。將純級分合併並濃縮至乾燥以給出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟 甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6e(5.6g)。
化合物6的合成以及手性分離為鏡像異構物6A和6B：
將2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮6e(5.6g，7.94mmol)於EtOAc(100mL)中的混合物在H2的大氣壓下，在Pd/C(10%)(1.7g，1.59mmol)作為催化劑的存在下氫化6min(直至H2消耗的結束)。將反應用EtOAc稀釋並通過celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以給出呈外消旋體的2-(4-氯-2-(2-羥基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-1-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙酮(化合物6)(4.6g，粗化合物)。將化合物6的鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralcel® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：80% CO2，20% MeOH(+0.3% iPrNH2))進行分離。將第一洗提鏡像異構物(1.96g)經由手性SFC(固定相：Chiralpak® IA 5μm 250 x 20mm，流動相：74% CO2、26% iPrOH(+0.3% iPrNH2))進一步純化以在從庚烷/二異丙醚沈澱之後，給出鏡像異構物6A(1.527g)。將第二洗提鏡像異構物(2.10g)從庚烷/二異丙醚進行固化以給出鏡像異構物6B(1.708g)。
鏡像異構物6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.08-3.18(m,5 H)3.70-3.83(m,5 H)4.05-4.19(m,3 H)4.43(td,J=10.32,6.46Hz,1 H)4.97(t,J=5.52Hz,1 H)5.82(d,J=8.20Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.62(s,1 H)6.91(s,1 H)7.00-7.08(m,3 H)7.16(d,J=1.58Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,2 H)8.04(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.32min，MH+ 615
[α]D 20：+64.3°(c 0.305，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.82min，MH+ 615，手性純度100%。
鏡像異構物6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.08-3.18(m,5 H)3.70-3.83(m,5 H)4.05-4.19(m,3 H)4.43(td,J=10.32,6.46Hz,1 H)4.97(t,J=5.52Hz,1 H)5.82(d,J=8.20Hz,1 H)6.56(s,1 H)6.62(s,1 H)6.91(s,1 H)7.00-7.08(m,3 H)7.16(d,J=1.58Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,2 H)8.04(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.31min，MH+ 615
[α]D 20：-53.7°(c 0.3，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.34min，MH+ 615，手性純度95.7%。
實例7：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物7)的合成以及手性分離為鏡像異構物7A和7B。
中間體7a的合成：
在10℃，向2-(4-氯-2-羥基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](8.5g，39.6mmol)、Cs2CO3(25.8g，79.2mmol)於DMF(130mL)中的懸浮液中逐滴添加三級丁基4-溴丁酸酯[CAS 110611-91-1](7mL，39.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc和水稀釋。分離各層。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 90/10)進行純化。將純級分合併並濃縮至乾燥以給出三級丁基4-(5-氯-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸酯7a(12.7g)。
中間體7b的合成：
在N2流下，將燒瓶用在THF(23.5mL，35.3mmol)中的1.5M LiHMDS填充並冷卻至-78℃。逐滴添加4-(5-氯-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯7a(6.3g，17.6mmol)於THF(60mL)中的溶 液，並將該混合物在-78℃攪拌15min。添加三甲基氯矽烷(3.6mL，28.3mmol)。在-78℃ 15min之後，添加在THF(40mL)中的N-溴代琥珀醯亞胺(3.77g，21.2mmol)，並將混合物在-70℃攪拌1h。將該反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下濃縮以產生4-(2-(1-溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氯苯氧基)丁酸三級丁基酯7b(7.6g)。將該化合物用於下一反應步驟中而無需進一步純化。
中間體7c的合成：
在室溫，向4-(2-(1-溴-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氯苯氧基)丁酸三級丁基酯7b(7.6g，17.4mmol)於CH3CN(140mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(4.8mL，27.9mmol)，然後添加3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯胺[CAS 62606-02-4](4.2g，20.9mmol)。將混合物在65℃攪拌24h。將混合物用EtOAc稀釋，然後用HCl 0.5N(兩次)和水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並將該溶劑在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 85/15至70/30)進行純化。將純級分合併，並濃縮至乾燥以給出4-(5-氯-2-(2-乙氧基-1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯7c(7.3g)。
中間體7d的合成：
將在THF/水(1/1)(180mL)中的4-(5-氯-2-(2-乙氧基-1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯7c(7.3g，13.1mmol)和氫氧化鋰一水合物(1.65g，39.4mmol)在室溫攪拌3h。將該混合物用水稀釋。將水性層用3N HCl緩慢地酸化並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且將溶劑在減壓下濃縮以給出2-(2-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸7d(6.9g)。將產物用於下個反應步驟中而無需進一步 純化。
中間體7e的合成：
將6-(三氟甲基)吲哚啉[CAS 181513-29-1](390mg，2.08mmol)、2-(2-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸7d(1.1g，2.08mmol)、HATU(1.2g，3.12mmol)和二異丙基乙胺(1mL，6.25mmol)於DMF(40mL)中的混合物在室溫攪拌2h。將該混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出並用水洗滌。將沈澱物用EtOAc吸收，用10% K2CO3水性溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)進行純化以在從CH3CN結晶化之後，給出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯7e(700mg)。
化合物7的合成以及手性分離為鏡像異構物7A和7B：
將4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯7e(0.6g，0.143mmol)於在二(6mL)中的4M HCl中的溶液在5℃攪拌3h，並在室溫攪拌8h。將溶劑在減壓下去除並將產物從二異丙醚結晶化以產生呈外消旋體的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物7，530mg)。經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：65% CO2、35% MeOH)分離鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物(264mg)從CH3CN/二異丙醚結晶化以給出鏡像異構物7A(207mg)。將第二洗提鏡像異構物(269mg)從CH3CN/二異丙醚結晶化以給出鏡像異構物7B(212mg)。
化合物7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.09(m,2 H)2.31-2.43(m,2 H)3.12(s,3 H)3.17-3.28(m,2 H)3.74(s,3 H)3.88-4.07(m,1 H)4.07-4.15(m,2 H)4.35-4.45(m,1 H)5.73(br d,J=7.88Hz,1 H)6.55(br s,1 H)6.64(br s,1 H)6.90(br s,1 H)7.04(br s,2 H)7.16(br s,1 H)7.31(br d,J=7.88Hz,1 H)7.39(br d,J=7.25Hz,1 H)7.46(br d,J=7.25Hz,1 H)8.39(br s,1 H)12.12(br s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+ 641
熔點：210℃
鏡像異構物7A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.99(dq,J=13.26,6.86Hz,2 H)2.30-2.46(m,2 H)3.10(s,3 H)3.15-3.37(m,2 H)3.74(s,3 H)3.95-4.06(m,1 H)4.07-4.17(m,2 H)4.34-4.43(m,1 H)5.72(d,J=8.08Hz,1 H)6.54(s,1 H)6.63(s,1 H)6.89(s,1 H)6.99-7.05(m,2 H)7.14(d,J=1.52Hz,1 H)7.31(d,J=8.08Hz,1 H)7.38(d,J=7.58Hz,1 H)7.45(d,J=8.08Hz,1 H)8.38(s,1 H)12.09(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+ 641
[α]D 20：-49.8°(c 0.225，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.13min，沒有MS回應，手性純度100%。
熔點：182℃
鏡像異構物7B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.99(dq,J=13.26,6.86Hz,2 H)2.30-2.46(m,2 H)3.10(s,3 H)3.15-3.37(m,2 H)3.74(s,3 H)3.95-4.06(m,1 H)4.07-4.17(m,2 H)4.34-4.43(m,1 H)5.72(d,J=8.08 Hz,1 H)6.54(s,1 H)6.63(s,1 H)6.89(s,1 H)6.99-7.05(m,2 H)7.14(d,J=1.52Hz,1 H)7.31(d,J=8.08Hz,1 H)7.38(d,J=7.58Hz,1 H)7.45(d,J=8.08Hz,1 H)8.38(s,1 H)12.09(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+ 641
[α]D 20：+49.3°(c 0.2333，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 4.34min，沒有MS回應，手性純度100%。
熔點：180℃
實例8：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)-苯基)胺基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-丁酸(化合物8)的合成以及手性分離為鏡像異構物8A和8B。
中間體8a的合成：
將5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉2g(617mg，2.84mmol)、2-(2-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸7d(1.5g，2.84mmol)、HATU(1.62g，4.26mmol)和二異丙基乙胺(1.4mL，8.5mmol)於DMF(60mL)中的混合物在室溫攪拌12h。將該混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出並用水洗滌。將沈澱物用EtOAc吸收，用10% K2CO3水性溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶 劑在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 60/40)進行純化以在從石油醚/二異丙醚結晶化之後，給出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯8a(1.36g)。
化合物8的合成以及手性分離為鏡像異構物8A和8B：
將4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯8a(1.36g，1.87mmol)於在二(12mL)中的4M HCl中的溶液在5℃攪拌3h，並在室溫攪拌14h。將沈澱物過濾出並用二/二異丙醚洗滌以產生呈外消旋體的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)-2-側氧基乙基)苯氧基)丁酸(化合物8，1.2g)(被2.2%的中間體8a污染)。將小級分(40mg)經由手性SFC(固定相：2-乙基吡啶6μm 150 x 21.2mm，流動相：60% CO2、40% iPrOH)進一步純化以在從CH3CN/二異丙醚結晶化之後，產生28mg的化合物8。將化合物8的剩餘量用於經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：60% CO2、40% MeOH)分離鏡像異構物。將第一洗提鏡像異構物(340mg)在石油醚/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物8A(285mg)。將第二洗提鏡像異構物(334mg)在石油醚/二異丙醚中進行固化以給出鏡像異構物8B(210mg)。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.95-2.08(m,2 H)2.32-2.44(m,2 H)3.08-3.27(m,5 H)3.73(s,3 H)3.84(s,3 H)3.92-4.00(m,1 H)4.12(br d,J=3.54Hz,2 H)4.32-4.40(m,1 H)5.69(br d,J=8.08Hz,1 H)6.54(br s,1 H)6.62(s,1 H)6.87(s,1 H)6.98-7.04(m,2 H)7.14(s,1 H) 7.22(s,1 H)7.31(d,J=8.08Hz,1 H)8.34(s,1 H)12.07(br s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.74min，MH+ 671
熔點：232℃
鏡像異構物8A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.95-2.07(m,2 H)2.35-2.47(m,2 H)3.11(s,3 H)3.15-3.31(m,2 H)3.74(s,3H)3.85(s,3 H)3.91-4.02(m,1 H)4.06-4.19(m,2 H)4.37(td,J=10.25,6.31Hz,1 H)5.70(d,J=8.20Hz,1 H)6.54(s,1 H)6.63(s,1 H)6.88(s,1 H)7.02(d,J=8.20Hz,2 H)7.12-7.17(m,1 H)7.23(s,1 H)7.31(d,J=8.20Hz,1 H)8.34(s,1 H)12.13(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.75min，MH+ 671
[α]D 20：-52.9°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 2.50min，MH+ 671，手性純度100%。
鏡像異構物8B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.95-2.07(m,2 H)2.35-2.47(m,2 H)3.11(s,3 H)3.15-3.31(m,2 H)3.74(s,3H)3.85(s,3 H)3.91-4.02(m,1 H)4.06-4.19(m,2 H)4.37(td,J=10.25,6.31Hz,1 H)5.70(d,J=8.20Hz,1 H)6.54(s,1 H)6.63(s,1 H)6.88(s,1 H)7.02(d,J=8.20Hz,2 H)7.12-7.17(m,1 H)7.23(s,1 H)7.31(d,J=8.20Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.44(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+ 671
[α]D 20：+46.4°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 3.31min，MH+ 671，手性純度 100%。
實例9：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)-胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物9)的合成以及手性分離為鏡像異構物9A和9B。
中間體9a的合成：
將6-(三氟甲氧基)吲哚啉[CAS 959235-95-1](577mg，2.84mmol)、2-(2-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)乙酸7d(1.5g，2.84mmol)、HATU(1.62g，4.26mmol)和二異丙基乙胺(1.4mL，8.5mmol)於DMF(60mL)中的混合物在室溫攪拌12h。將該混合物用水稀釋。將沈澱物過濾出並用水洗滌。將沈澱物用EtOAc吸收，用10% K2CO3水性溶液、水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下濃縮。藉由在矽膠上快速層析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 60/40)進行純化以在從石油醚/二異丙醚結晶化之後，給出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯9a(1.02g)。
化合物9的合成以及手性分離為鏡像異構物9A和9B：
將4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸三級丁基酯9a(1.02g， 1.43mmol)於在二(10mL)中的4M HCl中的溶液在5℃攪拌3h，並在室溫攪拌12h。將沈澱物過濾出並用二/二異丙醚洗滌以產生呈外消旋體的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺醯基)苯基)胺基)-2-側氧基-2-(6-(三氟甲氧基)吲哚啉-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物9，930mg，0.78當量HCl、0.08當量H2O、0.162當量二(藉由滴定確定))。將鏡像異構物經由製備型手性SFC(固定相：Chiralpak® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：70% CO2、30% EtOH/iPrOH(50/50))進行分離。將第一洗提鏡像異構物在1N HCl和EtOAc的混合物中攪拌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。將該化合物從CH3CN/二異丙醚結晶以給出鏡像異構物9A(145mg)。將第二洗提鏡像異構物在1N HCl和EtOAc的混合物中攪拌。將有機層分離，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮溶劑。將該化合物從CH3CN/二異丙醚結晶以給出鏡像異構物9B(156mg)。
化合物9：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(dq,J=13.71,7.05Hz,2 H)2.32-2.46(m,2 H)3.08-3.20(m,5 H)3.74(s,3 H)4.00(td,J=10.23,7.33Hz,1 H)4.07-4.15(m,2 H)4.38(td,J=10.23,6.82Hz,1 H)5.70(s,1 H)6.54(s,1 H)6.63(s,1 H)6.88(s,1 H)6.95-7.09(m,2 H)7.14(d,J=1.52Hz,1 H)7.30(br d,J=8.08Hz,1 H)7.33(br d,J=8.59Hz,1 H)8.03(s,1 H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.87min，MH+ 657
熔點：173℃
鏡像異構物9A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91-2.06(m,2 H)2.32-2.44(m,2 H)3.09-3.23(m,5 H)3.74(s,3 H)3.98-4.16(m,3 H)4.39 (td,J=10.17,6.78Hz,1 H)5.71(d,J=8.20Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.63(s,1 H)6.89(s,1 H)7.00-7.08(m,2 H)7.15(s,1 H)7.30(d,J=8.20Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)8.04(s,1 H)12.11(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.86min，MH+ 657
[α]D 20：-56.5°(c 0.255，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 4.85min，MH+ 657，手性純度100%。
熔點：154℃
鏡像異構物9B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.91-2.06(m,2 H)2.32-2.44(m,2 H)3.09-3.23(m,5 H)3.74(s,3 H)3.98-4.16(m,3 H)4.39(td,J=10.17,6.78Hz,1 H)5.71(d,J=8.20Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.63(s,1 H)6.89(s,1 H)7.00-7.08(m,2 H)7.15(s,1 H)7.30(d,J=8.20Hz,1 H)7.34(d,J=8.20Hz,1 H)8.04(s,1 H)12.11(br s,1 H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.86min，MH+ 657
[α]D 20：+55.3°(c 0.302，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 6.34min，MH+ 657，手性純度100%。
熔點：155℃
表：如上文描述的製備化合物
本發明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒測定
本發明的所有化合物的抗病毒活性針對DENV-2 16681株進行測試，該菌株用增強型綠色螢光蛋白標記(eGPF)。培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將25μL添加至384孔板(2500個細胞/孔)，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板含有測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO(200nL)中的最終濃度的200倍下。此外，一式四份地測試每一化合物濃度(對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最後，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)、細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)和培養基對照(在不存在細胞、病毒和化合物的情況下包含培養基)的孔。向被指定為培養基對照的該等孔添加25μL的培養基而不是Vero細胞。一旦細胞被添加到該等板，就將該等板在室溫下孵育30分鐘以便允許該等細胞在該等孔內均勻地分佈。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。然後，以0.5的感染複數(MOI)添加用eGFP標記的DENV-2株16681。因此，將15μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將15μL的培養基添加至培養基對照和細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃,5% CO2)中孵育3天。在讀出當天，使用自動化螢光顯微鏡在488nm(藍色鐳射)下測量eGFP螢光。使用內部LIMS系統，計算每種化合物的抑制劑量反應曲線並且測定半最大有效濃度(EC50)。因此，使用以下公式來計算每一測試濃度的抑制百分比(I)：I=100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分別係測試化合物孔、細胞對照孔和病毒對照孔中的eGFP信號的量。EC50表示如藉由相較於病毒對照的eGFP螢光強度的50%降低所測量，病毒複製被抑制50%的化合物的濃度。使用線性內插法計算EC50(表1)。
並行地，在相同板上評定該等化合物的毒性。一旦進行eGFP信號的讀出，就將40μL的ATPlite(細胞存活力染色劑)添加至384孔板的所有孔。ATP存在於所有代謝活性細胞中，並且當細胞經歷壞死或凋亡時，濃度下降非常迅速。ATPLite測定系統係基於藉由ATP與添加的螢光素酶和 螢蟲素反應引起的光的產生。將該等板在室溫下孵育10分鐘。接著，在ViewLux上測量該等板。還測定了半最大細胞毒性濃度(CC50)，其被定義為使發光信號相較於細胞對照孔的發光信號降低50%所需的濃度。最後，測定該等化合物的選擇性指數(SI)，該指數如下計算：SI=CC50/EC50。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
四價逆轉錄酶定量-PCR(RT-qPCR)測定
在RT-qPCR測定中測試本發明的化合物針對DENV-1菌株TC974#666(NCPV)、DENV-2菌株16681、DENV-3菌株H87(NCPV)和DENV-4菌株H241(NCPV)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在測試化合物的情況下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero細胞。在感染後第3天，將細胞溶解並且細胞溶解產物用於製備病毒靶標(DENV的3’UTR；表2)和細胞參考基因(β-肌動蛋白，表2)兩者的cDNA。隨後，在Lightcycler480儀上進行雙重即時PCR。所生成的Cp值與該等靶標的RNA表現的量成反比。藉由測試化合物抑制DENV複製導致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果測試化合物對該等細胞來說係具有毒性的，那麼將觀察到對β-肌動蛋白表現的類似作用。對比△△Cp方法用於計算EC50，該方法係基於用細胞管家基因(β-肌動蛋白)標準化的靶基因(3’UTR)的相對基因表現。此外， CC50值係基於針對管家基因β-肌動蛋白獲取的Cp值。
a報導染料(FAM，HEX)和淬滅劑(ZEN和IABkFQ)元素以粗體和斜體指示。
b該等引物和探針的核苷酸序列選自登革熱病毒基因組的3’UTR區中的保守區，其係基於保藏在Genbank的四種登革熱血清型的300個核苷酸序列的比對(Gong等人，2013，Methods Mol Biol[分子生物學方法]，第16章)。
培養基由補充有2%熱滅活的胎牛血清、0.04%慶大黴素(50mg/mL)以及2mM L-穀胺醯胺的最低必需培養基組成。將獲自ECACC的Vero細胞懸浮於培養基中，並且將75μL/孔添加在96孔板(10000個細胞/孔)中，該等板已經含有抗病毒化合物。通常，該等板包含測試化合物的9個稀釋步驟的5倍連續稀釋液，在於100% DMSO中的最終濃度的200倍下(500 nL；對於多數活性化合物而言，最終濃度範圍：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每個板包含被指定為病毒對照(在不存在化合物的情況下包含細胞和病毒)和細胞對照(在不存在病毒和化合物的情況下包含細胞)的孔。一旦將該等細胞添加在該等板中，就將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育直到第二天。稀釋登革熱病毒血清型1、2、3和4，以便在測定中獲得約22-24的Cp。因此，將25μL的病毒懸浮液添加至所有含有測試化合物的孔中並且添加至被指定為病毒對照的孔中。並行地，將25μL的培養基添加至細胞對照。接著，將該等板在完全潤濕的孵育箱(37℃，5% CO2)中孵育3天。在3天之後，將上清液從該等孔中除去並且將該等孔用冰冷PBS(約100μL)洗滌兩次。將該等96-孔板內的細胞沈澱儲存在-80℃下持續至少1天。接著，根據製造商的指導(生命技術公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解套組(kit)提取RNA。該等細胞溶解產物可以儲存在-80℃下或立即用於逆轉錄步驟中。
在逆轉錄步驟的準備中，製備混合物A(表3A)並且將7.57μL/孔分配在一個96孔板中。在添加5μL的細胞溶解產物之後，進行在75℃下的五分鐘變性步驟(表3B)。之後，添加7.43μL的混合物B(表3C)並且起始逆轉錄步驟(表3D)以產生cDNA。
最後，製備RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，並且將該混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向該等板添加3μL的cDNA，並且根據表4B中的條件在LightCycler 480上進行qPCR。
使用LightCycler軟體和內部LIMS系統，計算每種化合物的劑量反應曲線，並且測定半最大有效濃度(EC50)和半最大細胞毒性濃度(CC50)(表5-8)。
表3：使用混合物A、變性、混合物B和逆轉錄進行cDNA合
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
N=對該等化合物進行測試的獨立實驗的數目。
<110> 健生醫藥公司(Janssen Pharmaceuticals,Inc) 魯汶大學(Katholieke Universiteit Leuven)
<120> 作為登革熱病毒複製抑制劑的經取代的吲哚啉衍生物
<130> TIP0357
<150> EP17164045.1
<151> 2017-03-31
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 2
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 3
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 4
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 5
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革熱病毒組
<400> 6

Claims (10)

  1. 一種具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構形式， 其中R 1係氟、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲基、並且R 4係氫，或者R 1係氟、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲基、並且R 4係甲氧基，或者R 1係氟、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲氧基、並且R 4係氫，或者R 1係氯、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲基、並且R 4係氫，或者R 1係氯、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲基、並且R 4係甲氧基，或者R 1係氯、R 2係-CH 2CH 2OH、R 3係三氟甲氧基、並且R 4係氫，或者R 1係氯、R 2係-(CH 2) 3COOH、R 3係三氟甲基、並且R 4係氫，或者R 1係氯、R 2係-(CH 2) 3COOH、R 3係三氟甲基、並且R 4係甲氧基，或者R 1係氯、R 2係-(CH 2) 3COOH、R 3係三氟甲氧基、並且R 4係氫；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物選自
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有(+)比旋光度。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物選自：
  5. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至4中任一項所述之化合物連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之藥物組成物，該藥物組成物包含第二或另外的活性成分。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中該第二或另外的活性成分係抗病毒劑。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之具有式(I)之化合物用作藥物。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之具有式(I)之化合物用於治療登革熱感染並用於預防或治療與登革熱感染有關之疾病。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用於使用之具有式(I)之化合物，其中該登革熱感染係藉由DENV-1、DENV-2、DENV-3或DENV-4菌株的病毒感染的。
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