CN110612284B - 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的二氢吲哚衍生物 - Google Patents
作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的二氢吲哚衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及经取代的二氢吲哚衍生物，通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物、更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。
Description
本发明涉及经取代的二氢吲哚衍生物，通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物、更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。
发明背景
通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV-1、-2、-3和-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。
虽然随着疫苗的可用性，针对登革热的疫苗开发正在取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。
在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更多受严重登革热疾病影响的原因之一。
在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。
携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。
在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生产的登革热疫苗并在同时获得更多国家的批准。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对DENV-1和DENV-2，在黄病毒初次感染受试者中的功效低和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。
尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/成本有效的。登革热疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革热抗病毒剂的原因。
此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效-动力学特性的化合物。
WO-2010/021878披露了2-苯基吡咯烷和二氢吲哚衍生物作为冷薄荷醇受体拮抗剂用于治疗炎性疾病和中央疾病(central disease)。WO-2013/045516披露了吲哚和二氢吲哚衍生物用于治疗登革热病毒感染。
本发明现在提供化合物、经取代的二氢吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革热病毒血清型的高效活性。
发明内容
本发明是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本发明的当前化合物来解决的出人意料的发现。
本发明提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本发明证明这些化合物有效地抑制登革热病毒(DENV)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革热病毒感染的一类有用的有效化合物。
此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更具体地人)中的病毒感染，特别是属于登革热病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本发明还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种通过向有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂)的组合来治疗或预防人中的登革热病毒感染的方法。
本发明的一个方面提供具有式(I)的化合物，该化合物包括其任何立体化学异构形式：
其中
R1是氟、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是氢，或者
R1是氟、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是甲氧基，或者
R1是氟、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲氧基、并且R4是氢，或者
R1是氯、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是氢，或者
R1是氯、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是甲氧基，或者
R1是氯、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲氧基、并且R4是氢，或者
R1是氯、R2是-(CH2)3COOH、R3是三氟甲基、并且R4是氢，或者
R1是氯、R2是-(CH2)3COOH、R3是三氟甲基、并且R4是甲氧基，或者
R1是氯、R2是-(CH2)3COOH、R3是三氟甲氧基、并且R4是氢；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
具体地，上述化合物选自下组，该组由以下组成：
本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含以上提及的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
所述化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包含具有式(I)的化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。其可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相缔合的一种制剂给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服或经直肠给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型包含1mg至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于本发明所使用的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明的化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不同三维结构的不可互换的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其前提是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
本发明的具有式(I)的化合物均具有至少一个如下所示的用*标记的碳原子表示的手性碳原子：
由于所述手性碳原子的存在，“式(I)的化合物”可以是(R)-对映异构体、(S)-对映异构体、外消旋体形式、或两种单独的对映异构体以任何比例的任何可能的组合。当不知道对映异构体的绝对(R)-或(S)-构型时，可以在测量所述具体的对映异构体的比旋光度之后，通过指示该对映异构体是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-来鉴定此对映异构体。
在本发明的一方面中涉及第一组具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物具有(+)比旋光度。
在本发明的另一方面中涉及第二组具有式(I)的化合物，其中该具有式(I)的化合物具有(-)比旋光度。
实例
LC/MS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl)来说，所报道的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。
LC/MS方法代码(以mL/分钟来表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
SFC-MS方法
使用分析型超临界流体色谱法(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱温箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自该柱的流被引至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据采集。
分析型SFC/MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR)。
熔点
值是峰值亦或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
DSC823e(指示为DSC)
对于多种化合物，熔点是用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。
旋光度：
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l×c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
实验部分使用的缩写
实例1：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙烷-1-酮(化合物1)的合成以及手性分离为对映异构体1A和1B。
中间体1a的合成：
将4-氟-2-甲氧基苯基乙酸[CAS 886498-61-9](10g，54.30mmol)在EtOH(200mL)和H2SO4(2mL)中的溶液在回流下加热12h。添加水并将该混合物在减压下浓缩至初始体积的一半。添加冰，将该溶液用K2CO3碱化并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下浓缩以给出2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙基酯1a(11.6g)。将该化合物用于下一步骤中而无需进一步纯化。
中间体1b的合成：
将三溴化硼(109.3mL，109.3mmol)逐滴添加至2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙基酯1a(11.6g，54.7mmol)于CH2Cl2(300mL)中的冷却的(-30℃)溶液中。将该反应在-20℃搅拌1h，并用CH3OH淬灭。通过添加NaHCO3的饱和水溶液将pH调节至8。将该溶液用CH2Cl2萃取并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下浓缩以给出2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙基酯1b(10.8g)。将该化合物用于下一步骤中而无需进一步纯化。
中间体1c的合成：
向2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙基酯1b(1.24g，6.26mmol)和碳酸铯(4.08g，12.5mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](1.61g，7.51mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。添加水并且将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的CH2Cl2(15％至100％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯1c(1.55g)。
中间体1d的合成：
向1M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂于THF(4.51mL，4.51mmol)中的冷却的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯1c(0.750g，2.26mmol)于THF(4mL)中的溶液。在-78℃在1h之后，添加三甲基氯硅烷(0.458mL，3.61mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌15min。添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.482g，2.71mmol)，并将搅拌在-40℃继续2h。将该反应混合物倾倒进H2O中并用EtOAc萃取两次。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴乙酸乙基酯1d(0.920g)，将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
中间体1e的合成：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴乙酸乙基酯1d(0.920g，2.24mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.35g，6.71mmol)于CH3CN(5mL)和THF(5mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用1N HCl洗涤。将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过使用在庚烷中EtOAc(5％至50％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯1e(0.870g)。
中间体1f的合成：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯1e(0.868g，1.63mmol)和10％钯碳(0.180g)于EtOAc(30mL)中的混合物在室温在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过进行过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过使用在庚烷中EtOAc(30％至100％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以定量地给出2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯1f。
中间体1g的合成：
向2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯1f(0.910g，2.06mmol)于THF(6mL)、MeOH(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.432g，10.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物在减压下部分地浓缩以去除THF和MeOH。将残余的水性溶液用1N HCl酸化并用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸1g(0.736g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物1的合成以及手性分离为对映异构体1A和1B：
方法1：向2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸1g(0.200g，0.484mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(0.184g，0.484mmol)、三乙胺(0.267mL，1.94mmol)和6-(三氟甲基)二氢吲哚[CAS 181513-29-1](0.091g，0.484mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用EtOAc稀释并用1NHCl洗涤。将有机相用水性饱和的NaHCO3溶液、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过使用在CH2Cl2中EtOAc(2％至40％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化。将含有希望的产物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物通过使用EtOAc(50％)于CH2Cl2中的混合物作为洗脱液的制备型TLC进行纯化。通过制备型HPLC(柱：C18-5μm 100x 19mm，流动相：pH 10NH4OAc溶液于H2O、CH3CN中)进行后续的纯化供应呈外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物1，0.043g)。
方法2：在N2流下，向2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸1g(0.300g，0.726mmol)于Me-THF(5.4mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)二氢吲哚[CAS 181513-29-1](0.136g，0.726mmol)、N-二异丙基乙胺(264μL，1.596mmol)和丙基膦酸酐(653μL，1.09mmol)。将该反应在室温搅拌16h。将混合物倾倒进水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用在水中的10％K2CO3溶液和水洗涤。将有机溶液经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。将此级分与(0.47g)第二批次合并(总量：0.585g)，并通过在硅胶上快速层析(15μM-40μM,24g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)进行纯化。将纯级分合并，并在减压下浓缩以提供呈外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物1，0.160g)。
将化合物1的对映异构体(160mg)经由制备型手性SFC(固定相：AD-H5μm 250x 20mm，流动相：75％CO2、25％EtOH(+0.3％iPrNH2))进行分离。将第一洗脱产物(72mg)在庚烷/二异丙醚中进行固化以给出对映异构体1A(50mg)。将第二洗脱产物(80mg)在庚烷/二异丙醚中进行固化以给出对映异构体1B(43mg)。
化合物1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.22(m,2H)3.62-3.92(m,5H)3.97-4.22(m,3H)4.46(m,1H)4.98(br.s.,1H)5.82(d,J＝7.9Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.80(t,J＝7.7Hz,1H)6.92(s,1H)6.95-7.11(m,2H)7.29-7.53(m,3H)8.39(s,1H)
LC-MS(方法LC-C)：Rt 1.37min，MH+583
对映异构体1A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.14-3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.75-3.78(m,1H)3.78-3.89(m,1H)3.98-4.23(m,3H)4.37-4.55(m,1H)4.97(t,J＝5.4Hz,1H)5.82(d,J＝8.2Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.79(dt,J＝2.2,8.5Hz,1H)6.91(s,1H)6.98-7.04(m,2H)7.32-7.43(m,2H)7.46(d,J＝7.9Hz,1H)8.39(s,1H)。
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.04min，MH+583
[α]D 20：-49.6°(c 0.25，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.76min，MH+583，手性纯度100％。
对映异构体1B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.14-3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.75-3.78(m,1H)3.78-3.89(m,1H)3.98-4.23(m,3H)4.37-4.55(m,1H)4.97(t,J＝5.4Hz,1H)5.82(d,J＝8.2Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.79(dt,J＝2.2,8.5Hz,1H)6.91(s,1H)6.98-7.04(m,2H)7.32-7.43(m,2H)7.46(d,J＝7.9Hz,1H)8.39(s,1H)。
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.04min，MH+583
[α]D 20：+51.7°(c 0.23，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 4.16min，MH+583，手性纯度100％。
实例2：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分离为对映异构体2A和2B。
中间体2a的合成：
在10℃，向2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙基酯1b(10.6g，53.5mmol)和碳酸铯(34.8g，106.9mmol)于DMF(200mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷[CAS 86864-60-0](13.8mL，64.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。添加H2O并且将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15-40μM，40g，庚烷/EtOAc 80/20)进行纯化。将纯级分合并并将溶剂在减压下去除以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2a(17.7g)。
中间体2b的合成：
向冷却至-78℃的在THF(28.05mL，28.05mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂溶液中添加2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2a(5g，14.03mmol)于THF(30mL)中的溶液。在-78℃搅拌1h之后，添加三甲基氯硅烷(2.85mL，22.44mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌15min。添加在THF(30mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(3g，16.83mmol)并在-55℃继续搅拌2h。将该反应混合物倾倒进H2O中并用EtOAc萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-溴-2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2b(6.57g)，将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
中间体2c的合成：
将2-溴-2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙基酯2b(3g，6.89mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.08g，10.3mmol)和二异丙基乙胺(2.37mL，13.8mmol)于CH3CN(60mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收并用0.5N HCl和水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15μM-40μM，120g，庚烷/EtOAc90/10至80/20)进行纯化以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯2c(2.6g)。
中间体2d的合成：
在10℃，将氢氧化锂一水合物(205mg，4.8mmol)逐滴添加至2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯2c(2.227g，4.09mmol)于THF/CH3OH/H2O(1/1/1)(100mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌4h，并用水稀释。在冷却至0℃之后，用0.5N HCl将该溶液缓慢酸化至pH 6，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸2d(2g)。将该化合物用于下一步骤中而无需进一步纯化。
中间体2e的合成：
在-10℃，经30min将1-甲氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯[CAS 654-76-2](24.5g，110.8mmol)和4-氯苯氧基乙腈[CAS 3598-13-8](20.4g，121.9mmol)于DMF(100mL)中的混合物逐滴添加至tBuOK(27.35g，243.7mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的溶液中。在添加之后，将该紫色溶液维持在-10℃持续1h。添加500mL的冰水和500mL的6N HCl，并将沉淀物过滤出，用水洗涤并在减压下干燥以得到40.4g的2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙腈2e(如是用于下个步骤中)。
中间体2f的合成：
将2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)乙腈2e(26g，99.9mmol)在乙醇/水(9/1)(500mL)和AcOH(5.2mL)中的溶液用10％Pd/C(15.3g)作为催化剂在3.5巴的压力下氢化1h。将该反应混合物通过垫过滤并将滤饼用CH2Cl2和CH3OH的溶剂混合物洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物使用庚烷/EtOAc 80/20作为洗脱液，通过用二氧化硅60μm-200μm填充的玻璃过滤器过滤。将含有预期的化合物的级分合并，并将溶剂在减压下浓缩以给出5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚2f(15.6g)。
中间体2g的合成：
在0℃，将BH3-吡啶(23.5mL，232.4mmol)逐滴添加至5-甲氧基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚2f(10g，46.5mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中。缓慢地添加6N HCl(140mL)，同时保持温度低于10℃。将该混合物在0℃搅拌2h。添加水(200mL)并将该混合物用浓NaOH水性溶液碱化至pH 8-9(保持反应温度低于20℃)。将沉淀物过滤出，用水洗涤(两次)并在减压下与甲苯共蒸发以给出5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚2g(9g)。
中间体2h的合成：
向2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸2d(1g，1.90mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.08g，2.84mmol)、二异丙基乙胺(940μL，5.69mmol)和5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚2g(412mg，1.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀物过滤出，用水洗涤并用EtOAc吸收。将有机层用1N HCl、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮2h(1.36g，纯度，通过LC：70％)。将该粗化合物直接用于下一个反应步骤中。
化合物2的合成以及手性分离为对映异构体2A和2B：
将2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮2h(1.29g，1.77mmol)于在二噁烷中的4M HCl(30mL)和二噁烷(100mL)中的溶液在室温搅拌1h。将溶剂在减压下去除。添加EtOAc和10％的K2CO3水性溶液。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH/NH4OH99/1/0.1)进行纯化以在从CH3CN结晶化之后，给出呈外消旋体体的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物2，595mg)。
将化合物2(560mg)的对映异构体经由制备型手性SFC(固定相：Whelk5μm 250x 21.1mm，流动相：50％CO2、50％EtOH(+0.3％iPrNH2))进行分离。将第一洗脱对映异构体(288mg)从CH3CN/二异丙醚结晶化以给出对映异构体2A(240mg)。将第二洗脱对映异构体(293mg)从CH3CN/二异丙醚结晶化以给出对映异构体2B(232mg)。
化合物2：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.12-3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.80(m,1H)3.80-3.90(m,4H)4.02(td,J＝10.4,7.2Hz,1H)4.05-4.17(m,2H)4.42(td,J＝10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J＝5.7Hz,1H)5.79(d,J＝8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.78(td,J＝8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95-7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J＝8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.02min，MH+613
熔点：215℃
对映异构体2A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.12-3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.80(m,1H)3.80-3.90(m,4H)4.02(td,J＝10.4,7.2Hz,1H)4.05-4.17(m,2H)4.42(td,J＝10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J＝5.7Hz,1H)5.79(d,J＝8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.78(td,J＝8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95-7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J＝8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.00min，MH+613
[α]D 20：+53.5°(c 0.2392，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 1.43min，MH+613，手性纯度100％。
熔点：204℃
对映异构体2B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.12-3.29(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.80(m,1H)3.80-3.90(m,4H)4.02(td,J＝10.4,7.2Hz,1H)4.05-4.17(m,2H)4.42(td,J＝10.4,6.2Hz,1H)4.97(t,J＝5.7Hz,1H)5.79(d,J＝8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(t,J＝1.73Hz,1H)6.78(td,J＝8.51,2.52Hz,1H)6.90(s,1H)6.95-7.04(m,2H)7.24(s,1H)7.37(dd,J＝8.67,6.78Hz,1H)8.35(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.00min，MH+613
[α]D 20：-56.5°(c 0.255，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 1.72min，MH+613，手性纯度99.8％。
熔点：206℃
实例3：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物3)的合成以及手性分离为对映异构体3A和3B。
中间体3a的合成：
向2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸2d(1g，1.90mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.08g，2.84mmol)、二异丙基乙胺(940μL，5.69mmol)和6-(三氟甲氧基)二氢吲哚[CAS959235-95-1](385mg，1.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀物过滤出，用水洗涤并用EtOAc吸收。将有机层用在水10％的K2CO3溶液、在水中NaCl的饱和溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮3a(1.32g)。将该粗化合物不经纯化而用于下一个反应步骤中。
化合物3的合成以及手性分离为对映异构体3A和3B：
将2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮3a(1.17g，1.64mmol)于在二噁烷中的4M HCl(3.3mL)和二噁烷(50mL)中的溶液在室温搅拌1h。将溶剂通过在减压下蒸发去除。添加EtOAc和在水中10％的K2CO3溶液。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)进行纯化以给出呈外消旋体的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物3，508mg)。将化合物3的分析样品从CH3CN/二异丙醚(35mg)固化。将剩余量用于经由制备型手性SFC(固定相：AD-H 5μm 250x 20mm，流动相：70％CO2、30％EtOH(+0.3％iPrNH2))分离化合物3的对映异构体。将第一洗脱对映异构体(166mg)从庚烷/二异丙醚进行固化以给出对映异构体3A(130mg)。将第二洗脱对映异构体(165mg)在庚烷/二异丙醚中进行固化以给出对映异构体3B(110mg)。
化合物3：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.11-3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.79(m,1H)3.79-3.88(m,1H)3.96-4.19(m,3H)4.45(dt,J＝6.3,10.4Hz,1H)4.95(t,J＝5.52Hz,1H)5.81(d,J＝8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J＝1.89Hz,1H)6.80(td,J＝8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96-7.05(m,3H)7.28-7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+599
对映异构体3A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.11-3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.79(m,1H)3.79-3.88(m,1H)3.96-4.19(m,3H)4.45(dt,J＝6.3,10.4Hz,1H)4.97(t,J＝5.52Hz,1H)5.81(d,J＝8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J＝1.89Hz,1H)6.80(td,J＝8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96-7.11(m,3H)7.28-7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+599
[α]D 20：-59.0°(c 0.2542，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 1.87min，MH+599，手性纯度100％。
对映异构体3B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.11-3.25(m,2H)3.73(s,3H)3.74-3.79(m,1H)3.79-3.88(m,1H)3.96-4.19(m,3H)4.45(dt,J＝6.3,10.4Hz,1H)4.97(t,J＝5.52Hz,1H)5.81(d,J＝8.51Hz,1H)6.57(s,1H)6.62(t,J＝1.89Hz,1H)6.80(td,J＝8.43,2.36Hz,1H)6.91(s,1H)6.96-7.11(m,3H)7.28-7.46(m,2H)8.05(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+599
[α]D 20：+56.8°(c 0.2467，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.34min，MH+599，手性纯度100％。
实例4(方法1)：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物4)的合成。
中间体4a的合成：
向2-(4-氯-2-羟基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](2.82g，3.28mmol)和碳酸铯(8.56g，26.3mmol)于DMF(50mL)中的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](2.29g，14.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24h。添加H2O并将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过使用在庚烷中的EtOAc(2％至20％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以给出乙基2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸酯4a(4.17g)。
中间体4b的合成：
向1M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂于THF(11.0mL，11.0mmol)中的冷却的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(1.82g，5.22mmol)于THF(9mL)中的溶液。在-78℃搅拌之后1h之后，添加三甲基氯硅烷(1.1mL，8.67mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌15min。添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.11g，8.67mmol)，并将搅拌在-78℃继续2h。将该反应混合物倾倒进H2O中并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯4b(2.23g)，将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
中间体4c的合成：
向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯4b(2.23g，5.22mmol)于CH3CN(22.5mL)和THF(22.5mL)中的溶液中添加3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.12g，15.5mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc与1N HCl之间。用EtOAc萃取水相。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过使用在庚烷中EtOAc(0％至40％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯4c(1.57g)。
中间体4d的合成：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯4c(1.57g，2.86mmol)和10％钯碳(0.320g)于EtOAc(40mL)中的混合物在室温在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过进行过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过使用在庚烷中EtOAc(30％至100％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以给出2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯4d(1.13g)。
中间体4e的合成：
向2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯4d(1.14g，2.49mmol)于THF(8mL)、MeOH(8mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.522g，12.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h。添加1N HCl和EtOAc，并将各相分离。用EtOAc萃取水相。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以定量地给出2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸4e，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物4的合成：
向6-三氟甲基二氢吲哚[CAS 181513-29-1](0.200g，1.07mmol)、2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸4e(0.478g，1.11mmol)和三乙胺(0.593mL，4.28mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.406g，1.07mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用1N HCl、NaHCO3水性饱和溶液和盐水洗涤，经干燥MgSO4，过滤并在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(60％至70％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的产物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物通过使用在CH2Cl2中EtOAc(0％至25％)的梯度在硅胶上快速层析进行纯化以给出呈外消旋混合物的2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙烷-1-酮(化合物4，0.162g)。
化合物4：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.11(s,3H)3.22(m,2H)3.67-3.88(m,5H)4.00-4.22(m,3H)4.44(m,1H)4.98(t,J＝5.5Hz,1H)5.83(d,J＝8.3Hz,1H)6.56(s,1H)6.63(s,1H)6.92(s,1H)7.04(m,2H)7.17(m,1H)7.31-7.50(m,3H)8.38(s,1H)
LC-MS(方法LC-C)：Rt 1.89min，MH+599
实例4(方法2)：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物4)的合成以及手性分离为对映异构体4A和4B。
中间体4f的合成：
向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(4.17g，12.0mmol)于EtOH(80mL)和THF(40mL)的混合物中的溶液中添加0.5N NaOH(72mL，36.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3h。将该反应混合物在减压下部分浓缩以去除有机溶剂。将残余物用1N HCl酸化到pH 2-3并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸4f(3.83g)。
中间体4g的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸4f(7.12g，22.2mmol)在亚硫酰氯(50mL，689mmol)中的溶液在室温搅拌18h。将该反应混合物在减压下浓缩，并与甲苯共蒸发以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酰氯4g(7.53g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体4h的合成：
在N2气氛下，将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酰氯4g(5.29g，15.6mmol)于CH3CN(50mL)中的溶液中逐滴添加至6-(三氟甲基)二氢吲哚[CAS 181513-29-1](2.92g，15.6mmol)和碳酸氢钠(1.44g，17.1mmol)于CH3CN(50mL)中的搅拌的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌65h，并倾倒进水(500mL)中。将产物用Et2O萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。在静置时该残余物固化。将该产物在二异丙醚(25mL)中搅拌，过滤出，用二异丙醚洗涤(3x)，并在真空下在45℃干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4h(6.97g)。
中间体4i的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4h(1.0g，2.04mmol)于2-Me-THF(100mL)中的溶液在N2流下搅拌并冷却至-78℃。逐滴添加1M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂于THF(4.08mL，4.08mmol)中的溶液，并将所得混合物在-78℃搅拌15分钟。逐滴添加三甲基氯硅烷(417μL，3.27mmol)，并将混合物在-78℃搅拌15分钟。逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(400mg，2.25mmol)于2-Me-THF(25mL)中的溶液，并将该反应混合物在-78℃搅拌50min。立即添加NH4Cl(40mL)的水性饱和溶液，并将该所得混合物搅拌无需冷却直至温度达到0℃。添加水(10mL)，并将各层分离。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发，并与CH3CN共蒸发以提供2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4i(1.16g)。将该产物无需进一步纯化用于下一个步骤。
中间体4j的合成：
在N2气氛下，向2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4i(1.16g，2.04mmol)于CH3CN(50mL)中的搅拌的溶液中添加3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](0.82g，4.08mmol)、和二异丙基乙胺(703μL，4.08mmol)，并将该反应混合物在60℃搅拌65h。将混合物冷却至室温并倾倒进搅拌的H2O(250mL)中。将产物用Et2O萃取(2x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将残余物通过使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化硅上快速层析(40g)进行纯化。将所希望的级分合并，并将溶剂在上在减压下蒸发至35mL的残余体积。该产物在静置时结晶。将沉淀物过滤出，用EtOAc/庚烷1/1洗涤(3x)，并在真空下在45℃干燥以提供2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4j(870mg)。
化合物4的合成以及手性分离为对映异构体4A和4B：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮4j(210mg，0.28mmol)于THF(30mL)中的溶液添加至Pd/C(0.5g)在EtOAc(10mL)中的搅拌的混合物中。在室温在大气压下，将该混合物氢化10min。通过经过滤将催化剂去除，并将溶剂在减压下蒸发。将残余物与另一批次合并(总量：1.0g)，并经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5um(Eka Nobel)，流动相：梯度从50％碳酸氢铵(0.25％，在水中)、50％乙腈至20％碳酸氢铵(0.25％，在水中)、80％乙腈)进行纯化产生化合物4(700mg)。将化合物4(700mg)的对映异构体经由正相手性拆分(固定相：Whelk-O1(SS)5μm，使用循环调峰技术(recycling peak shavingtechnique)，流动相：100％ethanol)进行分离。将含有第一洗脱对映异构体的级分合并并在减压下蒸发。将残余物通过使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化硅上快速层析(4g)进一步纯化。将所希望的级分合并并且蒸发，并且与MeOH共蒸发。将残余物在45℃在H2O(4mL)和MeOH(1mL)中研磨，将沉淀物过滤出，用H2O/MeOH 4/1洗涤(3x)，并在真空下在45℃干燥以提供对映异构体4A(197mg)。将含有第二洗脱对映异构体的级分合并并在减压下蒸发。将残余物通过使用庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15的梯度在二氧化硅上快速层析(4g)进一步纯化。将所希望的级分合并并且蒸发，并且与MeOH/水蒸发。将残余物在H2O(4mL)和MeOH(1mL)中搅拌，将沉淀物过滤出，用H2O/MeOH 4/1洗涤(3x)，并在真空下在45℃干燥以提供对映异构体4B(209mg)。
对映异构体4A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.16-3.27(m,2H)3.68-3.85(m,5H)4.04-4.20(m,3H)4.44(td,J＝10.2,6.6Hz,1H)4.94(t,J＝5.6Hz,1H)5.83(d,J＝8.4Hz,1H)6.56(t,J＝2.1Hz,1H)6.63(t,J＝1.8Hz,1H)6.91(t,J＝1.4Hz,1H)6.97-7.08(m,2H)7.17(d,J＝2.0Hz,1H)7.36(d,J＝8.1Hz,1H)7.39(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H)7.43-7.49(m,1H)8.38(br s,1H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.17分钟，MH+599
[α]D 20：+59.8°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 2.84分钟，MH+599，手性纯度100％。
对映异构体4B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.16-3.26(m,2H)3.70-3.85(m,5H)4.02-4.19(m,3H)4.44(td,J＝10.2,6.4Hz,1H)4.94(t,J＝5.6Hz,1H)5.83(d,J＝8.4Hz,1H)6.56(t,J＝2.0Hz,1H)6.63(t,J＝1.8Hz,1H)6.91(t,J＝1.7Hz,1H)6.99-7.07(m,2H)7.16(d,J＝2.0Hz,1H)7.36(d,J＝8.1Hz,1H)7.37-7.41(m,1H)7.44-7.48(m,1H)8.38(s,1H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.17分钟，MH+599
[α]D 20：-56.4°(c 0.47，DMF)
手性SFC(方法SFC-I)：Rt 3.14分钟，MH+599，手性纯度97.0％。
实例5：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物5)的合成以及手性分离为对映异构体5A和5B。
中间体5a的合成：
在10℃，向2-(4-氯-2-羟基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](5.2g，24.2mmol)和碳酸铯(15.8g，48.5mmol)于DMF(90mL)中的混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷[CAS 86864-60-0](6.26mL，29.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。添加水并且将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，庚烷/EtOAc 80/20)进行纯化。将纯级分合并，并将溶剂在减压下去除以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5a(7.8g)。
中间体5b的合成：
向1M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂于THF(41.8mL，41.8mmol)中的冷却的(-78℃)溶液中添加2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5a(7.8g，20.9mmol)于THF(45mL)中的溶液。在-70℃在1h之后，添加三甲基氯硅烷(4.24mL，33.5mmol)。将该反应混合物在-70℃搅拌15min。添加在THF(45mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(4.46g，25.1mmol)并在-55℃继续搅拌2h。将该反应混合物倾倒进H2O中并用EtOAc萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-溴-2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5b(10.1g)，将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
中间体5c的合成：
将2-溴-2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯5b(4.75g，10.5mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.17g，15.8mmol)和二异丙基乙胺(3.62mL，21.0mmol)于CH3CN(90mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收并用0.5N HCl和水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 90/10至80/20)进行纯化以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯5c(3.5g)。
中间体5d的合成：
在10℃，将氢氧化锂一水合物(513mg，12.2mmol)逐滴添加至2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯5c(3.5g，6.12mmol)于THF/CH3OH/H2O(1/1/1)(75mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌2h，用水稀释并冷却至0℃。用0.5N HCl将该溶液缓慢酸化至pH 6，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸5d(2.85g)。将该化合物无需进一步纯化用于下一步骤。
中间体5e的合成：
向2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸5d(1g，1.84mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.05g，2.76mmol)、二异丙基乙胺(913μL，5.53mmol)和5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚2g(412mg，1.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀物过滤出，用水洗涤并用EtOAc吸收。将有机层用10％K2CO3溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮5e(1.4g)。将该化合物无需进一步纯化用于下个反应步骤。
化合物5的合成以及手性分离为对映异构体5A和5B：
在N2流下在5℃，将在二噁烷(4.71mL，18.8mmol)中的4M HCl逐滴添加至2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮5e(1.4g，1.88mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌1h。将混合物冷却至0℃，用10％的K2CO3水性溶液碱化并用EtOAc萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 98.5/1.5)进行纯化。将纯级分合并，并将溶剂在减压下去除以给出呈外消旋体的2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物5，1.0g)。化合物5的分析样品从MeOH(60mg)结晶化。将剩余量用于经由制备型手性SFC(固定相：IC 5μm 250x 30mm，流动相：70％CO2、30％EtOH(+0.3％iPrNH2))分离对映异构体。将第一洗脱对映异构体(400mg)从二异丙醚进行固化以给出对映异构体5A(351mg)。将第二洗脱对映异构体(430mg)从二异丙醚进行固化以给出对映异构体5B(336mg)。
化合物5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.13-3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73-3.78(m,1H)3.78-3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98-4.22(m,3H)4.41(dt,J＝6.1,10.1Hz,1H)4.95(t,J＝5.6Hz,1H)5.80(d,J＝8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96-7.05(m,2H)7.16(d,J＝1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+629
熔点：220℃
对映异构体5A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.13-3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73-3.78(m,1H)3.78-3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98-4.22(m,3H)4.41(dt,J＝6.1,10.1Hz,1H)4.95(t,J＝5.6Hz,1H)5.80(d,J＝8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96-7.05(m,2H)7.16(d,J＝1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.13min，MH+629
[α]D 20：-60.4°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.02min，MH+629，手性纯度100％。
对映异构体5B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.13-3.27(m,2H)3.73(s,3H)3.73-3.78(m,1H)3.78-3.84(m,1H)3.84(s,3H)3.98-4.22(m,3H)4.41(dt,J＝6.1,10.1Hz,1H)4.95(br t,J＝5.6Hz,1H)5.80(d,J＝8.08Hz,1H)6.55(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.96-7.05(m,2H)7.16(d,J＝1.52Hz,1H)7.24(s,1H)7.35(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.15min，MH+629
[α]D 20：+56.7°(c 0.3，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.22min，MH+629，手性纯度99.7％。
实例6(方法1)：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物6)的合成
中间体6a的合成：
向2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸5d(1.07g，1.97mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.12g，2.95mmol)、二异丙基乙胺(976μL，5.91mmol)和6-(三氟甲氧基)二氢吲哚[CAS959235-95-1](400mg，1.97mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用水稀释。将沉淀物过滤出，用水洗涤并用EtOAc吸收。将有机层用10％K2CO3溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮6a(1.36g)。将该粗化合物不经纯化而用于下一反应步骤中。
化合物6的合成：
在N2流下在5℃，将在二噁烷(4.66mL，18.6mmol)中的4M HCl逐滴添加至2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮6a(1.36g，1.87mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌1h。将混合物冷却至0℃，用10％的K2CO3水性溶液碱化并用EtOAc萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15-40μm，40g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)进行纯化。将纯级分合并，并将溶剂在减压下去除以给出呈外消旋体的2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物6，540mg)。通过从MeOH结晶获得化合物6的分析样品(34mg)。
化合物6：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.07-3.23(m,5H)3.70-3.83(m,5H)4.06-4.19(m,3H)4.42(td,J＝10.23,6.32Hz,1H)4.92(t,J＝5.31Hz,1H)5.81(d,J＝8.59Hz,1H)6.56(s,1H)6.61(s,1H)6.90(s,1H)6.99-7.05(m,3H)7.16(d,J＝2.02Hz,1H)7.30-7.40(m,2H)8.03(s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 3.28min，MH+615
熔点：191℃
实例6(方法2)：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物6)的合成以及手性分离为对映异构体6A和6B。
中间体6b的合成：
在N2流下，向1.5M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂于THF(23mL，34.4mmol)中的冷却的(-70℃)溶液中添加2-(2-(2-(苄基氧基)-乙氧基)-4-氯苯基)乙酸乙基酯4a(6g，17.2mmol)于THF(35mL)中的溶液。在-70℃在1h之后，添加三甲基氯硅烷(3.5mL，27.5mmol)。将该反应混合物在-70℃搅拌15min。添加在THF(35mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(3.7g，20.6mmol)并在-70℃继续搅拌2h。将该反应混合物倾倒进中H2O并用EtOAc萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸乙基酯6b(8.2g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体6c的合成：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-溴乙酸酯6b(7.36g，17.2mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](5.2g，25.8mmol)和二异丙基乙胺(5.9mL，25.8mmol)于CH3CN(150mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂。将残余物用EtOAc稀释并用0.5N HCl和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，220g，CH2Cl2/MeOH 99/1)进行纯化。将纯级分合并，并将溶剂在减压下去除以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯6c(5.52g)。
中间体6d的合成：
在10℃，将氢氧化锂一水合物(845mg，20.1mmol)添加至2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸乙基酯6c(5.52g，10.1mmol)于MeOH/THF/水(1/1/1)(90mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2h。将该混合物用冰水稀释并冷却至0℃。将所得混合物用0.5N HCl酸化至pH 6-7并用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸6d(5.26g)。将该化合物用于下一反应步骤中而无需进一步纯化。
中间体6e的合成：
将6-(三氟甲氧基)二氢吲哚[CAS 959235-95-1](1.85g，9.12mmol)、2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸6d(5.69g，10.9mmol)、HATU(5.2g，13.7mmol)和二异丙基乙胺(4.52mL，27.4mmol)于DMF(40mL)中的混合物在室温搅拌2h。将该混合物用水稀释。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将沉淀物用EtOAc吸收，用在水中10％的K2CO3溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，220g，庚烷/EtOAc 70/30)进行纯化。将纯级分合并并浓缩至干燥以给出2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮6e(5.6g)。
化合物6的合成以及手性分离为对映异构体6A和6B：
将2-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮6e(5.6g，7.94mmol)于EtOAc(100mL)中的混合物在H2的大气压下，在Pd/C(10％)(1.7g，1.59mmol)作为催化剂的存在下氢化6min(直至H2消耗的结束)。将反应用EtOAc稀释并通过垫过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈外消旋体的2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙酮(化合物6)(4.6g，粗化合物)。将化合物6的对映异构体经由手性SFC(固定相：/>OJ-H 5μm 250x 20mm，流动相：80％CO2，20％MeOH(+0.3％iPrNH2))进行分离。将第一洗脱对映异构体(1.96g)经由手性SFC(固定相：/>IA 5μm 250x 20mm，流动相：74％CO2、26％iPrOH(+0.3％iPrNH2))进一步纯化以在从庚烷/二异丙醚沉淀之后，给出对映异构体6A(1.527g)。将第二洗脱对映异构体(2.10g)从庚烷/二异丙醚进行固化以给出对映异构体6B(1.708g)。
对映异构体6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08-3.18(m,5H)3.70-3.83(m,5H)4.05-4.19(m,3H)4.43(td,J＝10.32,6.46Hz,1H)4.97(t,J＝5.52Hz,1H)5.82(d,J＝8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.91(s,1H)7.00-7.08(m,3H)7.16(d,J＝1.58Hz,1H)7.34(d,J＝8.20Hz,2H)8.04(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.32min，MH+615
[α]D 20：+64.3°(c 0.305，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.82min，MH+615，手性纯度100％。
对映异构体6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08-3.18(m,5H)3.70-3.83(m,5H)4.05-4.19(m,3H)4.43(td,J＝10.32,6.46Hz,1H)4.97(t,J＝5.52Hz,1H)5.82(d,J＝8.20Hz,1H)6.56(s,1H)6.62(s,1H)6.91(s,1H)7.00-7.08(m,3H)7.16(d,J＝1.58Hz,1H)7.34(d,J＝8.20Hz,2H)8.04(s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 3.31min，MH+615
[α]D 20：-53.7°(c 0.3，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.34min，MH+615，手性纯度95.7％。
实例7：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物7)的合成以及手性分离为对映异构体7A和7B。
中间体7a的合成：
在10℃，向2-(4-氯-2-羟基苯基)乙酸乙基酯[CAS 1261826-30-5](8.5g，39.6mmol)、Cs2CO3(25.8g，79.2mmol)于DMF(130mL)中的悬浮液中逐滴添加叔丁基4-溴丁酸酯[CAS 110611-91-1](7mL，39.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下浓缩。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 90/10)进行纯化。将纯级分合并并浓缩至干燥以给出叔丁基4-(5-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸酯7a(12.7g)。
中间体7b的合成：
在N2流下，将烧瓶用在THF(23.5mL，35.3mmol)中的1.5M LiHMDS填充并冷却至-78℃。逐滴添加4-(5-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯7a(6.3g，17.6mmol)于THF(60mL)中的溶液，并将该混合物在-78℃搅拌15min。添加三甲基氯硅烷(3.6mL，28.3mmol)。在-78℃15min之后，添加在THF(40mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(3.77g，21.2mmol)，并将混合物在-70℃搅拌1h。将该反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下浓缩以产生4-(2-(1-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氯苯氧基)丁酸叔丁基酯7b(7.6g)。将该化合物用于下一反应步骤中而无需进一步纯化。
中间体7c的合成：
在室温，向4-(2-(1-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氯苯氧基)丁酸叔丁基酯7b(7.6g，17.4mmol)于CH3CN(140mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.8mL，27.9mmol)，然后添加3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](4.2g，20.9mmol)。将混合物在65℃搅拌24h。将混合物用EtOAc稀释，然后用HCl0.5N(两次)和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并将该溶剂在减压下浓缩。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 85/15至70/30)进行纯化。将纯级分合并，并浓缩至干燥以给出4-(5-氯-2-(2-乙氧基-1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯7c(7.3g)。
中间体7d的合成：
将在THF/水(1/1)(180mL)中的4-(5-氯-2-(2-乙氧基-1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯7c(7.3g，13.1mmol)和氢氧化锂一水合物(1.65g，39.4mmol)在室温搅拌3h。将该混合物用水稀释。将水性层用3N HCl缓慢地酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂在减压下浓缩以给出2-(2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸7d(6.9g)。将产物用于下个反应步骤中而无需进一步纯化。
中间体7e的合成：
将6-(三氟甲基)二氢吲哚[CAS 181513-29-1](390mg，2.08mmol)、2-(2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸7d(1.1g，2.08mmol)、HATU(1.2g，3.12mmol)和二异丙基乙胺(1mL，6.25mmol)于DMF(40mL)中的混合物在室温搅拌2h。将该混合物用水稀释。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将沉淀物用EtOAc吸收，用10％K2CO3水性溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，80g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)进行纯化以在从CH3CN结晶化之后，给出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯7e(700mg)。
化合物7的合成以及手性分离为对映异构体7A和7B：
将4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯7e(0.6g，0.143mmol)于在二噁烷(6mL)中的4M HCl中的溶液在5℃搅拌3h，并在室温搅拌8h。将溶剂在减压下去除并将产物从二异丙醚结晶化以产生呈外消旋体的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物7，530mg)。经由制备型手性SFC(固定相：IC 5μm 250x 30mm，流动相：65％CO2、35％MeOH)分离对映异构体。将第一洗脱对映异构体(264mg)从CH3CN/二异丙醚结晶化以给出对映异构体7A(207mg)。将第二洗脱对映异构体(269mg)从CH3CN/二异丙醚结晶化以给出对映异构体7B(212mg)。
化合物7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.09(m,2H)2.31-2.43(m,2H)3.12(s,3H)3.17-3.28(m,2H)3.74(s,3H)3.88-4.07(m,1H)4.07-4.15(m,2H)4.35-4.45(m,1H)5.73(brd,J＝7.88Hz,1H)6.55(br s,1H)6.64(br s,1H)6.90(br s,1H)7.04(br s,2H)7.16(br s,1H)7.31(br d,J＝7.88Hz,1H)7.39(br d,J＝7.25Hz,1H)7.46(br d,J＝7.25Hz,1H)8.39(br s,1H)12.12(br s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+641
熔点：210℃
对映异构体7A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(dq,J＝13.26,6.86Hz,2H)2.30-2.46(m,2H)3.10(s,3H)3.15-3.37(m,2H)3.74(s,3H)3.95-4.06(m,1H)4.07-4.17(m,2H)4.34-4.43(m,1H)5.72(d,J＝8.08Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)6.99-7.05(m,2H)7.14(d,J＝1.52Hz,1H)7.31(d,J＝8.08Hz,1H)7.38(d,J＝7.58Hz,1H)7.45(d,J＝8.08Hz,1H)8.38(s,1H)12.09(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+641
[α]D 20：-49.8°(c 0.225，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.13min，没有MS响应，手性纯度100％。
熔点：182℃
对映异构体7B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(dq,J＝13.26,6.86Hz,2H)2.30-2.46(m,2H)3.10(s,3H)3.15-3.37(m,2H)3.74(s,3H)3.95-4.06(m,1H)4.07-4.17(m,2H)4.34-4.43(m,1H)5.72(d,J＝8.08Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)6.99-7.05(m,2H)7.14(d,J＝1.52Hz,1H)7.31(d,J＝8.08Hz,1H)7.38(d,J＝7.58Hz,1H)7.45(d,J＝8.08Hz,1H)8.38(s,1H)12.09(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+641
[α]D 20：+49.3°(c 0.2333，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 4.34min，没有MS响应，手性纯度100％。
熔点：180℃
实例8：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)-苯基)氨基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)-丁酸(化合物8)的合成以及手性分离为对映异构体8A和8B。
中间体8a的合成：
将5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚2g(617mg，2.84mmol)、2-(2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸7d(1.5g，2.84mmol)、HATU(1.62g，4.26mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.5mmol)于DMF(60mL)中的混合物在室温搅拌12h。将该混合物用水稀释。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将沉淀物用EtOAc吸收，用10％K2CO3水性溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 60/40)进行纯化以在从石油醚/二异丙醚结晶化之后，给出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯8a(1.36g)。
化合物8的合成以及手性分离为对映异构体8A和8B：
将4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯8a(1.36g，1.87mmol)于在二噁烷(12mL)中的4M HCl中的溶液在5℃搅拌3h，并在室温搅拌14h。将沉淀物过滤出并用二噁烷/二异丙醚洗涤以产生呈外消旋体的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)苯氧基)丁酸(化合物8，1.2g)(被2.2％的中间体8a污染)。将小级分(40mg)经由手性SFC(固定相：2-乙基吡啶6μm150x 21.2mm，流动相：60％CO2、40％iPrOH)进一步纯化以在从CH3CN/二异丙醚结晶化之后，产生28mg的化合物8。将化合物8的剩余量用于经由制备型手性SFC(固定相：IC5μm 250x 30mm，流动相：60％CO2、40％MeOH)分离对映异构体。将第一洗脱对映异构体(340mg)在石油醚/二异丙醚中进行固化以给出对映异构体8A(285mg)。将第二洗脱对映异构体(334mg)在石油醚/二异丙醚中进行固化以给出对映异构体8B(210mg)。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95-2.08(m,2H)2.32-2.44(m,2H)3.08-3.27(m,5H)3.73(s,3H)3.84(s,3H)3.92-4.00(m,1H)4.12(br d,J＝3.54Hz,2H)4.32-4.40(m,1H)5.69(br d,J＝8.08Hz,1H)6.54(br s,1H)6.62(s,1H)6.87(s,1H)6.98-7.04(m,2H)7.14(s,1H)7.22(s,1H)7.31(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(s,1H)12.07(br s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.74min，MH+671
熔点：232℃
对映异构体8A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.95-2.07(m,2H)2.35-2.47(m,2H)3.11(s,3H)3.15-3.31(m,2H)3.74(s,3H)3.85(s,3H)3.91-4.02(m,1H)4.06-4.19(m,2H)4.37(td,J＝10.25,6.31Hz,1H)5.70(d,J＝8.20Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)7.02(d,J＝8.20Hz,2H)7.12-7.17(m,1H)7.23(s,1H)7.31(d,J＝8.20Hz,1H)8.34(s,1H)12.13(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.75min，MH+671
[α]D 20：-52.9°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 2.50min，MH+671，手性纯度100％。
对映异构体8B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.95-2.07(m,2H)2.35-2.47(m,2H)3.11(s,3H)3.15-3.31(m,2H)3.74(s,3H)3.85(s,3H)3.91-4.02(m,1H)4.06-4.19(m,2H)4.37(td,J＝10.25,6.31Hz,1H)5.70(d,J＝8.20Hz,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)7.02(d,J＝8.20Hz,2H)7.12-7.17(m,1H)7.23(s,1H)7.31(d,J＝8.20Hz,1H)8.34(s,1H)11.44(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.73min，MH+671
[α]D 20：+46.4°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-G)：Rt 3.31min，MH+671，手性纯度100％。
实例9：4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物9)的合成以及手性分离为对映异构体9A和9B。
中间体9a的合成：
将6-(三氟甲氧基)二氢吲哚[CAS 959235-95-1](577mg，2.84mmol)、2-(2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-4-氯苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酸7d(1.5g，2.84mmol)、HATU(1.62g，4.26mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.5mmol)于DMF(60mL)中的混合物在室温搅拌12h。将该混合物用水稀释。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将沉淀物用EtOAc吸收，用10％K2CO3水性溶液、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在减压下浓缩。通过在硅胶上快速层析(15μm-40μm，120g，庚烷/EtOAc 60/40)进行纯化以在从石油醚/二异丙醚结晶化之后，给出4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯9a(1.02g)。
化合物9的合成以及手性分离为对映异构体9A和9B：
将4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸叔丁基酯9a(1.02g，1.43mmol)于在二噁烷(10mL)中的4M HCl中的溶液在5℃搅拌3h，并在室温搅拌12h。将沉淀物过滤出并用二噁烷/二异丙醚洗涤以产生呈外消旋体的4-(5-氯-2-(1-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-2-氧代-2-(6-(三氟甲氧基)二氢吲哚-1-基)乙基)苯氧基)丁酸(化合物9，930mg，0.78当量HCl、0.08当量H2O、0.162当量二噁烷(通过滴定确定))。将对映异构体经由制备型手性SFC(固定相：IC 5μm 250x 30mm，流动相：70％CO2、30％EtOH/iPrOH(50/50))进行分离。将第一洗脱对映异构体在1N HCl和EtOAc的混合物中搅拌。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩溶剂。将该化合物从CH3CN/二异丙醚结晶以给出对映异构体9A(145mg)。将第二洗脱对映异构体在1NHCl和EtOAc的混合物中搅拌。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩溶剂。将该化合物从CH3CN/二异丙醚结晶以给出对映异构体9B(156mg)。
化合物9：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(dq,J＝13.71,7.05Hz,2H)2.32-2.46(m,2H)3.08-3.20(m,5H)3.74(s,3H)4.00(td,J＝10.23,7.33Hz,1H)4.07-4.15(m,2H)4.38(td,J＝10.23,6.82Hz,1H)5.70(s,1H)6.54(s,1H)6.63(s,1H)6.88(s,1H)6.95-7.09(m,2H)7.14(d,J＝1.52Hz,1H)7.30(br d,J＝8.08Hz,1H)7.33(br d,J＝8.59Hz,1H)8.03(s,1H)
LC-MS(方法LC-A)：Rt 2.87min，MH+657
熔点：173℃
对映异构体9A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.06(m,2H)2.32-2.44(m,2H)3.09-3.23(m,5H)3.74(s,3H)3.98-4.16(m,3H)4.39(td,J＝10.17,6.78Hz,1H)5.71(d,J＝8.20Hz,1H)6.55(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)7.00-7.08(m,2H)7.15(s,1H)7.30(d,J＝8.20Hz,1H)7.34(d,J＝8.20Hz,1H)8.04(s,1H)12.11(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.86min，MH+657
[α]D 20：-56.5°(c 0.255，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 4.85min，MH+657，手性纯度100％。
熔点：154℃
对映异构体9B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.06(m,2H)2.32-2.44(m,2H)3.09-3.23(m,5H)3.74(s,3H)3.98-4.16(m,3H)4.39(td,J＝10.17,6.78Hz,1H)5.71(d,J＝8.20Hz,1H)6.55(s,1H)6.63(s,1H)6.89(s,1H)7.00-7.08(m,2H)7.15(s,1H)7.30(d,J＝8.20Hz,1H)7.34(d,J＝8.20Hz,1H)8.04(s,1H)12.11(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.86min，MH+657
[α]D 20：+55.3°(c 0.302，DMF)
手性SFC(方法SFC-H)：Rt 6.34min，MH+657，手性纯度100％。
熔点：155℃
表：如上文描述的制备化合物
/>
/>
/>
/>
本发明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒测定
本发明的所有化合物的抗病毒活性针对DENV-2 16681株进行测试，该菌株用增强型绿色荧光蛋白标记(eGPF)。培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将25μL添加至384孔板(2500个细胞/孔)，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板含有测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO(200nL)中的最终浓度的200倍下。此外，一式四份地测试每一化合物浓度(对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最后，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)、细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)和培养基对照(在不存在细胞、病毒和化合物的情况下包含培养基)的孔。向被指定为培养基对照的这些孔添加25μL的培养基而不是Vero细胞。一旦细胞被添加到这些板，就将这些板在室温下孵育30分钟以便允许这些细胞在这些孔内均匀地分布。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。然后，以0.5的感染复数(MOI)添加用eGFP标记的DENV-2株16681。因此，将15μL的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将15μL的培养基添加至培养基对照和细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃,5％CO2)中孵育3天。在读出当天，使用一个自动化荧光显微镜在488nm(蓝色激光)下测量eGFP荧光。使用一种内部LIMS系统，计算每种化合物的抑制剂量反应曲线并且测定半最大有效浓度(EC50)。因此，使用以下公式来计算每一测试浓度的抑制百分比(I)：I＝100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分别是测试化合物孔、细胞对照孔和病毒对照孔中的eGFP信号的量。EC50表示如通过相较于病毒对照的eGFP荧光强度的50％降低所测量，病毒复制被抑制50％的化合物的浓度。使用线性内插法计算EC50(表1)。
并行地，在相同板上评定这些化合物的毒性。一旦进行eGFP信号的读出，就将40μL的ATPlite(一种细胞存活力染色剂)添加至384孔板的所有孔。ATP存在于所有代谢活性细胞中，并且当细胞经历坏死或凋亡时，浓度下降非常迅速。ATPLite测定系统是基于通过ATP与添加的荧光素酶和萤虫素反应引起的光的产生。将这些板在室温下孵育10分钟。接着，在ViewLux上测量这些板。还测定了半最大细胞毒性浓度(CC50)，其被定义为使发光信号相较于细胞对照孔的发光信号降低50％所需的浓度。最后，测定这些化合物的选择性指数(SI)，该指数如下计算：SI＝CC50/EC50。
表1：在DENV-2抗病毒测定中本发明的化合物的EC50、CC50和SI
/>
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
四价逆转录酶定量-PCR(RT-qPCR)测定
在RT-qPCR测定中测试本发明的化合物针对DENV-1菌株TC974#666(NCPV)、DENV-2菌株16681、DENV-3菌株H87(NCPV)和DENV-4菌株H241(NCPV)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在测试化合物的情况下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero细胞。在感染后第3天，将细胞溶解并且细胞溶解产物用于制备病毒靶标(DENV的3’UTR；表2)和细胞参考基因(β-肌动蛋白，表2)两者的cDNA。随后，在Lightcycler480仪上进行双重实时PCR。所生成的Cp值与这些靶标的RNA表达的量成反比。通过一种测试化合物抑制DENV复制导致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果测试化合物对这些细胞来说是具有毒性的，那么将观察到对β-肌动蛋白表达的类似作用。对比ΔΔCp方法用于计算EC50，该方法是基于用细胞管家基因(β-肌动蛋白)标准化的靶基因(3’UTR)的相对基因表达。此外，CC50值是基于针对管家基因β-肌动蛋白获取的Cp值。
表2：用于实时定量RT-PCR的引物和探针。
a报道染料(FAM，HEX)和淬灭剂(ZEN和IABkFQ)元素以粗体和斜体指示。
b这些引物和探针的核苷酸序列选自登革热病毒基因组的3’UTR区中的保守区，其是基于保藏在Genbank的四种登革热血清型的300个核苷酸序列的比对(Gong等人，2013，Methods Mol Biol[分子生物学方法]，第16章)。
培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将75μL/孔添加在96孔板(10000个细胞/孔)中，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板包含测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO中的最终浓度的200倍下(500nL；对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)和细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)的孔。一旦将这些细胞添加在这些板中，就将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。稀释登革热病毒血清型1、2、3和4，以便在测定中获得约22-24的Cp。因此，将25μL的病毒悬浮液添加至所有含有测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将25μL的培养基添加至细胞对照。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃,5％CO2)中孵育3天。在3天之后，将上清液从这些孔中除去并且将这些孔用冰冷PBS(约100μL)洗涤两次。将这些96-孔板内的细胞沉淀储存在-80℃下持续至少1天。接着，根据制造商的指导(生命技术公司(LifeTechnologies))使用Cells-to-CTTM溶解试剂盒提取RNA。这些细胞溶解产物可以储存在-80℃下或立即用于逆转录步骤中。
在逆转录步骤的准备中，制备混合物A(表3的A)并且将7.57μL/孔分配在一个96孔板中。在添加5μL的细胞溶解产物之后，进行在75℃下的五分钟变性步骤(表3的B)。之后，添加7.43μL的混合物B(表3的C)并且起始逆转录步骤(表3的D)以产生cDNA。
最后，制备RT-qPCR混合物，混合物C(表4的A)，并且将该混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向这些板添加3μL的cDNA，并且根据表4的B部分中的条件在LightCycler 480上进行qPCR。
使用LightCycler软件和一种内部LIMS系统，计算每种化合物的剂量反应曲线，并且测定半最大有效浓度(EC50)和半最大细胞毒性浓度(CC50)(表5-8)。
表3：使用混合物A、变性、混合物B和逆转录进行cDNA合成。
混合物A
B变性步骤：
| 步骤 | 温度 | 时间 |
| 变性 | 75℃ | 5′ |
| 保持 | 4℃ | 保持 |
C混合物B
D方案cDNA合成
表4：qPCR混合物和方案。
A混合物C
B方案qPCR3
表5：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型1的EC50、CC50和SI
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表6：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型2的EC50、CC50和SI
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表7：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型3的EC50、CC50和SI
/>
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表8：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型4的EC50、CC50和SI
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
Claims (8)
1.一种具有式(I)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中
R1是氯、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是氢，或者R1是氯、R2是-CH2CH2OH、R3是三氟甲基、并且R4是甲氧基，或者R1是氯、R2是-(CH2)3COOH、R3是三氟甲基、并且R4是氢，或者R1是氯、R2是-(CH2)3COOH、R3是三氟甲基、并且R4是甲氧基，
或者选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有(+)比旋光度。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
5.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，该药物组合物包含第二或另外的活性成分，其中该第二或另外的活性成分是抗病毒剂。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物在制备用于治疗登革热感染并用于预防或治疗与登革热感染有关的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中该登革热感染是通过DENV-1、DENV-2、DENV-3或DENV-4菌株的病毒感染的。
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