JP2000511886A - 抗ウイルス方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はウイルスと宿主細胞との融合を阻害することによってエンベロプウイルスを阻止する方法を提供する。ウイルスに感染した細胞、ウイルス感染に感受性のある細胞またはそれを必要とする哺乳類において、このウイルスを阻止することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス方法 インフルエンザウイルスは感染症を起こすが、これに対する適当な治療剤は現 存しない。現行の処置法の欠点には３６時間以内に発生する臨床的な耐性および インフルエンザＢに対する薬剤の無効性を含む。インフルエンザの死ウイルスワ クチンは過去６０年使用されてきた。しかしながら、これらワクチンは罹患率、 死亡率またはこの疾患によって生じる経済的損失を軽減することはなかった。そ のためにインフルエンザ感染症を処置または予防する薬剤またはインフルエンザ 感染症に関連する臨床的症候を予防するのに有効な薬剤は社会に対して明確な利 益をもたらすことを意味する。 現在、インフルエンザ感染症の治療および予防的処置について認可されている 唯一の化合物はアダマンタン類：すなわちアマンタジンおよびリマンタジンであ る。これらの化合物はウイルスのＭ２イオンチャネルの活性の機能を阻害するこ とによってインフルエンザＡを阻止する。プラーク減少検定法のような標準的抗 ウイルス検定法で証明されているようにアマンタジンはインフルエンザＡウイル スの強力な試験管内阻害剤である。アマンタジンを臨床的症候の発病から４８時 間以内のインフルエンザＡに感染した個体に投与する時には、熱および、これに 限定するものではないが、筋痛（筋肉痛）および疲労を含むその他の全身的病訴 期間を短縮することに有効である。また、アマンタジンは熱評価の劇的な低下に 関連して野生型インフルエンザウイルスに感染したヒトボランティアの鼻洗浄液 中にあるウイルス価に１００倍もの低下を起こすことも観察されている。このよ うに試験管内のインフルエンザ阻止は生体内の効果、すなわちインフルエンザ感 染症に関連する臨床的症候群の軽減を予見させる。 本発明はインフルエンザが細胞に遺伝子的な情報を導入する過程を開始するた めにはウイルスのエンベロプが宿主細胞のエンドソーム膜と融合しなければなら ないことを指図するエンベロプを有するウイルスであるという事実に由来する。 この過程はすべてのエンベロプを有するウイルスに共通なので、これは抗ウイル ス化学療法の有望な標的である。本発明によって阻害されるエンベロプウイルス の例には、インフルエンザ、ウシの下痢症、Ｃ型肝炎、ダニ媒介脳炎、その他を 含む。インフルエンザのエンベロプグリコプロテインにある融合ドメインである ヘムアグルチニン（ＨＡ）の特性は良く解析されている。参考のためここに引用 するWhite，J.M.著、Annu．Rev．Physiol.、52巻:675〜697頁(1990年)を参照の こと。 インフルエンザウイルスＨＡは少なくとも２種の明瞭な機能を提供する：１） 宿主細胞受容体、すなわち糖結合体上にあるシアル酸残基、の認識；および２） ウイルスエンベロプとエンドソーム膜との融合。両機能は試験管内および生体内 におけるインフルエンザウイルスの増殖には必須である。ウイルスの成熟の過程 ではモノマー性のＨＡが脂質二重層に挿入され、翻訳後修飾され、同一サブユニ ットの三量体にオリゴマー化する（三量体ＨＡ）。後代ウイルスの感染性は宿主 細胞プロテアーゼによるＨＡの部位特異的切断に随伴する。この切断で非共有結 合性相互作用ならびに分子内および分子間ジスルフィド結合が関連したままで、 ポリペプチド鎖２種、ＨＡ１およびＨＡ２の形成が起きる。 インフルエンザＨＡは機能的に関連する立体配座２種を有することが確認され ている。コンホーメーションの一つ（Ａ型）は中性のｐＨでは準安定構造として 存在し、受容体認識を媒介する。宿主細胞との受容体媒介性結合に続いて、この ウイルスはエンドソームのコンパートメントに輸送され、そこで酸性環境に遭遇 する。低いｐＨがＨＡ（Ａ型）の劇的な構造再配置を触発して安定性の高い他の ＨＡコンホーメーション（Ｂ型）をもたらす。 ＨＡのＢ型はエンドソーム膜とウイスルエンベロプとが融合するために必要で ある。ＨＡの融合ドメインがエンドソーム膜と直接的に相互作用してウイルスの 遺伝子情報を宿主細胞の細胞質に放出することを可能にするのはＨＡのＡ型から Ｂ型への構造再配置である。これらを考慮するとＨＡが媒介するウイルス−宿主 膜融合の排除に基づく抗ウイルス対策戦略を開発するために役立つ。 本発明は本明細書に開示する化合物をウイルス感染症およびそれに由来する症 状の治療または予防への応用のために使用する方法に関する。これらの化合物、 その医薬的に許容される塩、および医薬組成物は単独でまたはその他の抗ウイル ス剤、免疫変調剤、抗生物質、またはワクチンとの組合せで使用できる。 本発明は宿主細胞とヘムアグルチニン媒介性融合を起こすエンベロプウイルス であるウイルスの感染症を処置または予防する方法に関するものであって、その ウイルスに感染した細胞、そのウイルス感染に感受性がある細胞、または処置を 要する哺乳類に有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒは水素であるか、またはＲおよびＲ⁶が結合して一つの結合を形成する； Ｒ⁰およびＲ¹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、スルフヒドリル、スルファミル 、−ＳＯ₂−Ｃｌ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルア ミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル）アミノ、−Ｘ⁰−ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）− Ｒ²、または−Ｏ−Ｒ³である； Ｘ⁰は結合または二価の（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）である； Ｘ¹はアミノ酸である； Ｘ²は水素またはアミノ保護基である； ｉは１、２または３である； Ｘ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ ル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）またはフェニルである； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、 ｐ−フルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、チアゾリル、オキ サゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、またはシクロヘキシルであ る； Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ） −Ｒ^3c、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、フェニルまたは式： で示される基である； Ｒ^3aはフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル） ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、チアゾリル、オキサ ゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキ ノリル、チエニル、フリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、シク ロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルまたはナフチルである； Ｒ^3bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピ ペリジニル、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、 ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ）、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはジ（ Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノである； Ｒ^3cはアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）ア ミノである； Ｒ^3dは酸素、ヒドロキシイミノ、ヒドラジノまたは＝ＣＨＺである； Ｚは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ −（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル ）カルバモイルである； Ｒ^3eは水素、ニトロまたはトリフルオロメチルである； Ｘは結合または−（ＣＨ₂）−である； Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｓ（ＣＨ₃）₂Ｃ−（ ＣＨ₃）₃、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイル）ア ミノ、＝Ｎ−Ｒ⁵であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は結合して一つの結合を形成す る； Ｒ⁵はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、ピ ペラジニル、Ｎ−（メチル）ピペラジニルまたは−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5a である； Ｒ^5aはヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである； Ｒ⁶は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは＝Ｏである； Ｒ⁷は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁸はヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニ ル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは−Ｎ（Ｒ⁹） −Ｒ¹⁰である； Ｒ⁹は水素またはメチルである； Ｒ¹⁰は−（二価Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｒ^10aである； Ｒ^10aはピリジルである。 但し、Ｒ⁶がＲ⁴とＲとの双方とが結合して結合を形成することはできないもの とする］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含むもので ある。 本明細書に記載する温度は全て摂氏（℃）である。本明細書で採用する測定の 単位は全て重量単位であるが、液体は容積単位とする。 用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」は炭素原子１個から６個までを有する直線状また は分枝状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基にはメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｔ−ブチル、 その他を含む。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」はその定義内に用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル」を含む。 用語「ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル」は炭素原子１個から６個までを有する直線 状または分枝状のアルキル鎖であって、ハロゲン原子１個、２個または３個を有 するものを表す。典型的なハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基にはクロロメチル、２− ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブ ロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル 、その他を包含する。 用語「ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル」は直線状または分枝状で、炭素原子 １個から６個までを有するアルキル鎖であって、ヒドロキシ基を有するものを表 す。典型的なヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基にはヒドロキシメチル、２−ヒ ドロキシエチル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２− ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒド ロキシペンチル、その他を包含する。 用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ」はアミノ基に結合する直線状または分枝状 で、炭素原子１個から４個までを有するアルキルアミノ鎖を表す。典型的なＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、２級ブチルアミノ、その他を包含する。 用語「ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ」は各々が共通のアミノ基に結合する直 線状または分枝状で、独立に炭素原子１個から４個までを有するアルキル鎖２個 を有するジアルキルアミノ鎖を表す。典型的なジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ基 にはジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブ チルイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、その他を包含する。 用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」は酸素原子に結合する直線状または分枝状で、 炭素原子１個から６個までを有するアルキル鎖を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ −ブトキシ、ペントキシ、その他を包含する。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」は その定義内に用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ」を含む。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル」は炭素原子２個から６個までを有する直線状ま たは分枝状のアルケニル鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₆−アルケニルはエテニル、 プロペニル、イソプロペニル、ブテン−２−イル、ｔ−ブテニル、ペンテン−１ −イル、ヘキセン−３−イル、３−メチルペンテニル、その他を包含する。 用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル」はカルボニル基に結合する直線状ま たは分枝状で、炭素原子１個から４個までを有するアルコキシ鎖を表す。典型的 なＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル 、ｔ−ブトキシカルボニル、その他を包含する。 用語「カルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル」は直線状または分枝状で炭素原子 １個から４個までを有するアルキル鎖であってそれにカルバモイル基が結合する ものを表す。典型的なカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルにはカルバモイルメチ ル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルイソプロピル、 カルバモイルブチルおよびカルバモイル−ｔ−ブチル、その他を包含する。 用語「Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル」は直線状または分枝状のアル キル鎖で、炭素原子１個から４個を有し、カルバモイル基の窒素原子に結合する ものを表す。典型的なＮ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基にはＮ−メチル カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソ プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル 、その他を包含する。 用語「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル」はカルバモイル基に ある窒素原子に結合した直線状または分枝状のアルキル鎖を有する直線状または 分枝状のアルキル鎖を表す。典型的なＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバ モイル基にはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモ イル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバ モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、その他を包含する。 用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルアミノ」は炭素原子１個から４個までを 有し、スルホニルアミノ基に結合する直線状または分枝状アルキル基を表す。典 型的なＣ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルアミノ基にはメチルスルホニルアミノ、エ チルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルア ミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、２級ブチルスル ホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノを包含する。 用語「ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル）アミノ」はアミノ基１個に結合す る２個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル基を表す。典型的なジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルスルホニル）アミノ基にはメチルメチルスルホニルアミノ、エチルメチルス ルホニルアミノ、プロピルエチルスルホニルアミノ、イソプロピルメチルスルホ ニルアミノ、ｔ−ブチルエチルスルホニルアミノ、ブチルブチルスルホニルアミ ノ、その他を包含する。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイル」はカルボニル基に結合する直線状または分枝 状で、炭素原子１個から５個までを有するアルキル鎖を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₆ −アルカノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイ ル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイル、 その他を包含する。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ」はカルボニルオキシ基に結合する直線 状または分枝状で、炭素原子１個から５個までを有するアルキル鎖を表す。典型 的なＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基にはエタノイルオキシ、プロパノイルオキ シ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、２級 ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、その他を包含 する。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ」はカルボニルアミノ基に結合する直線 状または分枝状で、炭素原子１個から５個までを有するアルキル鎖を表す。典型 的なＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基にはエタノイルアミノ、プロパノイルアミ ノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、２級 ブタノイルアミノ、ｔ−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、その他を包含 する。 前記の通り、本発明は式Ｉで定義される化合物の医薬的に許容される塩を包含 する。一般には中性であるが、この発明の化合物は十分に酸性の、十分に塩基性 の、または両方の官能基を有することができ、従って多数の無機塩基、無機およ び有機の酸のいずれかと反応して医薬的に許容される塩を形成する。 本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」は生命のある有機体に対し て実質的に毒性がない、前記の式で示される化合物の塩を示す。典型的な医薬的 に許容される塩には本発明の化合物と鉱酸または有機酸または無機塩基との反応 で製造される塩を包含する。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知 られている。 酸付加塩の形成に通常に使用される酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、燐酸、その他のような無機酸、および、たとえばｐ−トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸 、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、その他のような有機酸である。 そのような医薬的に許容される塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫 酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐 酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプ リル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、 プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバ カン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１ ，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安 息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン 酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒 石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他を包含する。好 適な医薬的に許容される酸付加塩は、たとえば塩酸および臭化水素酸のような鉱 酸により形成されるもの、およびマレイン酸およびメタンスルホン酸のような有 機酸によって形成されるものである。 塩基付加塩には、たとえばアンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類 金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、その他のような無機塩基から誘導されるも のを包含する。この発明の塩を製造するために有用な塩基にはそこで水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、 重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、その 他を包含する。カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に好適である。 この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは塩が全体として医薬的に許容 される限り、またその対イオンが全体としてその塩に望ましからざる性質を与え ない限り限定的な性格のものではないことは認識されるべきことである。 本明細書で使用する用語「アミノ保護基」はその分子にある他の官能基を反応 させている間はアミノ官能基を閉鎖または保護するために通常に採用するアミノ 基の置換基を示す。このようなアミノ保護基の例にはホルミル、トリチル、フタ ルイミド、トリクロルアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセ チル基またはウレタン型閉鎖基、たとえばベンジルオキシカルボニル、４−フェ ニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メ トキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４ −クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２ −クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニ ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニ ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニ ル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル 、１，１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニル プロパン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシ カルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパン−２−イルオキシカルボニル、シク ロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル 、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカル ボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルス ルホニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニ ル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキ シカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル 、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エ ニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−ア セトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ ル、 ２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル 、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボ ニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、その他のようなもの；ベンゾイルメチ ルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシ ド、その他のアミノ保護基を包含する。採用するアミノ保護基の種類は誘導され たアミノ基が中間体分子のその他の位置での後続する反応の条件に安定であって 、別のアミノ保護基を含めて分子の残余の部分を崩壊せずに適当な時点で選択的 に除去できる限り限定的ではない。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニ ル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル（ Ｃｂｚ）である。前記用語で示される基のさらに別の例はJ．W．Barton著、「Pr otective Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J.G．W ．McOmie編、Plenum Press社、ニューヨーク、N.Y.、１９７３年、第２章、およ びT．W．Greene著、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成にお ける保護基）」、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、N.Y.、１９８１年、 第７章に記載されている。 本明細書で使用する用語「カルボキシ保護基」はその分子にある他の官能基を 反応させている間はカルボキシ官能基を閉鎖または保護するために通常に採用す るカルボキシ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基の例にはメチル、 ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジ メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベ ンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メ チレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリ ル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−ア ミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４， ４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメ チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロ エチル、β−（ジブチルメチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル 、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチ ルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イル、その他の基を包含する。好適 な カルボキシ保護基はアリル、ベンジルおよびｔ−ブチルである。これらの基のさ らに別の例はE．Haslam著、「Protective Groups in Organic Chemistry（有機 化学における保護基）」、J．G．W．McOmie編、Plenum Press社、ニューヨーク 、N.Y.、１９７３年、第５章、およびT．W．Greene著、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons社、 ニューヨーク、N.Y.、１９８１年、第５章に記載されている。 本発明に使用する化合物は次式に星印（＊）で示す不斉中心を少なくとも２個 有する。 次の立体異性体が好適である： 本発明方法で使用する好適な化合物は式Iで示される化合物であって、 Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒド ロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆-アルキル）、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、− Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ３または−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、スルフヒドリル、スルファ ミル、−ＳＯ₂−Ｃｌ、アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル）アミノ、 −Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²または−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ⁰が結合または二価の（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）であり； Ｘ¹がアミノ酸であり； Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり； ｉが１または２であり； Ｘ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり； Ｒ²がヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であり； Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ） −Ｒ^3c、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であるか、または式：で示される基であり； Ｒ^3aがフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジ ニルまたはモルホリニルであり； Ｒ^3bがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ハ ロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノであり； Ｒ^3cがジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノであり； Ｒ^3dが酸素またはヒドロキシイミノであり； Ｒ^3eが水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｘが結合であり； Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、アミノ、＝Ｏ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ、＝ Ｎ−Ｒ⁵、−ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂であるか、またはＲ⁴およびＲ⁶が結合して一つの 結合を形成し； Ｒ⁵がヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ、ピリジルメトキシ、Ｎ−（メチル）ピペラジニルまたは−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり； Ｒ⁶が水素、クロロ、ブロモ、メチルまたは＝Ｏであり； Ｒ⁷が水素またはメチルであり； Ｒ⁸がヒドロキシ、クロロ、メトキシ、４−メチルピペラジニルまたは−Ｎ（ Ｒ⁹）−Ｒ¹⁰であり； Ｒ⁹が水素であり； Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｒ^10aであり；および Ｒ^10aがピリジルであるもの またはその医薬的に許容される塩である。 これらの化合物の中で、式Ｉで示される化合物であって、 Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｘ⁰ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ⁰が結合であり； Ｘ¹がアミノ酸であり； Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり； ｉが１または２であり； Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3aまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3bであり； Ｒ^3aがｐ−フルオロフェニルまたはピリジルであり； Ｒ^3bがピペリジニルであり； Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ⁵であり； Ｒ⁵がヒドロキシ、ジメチルアミノまたはＮ−（メチル）ピペラジニルであり ； Ｒ⁶が水素、ブロモまたは＝Ｏであり； Ｒ⁷がメチルであり；および Ｒ⁸がメトキシであるもの またはその医薬的に許容される塩はより好適な化合物である。 これらの化合物の中で、式Ｉで示される化合物であって、 Ｒが水素であり； Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ₁）_i−Ｘ²、−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−メチルまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ¹がグリシン、アラニンまたはバリンであり； Ｘ²が水素またはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルで あり； Ｒ⁴が＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ⁵であり； Ｒ⁵がヒドロキシであり； Ｒ⁶が水素であるもの またはその医薬的に許容される塩はさらにより好適である。 式Ｉで示される化合物は当技術分野で知られている操作法に従って製造しても よい。例えば次の反応式を単独でまたは組合せて使用して所望の化合物を提供し てもよい。反応が完結した後には中間体化合物を当技術分野で知られている操作 法によって単離してもよい；例えばこれらの化合物を結晶化させて次に濾取する か、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションによって分離してもよ い。次に所望ならば次段の反応式を実行する前に中間体化合物をさらに、たとえ ば結晶化または、たとえばシリカゲルまたはアルミナのような固体支持体上での クロマトグラフィーのような通常の技術によって精製してもよい。 Ｒ⁴が＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒである式Ｉで示される化合物は次の反応式Ｉに示す 操作法に従って製造してもよい。 反応式Ｉ ［ここに、反応１．４Ａおよび４Ｂは反応１．３に続けて行われる択一的な反応 を表す。反応１．４Ｃは反応１．２に続けて行われる別の反応である］ 反応式Ｉは反応式１〜４を順次に実施することによって達成される。反応Ｉ． １は式ＩＡで示される化合物を、例えば酢酸／水混合物中の三酸化クロムとの反 応などによって酸化して対応するケトンを得ることによって実施される。三酸化 クロムは一般に式ＩＡで示される化合物に対して等モル比から約４倍モル過剰ま で、好ましくは約２〜４モル過剰の範囲の量で採用される。酢酸／水混合物は一 般に酢酸対水１０：１から２：１、好ましくは約４：１の混合物である。この反 応は一般に約２３℃から約６０℃の温度で実施する時には約１時間から１０時間 の後には実質的に完結する。この反応は好ましくは約２３℃から約３０℃の温度 では約５時間から１０時間に実施する。 反応Ｉ．２では反応Ｉ．１で得たケトンを、たとえばジエチルエーテル、テト ラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような適当な溶媒中で臭素と反応させ てブロモケトンの混合物を得るが、これを次にクロマトグラフィーのような標準 的な分離技術を使用して分離する。次にこれら立体異性的に純粋なブロモケトン を使用して種々の立体異性的に純粋な式Ｉで示される化合物を得る。臭素は一般 にケトン反応剤に対して約等モル比から約２モル過剰までの範囲、好ましくは約 １〜１．５モル過剰の量で採用する。溶媒の選択は採用する溶媒が反応進行に対 して不活性であって、所望の反応をするために十分に反応剤を溶解する限り限定 的ではない。この反応は一般に約２３℃から約３０℃の温度で実行する時には、 約１時間から３時間後までに実質的に完了する。この反応は好ましくは室温で約 １から１．５時間に実施する。 あるいは、反応Ｉ．１から得られたケトンを、たとえば塩化メチレン、ジエチ ルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、塩基の存在下に シリル化剤と反応させて対応するシリル化エノールエーテルを得る。好適な塩基 には２，６−ルチジンおよびコリジンを包含する。好適なシリル化剤の一つには ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートがある。シリル化剤 は一般にケトン反応剤に対して約等モル比から約２モル過剰まで、好ましくは約 １〜１．５モル過剰までの範囲の量で採用される。溶媒の選択は採用する溶媒が 反応進行に対して不活性であって、所望の反応をするために十分に反応剤を溶解 する限り限定的ではない。この反応は一般に約０℃から約５０℃の温度で実行す る時には、約３０分間から２時間後までに実質的に完了する。この反応は好まし くは約１０℃から約２５℃までの温度で約３０分間から約１時間実施する。 シリル化エノールエーテルを次に反応を酢酸の存在下に実施すること以外は前 記と同様に臭素と反応させる。この反応に使用するために適当な典型的な溶媒に は、たとえば塩化メチレン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよう な有機溶媒を包含する。溶媒の選択は採用する溶媒が反応進行に対して不活性で あって、所望の反応をするために十分に反応剤を溶解する限り限定的ではない。 反応Ｉ．３ではブロモケトンを、例えば亜鉛末と酢酸ナトリウムとの氷酢酸中で の反応などによって還元して対応するケトンを得る。亜鉛は一般にケトン反応剤 に対して約等モル比から約４モル過剰、好ましくは約１．５〜３モル過剰までの 範囲の量で採用する。酢酸ナトリウムは一般にケトン反応剤に対して約０．６モ ル当量から約１．２モル当量の範囲の量で採用する。この反応は一般に約６０℃ から混合物の還流温度までの温度で実行する時には、約１時間から１０時間後ま でに実質的に完了する。この反応は好ましくは還流温度で約１時間から２時間に 実施する。 あるいは、エタノールのような適当な溶媒中で酢酸ナトリウムとともにヒドロ キシルアミン塩酸塩を反応させる。酢酸ナトリウムは一般にこのヒドロキシルア ミンに対して約１．１モル当量から約５０モル過剰までの範囲の量で採用する。 この反応は一般に約２５℃から約８０℃までの温度で実行する時には、約１時間 から７２時間後までに実質的に完了する。この反応は好ましくは約２５℃から約 ３０℃までの範囲の温度では約５時間から２４時間に実施する。 反応Ｉ．４Ａでは反応Ｉ．３から得られたケトンをメタノール、水および酢酸 の混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて所望のオキシム化合物を得 る。ヒドロキシルアミン塩酸塩は一般にケトン反応剤に対して約等モル比から約 ４モル過剰まで、好ましくは約１．３〜３モル過剰までの範囲の量で採用する。 メタノール対水対酢酸の比率は一般に１０〜２０：１：０．１、好ましくは１５ ：１：０．１（容量比？）である。この反応は一般に約４０℃から混合物の還流 温度までの温度で実行する時には、約１時間から２日間後までに実質的に完了す る。この反応は好ましくは還流温度で約１時間から６時間に実施する。 反応Ｉ．４Ｂでは、反応Ｉ．３で得られたケトンと、例えば１−アミノ−４− メチルピペラジン、１，１−ジメチルヒドラジンまたはヒドラジンのようなヒド ラジンの塩酸塩とを塩基の存在下に不活性溶媒中で約２５℃から８０℃までの温 度で２時間から２４時間に反応させる。典型的な塩基には酢酸ナトリウム、水酸 化カリウム、トリエチルアミン、その他を包含する。適当な溶媒にはエタノール 、イソプロパノールおよびジメチルホルムアミドを包含する。溶媒の選択は採用 す る溶媒が反応進行に対して不活性であって、所望の反応をするために十分に反応 剤を溶解する限り限定的ではない。 反応Ｉ．４Ｃでは反応Ｉ．２で得られるＲが水素である化合物をブロモケトン 反応剤および、たとえばメタノール中のナトリウムメトキシド、エタノール中の ナトリウムエトキシドまたはトリエチルアミンのような塩基と脱離反応に付して 式Ｉで示される不飽和化合物であって、ＲおよびＲ⁶が結合して一つの結合を形 成するものを得てもよい。この塩基は一般にブロモケトン反応剤に対して約２〜 ４モル過剰、好ましくは約３モル過剰を採用する。この反応は一般に約４０℃か ら混合物の還流温度までの温度で実行する時には、約３時間から９時間後までに 実質的に完了する。この反応は好ましくは還流温度で約３時間から５時間に実行 する。 前記で製造した式Ｉで示される化合物のフェニル部分を次のようにして反応式 ＩＩに従って置換してもよい。 反応式ＩＩ ［式中、Ｒ⁰’およびＲ¹’は独立に水素または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃であり；および Ｒ⁰”およびＲ¹”は独立に水素またはヒドロキシである］ 反応ＩＩ．１では式Ｉで示され、Ｒ⁰およびＲ¹が各々水素である化合物をフリ ーデルクラフツアシル化反応に付すが、ここではこの式Ｉで示される化合物を酸 のハライドと触媒の存在下に二硫化炭素のような溶媒中で反応させる。この酸の ハライドは一般に式Ｉで示される化合物に対して約等モル比から約１．５モル過 剰、好ましくは約１．１〜１．３モル過剰までの範囲の量を採用する。好適な酸 ハライドには塩化アセチル、臭化アセチル、その他を包含する。好適な触媒には 三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、その他を包含する。溶媒の選択は採 用する溶媒が反応進行に対して不活性であって、所望の反応をするために十分に 反応剤を溶解する限り限定的ではない。この反応は一般に約５０℃から混合物の 還流温度までの温度で実行する時には、約１時間から１０時間後までに実質的に 完了する。この反応は好ましくは還流温度で約１時間から２時間に実行する。 反応ＩＩ．２では、反応ＩＩ．１から得られた式Ｉで示されるアシル化された 化合物を酸化して対応するフェノールを二工程の反応で得る。まず、酸触媒の存 在下にジメトキシエタンのような不活性溶媒中で過酸と反応させてアシル部分を 対応するエステルとし、これを重炭酸ナトリウムとアルコール／水混合物中で反 応させて所望のフエノールを得る。 この過酸は一般にアシル部分に対して約等モル比から約２モル過剰まで、好ま しくは約１〜１．３モル過剰の範囲の量で採用する。触媒の量はアシル部分に対 して典型的には０．００５〜０．０４当量の範囲で採用する。好適な過酸はメタ クロロ過オキシ安息香酸である。好適な触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。 溶媒の選択は採用する溶媒が反応進行に対して不活性であって、所望の反応をす るために十分に反応剤を溶解する限り限定的ではない。この反応は一般に約５０ ℃から混合物の還流温度までの温度で実行する時には、約１時間から１０時間後 までに実質的に完了する。この反応は好ましくは還流温度で約１時間から３時間 に実行する。 得られるエステルを典型的には塩基とメタノール／水混合物の中で約１から７ 時間還流させて所望のフェノール化合物を得る。好適な塩基には重炭酸ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、その他を包含する。 この塩基は一般にエステル部分に対し、例えば約１モル過剰から約６モル過剰、 好ましくは約２〜５モル過剰な量などの過剰量を採用する。 反応式ＩＩから得られたフェノール化合物は次のような式Ｉで示される種々の 置換化合物を製造するために使用してもよい。 例えば、不活性溶媒中で塩基の存在下にフェノール化合物と適当なアルキル化 剤とを反応させてヒドロキシ部分をアルキル化してもよい。塩基の例にはトリエ チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウ ムを包含する。典型的な溶媒には塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチル ホルムアミド、その他を包含する。溶媒の選択は採用する溶媒が反応進行に対し て不活性であって、所望の反応をするために十分に反応剤を溶解する限り限定的 ではない。適当なアルキル化剤にはヨードメタン、ヨウ化アリル、臭化ｐ−フル オロフェニル、３−ブロモメチルピリジンおよび２−フルオロベンゾフェノン、 その他を包含する。この反応は一般に約０℃から１７０℃までの温度で実行する 時には、約１時間から２０時間後までに実質的に完了する。この反応は好ましく は約２５℃から約８０℃までの温度で約４時間から１６時間に実行する。 あるいは、このヒドロキシ部分をこのフェノールとアルコールとをトリフェニ ルホスフィンおよび適当な活性化剤の存在下に、たとえばテトラヒドロフランま たはエチレングリコールジメチルエーテルのような不活性溶媒中で反応させるこ とによってアルキル化してもよい。適当な活性化剤の例にはアゾジカルボン酸ジ エチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、その他 を包含する。アルコールの例には３−ピリジルカルビノール、Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル−３−ピペリジンメタノール、その他を包含する。この反応は一般に 約０℃から８５℃までの温度で実行する時には、約０．５時間から２時間後まで に実質的に完了する。この反応は好ましくは約２５℃から約７０℃までの温度で 約３０分間から１時間に実行する。 このヒドロキシ部分はフェノールとアシル化剤とを塩基の存在下に、たとえば 塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性 溶媒中で反応させてエステルまたは炭酸エステルに変換してもよい。典型的な塩 基にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、そ の他を包含する。典型的なアシル化剤にはＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −クロロカルボニルピペルジン、２，２，２−トリクロロエチルクロロホーメー ト、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシベンゾトリアゾールアミノエ ステル類を包含する。この反応は一般に約０℃から６０℃までの温度で実行する 時には、約１時間から２０時間後までに実質的に完了する。この反応は好ましく は約１０℃から約２５℃までの温度で約１時間から５時間に実行する。 このヒドロキシ部分は三工程の反応で対応するアニリンに変換してもよい。ま ず、このフェノールを、例えば２−メチル−２−ブロモプロパンアミドのような 適当に置換されたアミドと、たとえば水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン のような塩基の存在下に、たとえばジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう な不活性溶媒中で２５℃から１００℃までの温度で反応させて対応するアミドエ ーテルを得る。次にこのアミドエーテルを水素化ナトリウムと、例えばジメチル ホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ） −ピリミドン、またはこれらの混合物のような不活性溶媒中で、２５℃から１４ ５℃までの範囲の温度で反応させて転位したアミドアルコールを得る。最後にこ のアミドアルコールを、たとえばジオキサン中の塩酸のような酸と５０℃から１ ００℃で反応させて所望のアニリンを得る。 このアニリンを、たとえば塩化メタンスルホニルまたは塩化イソプロピルスル ホニルのような塩化スルホニルと、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル エチルアミンまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下に約０℃から５０℃ までの温度で、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド のような不活性溶媒中で反応させてこのアニリンを対応するスルホンアミドに変 換してもよい。 このヒドロキシ部分は３工程の反応でチオフェノールに変換してもよい。最初 にこのフェノールをチオカルバモイル（例えば、塩化ジメチルチオカルバモイル など）とを塩基の存在下に、たとえば水またはジメチルホルムアミドのような適 当な溶媒中で２５℃から５０℃までの範囲の温度で約１時間から３時間までにわ たって反応させてオキソチオカルバメートを得る。典型的な塩基には水酸化カリ ウム、トリエチルアミン、その他を包含する。このオキソーチオカルバメートを ニートの固体をその融点までの加熱および分離をすることによって対応するチオ ーオキソカルバメート化合物に変換する。最後にこのチオーオキソカルバメート を、たとえば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基と、たとえば メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒中で２０℃から８０℃ま での温度で２０分間から１時間反応させて対応するチオフェノールを得る。 このチオフェノールを、たとえばアセトニトリルのような不活性溶媒中で酸化 剤（例えば硝酸カリウムなど）と反応させ、続いて塩素化剤（例えば塩化スルフ リルなど）を０℃から２５℃までの温度で添加することによって塩化スルホニル 化合物の混合物を得て、これを標準的なクロマトグラフィー技術を使用して分離 することによって、このチオフェノールを対応するスルホンアミドに変換しても よい。これら塩化スルホニルを、たとえば水酸化アンモニウム、メチルアミン、 イソプロピルアミンまたはベンジルアミンのように適当に置換されたアミンと約 ０℃から４０℃の温度で、たとえばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で 反応させることによって所望のスルホンアミドに変換してもよい。 このフェノールをアミノ保護アミノ酸と結合剤および触媒の存在下に、たとえ ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活性溶 媒中で反応させてこのヒドロキシ部分を対応するアミノエステルに変換してもよ い。好適なアミノ保護基にはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル ボニルを包含する。アミノ反応剤は一般にフェノール反応剤に対して等モル比ま たは僅か過剰（１．３当量）までを、結合剤等モル比または僅かに過剰量（１． ５当量）の存在下に採用する。典型的な結合剤にはジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミ ド、カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホ スフィン酸塩化物（ＢＯＯ−Ｃｌ）またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキ シ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、その他を包含する。好適な結合剤 にはＤＣＣおよびＢＯＰを包含する。典型的な触媒にはＤＭＡＰおよび４−ピロ ロピリジンを包含する。この反応は約−３０℃から約３５℃まで、好ましくは約 ０℃から約２５℃までの温度で実施する時には１時間から１０時間で実質的に完 了する。 前記各項に詳記した本操作法で使用される出発物質は購入してもよく、または 当技術分野で知られている操作法に従って製造してもよい。例えば次式: で示される立体化学を有するメチル−Ｏ−メチルポドカルペートはAldrich Chem ical社から入手できる。 これに加え、下記の式ＩＡで示される化合物はOhtaとOhmuri著、Chem．Pharm ．Bull．(Tokyo)、５巻：９１頁（１９５７年）に詳記されている操作法に実質 的に従って製造してもよい。この化合物の異性体混合物は標準的な分離技術を使 用して分離してもよい。好ましくはこれらの異性体は前記反応式Ｉに記載したブ ロム化の方策を使用して得られる。 また、Pelletierほか著、Tetrahedron Lett.、４１７９頁（１９７１年）に詳 記された操作法を使用して式ＩＡで示される化合物をその他の異性体を製造する ために使用してもよい。例えば式ＩＡで示される化合物を、たとえばトリエチレ ングリコールジメチルエーテル（トリグライム）のような高沸点溶媒中で加熱し て次の式ＩＢで示される化合物を得る： 得られる異性体の混合物を次に、たとえば再結晶またはカラムクロマトグラフ ィーのような標準的な操作法を使用して分離するか、または反応式Ｉについて前 記した臭素化法に付してもよい。 以下の製造例および実施例はさらに本発明の特定的な側面を例示する。しかし ながら、これらの各例は例示目的のためにのみ記載するものであって、いかなる 観点からも本発明の範囲を限定することを意図されたものではなく、そのように 解釈をすべきでもないことを理解すべきである。製造例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジン ４−カルボキシピペリジン１．０ｇ（７．７４ミリモル）の１：１水／ジオキ サンの混合物４０ｍＬ溶液に炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）３．２ｇ（２３．２ミリ モル）を添加し、続いて二炭酸ジｔ−ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ）２．１ｍＬ（９．３ ミリモル）を添加した。２時間後、混合物を塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で希釈 した。得られた両層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥 し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を熱３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）混合物から再結晶した。収率：１．５２ｇ（８６％）。製造例２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピペリジン ３−ヒドロキシメチルピペリジン５．０ｇ（４３．４ミリモル）とＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ｍＬの混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）６．０５ｍＬ（４３．４ミ リモル）を添加し、続いて（Ｂｏｃ₂Ｏ）９．８ｍＬ（４３．４ミリモル）を添 加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次に０．１Ｎ−塩酸溶液（ＨＣｌ） ７５ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮した。 収率：７．１ｇ（７６％）。製造例３ ２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド ２−ブロモ−２−メチルプロピルブロミド１１ｍＬ（８９ミリモル）のヘキサ ン２５ｍＬ溶液を冷却（０℃）し、これに濃水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ） ２４ｍＬを徐々に添加した。反応混合物を２０分間撹拌すると白色沈殿が形成し た。この沈殿を濾過によって分離し、水（Ｈ₂Ｏ）で３回洗浄し、次に真空乾燥 して白色固体９．１ｇを得、これを熱クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）６００ｍＬに 再溶解し、直ちに濾過した。濾液をヘキサン２１００ｍＬと混合して一夜冷却し た。収率：結晶６．１ｇ（４１％）。実施例１ Ａ．メチルＯ−メチルポドカルペート 本化合物はここに参考のために引用するShaw著、ＪＯＣ、３９巻：１９６８頁 （１９７４年）の方法に従ってポドカルプ酸（podocarpic acid）から製造した 。 Ｂ． 実施例１Ａの化合物２．０ｇ（６．６２ミリモル）の１，１，２−トリクロロ エタン１０ｍＬの溶液にヨードトリメチルシラン１．０ｍＬ（７．０ミリモル） を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１０分間反応させ、冷却し、３：１ ヘキサン／ジエチルエーテル（ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ）混合物１５０ｍＬで希釈し て、次に飽和重炭酸水素ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ₃）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：明褐色固体１．５１ｇ（８３％）。 Ｃ． この化合物は実施例１Ａの化合物１．０ｇ（３．３１ミリモル）、ヨードトリ メチルシラン１．０ｍＬ（７．０ミリモル）および１，１，２−トリクロロエタ ン５ｍＬを使用して、飽和ＮａＨＣＯ₃洗浄液をｐＨ２まで酸性化した点以外は 実質的に実施例１Ｂに詳記した操作法に従って製造した。次に、所望の化合物を ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、この抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃 縮して白色固体１００ｍｇを得た（１１％）。 実施例１Ｂの化合物７８０ｍｇを回収した。 実施例２ 実施例１Ｂの化合物１００ｍｇ（０．３５ミリモル）をジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）２ｍＬに溶解し、これにＫ₂ＣＯ₃６２ｍｇ（０．４５ミリモル）を添 加し、続いて臭化イソプロピル４２μＬ（０．４５ミリモル）を添加した。反応 混合物を室温で２時間撹拌し、次にＫ₂ＣＯ₃１８０ｍｇ（１．３ミリモル）およ び臭化イソプロピル１３０μＬ（１．３８ミリモル）を追加した。この混合物を ２４時間撹拌し、次に１：１ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ混合物で希釈した。得られた両 層を分離して有機層をＨ₂Ｏおよび０．１Ｎ−ＨＣｌで順次に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して油状残渣を得て、これをフラッシュク ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して 精製した。収率：５１ｍｇ。 実施例３〜５に記載する化合物は実質的に実施例２に詳記した操作法に従って 記載の出発物質を使用して製造した。 実施例３ ＤＭＦ２ｍＬ中、実施例１Ｂの化合物１００ｍｇ（０．３５ミリモル）、Ｋ₂ ＣＯ₃２４２ｍｇ（１．７５ミリモル）および臭化アリル１６９μＬ（１．４０ ミリモル）。 収率：７５ｍｇ（６５％）。 実施例４ ＤＭＦ２ｍＬ中、実施例１Ｂの化合物１００ｍｇ（０．３５ミリモル）、Ｋ₂ ＣＯ₃９３ｍｇ（０．６７ミリモル）および塩化４−フルオロベンジル８１μＬ （０．６８ミリモル）。 収率：８７ｍｇ（６３％）。 実施例５ ＤＭＦ２ｍＬ中、実施例１Ｂの化合物１００ｍｇ（０．３５ミリモル）、Ｋ₂ ＣＯ₃１８０ｍｇ（１．３０ミリモル）および塩化２−ピコリル・塩酸塩１０７ ｍｇ（０．６５ミリモル）。 収率：３５ｍｇ（２６％）。 実施例６ 三酸化クロム６．５８ｇ（６５．０４ミリモル）を４：１酢酸（ＡｃＯＨ）／ Ｈ₂Ｏ混合物７０ｍＬに溶解し、これを実施例１Ａの化合物７．０ｇ（２３．１ ５ミリモル）とＡｃＯＨ７０ｍＬとの混合物に添加した。反応混合物を１８時間 撹拌して固体の沈殿を得た。この固体を濾過によって分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、 真空乾燥し、熱イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）７５ｍＬに再溶解し、熱濾過 した。濾液をＨ₂Ｏ２２５ｍＬと混合し、１６時間５℃に冷却して結晶を得て、 これを濾取し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、４５℃で真空乾燥した。 収率：６．３１ｇ（８６％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として 計算値：Ｃ７２．１３；Ｈ７．６５。 実験値：Ｃ７２．１５；Ｈ７．７９。 実施例７ 乾燥エタノール（ＥｔＯＨ）３．０ｍＬに実施例６の化合物３１６ｍｇ（１． ０ミリモル）を溶解し、これにヒドロキシルアミン塩酸塩８０ｍｇ（１．１５ミ リモル）を添加し、続いて酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）９４ｍｇ（１．１５ミ リモル）を添加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、次に真空濃縮して固 体を得て、これをＥｔ₂ＯおよびＨ₂Ｏの間に分配した。両層を分離し、有機層を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。この固体をＥｔ₂Ｏ ０．５ｍLおよび熱ヘキサン８ｍＬに再溶解し、次に０℃に冷却すると結晶が形 成した。 収率：２８２ｍｇ（８５％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＮＯ₄として 計算値：Ｃ６８．８６；Ｈ７．６０；Ｎ４．２３。 実験値：Ｃ６９．１２；Ｈ７．６９；Ｎ４．２１。 実施例８ 実施例１Ｂの化合物４２６ｍｇ（１．４８ミリモル）をコリジン３．０ｍＬに 溶解し、溶液を１００℃に加熱し、これに２−フルオロベンゾフェノン０．４５ ｍＬ（２．６６ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃４１５ｍｇ（３．０ミリモル）および酸化 銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）４４４ｍｇ（５．５８ミリモル）を添加した。次に反応混 合物を１７１℃に加熱して１６時間反応させた。冷却後、混合物をＥｔ₂Ｏ５０ ｍＬで希釈、１Ｎ−ＨＣｌ２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、 次に真空濃縮して茶色の油状物を得た。この油状物を放射クロマトグラフィー（ ４０００ミクロンプレート、勾配溶離液７５％〜１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂含有ヘキサ ン）を使用して精製した。 収率：３５２ｍｇ（５１％）。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ７９．４６；Ｈ６．８８。 実験値：Ｃ７９．５３；Ｈ７．０６。実施例９ この化合物は実質的に実施例６に詳記した操作法に従って実施例８の化合物２ ６０ｍｇ（０．５６ミリモル）、三酸化クロム１５８ｍｇ（１．５６ミリモル） をＡｃＯＨ３．０５ｍＬ／Ｈ₂０．３４ｍＬ混合物中で使用して製造した。 収率：２３１ｍｇ（８６％）。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｏ₅として 計算値：Ｃ７７．１６；Ｈ６．２７。 実験値：Ｃ７６．９６；Ｈ６．２９。 実施例１０ この化合物はAldrich Chemical社のBader化学物質コレクションから購入した 。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₁ＮＯ₆として 計算値：Ｃ７２．５０；Ｈ６．０８；Ｎ２．７３。 実験値：Ｃ７２．４０；Ｈ６．１１；Ｎ２．６６。 実施例１１ Ａ： この化合物は実質的に実施例７に詳記した操作法に従って、実施例９の化合物 １５０ｍｇ（０．３１１ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２２ｍｇ（０． ３１１ミリモル）およびＮａＯＡｃ２６ｍｇ（０．３１１ミリモル）をＥｔＯＨ ３．０ｍＬ中で使用して製造した。粗製の物質を放射クロマトグラフィー（２０ ００ミクロンプレート、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製 した。 収率：１３８ｍｇ（８９％）。 Ｂ． この化合物は実施例１１Ａに記載の反応混合物から単離した。 収率：５ｍｇ。 Ｃ： この化合物は実施例１１Ａに記載の反応混合物から単離した。 収率：４ｍｇ。 実施例１２ この化合物は実質的に実施例８に記載の操作法に従って、実施例１Ｂの化合物 １００ｍｇ（０．３４７ミリモル）、２−ブロモビフェニル９８ｍｇ（０．４２ ３ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃９７ｍｇ（０．７０２ミリモル）およびＣｕＯ７０ｍｇ （０．８８ミリモル）をコリジン１．５ｍＬ中で使用して製造した。粗製物質を カラムクロマトグラフィー（溶離液３０％ヘキサン含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して 精製した。 収率：８１ｍｇ（５３％）。 実施例１３ この化合物は実質的に実施例８に詳記した操作法に従って、実施例１Ｂの化合 物５００ｍｇ（１．７４ミリモル）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル ）ベンゾフェノン９５０ｍｇ（３．５４ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃５００ｍｇ（３． ６２ミリモル）およびＣｕＯ３５０ｍｇ（４．３５ミリモル）をコリジン８．０ ｍＬ中で使用して製造した。粗製の物質を放射クロマトグラフィー（４０００ミ クロンプレート、溶離液２５％ヘキサン含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：６７０ｍｇ（７２％）。 実施例１４ この化合物は実質的に実施例６に詳記した操作法に従って、実施例１３の化合 物７５ｍｇ（０．１４ミリモル）、三酸化クロム４０ｍｇ（０．４０ミリモル） をＡｃＯＨ０．８５ｍＬ／Ｈ₂Ｏ０．１ｍＬ混合物中で使用して製造した。 収率：４９ｍｇ（６４％）。 実施例１５ 実施例１Ｂの化合物２００ｍｇ（０．６９４ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂５．０ｍ Ｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．３７２ｍＬ（２．１０ミリモル）およ び４−ジメチルアミノピリジン８６ｍｇ（０．７０ミリモル）を添加し、続いて 、製造例１の化合物４８０ｍｇ（２．１０ミリモル）、ピリジン０．２０７ｍＬ （２．５６ミリモル）および塩化チオニル０．１７０ｍＬ（２．３３ミリモル） をＣＨ₂Ｃｌ₂５．０ｍＬ中に含む混合物を添加した。反応混合物を室温で３０分 間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で順 次に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して褐色泡状物を得 た。この泡状物を放射クロマトグラフィー（２０００ミクロンプレート、勾配溶 離液１０％ヘキサン含有ＣＨ₂Ｃｌ₂から２５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂まで） を使用して精製した。 収率：２８０ｍｇ（８１％）。 実施例１６ 実施例１５の化合物２５０ｍｇ（０．５０ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂１．０ｍＬ の溶液にトリエチルシラン０．１６０ｍＬ（１．０ミリモル）およびトリフルオ ロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯＯＨ）１．０ｍＬを添加した。反応混合物を室温で３０分間 撹拌し、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）１５ｍＬで希釈し、次に真空濃縮して褐 色固体２３１ｍｇを得た。次にこの固体の２００ｍｇをＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬに溶 解して飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。 収率：１７０ｍｇ（９８％）。 実施例１７ 実施例１６の化合物の遊離塩基１６０ｍｇ（０．４ミリモル）を３：１Ｅｔ₂ Ｏ／ヘキサン混合物４．０ｍＬに溶解し、これにメタンスルホン酸２６μＬ（０ ．４ミリモル）を添加した。 収率：固体１９０ｍｇ（定量的）。 実施例１８ 実施例１７の化合物１６０ｍｇ（０．３２４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂３．０ｍ Ｌに溶解し、これにＥｔ₃Ｎ１００μＬ（０．７１２ミリモル）およびトリフル オロ酢酸無水物５０μＬ（０．３５６ミリモル）を添加した。この反応混合物を 室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、０．２Ｎ−ＨＣｌ１０ｍ Ｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１０ｍＬおよび食塩水１０ｍＬで順次に洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮した。 収率１３０ｍｇ（８１％）。 実施例１９ 実施例１Ｂの化合物４７０ｍg（１．６３ミリモル）を１：２Ｅｔ₂Ｏ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂混合物１２．０ｍＬに溶解し、これにＥｔ₃Ｎ０．２３７ｍＬ（１．７０ミ リモル）および２，２，２−トリクロロエチルクロロホーメート０．２２４ｍＬ （１．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｅｔ₂ Ｏ５０ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ１５ｍＬ、０．２Ｎ−ＨＣｌ１５ｍＬ、ＮａＨＣＯ₃ １５ｍＬおよび食塩水１５ｍＬで順次に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次に真空 濃縮して油状残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ 、溶離液３０％ヘキサン含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：６２０ｍｇ（８２％）。 実施例２０ この化合物は実質的に実施例６に詳記した操作法に従って実施例１９の化合物 ６２０ｍｇ（１．３３ミリモル）、三酸化クロム４０５ｍｇ（４．０ミリモル） をＡｃＯＨ８．１ｍＬ／Ｈ₂Ｏ０．９ｍＬ混合物中で使用して製造した。 収率：５４０ｍｇ（８５％）。 実施例２１ 実施例２０の化合物５．３ｇ（１１．１ミリモル）を１：２ＡｃＯＨ／ＥｔＯ Ｈ混合物９０ｍＬに溶解し、これに亜鉛末１０．０ｇ（１５３ミリモル）を添加 した。混合物を８０℃で５分間反応させ、次に室温まで冷却し、濾過し、真空濃 縮して固体を得た。この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂中にスラリー化し、濾過した。濾液を 真空乾燥して固体を得、これを熱ＣＨＣｌ₃１００ｍＬで希釈し、ヘキサン７０ ０ｍＬ中に濾過した。次に目的化合物をこの溶液から結晶化させた。 収率：３．３１ｇ（９９％）。 実施例２２ この化合物は実質的に実施例１５に詳記した操作法に従って、実施例２１の化 合物４４０ｍｇ（１．４６ミリモル）、ジイソプロピルアミン０．６４５ｍＬ（ ３．７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン１７９ｍｇ（１．４６ミリモル ）、製造例１の化合物８４５ｍｇ（３．７ミリモル）およびピリジン０．３６５ ｍＬ（４．５ミリモル）および塩化チオニル０．３００（４．１ミリモル）をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂４５ｍＬ中で使用して製造した。 収率：３８０ｍｇ（５１％）。 実施例２３ この化合物は実質的に実施例１６および実施例１７に詳記した操作法に従って 実施例２２の化合物１６０ｍｇ（０．３１ミリモル）、トリエチルシラン０．１ ｍＬ（０．６３ミリモル）、１：１ＣＦ₃ＣＯＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物２．０ｍ Ｌおよびメタンスルホン酸２０μＬ（０．３１ミリモル）を使用して製造した。 収率：１５３ｍｇ（９７％）。 実施例２４ 実施例２１からの化合物２５０ｍｇ（０．８３ミリモル）をテトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）８．０ｍＬに溶解し、これに３−ピリジルカルビノール８５μＬ（ ０．８７ミリモル）、トリフェニルホスフィン２３６ｍｇ（０．９ミリモル）お よびアゾジカルボン酸ジエチル１４２μＬ（０．９ミリモル）を添加した。こ の反応混合物を６５℃に加熱して１０分間反応させ、室温まで冷却し、真空濃縮 して油状残渣を得、これをＥｔ₂Ｏとかきまぜて濾過した。濾液をＨ₂Ｏおよび０ ．１Ｎ−Ｋ₂ＣＯ₃溶液で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮 した。 収率：褐色固体１９８ｍｇ（６１％）。 実施例２５ 実施例２４の化合物３８ｍｇ（０．０９７ミリモル）を１：１：０．２ＣＨ₃ ＣＮ／Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン混合物２．２ｍＬに溶解し、これにＨＣｌ／ＣＨ₃ＣＮ 溶液（濃ＨＣｌ１．０ｍＬ含有ＣＨ₃ＣＮ１１．０ｍＬ）０．１ｍＬを添加して 沈殿を形成させ、これを濾過して分離した。 収率：４０ｍｇ（９６％）。 実施例２６ この化合物は実質的に実施例２４に詳記した操作法に従って、実施例２１の化 合物３００ｍｇ（０．９９２ミリモル）、製造例２の化合物２１４ｍｇ（０．９ ９２ミリモル）、トリフェニルホスフィン２７５ｍｇ（１．０５ミリモル）およ びアゾジカルボン酸ジエチル０．１６５ｍＬ（１．０５ミリモル）をＴＨＦ９． ０ｍＬ中で使用して製造した。粗製物質を放射クロマトグラフィー（２０００ミ クロンプレート、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：４７７ｍｇ（９６％）。 実施例２７ この化合物は実質的に実施例１６および実施例２５に詳記した操作法に従って 実施例２６の化合物３７８ｍｇ（０．７６ミリモル）、トリエチルシラン０．２ ０ｍＬ（１．２６ミリモル）、２：３ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＦ₃ＣＯＯＨ混合物５．０ ｍＬおよびＨＣｌ／ＣＨ₃ＣＮ溶液（濃塩酸１．０ｍＬ含有ＣＨ₃ＣＮ）０．７１ ４ｍＬを使用して製造した。 収率：２８７ｍｇ（８７％）。 実施例２８ 実施例２１の化合物１．２ｇ（３．９７ミリモル）をジオキサン５０ｍＬに溶 解し、これを撹拌下に５０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）鉱油分散液２１０ｍｇ （４．３７ミリモル）を徐々に添加し、続いて製造例３の化合物６６３ｍｇ（３ ．９７ミリモル）を添加した。この混合物を１００℃に加熱し、６時間反応し、 次に冷却して１Ｎ−水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）５．０ｍＬと混合し、続いて ＥｔＯＡｃ２００ｍＬを添加した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：５００ｍｇ（３２％）。 実施例２９ 実施例２８の化合物４８０ｍｇ（１．２３ミリモル）をＤＭＦ１５．０ｍＬお よび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド ン２．０ｍＬの混合物に溶解し、これに５０％ＮａＨ鉱油分散液６６ｍｇ（１． ３６ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間還流し、次に室温に冷却した。 この混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１０ｍＬを添加し、続いてＥｔＯＡｃ１００ ｍＬを添加した。得られた両層を分離し、有機層をＨ₂Ｏと０．２Ｎ−ＨＣｌで 順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：褐色固体３８０ｍｇ（７９％）。 実施例３０ 実施例２９の化合物１００ｍｇ（０．２５７ミリモル）をジオキサン５．０ｍ Ｌに溶解し、これに５Ｎ−ＨＣ１０．８ｍＬを添加した。得られた混合物を１０ ０℃に加熱し、２時間反応させ、冷却し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬで希釈した。 得られた両層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得た。この固体を放射クロマトグラフィ ー（１０００ミクロンプレート、溶離液２０％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使 用して精製した。 収率：４６ｍｇ（６０％）。 実施例３１ 実施例３０の化合物２５ｍｇ（０．０８３ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１．０ｍＬ に溶解し、Ｅｔ₂Ｎ２４μＬ（０．１７２ミリモル）および塩化メタンスルホニ ル１３μＬ（０．１６８ミリモル）を徐々に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、０．２Ｎ−ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で順次洗浄し、濾過し て真空濃縮した。 収率：白色固体３１ｍｇ（８２％）。 実施例３２ この化合物は実質的に実施例７に詳記した操作法に従って実施例３１の化合物 ２４ｍｇ（０．０５３ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．６ｍｇ（０． ０６６ミリモル）およびＮａＯＡｃ５．４ｍｇ（０．０６６ミリモル）をＥｔＯ Ｈ１．０ｍＬ中で使用して製造した。この粗製物質を放射クロマトグラフィー（ １０００ミクロンプレート、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して 精製した。 収率：２０ｍｇ（８０％）。 実施例３３ 実施例２１の化合物１．５ｇ（４．９６ミリモル）および水酸化カリウム（Ｋ ＯＨ）２７８ｍｇ（４．９６ミリモル）をＨ₂Ｏに溶解し、これに塩化ジメチル チオカルバモイル８１７ｍｇ（６．６ミリモル）を添加した。反応混合物を１５ 分間にわたって急速に撹拌した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ１００ｍＬで希釈し、有 機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状固体を得たが 、これをＭｅＯＨ中でかきまぜ、次に濾過して単離した。 収率：１．４５ｇ（７５％）。 実施例３４ この化合物は実施例３３の化合物３００ｍｇ（０．７７ミリモル）を窒素下に フラスコ内で溶融することによって製造した。液化した残渣を冷却してガラス状 固体３００ｍｇを得た（定量的）。 実施例３５ 実施例３４の化合物４８０ｍｇ（１．２３ミリモル）をＭｅＯＨ１５．０ｍＬ に溶解し、これにＫＯＨ６８９ｍｇ（１２．３ミリモル）を添加した。反応混合 物を２０分間還流し、室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ８０ｍＬおよびＥｔ₂Ｏ１００ｍＬ で希釈した。得られた両層を分離し、水性層を５Ｎ−ＨＣｌ４．０ｍＬで酸性化 し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬと混合した。得られた両層を分離して、有機層を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：褐色固体３７０ｍｇ（９４％）。 実施例３６ Ａ． 実施例３５の化合物３２０ｍｇ（１．０１ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ２０．０ｍ Ｌに溶解した溶液を０℃に冷却し、これに硝酸カリウム（ＫＮＯ₃）２５３ｍｇ （２．５ミリモル）および塩化スルフリル０．２０１ｍＬ（２．５ミリモル）を 添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｅｔ₂Ｏ１００ｍＬで希釈し、 Ｈ₂Ｏ３０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、 真空濃縮して粗製の黄色固体２８０ｍｇを得た。この固体を放射クロマトグラフ ィー（１０００ミクロンプレート、溶離液２％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使 用して精製した。 収率：１０５ｍｇ（２７％）。 Ｂ． この化合物は実施例３６Ａに詳記した反応混合物から単離した。 収率：１３５ｍｇ。 実施例３７ 実施例３６Ａの化合物１００ｍｇ（０．２６ミリモル）のＴＨＦ１．０ｍＬ溶 液に濃ＮＨ₄ＯＨ６０μＬ（０．８４ミリモル）を添加した。反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂２０．０ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ１０．０ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、濾過し、真空濃縮した。 収率：９０ｍｇ（９５％）。 実施例３８ 実施例３５の化合物５０ｍｇ（０．１５７ミリモル）のＥｔＯＨ１５．０ｍＬ 溶液にラネーニッケル触媒１００ｍｇを添加した。反応混合物を室温で３時間水 素ガス（６０ｐｓｉ）下に振盪し、次に濾過し、真空濃縮した。粗製の物質を放 射クロマトグラフィー（１０００ミクロンプレート、勾配溶離液１〜１０％Ｅｔ ＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：１５ｍｇ（３３％）。 実施例３９ 実施例６の化合物２００ｍｇ（０．６３２ミリモル）をＥｔＯＨ２．５ｍＬに 溶解し、これにＡｃＯＨ４３μＬ（０．７５ミリモル）および１，１−ジメチル ヒドラジン３９６μＬ（５．２ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加 熱し、４時間反応させ、真空濃縮し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して油状物を得た。この油状物を放射 クロマトグラフィー（２０００ミクロンプレート、溶離液８％ＥｔＯＡｃ含有Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：１４５ｍｇ（６４％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ７０．３６；Ｈ８．４４；Ｎ７．８１。 実験値：Ｃ７０．３０；Ｈ７．９１；Ｎ８．００。 実施例４０ 実施例３９からの化合物９８ｍｇ（０．２７３ミリモル）をＥｔ₂Ｏ２．０ｍ Ｌに溶解し、濃ＨＣ１１．０ｍＬおよびＣＨ₃ＣＮ１１．０ｍＬからなる溶液の ０．２７３ｍＬを添加した。反応混合物をＣＨ₃ＣＮ１０．０ｍＬで希釈し、次 に真空濃縮して油状残渣を得た。この残渣をＥｔ₂Ｏ３．０ｍＬ中でかきまぜ、 次に濾過によって単離した。 収率：１０５ｍｇ（９７％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌとして 計算値：Ｃ６３．８７；Ｈ７．９１；Ｎ７．０９；Ｃｌ８．９８。 実験値：Ｃ６４．１７；Ｈ８．０７；Ｎ７．０７；Ｃｌ９．０８。実施例４１ 実施例６からの化合物２．０ｇ（６．３２ミリモル）をＥｔＯＨ２０．０ｍＬ に溶解し、これに１−アミノ−４−メチルピペラジン１２．０ｍＬ（１００ミリ モル）およびＫＯＨ２．８ｇ（５０ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃ に２時間加熱し、真空濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ２５０ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ１００ｍＬで 洗浄した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真 空濃縮して濃厚な油状物を得た。この油状物を放射クロマトグラフィー（４００ ０ミクロンプレート、勾配溶離液０〜１５％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）を使用し て精製した。 収率：２．２９ｇ（８８％）。 実施例４２ この化合物は実質的に実施例４０に詳記した操作法に従って実施例４１の化合 物２．２９ｇ（５．５４ミリモル）および濃ＨＣｌ１．０ｍＬおよびＣＨ₃ＣＮ １１．０ｍＬからなる溶液の５．５４ｍＬを使用して製造した。 収率：２．３１ｇ（９３％）。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌとして 計算値：Ｃ６４．０５；Ｈ８．０６；Ｎ９．３４；Ｃｌ７．２１。 実験値：Ｃ６３．８５；Ｈ７．９８；Ｎ９．５０；Ｃｌ７．６７。 実施例４３ 実施例６からの化合物３３０ｍｇ（１．０４ミリモル）をＥｔＯＨ４．０ｍＬ に溶解し、メトキシアミン塩酸塩１００ｍｇ（１．２ミリモル）とＮａＯＡｃ９ ８ｍｇ（１．２ミリモル）とを添加した。反応混合物を室温で６７時間撹拌し、 ８０℃に加熱し、約３時間反応させ、次に真空濃縮した。粗製の物質を放射クロ マトグラフィー（２０００ミクロンプレート、溶離液３％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂ Ｃｌ₂）を使用して精製して油状物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、０℃で再結 晶した。 収率：４３ｍｇ（１２％）。 実施例４４ 実施例７からの化合物１７５ｍｇ（０．５２８ミリモル）をジオキサン３．０ ｍＬに溶解し、これにＫ₂ＣＯ₃２３５ｍｇ（１．７０ミリモル）および塩化３− ピコリル・塩酸塩１１２ｍｇ（０．６８７ミリモル）を添加した。反応混合物を １００℃に加熱し、１５分間反応させ、次に真空濃縮して褐色の残渣を得た。こ の残渣をＥｔＯＡｃ７５．０ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して粗製の物質１８０ｍｇを得、こ れを放射クロマトグラフィー（２０００ミクロンプレート、勾配溶離液５〜２０ ％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：９０ｍｇ（４０％）。 実施例４５ 実施例６からの化合物５００ｍｇ（１．５８ミリモル）をＭｅＯＨ５．０ｍＬ に溶解し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム１０１ｍｇ（１．６ミリモル） および痕跡量のメチルオレンジを添加した。２Ｎ−ＨＣｌメタノール溶液を滴加 して反応物の赤色を保持した。約１５分後、呈色が安定化（赤色）し、反応物を さらに４５分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して橙色の残渣を得た。残渣を Ｅｔ₂Ｏに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮 して油状物を得たがこれは放置によって固化した。この固体を放射クロマトグラ フィー（４０００ミクロンプレート、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を 使用して精製した。 収率：２２６ｍｇ（４５％）。 実施例４６ 実施例６からの化合物１．０ｇ（３．１６ミリモル）をＭｅＯＨ１５．０ｍＬ に溶解し、これに破砕して活性化した４．０Åモレキュラーシーブス１．０ｇ、 酢酸アンモニウム２．４６ｇ（３２ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ ウム２０１ｍｇ（３．２ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、 次にＨ₂Ｏ３０．０ｍＬで反応停止させた。所望の化合物をＥｔ₂Ｏ１００ｍＬで 抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空 濃縮して黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶 離液０〜５％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＳｉＯ₂）を使用して精製した。 収率：２９０ｍｇ（２９％）。 実施例４７ 実施例４６からの化合物２０ｍｇ（０．０６３ミリモル）を２：１Ｅｔ₂Ｏ／ ヘキサン混合物３．０ｍＬに溶解し、これに濃ＨＣｌ１．０ｍＬおよびＣＨ₃Ｃ Ｎ１１．０ｍＬからなる溶液の６３μＬを添加した。得られた沈殿を濾過し、Ｅ ｔ₂Ｏ／ヘキサン１：１混合物３．０ｍＬで洗浄し、真空乾燥した。 収率：２１ｍｇ（９５％）。 実施例４８ 実施例６からの化合物１．０ｇ（３．１６ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂１５．０ｍ Ｌ溶液に２，６−ルチジン０．４４ｍＬ（３．８ミリモル）およびｔ−ブチルジ メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．８０ｍＬ（３．５ミリモル） を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび 飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮 した。 収率：１．３６ｇ（定量的）。 実施例４９ 実施例４８からの化合物１．３６ｇ（３．１６ミリモル）をＴＨＦ１０．０ｍ Ｌに溶解し、これに１Ｍ−臭素の酢酸溶液１．６ｍＬを添加した。反応混合物を Ｅｔ₂Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過 し、次に真空濃縮して黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ１０．０ｍＬに溶解 し、０℃に冷却し、１８時問反応させた。得られた白色結晶を濾過し、真空濃縮 した。 収率：９３５ｍｇ（７５％）。 実施例５０ 実施例４９からの化合物９１０ｍｇ（２．３０ミリモル）をＭｅＯＨ１０．０ ｍＬに溶解し、これに０．５Ｍ−ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）ＭｅＯＨ 溶液１１．２ｍＬ（５．６ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃に５時間 加熱し、次に真空濃縮して残渣を得、これを２：１Ｅｔ₂Ｏ／Ｈ₂Ｏ混合物に溶解 した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。 収率：７０５ｍｇ（９８％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ７２．５９；Ｈ７．０５。 実験値：Ｃ７２．７２；Ｈ７．１３。 実施例５１ 実施例５０からの化合物１００ｍｇ（０．３１８ミリモル）をＥｔＯＨ５．０ ｍＬに溶解し、これにヒドロキシルアミン・塩酸塩１．４７ｇ（２１．２ミリモ ル）およびＮａＯＡｃ１．７４ｇ（２１．２ミリモル）を添加した。反応混合物 を７８℃に加熱し、１８時間反応させ、次に真空濃縮して残渣を得、これを２： １ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ混合物に溶解した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色固体を得、これを放射クロマトグ ラフィー（１０００ミクロンプレート、溶離液１％ＭｅＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を 使用して精製した。 収率：８７ｍｇ（８３％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₄として 計算値：Ｃ６９．２８；Ｈ７．０４；Ｎ４．２５。 実験値：Ｃ６９．２９；Ｈ７．２３；Ｎ４．２３。 実施例５２ 実施例５０からの化合物１５０ｍｇ（０．４８ミリモル）をＥｔＯＨ２．０ｍ Ｌに溶解し、これにＡｃＯＨ２８μＬ（０．４８ミリモル）とヒドラジン５５５ μＬ（１１．４ミリモル）とを添加した。反応混合物を８０℃に７時間加熱し、 真空濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔ₂Ｏ１００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨ ＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状残渣を 得た。この残基を熱ヘキサン５．０ｍＬに溶解し、０℃に１６時間冷却した。 収率：１３５ｍｇ（８５％）。 実施例５３ 実施例４５からの化合物５９５ｍｇ（１．８７ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ３．５ ｍＬに溶解し、冷却（０℃）し、これにＣＦ₃ＣＯＯＨ２．０ｍＬ／ＣＨ₃ＣＮ０ ．１ｍＬ／Ｈ₂Ｏ０．２ｍＬを含む混合物を添加した。反応混合物を室温まで温 めて３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ５０．０ｍＬで希釈した。得られた両層を 分離し、有機層をＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で順次に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：４９４ｍｇ（８８％）。 実施例５４ 実施例１Ａからの化合物１．０ｇ（３．３１ミリモル）をＴＨＦ１０．０ｍＬ に溶解し、ベンゼンセレノール１．０ｇ（６．４ミリモル）、５０％ＮａＨ鉱油 分散液３０２ｍｇ（６．２９ミリモル）および１８−クラウン−６エーテル８４ ｍｇ（０．３２ミリモル）を添加した。反応混合物を１５時間還流し、室温に冷 却し、Ｅｔ₂Ｏ１００ｍＬおよび１Ｎ−ＨＣｌ２０ｍＬで希釈した。得られた両 層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質 をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液２５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキ サン）を用いて精製して固体を得、これをＥｔ₂Ｏ／ヘキサンから再結晶した。 収率：７３１ｍｇ（７７％）。 実施例５５ 実施例５４からの化合物３６０ｍｇ（１．２５ミリモル）をトルエン２５．０ ｍＬに溶解し、これに塩化オキサリル０．５４５ｍＬ（６．２５ミリモル）のＤ ＭＦ２５μＬ溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その間ガス が発生した。短時間（２分間）還流まで加熱し、次に真空濃縮した。 収率：結晶３８１ｍｇ（９９％）。 実施例５６ 実施例５５からの化合物１００ｍｇ（０．３３ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂２．０ ｍＬに溶解し、これに２−（２−アミノエチル）ピリジン４３μＬ（０．３５８ ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ５０μＬ（０．３６ミリモル）および４−ジメチルアミノ ピリジン５ｍｇ（０．０３６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂４．０ｍＬに溶解して添加 した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、濾過し、真空濃縮して褐色の固体を得た。この固体をＣＨ₃ＣＮ３．０ｍＬ に溶解し、濃ＨＣｌ１．０ｍＬ含有ＣＨ₂ＣＮ１１．０ｍＬ溶液の０．３６ｍＬ で処理した。 収率：１２０ｍｇ（７８％）。 実施例５７ ＮａＯＭｅ（ナトリウム２．６ｇおよび無水MeＯＨ４００ｍＬ（０．１０８モ ル）から反応器中でＮ₂下に製造）の溶液に７０％アビエチン酸１５．０ｇ（０ ．０３５モル）を添加した。混合物を１０分間撹拌後、ヨードメタン１４．０ｍ Ｌ（０．２２モル）を添加し、混合物を２４時間還流し、冷却し、真空濃縮して 残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ５００ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液 ５００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｌ）で順次洗浄し、Na2ＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー （溶離液２％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製した。 収率：暗黄色油状物１０．０ｇ（９０．４％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₂として 計算値：Ｃ７９．７０；Ｈ１０．１９。 実験値：Ｃ７９．４９；Ｈ９．９４。 実施例５８ 実施例５７の化合物５．０ｇ（１５．８ミリモル）と酢酸無水物１００ｍＬと の混合物に酸化セレン（ＩＶ）２．５ｇ（２２．５ミリモル）をＮ₂下に添加し た。この反応混合物を７０℃に加温し、１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、次に ＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍＬで希釈した。得られた両層を分離し、有機層をＮａＣｌ５ ００ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空乾燥して暗黄色固 体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５％ＥｔＯＡｃ含 有ヘキサン）を使用して精製して主画分２個を得た。 第一画分を濃縮して油状物５３７ｍｇを得た。この油状物をＭｅＯＨ２５ｍＬ 中で１３５ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃで水素化（８時間、室温、６．０ｐｓｉ）した。 反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラ フィー（溶離液２％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製して実施例５９の 化合物（透明な油状物４００ｍｇ（７５％）、ｍｐ．５０℃）を得た。第二画分 を真空濃縮して本化合物を得た。 収率：明黄色固体２．８ｇ（４７％）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ７４．１６；Ｈ８．６６。 実験値：Ｃ７４．４４；Ｈ８．７１。実施例５９ 実施例５８の化合物２３．６ｇ（０．０６３ミリモル）およびＭＯｅＨ１５０ ０ｍＬの混合物に５．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよびｐ−トルエンスルホン酸一水 和物５．８ｇ（０．０３０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間 ６０ｐｓｉで反応させ、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ７ ００ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃およびＮａＣｌ溶液７００ｍＬで順次洗浄 し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮した。 収率：油状物１９．３ｇ（９７．５％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂として 計算値：Ｃ８０．２１；Ｈ９．６２。 実験値：Ｃ８０．３４；Ｈ９．７３。 実施例６０ 実施例５８の化合物１８５ｍｇ（０．５０ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍＬに懸 濁し、これに０．１Ｎ−ＮａＯＨ５ｍＬ（０．５０ミリモル）を添加した。反応 混合物を２時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃと５０ｍＬと０．２Ｎ−ＨＣｌ５０ ｍＬとの間に分配した。得られた両層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液５０ ｍＬで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して黄色油状物を 得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキ サン）を使用して精製した。 収率：透明油状物１５８ｍｇ（９６％）。 実施例６１ 実施例６０の標記化合物１１２ｍｇ（０．３０ミリモル）を氷酢酸４ｍＬおよ びＨ₂Ｏ１ｍＬに溶解し、これに三酸化クロム１０ｍｇ（１．０ミリモル）を添 加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ５０ｍＬおよび 飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬとの間に分配した。得られた両層を分離し、有機層を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空乾燥して暗黒色油状物を得た。この油 状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を 使用して精製して油状物を得、これを放置によって固化させた。 収率：１００ｍｇ（９０％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₃として 計算値：Ｃ７６．７９；Ｈ８．５９。 実験値：Ｃ７６．５２；Ｈ８．５３。実施例６２ 実施例６１からの化合物１１８ｍｇ（０．３６ミリモル）、ヒドロキシルアミ ン塩酸塩４０ｍｇ（０．５８ミリモル）、ＮａＨＣＯ₃４０ｍｇ（０．４８ミリ モル）、氷酢酸１滴、Ｈ₂Ｏ１．０ｍＬ、およびＭｅＯＨ１５ｍＬを含む混合物 をディーンスタークトラップを装着して約５時間還流した。反応混合物を真空濃 縮して残渣を得た。この残渣をＨ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配し、有機層を Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマト グラフィーを使用して精製した。 収率：１２０ｍｇ（９７％）。 実施例６３ 実施例５９の化合物５００ｍｇ（１．５９ミリモル）、ＫＯＨ１．０ｇ（１７ ．８ミリモル）およびｎ−ブチルアルコール２０ｍＬの混合物をＮ₂下に１６時 間還流した。冷却後、混合物を５Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、真空濃縮して残渣を得 た。この残基をＨ₂Ｏ５０ｍＬに懸濁し、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ５ ０ｍＬに溶解し、濾過し、濾液を真空濃縮した。 収率：泡状物３３０ｍｇ（６９％）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ７９．０１；Ｈ９．４７。 実験値：Ｃ７９．１９；Ｈ９．５２。 実施例６４ 実施例５９の化合物８．０ｇ（２５．０ミリモル）を無水酢酸５０ｍＬおよび ＡｃＯＨ３８ｍＬに溶解し、冷却（０℃）し、これにＮ₂下に三酸化クロム１１ ．０ｇ（０．１１ミリモル）を徐々に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび 食塩水の間に分配し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油 状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液１０％Ｅｔ ＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製して固体を得て、これをヘキサンを用いて 濾過した。 収率：２．５ｇ（３０．５％）。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄として 計算値：Ｃ７３．１５；Ｈ７．３７。 実験値：Ｃ７２．８６；Ｈ７．４２。 実施例６５ 本化合物は実施例６４に記載の反応混合物から単離した。 収率：白色固体４．２ｇ（４３．５％）。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｏ₅として 計算値：Ｃ７１．４８；Ｈ７．８２。 実験値：Ｃ７１．７５；Ｈ８．０３。 実施例６６ 実施例６５の化合物４．１４ｇ（１０．７ミリモル）のＭｅＯＨ４０ｍＬ溶液 に１Ｎ−ＮａＯＨ１３．４ｍＬ（１３．４ミリモル）を添加した。反応混合物を ２．５時間還流し、冷却し、次に０．２Ｎ−ＨＣｌ２００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ ２００ｍＬの間に分配した。得られた両層を分離し、有機層を食塩水２００ｍＬ で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して暗黄色油状物を得 た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液１５％Ｅｔ ＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製した。 収率：白色泡状物２．９ｇ（８０％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｏ₄として 計算値：Ｃ７３．２３；Ｈ８．１９。 実験値：Ｃ７３．５０；Ｈ８．４６。 実施例６７ 実施例６４の化合物５００ｍｇ（１．５２ミリモル）、５０％ｍ−クロロ過安 息香酸６２０ｍｇ（１．８０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５． ０ｍｇ（０．０３ミリモル）および１，２−ジクロロエタン５ｍＬの混合物を４ 時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈し、 １０％ヨウ化カリウム２５ｍＬ １０％チオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ₃ および食塩水で順次に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮し た。粗製物質を放射クロマトグラフィー（溶離液２５％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン） で精製した。 収率：３０ｍｇ（６％）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₅として 計算値：Ｃ６９．７５；Ｈ７．０２。 実験値：Ｃ６９．７７；Ｈ６．９２。 実施例６８ この化合物は実質的にMatsumotoほか著、Bull．Chem．Soc．Jpn.、６１巻：７ ２３〜７２７頁（１９８８年）に詳記された操作法に従って実施例６４の化合物 を使用して製造した。 収率：４２％。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ７１．５０；Ｈ７．３３。 実験値：Ｃ７１．２２；Ｈ７．１９。 実施例６９ この化合物は実質的にMatsumotoほか著、Bull．Chem．Soc．Jpn.、61巻:723〜 727頁(1988年)に詳記された操作法に従って実施例68の化合物を使用して製造し た。 収率：８６％。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として 計算値：Ｃ７２．１３；Ｈ７．６５。 実験値：Ｃ７２．１６；Ｈ７．３５。 実施例７０ Ａ． 実施例６０Ｂの化合物４７５ｍｇ（１．５ミリモル）と無水塩化アルミニウム ４２５ｍｇ（３．１９ミリモル）との混合物をトルエン１５ｍＬ中、室温でＮ₂ 下に２時間撹拌した。反応混合物をトルエンと１Ｎ−ＨＣｌとの間に分配した。 得られた両層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、溶離液２％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製して油状物を 得たが、これはＭｅＯＨから結晶化した。 Ｂ． 三酸化クロム２８５ｍｇ（２．８ミリモル）を氷酢酸４ｍＬとＨ₂Ｏ１ｍＬと の混液に溶解し、これを実施例７０Ａの化合物２７５ｍｇ（１ミリモル）の氷酢 酸５ｍＬ溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃお よび食塩水の間に分配した（２回）。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾 過し、次に真空濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を使用して精製して 明黄色固体を得た。 収率：５０ｍｇ（１７％）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₄として 計算値：Ｃ７１．９８；Ｈ６．７１。 実験値：Ｃ７２．１０；Ｈ６．６６。 Ｃ． この化合物は実施例７０Ｂに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物１３６ｍｇ（４７．５％）。 実施例７１ Ａ． 臭素０．９ｍＬ（１７ミリモル）を無水Ｅｔ₂Ｏ３０ｍＬに溶解し、これを実 施例７０Ｃの化合物３．８ｇ（１３．３ミリモル）の無水Ｅｔ₂Ｏ２００ｍＬ溶 液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液および１９％チオ硫酸ナトリウムで順次に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ。上で乾燥し 、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフイー（溶離 液３：２ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）を使用して精製した。 収率：黄色油状物１．２ｇ（２５％）。 Ｂ． この化合物は実施例７１Ａに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物１．２ｇ（２５％）。 実施例７２ 実施例７１Ａの化合物１．２ｇ（３．３ミリモル）、亜鉛末４５０ｍｇ（６． ９ミリモル）、ＮａＯＡｃ２２５ｍｇ（２．７ミリモル）および氷酢酸５０ｍＬ の混合物をＮ₂下に１時間還流した。冷後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔ₂Ｏ と食塩水との間に分配した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、濾過し、次に真空濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、溶離液１０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）を使用して精製した。 収率：淡黄色油状物８９７ｍｇ（９３％）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ７５．５０；Ｈ７．７４。 実験値：Ｃ７５．７５；Ｈ７．８９。 実施例７３ Ａ． この化合物は実質的に実施例７２に記載した操作法に従って、実施例７１Ｂの 化合物９６０ｍｇ（２．６ミリモル）、亜鉛末４．０ｇ（６１．２ミリモル）、 ＮａＯＡｃ２．０ｇ（２４．４ミリモル）および氷酢酸５０ｍＬを使用して製造 した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。 収率：油状物５００ｍｇ（６７．２％）。 Ｂ． この化合物は実施例７３Ａに記載した反応混合物から単離した。 収率：１５０ｍｇ（２１％）。 実施例７４ Ａ． 実施例７０Ａの化合物１．５４ｇ（５．６６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ １．５ｇのトリエチレングリコールジメチルエーテル１５０ｍＬ溶液をＮ₂下に ３時間還流した。冷後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよび食塩水の間に 分配した（３回）。得られた両層を分離し、有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、濾過し、真空濃縮して残渣１．５ｇを得た。この残基の一部（３００ｍｇ） をクロマトトロン（溶離液は最初に２％ＣＨ₂Ｃｌ₂含有ヘキサン、続いて２００ ｍＬが溶離した後にＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬを移動相に追加し、最後に３００ｍＬが 溶離した後荷ＥｔＯＡｃ４ｍＬを追加した）。 収率：２９ｍｇ。 両化合物は実施例７４Ａに記載した反応混合物から単離した。 収率：２１６ｍｇ。 Ｃ． この化合物は実質的に実施例７０Ｂに詳記した操作法に従って、実施例７４Ａ の化合物７０ｍｇ（０．２６ミリモル）を使用して製造した。 収率：灰白色固体３０ｍｇ（４０．３％）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃として 計算値：Ｃ７５．５０；Ｈ７．７４。 実験値：Ｃ７５．７８；Ｈ７．６３。 実施例７５ 両化合物は実質的に実施例７０Ｂに詳記した操作法に従って、実施例７４Ａの 未精製残渣３２５ｍｇ（１．２ミリモル）の氷酢酸５ｍＬ溶液を使用して製造し た。粗製物質はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液１５％Ｅｔ₂Ｏ 含有ヘキサン）を用いて精製した。 収率：油状物６２ｍｇ。 Ｂ． この化合物は実施例７５Ａに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物７８ｍｇ。 注）この反応混合物からは実施例７４Ｃの化合物１６ｍｇおよび実施例７０Ａの 化合物７５ｍｇも得られた。 実施例７６ Ａ． この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例７５Ａの 化合物１４０ｍｇ（０．４９ミリモル）のＭｅＯＨ１０ｍＬ溶液を使用して製造 した。粗製物質はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液２０％Ｅｔ₂ Ｏ含有ヘキサン）を用いて精製した。 収率：固体３８ｍｇ（２６％）。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₃として 計算値：Ｃ７１．７４；Ｈ７．６９；Ｎ４．６５。 実験値：Ｃ７１．９７；Ｈ７．７７；Ｎ４．３９。 Ｂ． この化合物は実施例７６Ａに記載した反応混合物から単離した。 収率：樹脂状物３８ｍｇ（２６％）。 実施例７７ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例７２の化 合物を使用して製造した。 収率：９８％。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₃として 計算値：Ｃ７１．７３；Ｈ７．６９；Ｎ４．６５。 実験値：Ｃ７１．７９；Ｈ７．７８；Ｎ４．４４。実施例７８ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例６８の化 合物を使用して製造した。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｏ₄として 計算値：Ｃ６８．１２；Ｈ７．３０；Ｎ４．４１。 実験値：Ｃ６７．９５；Ｈ７．４６；Ｎ４．１２。 実施例７９ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例６９の化 合物を使用して製造した。 収率：９３％。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として 訃算値：Ｃ６８．８６；Ｈ７．６０；Ｎ４．２３。 実験値：Ｃ６９．１０；Ｈ７．８３；Ｎ４．２３。 実施例８０ この化合物は実質的に実施例７１Ａに詳記した操作法に従って、実施例６９の 化合物を使用して製造した。 収率：７４％。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＢｒＯ₄として 計算値：Ｃ５７．７３；Ｈ５．８６。 実験値：Ｃ５７．７８；Ｈ６．０６。実施例８１ 実施例８０の化合物２００ｍｇ（０．５０６ミリモル）の無水ＭｅＯＨ５ｍＬ 溶液にＮａＯＭｅ溶液（反応容器中で無水ＭｅＯＨ１ｍＬにＮａ３４ｍｇを溶解 して製造）を徐々に添加した。反応混合物をＮ₂下に２時間還流し、冷却し、お よび食塩水３０ｍＬで希釈した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上 で乾燥し、濾過し、濃縮して油状樹脂状物を得、これをフラッシュクロマトグラ フィー（勾配溶離液０〜２％ＥｔＯＡｃ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）を使用して精製した。 収率：黄色油状物１４０ｍｇ（８８％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ７１．５４；Ｈ７．０５。 実験値：Ｃ７１．７１；Ｈ７．１４。実施例８２ この化合物は実質的に実施例８１に詳記した操作法に従って、実施例７１Ａの 化合物を使用して製造した。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃・５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ７３．７４；Ｈ７．１６。 実験値：Ｃ７３．８０；Ｈ７．１５。 実施例８３ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例８１の化 合物を使用して製造した。 収率：５０％。 実施例８４ この化合物は実質的に実施例８１に詳記した操作法に従って、実施例７１Ｂの 化合物を使用して製造した。 収率：４７％。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃として 計算値：Ｃ７６．０３；Ｈ７．０９。 実験値：Ｃ７５．７７：Ｈ７．２０。実施例８５ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例８２の化 合物を使用して製造した。 収率：５８．５％。 実施例８６ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例８４の化 合物を使用して製造した。 収率：６２。 実施例８７ 実施例７３Ａの化合物７０ｍｇ（０．２４５ミリモル）を無水ＴＨＦ２０ｍＬ に溶解し、これに６０％鉱油中ＮａＨ３２ｍｇ（０．８０ミリモル）をＮ₂下に 添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、続いてヨードメタン０．１５ｍＬ （２．２５ミリモル）をシリンジから添加した。反応混合物を３時間撹拌し、反 応をＨ₂Ｏを滴加して停止し、次にＥｔ₂ＯおよびＨ₂Ｏの間に分配した。得られ た両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して残渣を 得、これを放射クロマトグラフィー（溶離液１０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）によ って精製した。 収率：透明油状物１６ｍｇ（２２％）。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₃として 計算値：Ｃ７５．９７；Ｈ８．０５。 実験値：Ｃ７５．８０；Ｈ７．９６。 実施例８８ 実施例６８の化合物５０ｍｇ（０．１６５ミリモル）、カルボベンジルオキシ グリシン３５ｍｇ（０．１６５ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ イミド（ＤＣＣ）３５ｍｇ（０．１７０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジ ン２ｍｇ（０．０１６５ミリモル）の混合物を無水Ｅｔ₂Ｏ２５ｍＬ中で１６時 間撹拌すると固体が形成した。この固体を濾去し、濾液をＨ₂Ｏ、５％ＡｃＯＨ 溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過 し、次に真空濃縮して樹脂状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶 離液２０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）を使用して精製した。 収率：淡黄色固体５４ｍｇ（６６％）。 実施例８９ この化合物は実質的に実施例８８に詳記した操作法に従って、実施例６８の化 合物およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンを使用して製造した。 収率：９６％。 実施例９０ 実施例８９の化合物１００ｍｇ（０．２１ミリモル）とＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬの混 合物を１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＦ₃ＣＯＯＨ混合物２ｍＬに添加した。１時間撹拌 の後、反応混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔ₂Ｏから反復濃縮して泡 状物を形成させた。 収率：８５ｍｇ（８３％）。 実施例９１ Ａ． 実施例８９の化合物５５０ｍｇ（１．０ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに溶 解し、これにＣＦ₃ＣＯＯＨ３ｍＬ（３９ミリモル）を添加した。１時間撹拌の 後、反応混合物を真空濃縮して泡状物を得た。この泡状物をＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬ に溶解し、続いてＥｔ₃ＮＯ．１７ｍＬ（１．２ミリモル）を添加した。得られ た両層を分離し、有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真 空濃縮して泡状物を得た。 Ｂ. この化合物は実質的に実施例８８に詳記した操作法に従って、実施例９１Ａの 化合物およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン２３０ｍｇ（１． ２ミリモル）を使用して製造した。 収率：２５５ｍｇ（４７％）。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₈・０．７５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ６２．４０；Ｈ７．４３；Ｎ５．０２。 実験値：Ｃ６２．３０；Ｈ７．２４；Ｎ４．７７。 実施例９２ この化合物は実質的に実施例９０に詳記した操作法に従って、実施例９１Ｂの 化合物を使用して製造した。 収率：９５％。 実施例９３ この化合物は実質的に実施例８８に詳記した操作法に従って、実施例６８の化 合物およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリンを使用して製造した。 収率：４７％。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₉ＮＯ₇として 計算値：Ｃ６７．０４；Ｈ７．８４；Ｎ２．７９。 実験値：Ｃ６６．８２；Ｈ７．７３；Ｎ２．５８。 実施例９４ この化合物は実質的に実施例９０に詳記した操作法に従って、実施例９３の化 合物を使用して製造した。 収率：９９％収率。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＮＯ₇として 計算値：Ｃ５８．２５；Ｈ６．２６：Ｎ２．７２。 実験値：Ｃ５７．９８；Ｈ６．３２；Ｎ２．６４。 実施例９５ 実施例７７の化合物２９５ｍｇ（０．９８ミリモル）を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶 解し、これに６０％鉱油中ＮａＨ６０ｍｇ（１．５０ミリモル）をＮ₂下に添加 し、続いてブロモ酢酸メチル０．１８ｍＬ（１．９０ミリモル）をシリンジから 添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に注意深く食塩水を滴加して反応停止 した。反応混合物を食塩水とＥｔ₂Ｏとの間に分配し、得られた両層を分離し、 有機層をＮａ₂SＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得、これをフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，溶離液２０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）によ って精製した。 収率：透明油状物１７５ｍｇ（４８％）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₅として 計算値：Ｃ６７．５４；Ｈ７．２９；Ｎ３．７５。 実験値：Ｃ６７．８４；Ｈ７．５８；Ｎ３．８９。 実施例９６ 実施例９５の化合物５６．７ｍｇ（０．１５２ミリモル）、１Ｎ−ＮａＯＨ０ ．２ｍＬ（０．２ミリモル）およびＭｅＯＨ５ｍＬの混合物を室温で４日間撹拌 し、次に食塩水で３０ｍＬに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。両層を分離し、水 層を５Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めてＮａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮した。 収率：非晶形褐色樹脂状物４５．７ｍｇ（８４％）。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₅・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ６６．０５；Ｈ７．０１；Ｎ３．８５。 実験値：Ｃ６５．９１；Ｈ７．３５；Ｎ３．６１。 実施例９７ 実施例９６の化合物１１１．８ｍｇ（０．３１ミリモル）、１Ｎ−ＮａＯＨ０ ．３１ｍＬ（０．３１ミリモル）および無水ＣＨ₃ＣＮ１０ｍＬの混合物に３０ 分間超音波照射し、次に真空濃縮して残渣を得た。この残渣を新鮮なＥｔ₂Ｏか ら反復濃縮して非晶形固体を得た。 収率：１１６ｍｇ（９８％）。 実施例９８ Ａ． 実施例７０Ａの化合物４．０ｇ（１４．７ミリモル）、塩化アセチル１．２ｍ Ｌ（１６．９ミリモル）および二硫化炭素６０ｍＬの混合物を滴下漏斗から無水 塩化アルミニウム２．６ｍｇ（１９．５ミリモル）の二硫化炭素１００ｍＬ懸濁 液に添加した。反応混合物を１時間還流し、次に下方向の蒸留によって、二硫化 炭素を除去した。得られた残渣に注意深く０．２Ｎ−ＨＣｌ１００ｍＬを添加し て反応を停止させた。所望の化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬを使用して抽出し、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に真空濃縮して暗赤色油状物を得、これをフ ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液２０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）を 使用して精製した。 収率：油状物１．７ｇ（回収した出発物質を算入して８７％）。 Ｂ． Ｎ₂下に実施例９８Ａの化合物１．７ｇ（５．４ミリモル）、５０％３−クロ ロ過オキシ安息香酸１．９ｇ（５．５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水 和物１８ｍｇ（０．０９５ミリモル）と１，２−ジメトキシエタン２５ｍＬの混 合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、１０％ヨウ化 カリウム、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および食塩水で順 次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して樹脂状物を得た。この 樹脂状物をＮａＨＣＯ₃１．６ｇ（１９．０ミリモル）を含有するＭｅＯＨ２５ ｍＬおよびＨ₂Ｏ１０ｍＬに溶解した。得られた混合物を１．５時間還流し、冷 却し、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。この残渣をＨ₂ＯおよびＥｔ₂Ｏの間に 分配した。得られた両層を分離し、有機層を１Ｎ−ＨＣｌおよび食塩水で順次洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。 収率：１．５５ｇ（９９％）。 Ｃ． 実施例９８Ｂの化合物１．５５ｇ（５．４ミリモル）および６０％鉱油中Ｎａ Ｈ２７５ｍｇ（６．８７ミリモル）の無水ＤＭＦ懸濁液５０ｍＬにＮ₂下にヨー ドメタン０．５ｍＬ（７．５０ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間撹拌 し、次に注意深く食塩水を滴加して反応停止した。反応混合物をＥｔ₂Ｏおよび 食塩水の間に分配し、得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフイー（ＳｉＯ₂ 、溶離液２０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）で精製した。 収率：透明淡黄色油状物１．３ｇ（回収した出発物質を算入して８８．５％）。 注）反応混合物は実施例９８Ａの化合物２００ｍｇも含有していた。 Ｄ． この化合物は実質的に実施例７０Ｂに詳記した操作法に従って、実施例９８Ｃ の化合物１．３ｇ（４．３ミリモル）を使用して製造した。粗製物質はフラッシ ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液２０％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）で精製し た。 収率：油状物８２０ｍｇ（６０．５％）。Ｅ． この化合物は実施例９８Ｄに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物３４．５ｍｇ。 Ｆ． この化合物は実施例９８Ｄに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物１５０ｍｇ（１０．６％）。 Ｇ． この化合物は、実施例９８Ｅの化合物（５２ｍｇ）を放射クロマトグラフィー （溶離液１５％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）で分離することによって得られた。 収率：２０．５ｍｇ（１．１％）（通算収率）。 Ｈ． この化合物は実質的に実施例７１Ａに記載した操作法に従って、実施例９８Ｄ の化合物９７５ｍｇ（３．０８ミリモル）を使用して製造した。粗製物質はフラ ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶離液１５％Ｅｔ₂Ｏ含有ヘキサン）で精 製した。 収率：５３２．６ｍｇ（４４％）。Ｉ． この化合物は実施例９８Ｈに記載した反応混合物から単離した。 収率：油状物４６５．１ｍｇ（３８％）。 Ｊ． この化合物は実質的に実施例７２の操作法に従って、実施例９８Ｈの化合物５ ３２．０ｍg（１．３５ミリモル）を使用して製造した。 収率：淡黄色固体２８０ｍｇ（６６％）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として 計算値：Ｃ７２．１３；Ｈ７．６５。 実験値：Ｃ７２．４３；Ｈ７．６７。 Ｋ． この化合物は実質的に実施例７２に詳記した操作法に従って、実施例９８１の 化合物４６５ｍｇ（１．１７ミリモル）を使用して製造した。 収率：透明油状物３２８ｍｇ（８９％）。 実施例９９ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例９８Ｊの 化合物４６５ｍｇ（１．１７ミリモル）を使用して製造した。 収率：７９％。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値：Ｃ６８．８６；Ｈ７．６０；Ｎ４．２３。 実験値：Ｃ６８．５６；Ｈ７．４４；Ｎ４．２５。 実施例１００ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例９８Ｋの 化合物を使用して製造した。 収率:６１％。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値：Ｃ６８．８６；Ｈ７．６０；Ｎ４．２３。 実験値：Ｃ６８．７９；Ｈ７．４２；Ｎ４．３３。 実施例１０１ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例９８Ｇの 化合物を使用して製造した。 収率：９０％。 実施例１０２ Ａ． 実施例７０Ａの化合物（１４．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂、溶離液ヘキサン）に付して油状物１２．５ｇを得た。この油状物をヘキサ ンに再溶解し、１６時問冷蔵庫内に放置すると固体を形成した。この固体を濾過 によって分離し（３．９ｇ、１４．３ミリモル）、その１．０ｇを１０％Ｐｄ／ Ｃを入れたトリエチレングリコールジメチルエーテル１００ｍＬに溶解し、Ｎ₂ 下に６時間還流した。冷却後、混合物をセライト上で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ およびＨ₂Ｏの間に分配した。得られた両層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、濾過し、真空濃縮して液体を得た。この液体をＨ₂Ｏで希釈すると固体 を形成した。この固体を濾取し、ヘキサンに溶解し、室温で結晶化させた。 収率：２９７ｍｇ（１．０９ミリモル）。 Ｂ． この化合物は実質的に実施例９８Ａに詳記した操作法に従って、実施例１０２ Ａの化合物を使用して製造した。 収率：３３０ｍｇ（９８％）。 Ｃ． この化合物は実質的に実施例９８Ｂに詳記した操作法に従って、実施例１０２ Ｂの化合物を使用して製造した。 収率：３００ｍｇ（９９％）。 Ｄ． この化合物は実質的に実施例９８Ｃに詳記した操作法に従って、実施例１０２ Ｃの化合物を使用して製造した。 収率：２３９ｍｇ（７６％）。 Ｅ． この化合物は実質的に実施例７０Ｂに詳記した操作法に従って、実施例１０２ Ｄの化合物を使用して製造した。 収率：白色固体１５３ｍｇ（６１％）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として 計算値：Ｃ７２．１３；Ｈ７．６５。 実験値：Ｃ７２．１３；Ｈ７．４５。実施例１０３ この化合物は実質的に実施例６２に詳記した操作法に従って、実施例１０２Ｅ の化合物を使用して製造した。粗製の物質をＥｔ₂Ｏ／ヘキサンから再結晶して 精製した。 収率：８４％。 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄として 計算値：Ｃ６８．８６；Ｈ７．６０；Ｎ４．２３。 実験値：Ｃ６９．０９；Ｈ７．５５；Ｎ４．３８。 前記のとおり本発明の化合物は宿主細胞とヘムアグルチニン介在融合を起こす エンベロプウイルスを阻止するために有用である。本発明の態様の一つはウイル ス感染症を処置または予防する方法であってそのウイルスは宿主細胞とヘムアグ ルチニン介在融合を起こすものであって、その方法はウイルスに感染した細胞、 ウイルス感染に感受性がある細胞または処置または予防を必要とする哺乳類に有 効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するもので ある。本発明の他の態様の一つはウイルス感染症に随伴する症状を処置または予 防する方法であって、必要とする哺乳類に有効量の式Ｉで示される化合物または その医薬的に許容される塩を投与するものである。本発明の別の態様の一つはウ イルスの複製を阻止する方法であって、ウイルス感染細胞、ウイルス感染に感受 性ある細胞または必要とする哺乳類に有効量の式Ｉで示される化合物またはその 医薬的に許容される塩を投与するものである。 用語「有効量」は本明細書では宿主細胞とウイルスのヘムアグルチニン介在融 合を阻止することのできる本発明の化合物の量を意味する。本発明方法が意図す るウイルス阻止には適切な治療的処置および予防的処置の双方を包含する。この 発明に従って治療的および／または予防的効果を得るために投与される化合物の 特定的な用量は、もちろん、例えば投与する化合物、投与経路、処置すべき病状 および処置する対象の個人を含むその症例を巡る特定的な環境によって決定され る。典型的な日用量（単回または複数回投与）はこの発明の活性化合物約０．０ １ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの用量水準を含むものとなる。好適 な日用量は一般に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的に は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。本化合物は経口経路、直 腸経路、経皮経路、皮下経路、血管内経路、筋肉内経路および鼻内経路を含む種 々の経路で投与できる。 本化合物は経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、血管内経路、筋肉内経 路および鼻内経路を含む種々の経路で投与できる。本発明の化合物は投与の前に 好ましくは製剤化される。そこで、本発明態様の他の一つは式Ｉで示される化合 物またはその医薬的に許容される塩の有効量および医薬的に許容される担体、希 釈剤または賦形剤を含む医薬的製剤である。 そのような製剤中の活性成分はその製剤の０．１重量％から９９．９重量％を 占める。「医薬的に許容される」はその担体、希釈剤または添加剤がその他の成 分と適合性があり、その受容者に有害ではないことを意味する。 本医薬的製剤は知られている容易に入手できる成分を使用して知られている操 作法によって製造される。本発明の組成物を製造するには活性成分を通常は担体 と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙または その他の容器であってもよい担体に封入することになろう。その担体が希釈剤と して役立つ時には、それらの担体は活性成分のための基剤、賦形剤または媒体と して作用する固体、半固体または液体の物質であってもよい。そこで、各組成物 は錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシール剤、 懸濁剤、乳剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中 で）、たとえば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、軟または硬ゼラチン カプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤、無菌包装粉末剤、その他であることができ る。 次の実験例は本発明化合物がインフルエンザを阻止する性能を証明するために 実施したものである。 試験管内ＣＰＥ／ＸＴＴ検定 マイクロタイタープレート（９６ウェル）にアール平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）、 １％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプ トマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含む１９９培地を入れ、ＭＤＣＫ細胞をウェ ル当り１００００細胞を散布した。３７℃で二酸化炭素（ＣＯ₂）培養器中に一 夜放置後、ＭＤＣＫ細胞を〜０．１ｍｏｉ（感染多重性）のインフルエンザウイ ルス（すなわち、Ａ／川崎／８９株またはＢ／香港株およびＢ／グレートレーク ス株）を０．０３ｍｏｉで感染させた。約１〜２時間この細胞にウイルスを吸着 させた後、薬剤の順次希釈を含む培地または培地単独をウェルに添加した。得ら れた混合物を２〜３日間（培地単独のウェルにｃｐｅが明確に観察されるまで） インキュベーションした。被験化合物の抗ウイルス効果は次のＸＴＴ検定法を行 って評価した。 ＸＴＴ［２，３−ビス（メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ −テトラアゾリウム−５−カルボキシアニリド分子内塩のナトリウム塩］の新鮮 ＦＢＳ不含温溶液（０．４ｍｇ／ｍＬ）を調製した。このＸＴＴ溶液各５ｍＬに ５ｍＭ−ＰＭＳ（フェナジンメトスルホネート）燐酸緩衝液食塩水液２５μＬを 添加した。培養上清液を除去後、各マイクロタイター板ウェルに新たに調製した ＸＴＴ／ＰＭＳ混合物１００μＬを添加した。次に各ウェルを３７℃で３〜４時 間または呈色の変化が顕著になるまでインキュベーション（ＣＯ₂下に）した。 ４５０ｎｍ（ｒｅｆ．６５０ｎｍ）の吸光度を分光光度計で測定した。薬剤を含 まない対照およびウイルス不在の対照と比較して細胞障害性５０％を起こすため に必要な被験化合物の濃度（ＴＣ₅₀）およびウイルスの細胞変性効果（ｃｐｅ） の出現を５０％（ＩＣ₅₀）または９０％（ＩＣ₉₀）阻止するために必要な被験化 合物の濃度を各用量−応答曲線の直線部分から決定した。 このＣＰＥ／ＸＴＴ検定を使用して式Ｉで示される化合物のＩＣ₅₀はインフル エンザＡ／川崎／８９株では０．０１〜３２．０μｇ／ｍＬの範囲内にあること 、インフルエンザＢ／グレートレークス株では０．７〜９７．０μｇ／ｍＬの範 囲内にあることが判明した。 プラーク減少検定 感受性ＭＤＣＫ細胞を６ウェル組織培養処置クラスタープレートの１％ウシ胎 児血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μ ｇ／ｍＬ）を含むミニマム１９９培地に１×１０⁵細胞／ウェルで生育させた。 ３７℃で一夜インキュベーション後、生育培地を除去して適当に希釈したウイル ス０．２ｍＬ／ウェルを加えた。室温で１〜２時間吸着させた後、感染細胞層に 等量の１．５％無菌アガロース溶液および種々の濃度の被験化合物を含む２倍濃 度の１９９培地（２％ウシ胎児血清、ペニシリン１００単位／ｍＬおよびストレ プトマイシン１００μｇ／ｍＬを含む）を重層した。 各化合物を２０ｍｇ／ｍＬ濃度でＤＭＳＯに溶解し、その適量を希釈して所望 濃度のＤＭＳＯ溶液とし、次に寒天培地混合物に添加した。プレートを３７℃で ＣＯ₂培養器中でＤＭＳＯ対照ウェルが至適サイズのプラークを含むまでインキ ュベーションした。次に１０％ホルマリンおよび２％酢酸ナトリウムを含む溶液 を各ウェルに添加してウイルスを不活化し、細胞層をプラスチックス表面に固定 させた。固定した細胞層を０．５％クリスタルバイオレットで染色し、プラーク を計数した。各濃度のウェルから得た２重の結果を平均してＤＭＳＯ対照ウェル と比較した。ReedとMuench著、Am．J．Hyg.、２７巻：４９３〜４９７頁（１９ ５８年）の方法を用いて阻止濃度曲線の直線領域からプラーク形成５０％または ９０％阻止濃度（ＩＣ₅₀またはＩＣ₉₀）を算出した。 プラック減少検定を使用して式Ｉで示される化合物のＩＣ₅₀はインフルエンザ Ａ／川崎／８９株では０．００６〜１００．０μｇ／ｍＬの範囲内、インフルエ ンザＢ／グレートレークス株では１．４７〜１００．０μｇ／ｍＬの範囲内にあ ることが判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/4465 ６０４ 31/495 31/495 31/695 31/695 38/00 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/62 211/62 213/30 213/30 295/12 Ａ 295/12 295/22 Ａ 295/22 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 モールディン，スコット・シー アメリカ合衆国46221インディアナ州 イ ンディアナポリス、スノーベリー・コート 5540番 (72)発明者 マンロー，ジョン・イー アメリカ合衆国46220インディアナ州 イ ンディアナポリス、ローリング・パイン ズ・コート5783番 (72)発明者 タン，ジョゼフ・チョウ―チュン アメリカ合衆国46033インディアナ州 カ ーメル、ドーチェスター・プレイス1512番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒは水素であるか、ＲおよびＲ⁶は結合して一つの結合を形成する； Ｒ⁰およびＲ¹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、スルフヒドリル、スルファミル 、−ＳＯ₂−Ｃｌ)−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルアミ ノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル）アミノ、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル、−Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ² 、または−Ｏ−Ｒ³である； Ｘ⁰は結合または二価の（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）である； Ｘ¹はアミノ酸である； Ｘ²は水素またはアミノ保護基である； ｉは１、２または３である； Ｘ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ ル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）またはフェニルである； Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル）、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、 ｐ−フルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、チアゾリル、オキ サゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、またはシクロヘキシルであ る； Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆−アルケニル、−ＣＨ₂-Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ） −Ｒ^3c、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、フェニルであるか、または式： で示される基である； Ｒ^3aはフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル） ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、チアゾリル、オキサ ゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキ ノリル、チエニル、フリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、シク ロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルまたはナフチルである； Ｒ^3bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピ ペリジニル、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、 ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ）、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはジ（ Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノである； Ｒ^3cはアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）ア ミノである； Ｒ^3dは酸素、ヒドロキシイミノ、ヒドラジノまたは＝ＣＨＺである； Ｚは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、カルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｎ −（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル ）カルバモイルである； Ｒ^3eは水素、ニトロまたはトリフルオロメチルである； Ｘは結合または−（ＣＨ₂）−である； Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄- アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｓ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃ ）₃、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイル）アミノ 、＝Ｎ−Ｒ⁵であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は結合して一つの結合を形成する； Ｒ⁵はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、ピ ペラジニル、Ｎ−（メチル）ピペラジニルまたは−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5a である； Ｒ^5aはヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである； Ｒ⁶は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは＝Ｏである； Ｒ⁷は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである； Ｒ⁸はヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニ ル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは−Ｎ（Ｒ⁹） −Ｒ¹⁰である； Ｒ⁹は水素またはメチルである； Ｒ¹⁰は−（二価Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｒ^10aである； Ｒ^10aはピリジルである。 但し、Ｒ⁶はＲ⁴およびＲの双方と結合して結合を形成することはできないもの とする］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 を医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の１種またはそれ以上とともに 含む医薬的製剤。 ２．化合物が、 Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ヒド ロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、 −Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³または−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、スルフヒドリル、スルファ ミル、−ＳＯ₂−ＣＬアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル）アミノ、− Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²または−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ⁰が結合または二価の（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）であり； Ｘ¹がアミノ酸であり； Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり； ｉが１または２であり； Ｘ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり； Ｒ²がヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であり； Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄−アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ） −Ｒ^3c、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であるか、または式： で示される基であり； Ｒ^3aがフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジ ニルまたはモルホリニルであり； Ｒ^3bがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ハ ロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ）またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノであり； Ｒ^3cがジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノであり； Ｒ^3dが酸素またはヒドロキシイミノであり； Ｒ^3eが水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Ｘが結合であり； Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、アミノ、＝Ｏ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ、＝ Ｎ−Ｒ⁵、−ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂またはＲ⁴およびＲ⁶が結合して一つの結合を形成 し； Ｒ⁵がヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ、ピリジルメトキシ、Ｎ−（メチル）ピペラジニルまたは−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり； Ｒ⁶が水素、クロロ、ブロモ、メチルまたは＝Ｏであり； Ｒ⁷が水素またはメチルであり； Ｒ⁸がヒドロキシ、クロロ、メトキシ、４−メチルピペラジニルまたは−Ｎ（ Ｒ⁹）−Ｒ¹⁰であり； Ｒ⁹が水素であり； Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｒ^10aであり；および Ｒ^10aがピリジルである、請求項１の医薬的製剤。 ３．化合物が、 Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ₁）_i−Ｘ²、−Ｘ⁰ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ⁰が結合であり； Ｘ¹がアミノ酸であり； Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり； ｉが１または２であり； Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆−アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3aまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3bであり； Ｒ^3aがｐ−フルオロフェニルまたはピリジルであり； Ｒ^3bがピペリジニルであり； Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ⁵であり； Ｒ⁵がヒドロキシ、ジメチルアミノまたはＮ−（メチル）ピペラジニルであり ； Ｒ⁶が水素、ブロモまたは＝Ｏであり； Ｒ⁷がメチルであり；および Ｒ⁸がメトキシである、請求項２の医薬的製剤。 ４．化合物が、 Ｒが水素であり； Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）_i−Ｘ²、−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−メチルまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは−Ｏ−Ｒ³であり； Ｘ¹がグリシン、アラニンまたはバリンであり； Ｘ²が水素、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり ； Ｒ⁴が＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ⁵であり； Ｒ⁵がヒドロキシであり； Ｒ⁶が水素である、請求項３の医薬的製剤。 ５．医薬として使用するための請求項１から４までのいずれかに記載された 式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ６．抗ウイルス剤として使用するための請求項１から４までのいずれかに記 載された式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ７．ウイルスに感染した細胞、ウイルス感染に感受性のある細胞またはそれ を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を投与することを包含する、宿主細胞とヘムアグルチニン介在融合を起こ すエンベロプウイルスを阻止する方法。 ８．ウイルスがインフルエンザウイルス、ウシ下痢症ウイルス、Ｃ型肝炎ウ イルスまたはダニ媒介脳炎ウイルスである請求項７の方法。 ９．ウイルスに感染した細胞、ウイルス感染に感受性のある細胞またはそれ を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を投与することを包含する、ウイルス感染症の処置または予防方法であっ て、そのウイルスが宿主細胞とヘムアグルチニン介在融合を起こすエンベロプウ イルスである方法。 １０．ウイルスがインフルエンザウイルス、ウシ下痢症ウイルス、Ｃ型肝炎ウ イルスまたはダニ媒介脳炎ウイルスである請求項９の方法。