JP2000510469A

JP2000510469A - 抗ウイルス化合物

Info

Publication number: JP2000510469A
Application number: JP09540098A
Authority: JP
Inventors: モールディン，スコット・シー; マンロー，ジョン・イー
Original assignee: イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Priority date: 1996-05-06
Filing date: 1997-05-02
Publication date: 2000-08-15
Also published as: PT806409E; AU2826697A; DE69704229T2; CA2253742A1; SI0806409T1; GR3035980T3; ATE199707T1; DE69704229D1; DK0806409T3; EP0806409A1; WO1997041861A1; ES2155239T3; EP0806409B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：で示される化合物によってウイルスと宿主細胞との融合を阻害し、インフルエンザ型ウイルスのエンベロープを阻害する化合物を提供する。Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸の各定義は明細書中に記載している。感染細胞、感染を受けやすい細胞またはそれを必要としている哺乳動物におけるウイルスを阻害できる。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス化合物インフルエンザウイルスは適切な治療剤が存在しない感染症の原因となる。既存の処置の欠点は、３６時間以内に臨床的耐性が発現すること、およびＢ型インフルエンザに対する薬物が有効でないことである。幾つかの死滅インフルエンザウイルスワクチンが６０年以上も前から利用されている。しかし、これらのワクチンではこの疾患に起因する罹患率、死亡率または深刻な経済的損失を軽減できていない。インフルエンザ感染症を処置または予防し、またはインフルエンザ感染症に付随する臨床症状を予防するのに有効な薬物が存在すれば、社会に価値ある利便を提供できる。現在、インフルエンザ感染症の治療的および予防的処置に対して許可されている唯一の化合物はアダマンタン類、即ちアマンタジンおよびリマンタジンである。これらの化合物はＡ型インフルエンザウイルスのＭ２イオンチャンネル活性の機能を阻害することに基づきＡ型インフルエンザを阻害する。アマンタジンはＡ型インフルエンザウイルスの強力なインビトロ阻害物質であり、これはプラーク減少検定などの標準的な抗ウイルス検定によって証明されている。アマンタジンはＡ型インフルエンザ感染患者に臨床症状発現の４８時間以内に投与した場合、熱および、筋肉痛および倦怠など（これらに限定されない）の他の全身病訴の持続時間を減少させるのに有効である。アマンタジンはまた、野生型インフルエンザウイルスに感染したヒト志願者の鼻腔洗液中のウイルス力価を１００倍減少させ、これは熱スコアーの劇的な減少と相関していることも観察されている。従って、インビトロにおけるインフルエンザ阻害は、有用なインビボ効果、即ちインフルエンザ感染症に付随する臨床症状の減少を予測させるものである。本発明は、インフルエンザが、その遺伝情報を宿主細胞内に導入するプロセスを開始するにはウイルスエンベロープがその宿主細胞のエンドソーム膜と融合しなければならないことが示されている、エンベロープに包まれたウイルスであるという事実から導かれたものである。このプロセスはすべてのエンベロープ保持ウイルスに共通しているので、抗ウイルス化学療法では魅力的なターゲットである。本発明によって阻害されるエンベロープウイルスの例には、インフルエンザウイルス、ウシ下痢ウイルス（bovine diarrheal）、Ｃ型肝炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルスなどがある。インフルエンザのエンベロープ糖タンパク質の融合ドメイン、ヘムアグルチニン（ＨＡ）は充分に特性化されている。White J.M. ，Annu.Rev.Physiol．52巻、675-697頁（1990）を参照（これは引用によって本明細書に包含される）。インフルエンザウイルスＨＡは少なくとも２つの別個の機能を提供する：１）宿主細胞レセプター、即ちグリココンジュゲートのシアル酸残基の認識、および２）ウイルスエンベロープとエンドソーム膜との融合。これら２つの機能はインフルエンザウイルスがインビトロおよびインビボにおいて増殖するのに必須である。ウイルスの成熟期には、モノマーＨＡが脂質二重膜に挿入され、翻訳後修飾され、オリゴマー化して同一サブユニットからなるトリマーとなる（三量体ＨＡ）。後代ウイルスの感染力は宿主細胞プロテアーゼによるＨＡの部位特異的開裂に左右される。この開裂により２つのポリペプチド鎖、ＨＡ１およびＨＡ２が形成されるが、これらは非共有相互作用および分子間および分子内ジスルフィド結合によって会合したままである。インフルエンザＨＡは２つの機能的に関連するコンホメーションを有していることが確立されている。１つのコンホメーション（Ａ型）は天然ｐＨで準安定な構造として存在し、レセプター認識を媒介する。レセプター媒介性の宿主細胞との結合の後、ウイルスは酸性環境にさらされるエンドソームコンパートメントに輸送される。低ｐＨはＨＡ（Ａ型）の劇的な構造の再編成を引き起こし、この再編成によりＨＡのより安定な別のコンホメーションが形成される（Ｂ型）。ＨＡのＢ型はウイルスエンベロープのエンドソーム膜との融合に必要とされる。ＨＡの融合ドメインをエンドソーム膜と直接に相互作用させるのはＨＡのＡ型からＢ型への再編成であり、それによりウイルスの遺伝情報が宿主細胞の細胞質内に放出される。これらの事項は自身、ウイルス−宿主膜のＨＡ介在性融合を防止することによって抗ウイルス干渉を行うストラテジーの開発に役立つ。本発明は式：［式中、Ｒ⁰およびＲ¹は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、スルフヒドリル、スルフアミル、− ＳＯ₂−Ｃｌ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル）アミノ、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、または− Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ⁰は結合または二価（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｘ¹はアミノ酸であり；Ｘ²は水素またはアミノ保護基であり；ｉは１、２または３であり；Ｘ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ） −Ｒ^3C、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、フェニルまたは式：で示される基であり；Ｒ^3aはフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ-（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、またはナフチルであり；Ｒ^3bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、またはジ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3cはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、またはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3dは酸素、ヒドロキシイミノ、ヒドラジノ、または＝ＣＨＺであり；Ｚは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁ −₄アルコキシカルボニル、カルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ−（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイルであり；Ｒ^3eは水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；Ｘは結合または−（ＣＨ₂）−であり；Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｓ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃ 、−Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル）アミノ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、ピペラジニル、Ｎ−（メチル）ピペラジニル、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり；Ｒ^5aはヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ⁷は水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸はヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、または−Ｎ（Ｒ⁹） −Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁹は水素またはメチルであり；Ｒ¹⁰は−（二価Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｒ^10aであり；Ｒ^10aはピリジルである。ただし、Ｒ⁸がメトキシ、Ｒ⁴が＝ＯおよびＲ⁷がメチルである場合、Ｒ⁰およびＲ¹は同時に水素ではない。］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩に関する。本発明は、ウイルスが宿主細胞とのヘムアグルチニン介在性融合を受けるエンベロープウイルスであるウイルス感染症および／またはその後の症状を処置または予防するのに有用な、上記の式Ｉで示される新規な化合物に関する。この化合物、その製薬的に許容される塩および対応する医薬製剤は単独で、または他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとともに使用することができる。本明細書中に言及するすべての温度は摂氏（℃）である。本明細書にて使用するすべての測定単位は重量単位であるが、液体の場合は容量単位である。「ハロ」なる用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨウドを示す。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる用語は１から６つの炭素原子を有している直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」なる用語はその定義内に用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」を包含する。「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」なる用語は、１、２または３つのハロゲン原子が結合している１から６つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基にはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２,３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨウド−ｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどがある。「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル」なる用語は、ヒドロキシ基が結合している１から６つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシペンチルなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合している１から４つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノ基にはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノなどがある。「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ」なる用語は、それぞれが個別に１から４つの炭素原子を有する２つのアルキル鎖を有する、通常のアミノ基に結合している直鎖状または分枝鎖状ジアルキルアミノ鎖を示す。典型的なジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基にはジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語は、酸素原子に結合している１から６つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆ アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」なる用語はその定義に用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」を含む。「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル」なる用語は２から６つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル鎖を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アルケニル基にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテン−２−イル、ｔ−ブテニル、ペンテン− １−イル、ヘキセン−３−イル、３−メチルペンテニルなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル」なる用語は、カルボニル部分に結合している１から４つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがある。「カルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」なる用語はカルバモイル基が結合している１から４つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基にはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルイソプロピル、カルバモイルブチル、およびカルバモイル−ｔ−ブチルなどがある。「Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル」なる用語はカルバモイル部分の窒素原子に結合している１から４つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を示す。典型的なＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基にはＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルなどがある。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル」なる用語はカルバモイル部分の窒素原子それぞれに結合している直鎖状または分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル鎖を示す。典型的なＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基にはＮ，Ｎ− ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−プロピル− Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイルなどがある。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、スルホニルアミノ部分に結合している１から４つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ基にはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ −ブチルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノなどがある。「ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル）アミノ」なる用語は、アミノ部分に結合している２つのＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル部分を示す。典型的なジ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルスルホニル）アミノ基にはメチルメチルスルホニルアミノ、エチルメチルスルホニルアミノ、プロピルエチルスルホニルアミノ、イソプロピルメチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルエチルスルホニルアミノ、ブチルブチルスルホニルアミノなどがある。「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル」なる用語はカルボニル部分に結合している１から５つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₂ −Ｃ₆アルカノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどがある。「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ」なる用語はカルボニルオキシ部分に結合している１から５つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ基にはエタノイルオキシ、プロパソイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシなどがある。「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ」なる用語はカルボニルアミノ部分に結合している１から５つの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆アルカノイルアミノ基にはエタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、ｓｅｃ−ブタノイルアミノ、ｔ−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノなどがある。上記のように、本発明は式Ｉで示される化合物の製薬的に許容される塩を包含する。本発明の化合物の一般には中性であるが、充分に酸性の、充分に塩基性のまたは両者の官能基を有する場合があり、従って多くの無機塩基、および無機および有機酸と反応し、製薬的に許容される塩を形成する。本明細書にて使用する「製薬的に許容される塩」なる用語は生物にとって実質的に無毒である上記式の化合物の塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩には本発明化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩が包含される。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知られている。酸付加塩を形成するために普通に使用される酸は塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような製薬的に許容される塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭素化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン −１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他の塩を包含する。好ましい製薬的に許容される酸付加塩は塩酸および臭酸などの鉱酸、およびマレイン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸から形成される塩である。塩基付加塩はアンモニウムまたは水酸化、炭酸、重炭酸アルカリもしくはアルカリ土類金属、などの無機塩基から誘導されるものが包含される。本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどがある。カリウムおよびナトリウム塩形態が特に好ましい。留意すべきは、本発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩全体が製薬的に許容され、その対イオンが全体としての塩に対して望ましくない性質を与えない限り、本質的に重要でないことである。本明細書にて使用している「アミノ保護基」なる用語はある化合物における他の官能基にて反応が進行している間はアミノ基官能基をブロックまたは保護しておくために通常使用されるアミノ基の置換分を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨウドアセチル基、またはウレタン型ブロッキング基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン− １−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）−プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エンイルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、など；ベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド、および同様のアミノ保護基である。採用されるアミノ保護基の種類は誘導体となったアミノ基が中間分子の他の位置における後続する反応（群）の状態下に安定であり、他のアミノ保護基（群）を含む該分子の残余部分を破壊することなく適当な時点に除去できる限り、限定的ではない。好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）である。この用語で示されるさらなる基の例は、J．W．Barton、「Protective Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J.G.W.MxOmie編，PlenumPress，ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．1973、第２章、およびT．W．Greene、「Protective Group s in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and sons 、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．1981、第７章に記載されている。本明細書にて使用している「カルボキシ保護基」なる用語はある化合物における他の官能基で反応が進行している間はカルボキシ基をブロックまたは保護しておくために通常採用されるカルボキシ基の置換分を意味する。このようなカルボキシ保護基の例には、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ− メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンゾヒドリル、４，４ '−ジメトキシベンゾヒドリル、２，２'，４，４'−テトラメトキシベンゾヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４'− ジメトキシトリチル、４，４'，４''−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（ジブチルメチルシリル）エチル、ｐ− トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イル、および同様の基である。好ましいカルボキシ保護基はアリル、ベンジルおよびｔ− ブチルである。このような基のさらなる例は、E．Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J．G．W．McOmie編、Pl enum Press社、ニューヨーク、N．Y.、１９７３年、第５章、およびT．W．Green e、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、N.Y.、１９９１年、第５章に記載されている。特許請求している方法に使用される好ましい化合物は、以下により定義される式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩である：式中、Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、− Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、スルフヒドリル、スルフアミル、−ＳＯ₂−Ｃｌ、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ⁰が結合または二価（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｘ¹がアミノ酸であり；Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり；ｉが１または２であり；Ｘ³がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ³がＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ）− Ｒ^3c、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ²、または式：で示される基であり；Ｒ^3aがフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり；Ｒ^3bがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、またはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3aがジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3dが酸素、またはヒドロキシイミノであり；Ｒ^3eが水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；Ｘが結合であり；Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、アミノ、＝Ｏ、−Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、＝、Ｎ−Ｒ⁵、−ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂；Ｒ⁵がヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ピリジルメトキシ、Ｎ−（メチル）ピペラジニル、または−Ｏ−ＣＨ₂− Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり；Ｒ⁷が水素、またはメチルであり；Ｒ⁸がヒドロキシ、クロロ、メトキシ、４−メチルピペラジニル、または−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁹が水素であり；Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｒ^10aでありれそしてＲ^10aがピリジルである。これらの化合物のうち、より好ましい化合物は、以下により定義される式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である：式中、Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ² 、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、または−Ｏ−Ｒ₃であり；Ｘ⁰が結合であり；Ｘ¹がアミノ酸であり；Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり；ｉが１または２であり；Ｒ³がＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3bであり；Ｒ^3aがｐ−フルオロフェニルまたはピリジルであり；Ｒ^3bがピペリジニルであり；Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵がヒドロキシ、ジメチルアミノ、またはＮ−（メチル）ピペラジニルであり；Ｒ⁷がメチルであり；そしてＲ⁸がメトキシである。これらの化合物のうち、よりさらに好ましい化合物は、以下により定義される式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である：式中、Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ² 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）メチル、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ¹がグリシン、アラニンまたはバリンであり；Ｘ²が水素、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ⁴が＝Ｏ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵がヒドロキシである。式Ｉの化合物は当業者に既知の手法によって製造できる。例えば、以下の反応式群を単独であるいは組み合わせて使用し、所望の化合物を得ることができる。反応が完了したなら、中間体化合物は当業者に周知の手法によって単離することができ、例えば化合物は結晶化し、次いで濾取でき、または反応溶媒は抽出、留虚またはデカンテーションにより除去することができる。中間化合物は要すれば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナなどの固相支持体によるクロマトグラフィーによってさらに精製でき、次いで反応式の次工程を行う。Ｒ⁴が＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒである式Ｉの化合物は以下の反応式Ｉに示す手法によって製造できる：反応式Ｉ［上記式中、反応Ｉ．４Ａおよび４Ｂは反応Ｉ．３に後続する代替方法であり、反応Ｉ．４Ｃは反応Ｉ．２に後続する代替方法である］反応式Ｉは反応１−４を順に行うことによって実施する。反応Ｉ．１は式ＩＡの化合物を酸化することにより、例えば酢酸／水混液中、三酸化クロムと反応させることによって行い、対応するケトン体を得る。三酸化クロムは一般に式ＩＡの化合物に対して等モル量から４モル過剰量の範囲で、好ましくは約２−４モル過剰量で使用する。酢酸／水混液は一般に酢酸：水が１０：１から２：１混液、好ましくは約４：１である。温度約２３℃から約６０℃で行えば、反応は一般に約１から１０時間で実質的に終了する。反応は約２３℃から約３０℃の温度で約５から１０時間行うのが好ましい。反応Ｉ．２では、反応Ｉ．１から得たケトン体をジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなどの適当な溶媒中にて臭素と反応させ、ブロモケトン体の混合物を得、次いでそれはクロマトグラフィーなどの標準的な分離手法によって分離する。これらの異性体として純粋なブロモケトン体を使用し、異性体として純粋な種々の式Ｉの化合物を調製する。臭素は一般にケトン反応体に対して約等モル量から約２モル過剰量の範囲で、好ましくは約１−１．５モル過剰量で使用する。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。温度約２３℃から約３０℃で行えば、反応は一般に約１から３時間で実質的に終了する。反応は室温にて約１から１．５時間行うのが好ましい。あるいは、反応Ｉ．１から得られるケトン体を塩化メチレン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、塩基の存在下、シリル化剤と反応させ、対応するシリル化エノールエーテル体を得る。好ましい塩基は２，６ −ルチジンおよびコサジンである。好ましいシリル化剤はｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。このシリル化剤は一般に、ケトン反応体に対して約等モル量から２モル過剰量の範囲で、好ましくは約１−１．５モル過剰量で使用する。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。温度約０℃から約５０℃で行えば、反応は一般に約３０分から２時間で実質的に終了する。反応は約１０℃から約２５℃の温度にて約３０分から約１時間行うのが好ましい。次いで、反応を酢酸の存在下に行う以外は実質的に上記の手法に従い、シリル化エノールエーテル体を臭素と反応させる。この反応の使用に適当な典型的な溶媒は塩化メチレン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒である。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。反応Ｉ．３では、ブロモケトン体を例えば氷酢酸中、亜鉛末および酢酸ナトリウムと反応させて還元し、対応するケトン体を得る。亜鉛は一般に、ケトン反応体に対して約等モル量から約４モル過剰量の範囲で、好ましくは約１．５−３モル過剰量で使用する。酢酸ナトリウムは一般に、ケトン反応体に対して約０．６モル当量から約１．２モル当量の範囲で使用する。温度約６０℃から混合物の還流温度で行えば、反応は一般に約１から１０時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は還流温度で約１から２時間行う。あるいは、塩酸ヒドロキシルアミンをエタノールなどの適当な溶媒中、酢酸ナトリウムと反応させる。酢酸ナトリウムは一般に、ヒドロキシルアミンに対して約１．１モル当量から約５０モル過剰量の範囲で使用する。温度約２５℃から約８０℃で行えば、反応は一般に約１から７２時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は約２５℃から約３０℃で約５から２４時間行う。反応Ｉ．４Ａでは、反応Ｉ．３にて得られたケトン体をメタノール、水および酢酸の混液中、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ、所望のオキシム化合物を得る。塩酸ヒドロキシルアミンは一般に、ケトン反応体に対して約等モル量から約４モル過剰量の範囲で、好ましくは約１．３−３モル過剰量で使用する。メタノール：水：酢酸の比率は一般に１０−２０：１：０．１、好ましくは１５：１：０．１である。温度約４０℃から混合物の還流温度で行えば、反応は一般に約１時間から約２日間で実質的に終了する。好ましくは、反応は還流温度で約１から６時間行う。反応Ｉ．４Ｂでは、反応Ｉ．３から得られるケトン体を不活性溶媒中、１−アミノ−４−メチルピペラジン、１，１−ジメチルヒドラジンまたはヒドラジンなどのヒドラジン塩酸塩と温度約２５℃から８０℃で２−２４時間反応させる。典型的な塩基は酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどである。適当な溶媒はエタノール、イソプロパノール、およびジメチルホルムアミドなどである。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。反応Ｉ．４Ｃでは、ブロモケトン反応体を塩基、例えばメタノール中ナトリウムメトキシド、エタノール中ナトリウムエトキシド、またはトリエチノレアミンと反応させ、反応Ｉ．２由来のＲが水素である化合物を脱離し、ＲおよびＲ⁶が一緒になって結合を形成している式Ｉの不飽和化合物を得る。塩基は一般に、ブロモケトン反応体に対して約２−４モル過剰量、好ましくは約３モル過剰量で使用する。温度約４０℃から混合物の還流温度で行えば、反応は一般に約３時間から９時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は還流温度で約３から５時間行う。上記にて製造される式Ｉの化合物のフェニル部分は以下の反応式ＩＩに従って置換することができる。反応式ＩＩ［式中、Ｒ⁰’およびＲ¹’は個別に水素または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃であり、Ｒ⁰''およびＲ¹''は個別に水素またはヒドロキシである］反応ＩＩ．１では、Ｒ⁰およびＲ¹がそれぞれ水素である式Ｉの化合物を二硫化炭素などの不活性溶媒中、触媒の存在下に酸ハライドと反応させることによりフリーデルクラフトアシル化反応に付す。酸ハライドは一般に、式Ｉの化合物に対して約等モル量から約１．５モル過剰量の範囲で、好ましくは約１．１−１．３モル過剰量で使用する。好ましい酸ハライドは塩化アセチル、臭化アセチルなどである。好ましい触媒は三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウムなどである。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。温度約５０℃から混合物の還流温度で行えば、反応は一般に約１から１０時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は還流温度で約１から２時間行う。反応ＩＩ．２では、反応ＩＩ．１から得られる式Ｉのアシル化化合物を酸化し、２工程反応にて対応するフェノール体を得る。まず、アシル部分をジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、触媒の存在下に過酸と反応させ、対応するエステル体を得、次いでそれをアルコール／水混液中、重炭酸ナトリウムと反応させ、所望のフェノール体を得る。過酸は一般に、アシル部分に対して約等モル量から約２モル過剰量の範囲で、好ましくは約１−１．３モル過剰量で使用する。使用する典型的な触媒量はアシル部分に対して０．００５−０．０４当量の範囲である。好ましい過酸はメタクロロ−ペルオキシ安息香酸である。好ましい触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。温度約５０℃から混合物の還流温度で行えば、反応は一般に約１から１０時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は還流温度で約１から３時間行う。得られたエステル体は典型的にはメタノール／水混液中にて塩基とともに約１から７時間還流し、所望のフェノール化合物を得る。好ましい塩基は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどである。塩基は一般に、エステル部分に対して過剰量で使用し、例えば約１モル過剰量から約６モル過剰量の範囲で、好ましくは約２−５モル過剰量で使用する。反応式ＩＩで得られるフェノール化合物を使用し、以下に示す種々の式Ｉの置換化合物を製造できる。例えば、フェノール化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、適当なアルキル化剤と反応させ、ヒドロキシ部分をアルキル化することができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。典型的な溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどである。使用する溶媒が進行する反応に対して不活性であり、反応体が所望の反応を受けるに充分に溶解する限り、溶媒の選択は重要でない。適当なアルキル化剤はヨウドメタン、アリル・ヨウダイド、ｐ−フルオロフェニル・ブロミド、３−ブロモメチルピリジンおよび２−フルオロベンゾフェノンなどである。温度約０℃から１７０℃で行えば、反応は一般に約１から２０時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は約２５℃から約８０℃にて約４から１６時間行う。あるいは、フェノール体をトリフェニルホスフィンおよび適当な活性化剤の存在下、テトラヒドロフランまたはエチレングリコール、ジメチルエーテルなどの不活性溶媒中、アルコール体と反応させることによりヒドロキシ部分をアルキル化することができる。適当な活性化剤の例としては、ジエチル・アゾジカルボキシレート、ジメチル・アゾジカルボキシレート、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。アルコール体の例としては、３−ピリジル・カルビノ−ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンメタノールなどが挙げられる。温度約０℃から８５℃で行えば、反応は一般に約０．５から２時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は約２５℃から約７０℃にて約３０分から１時間行う。塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、フェノール体をアシル化剤と反応させることにより、ヒドロキシ部分はエステル体またはカルボネート体に変換できる。典型的な塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどである。典型的なアシル化剤はＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロカルボニルピペリジン、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシベンゾトリアゾールアミノエステル体などである。温度約０℃から６０℃で行えば、反応は一般に約１から２０時間で実質的に終了する。好ましくは、反応は約１０℃から約２５℃にて約１から５時間行う。このヒドロキシ部分は３工程反応により対応するアニリンに変換することができる。まず、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、温度２５℃から１００ ℃にてフェノール体を適当に置換されたアミド体、例えば２−メチル−２−ブロモプロパンアミドと反応させ、対応するアミド−エーテル体を得る。次いで、このアミド−エーテル体をジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンまたはこれらの混液などの不活性溶媒中、温度２５℃から１４５℃の範囲にて水素化ナトリウムと反応させ、再編成されたアミド−アルコール体を得る。最後に、このアミド−アルコール体を、ジオキサン中、温度５０℃から１００℃にて塩酸などの酸と反応させ、所望のアニリンを得る。このアニリンは、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、温度０℃から５０℃にてメタンスルホニルクロライドまたはイソプロピルスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドと反応させることにより、対応するスルホンアミド体に変換できる。このヒドロキシ部分は３工程反応によりチオフェノール体に変換できる。まず、水またはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、塩基の存在下、温度２５ ℃から５０℃の範囲でフェノール体をチオカルバモイル（例えばジメチルチオカルバモイル・クロライド）と１から３時間反応させ、オキソ−チオカルバメートを得る。典型的な塩基は水酸化カリウム、トリエチルアミンなどである。このオキソ−チオカルバメートは、正味の固形物を単離し、その融点まで加熱することにより、対応するチオ−オキソカルバメート化合物に変換される。最後に、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中、このチオ−オキソカルバメート体を水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基と温度２０℃から８０℃にて２０分から１時間反応させ、対応するチオフェノール体を得る。このチオフェノール体をアセトニトリルなどの不活性溶媒中、酸化剤（例えば、硝酸ナトリウム）と反応させ、次いで塩素化剤（例えば、塩化スルフリル）を温度０℃から２５℃の範囲で加え、標準的なクロマトグラフィー手法により分離できる塩化スルホニル体の混合物を得ることにより、チオフェノール体は対応するスルホンアミド体に変換することができる。この塩化スルホニル体は適当に置換されたアミン、例えば水酸化アンモニウム、メチルアミン、イソプロピルアミンまたはベンジルアミンなどと温度約０℃から４０℃にてテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にて反応させることにより、所望のスルホンアミド体に変換することができる。ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中、カップリング剤および触媒の存在下、フェノール体をアミノ保護アミノ酸と反応させることにより、このヒドロキシ部分は対応するアミノエステル体に変換できる。好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。アミノ反応体は一般に、等モル量から若干過剰量（１．５当量）のカップリング剤の存在下、フェノール反応体に対して等モル量から若干過剰量（１．３当量）で使用する。典型的なカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃ１）またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などである。好ましいカップリング剤はＤＣＣおよびＢ０Ｐである。典型的な触媒はＤＭＡＰおよび４−ピロロピリジンなどである。温度約−３０℃から約３５℃で、好ましくは約０℃から約２５℃で行えば、反応は１から１０時間で実質的に終了する。詳述した上記操作に使用する出発物質は市販されており、あるいは当業者に既知の手法によって製造できる。例えば、以下の立体化学を有するＯ−メチルポドカルピン酸メチルはAldrich Chemical Companyから入手できる：さらに、式ＩＡで示される化合物（群）はOhta and Ohmuri，Chem.Pharm.Bull . (Tokyo)，vol 5，91頁（1957）に詳述されている手法に実質的に従って製造できる。化合物の異性体混合物は標準的な分離手法によって分離できる。好ましくは、これら異性体は上記反応式Ｉに示すブロム化法により入手する。式ＩＡの化合物（群）はさらに、Pelletierら、Tetr.Lett.4179頁(1971)に詳述されている手法を使用し、他の異性体の製造にも使用できる。例えば、式ＩＡの化合物（群）を高沸点溶媒、例えばトリエチレングリコール、ジメチルエーテル（トリグリム）中にて加熱すると、式ＩＢ：で示される化合物が得られる。次いで、得られた異性体混合物を再結晶またはカラムクロマトグラフィーなどの標準的な手法により分離し、あるいは反応式Ｉのブロム化法に付すことができる。以下に製造例および実施例を挙げて本発明の特定の態様についてさらに説明する。しかし、これらの例は説明を目的とするものであり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものでなく、そのように解してはならないことは理解されよう。製造例１ＮａＯＭｅの溶液（窒素雰囲気下、無水メタノール（０．１０８モル）４００ｍｌ中、ナトリウム２．６ｇからin situにて調製）に７０％アビエチン酸１５．０ｇ（０．０３５モル）を加えた。１０分間攪拌した後、ヨードメタン１４．０ｍｌ（０．２２モル）を加え、混合物を２４時間還流し、冷却し、減圧下に濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍｌ、および飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％酢酸エチルの溶出液）により精製した。収量：暗黄色油１０．０ｇ（９０．４％）．元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₂として）理論値：Ｃ，７９．７０；Ｈ，１０．１９；実測値：Ｃ，７９．４９；Ｈ，９．９４．製造例２無水酢酸１００ｍｌ中、製造例１の化合物５．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に酸化セレニウム（ＩＶ）２．５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。この反応混合物を７０℃に暖め、１６時間攪拌し、冷却し、濾過し、次いで塩化メチレンで５００ｍｌにまで希釈した。得られた層を分離し、有機層を塩化ナトリウム５００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、暗黄色固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％酢酸エチルの溶出液）により精製し、２つの主要な画分を得た。第１の画分を濃縮し、油状物質５３７ｍｇを得た。メタノール２５ｍｌ中、５％Ｐｄ／Ｃ１３５ｍｇによりこの油状物質を還元した（８時間、室温、６．０ｐｓｉ）。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％酢酸エチルの溶出液）により精製し、製造例３の化合物（清澄油（７５％）４００ｍｇ、融点５０℃）を得た。第２の画分を減圧下に濃縮し、化合物を得た。収量：明黄色固形物２．８ｇ（４７％）．融点：１６５−１６７℃．元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６６；実測値：Ｃ，７４．４４；Ｈ，８．７１．製造例３メタノール１５００ｍｌ中、製造例２の化合物２３．６ｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ５．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５．８ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温、６０ｐｓｉにて１６時間反応させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、残留物を得た。この残留物を酢酸エチル７００ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液７００ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。収量：油状物質１９．３ｇ（９７．５％）．元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂として）理論値：Ｃ，８０．２１；Ｈ，９．６２；実測値：Ｃ，８０．３４；Ｈ，９．７３．製造例４無水酢酸５０ｍｌおよび酢酸３８ｍｌ中、製造例３の化合物８．０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し、それに三酸化クロム１１．０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にゆっくりと加えた。この反応混合物を酢酸エチルおよび塩水（ブライン）に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ 、ヘキサン中、１０％酢酸エチルの溶出液）により精製して固形物を得、これをヘキサンを用いて濾過した。収量：２．５ｇ（３０．５％）．融点：１４４−１４５℃．元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７３．１５；Ｈ，７．３７；実測値：Ｃ，７２．８６：Ｈ，７．４２．製造例５ Matsumotoら、Bull.Chem.Soc.Jpn.,vol.61,732-727頁(1988)に記載されいている手法に実質的に従い、製造例４の化合物を使用し、本化合物を調製した。収率：４２％．元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７１．５０；Ｈ，７．３３；実測値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，７．１９．製造例６ Matsumotoら、Bull.Chem.Soc.Jpn.,vol.61,732-727頁(1988)に記載されいている手法に実質的に従い、製造例５の化合物を使用し、本化合物を調製した。収率：８６％．元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，７．６５；実測値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，７．３５．製造例７臭素の無水ジエチルエーテル溶液を製造例６の化合物の無水ジエチルエーテル溶液に滴加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および１９％チオ硫酸ナトリウムにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を得、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン３：２の溶出液）により精製した。収率：７４％．融点：１４６−１４８℃．元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＢｒＯ₄として）理論値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，５．８６；実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．０６．製造例８ＮａＯＭｅの溶液（窒素雰囲気下、無水メタノール（０．１０８モル）４００ｍｌ中、ナトリウム２．６ｇを溶解してin situにて調製）に７０％アビエチン酸１５．０ｇ（０．０３５モル）を加えた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン１４．０ｍｌ（０．２２モル）を加え、混合物を２４時間還流し、冷却し、減圧下に濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％酢酸エチルの溶出液）により精製した。収量：暗黄色油１０．０ｇ（９０．４％）．元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₂として）理論値：Ｃ，７９．７０；Ｈ，１０．１９；実測値：Ｃ，７９．４９；Ｈ，９．９４．製造例９無水酢酸１００ｍｌ中、製造例８の化合物５．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の混合物に酸化セレニウム（ＩＶ）２．５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。この反応混合物を７０℃に暖め、１６時間攪拌し、冷却し、濾過し、次いで塩化メチレンで５００ｍｌにまで希釈した。得られた層を分離し、有機層を塩化ナトリウム５００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、暗黄色固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％酢酸エチルの溶出液）により精製し、２つの主要な画分を得た。第１の画分を濃縮し、油状物質５３７ｍｇを得、これをメタノール２５ｍｌ中、５％Ｐｄ／Ｃ１３５ｍｇにより還元した（８時間、室温、６．０ｐｓｉ）。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２％酢酸エチルの溶出液）により精製し、実施例１０の化合物（清澄油（７５％）４００ｍｇ、融点５０℃）を得た。第２の画分を減圧下に濃縮し、明黄色固形物を得た。収量：２．８ｇ（４７％）．融点：１６５−１６７℃．元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，８．６６；実測値：Ｃ，７４．４４；Ｈ，８．７１．製造例１０メタノール１５００ｍｌ中、製造例９の化合物２３．６ｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ５．８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５．８ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温、６０ｐｓｉにて１６時間反応させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、残留物を得、この残留物を酢酸エチル７００ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液７００ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。収量：油状物質１９．３ｇ（９７．５％）．元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｏ₂として）理論値：Ｃ，８０．２１；Ｈ，９．６２；実測値：Ｃ，８０．３４；Ｈ，９．７３．製造例１１トルエン１５ｍｌ中、製造例１０の化合物４７５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム４２５ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に２時間室温にて攪拌した。この反応混合物をトルエンおよび１Ｎ塩酸に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、油状物質を得た。この油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、２％酢酸エチルの溶出液）により精製して油状物質を得、これをメタノールから結晶化した。氷酢酸４ｍｌおよび水１ｍｌ中、三酸化クロム２８５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸５ｍｌ中、製造例１１Ａの化合物２７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この反応混合物を室温にて２時間撹拌し、酢酸エチルおよびブラインに分配した（２回）。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、黄色油状物質を得た。この油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン中、５％酢酸エチルの溶出液）により精製して明黄色の固形物を得た。収量：５０ｍｇ（１７％）．融点：１２１−１２３℃．元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，６．７１；実測値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，６．６６．製造例１１Ｂに記載している反応混合物から、本化合物を単離した。収量：油状物質１３６ｍｇ（４７．５％）．製造例１２臭素０．９ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル３０ｍｌ溶液を製造例１１Ｃの化合物３．８ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル２００ｍｌ溶液に滴加した。この反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および１９％チオ硫酸ナトリウムにて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を得、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン３：２の溶出液）により精製した。収量：黄味がかった固形物１．２ｇ（２５％）．製造例１２Ａに記載している反応混合物から、本化合物を単離した。収量：油状物質１．２ｇ（２５％）．実施例１製造例７の化合物２００ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）の無水メタノール５ｍｌ溶液にＮａＯＭｅ溶液（窒素雰囲気下、無水メタノール１ｍｌ中、ナトリウム３４ｍｇを溶解してin situにて調製）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２時間還流し、冷却し、窒素雰囲気下、ブライン３０ｍｌで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状樹脂を得た。この樹脂をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中、０−２％酢酸エチルの勾配溶出液）により精製した。収量：黄色がかった油状物質１４０ｍｇ（８８％）．元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏとして）理論値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，７．０５；実測値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，７．１４．実施例２水／メタノール混液中、実施例１の化合物、ヒドロキシルアミン塩酸塩、重炭酸ナトリウムおよび氷酢酸を含有する混合物をDean-Starkトラップにて５時間還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得た。この残留物を水および塩化メチレンに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：５０％．実施例３製造例１２Ｂの化合物を使用し、実施例１に記載の操作に実質的に従い、本化合物を製造した。収率：４７％．元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃として）理論値：Ｃ，７６．０３；Ｈ，７．０９；実測値：Ｃ，７５．７７；Ｈ，７．２０．実施例４水／メタノール混液中、実施例３の化合物、ヒドロキシルアミン塩酸塩、重炭酸ナトリウムおよび氷酢酸を含有する混合物をDean-Starkトラップにて５時間還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得、これを水および塩化メチレンに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：６２％．融点：１３１−１３４℃．実施例５製造例１２Ａの化合物を使用し、実施例１の手法に実質的に従い、本化合物を調製した。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃・５Ｈ₂Ｏとして）理論値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，７．１６；実測値：Ｃ，７３．８０；Ｈ，７．１５．実施例６実施例５の化合物を使用し、実施例２の手法に実質的に従い、本化合物を調製した。収率：５８．５％．融点：１７５−１８０℃．上述のように、本発明化合物は、宿主細胞とのヘムアグルチニン介在性融合を受けるエンベロープウイルスを阻害するために有用である。従って、特許請求している化合物は、ウイルスがヘムアグルチニン介在性融合を受けるエンベロープウイルスであるウイルス感染症を処置または予防するために使用でき、それはウイルス感染細胞、感染を受けやすい細胞またはそれを必要としている哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。特許請求している化合物はまた、ヘムアグルチニン介在性融合を受けるエンベロープウイルスにおけるウイルス複製を阻害するためにも使用することができ、それはウイルス感染細胞、感染を受けやすい細胞またはそれを必要としている哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。本明細書にて使用している「有効量」なる用語はウイルスにおける宿主細胞とのヘムアグルチニン介在性融合を阻害できる本発明化合物の量を意味する。本発明方法における阻害は、治療的および予防的処置の両者を適切に包含する。本発明にしたがって治療または予防効果を得るために投与される化合物の具体的投与量は当然ながら、例えば投与する化合物、投与の経路および処置される状態などの患者に関連する特有の状況に基づいて決定される。典型的な１日投与量（単回または分割投与による投与）は本発明活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの服用レベルを含有する。好ましい１日投与量は一般に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などのさまざまな経路によって投与できる。本発明化合物は好ましくは、投与前に製剤化する。従って、本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容される塩の有効量および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤である。このような製剤中には活性成分は本製剤に対して０．１〜９９．９重量％含有される。「製薬的に許容される」なる用語は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって毒性を示さないことを意味する。本発明医薬製剤は、容易に入手できる既知成分を使用し既知の手法によって調製される。本発明組成物の製造の際は、活性成分を通常、担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サシエ剤、ペーパー剤または他のコンテナ剤型の担体中に封入することができる。担体が希釈剤として働く場合、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として働く固形、半固形または液状物質であってよい。従って、本発明組成物は、例えば活性化合物を１０重量％まで含有する錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、または液状培質中）または軟膏剤の剤型とすることができ、またゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、滅菌パッケージ粉末剤などとすることができる。以下の実験を行い、本発明化合物におけるインフルエンザ阻害能を証明した。インビトロＣＰＥ／ＸＴＴ検定マイクロタイター平板（９６ウエル）の各ウエルに付き１０，０００細胞でＭＤＣＫ細胞を、イーグル平衡塩溶液（ＥＢＳＳ）、１％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する１９９培地とともに分散させた。二酸化炭素（ＣＯ₂）インキュベーター中、３７℃に一晩放置した後、ＭＤＣＫ細胞を〜０．１ｍｏｉ（感染多重度）のインフルエンザウイルス（即ちＡ／カワサキ／８９またはＢ／香港およびＢ／グレート・レイク）０．０３ｍｏｉで感染させた。ウイルスを細胞に１− ２時間吸着させた後、連続希釈した薬物を含有する培地または培地単独をウエルに加えた。得られた混合物を２−３日インキュベートした（その結果、培地単独のウエルには広範囲のｃｐｅが認められた）。試験化合物の抗ウイルス活性は以下のＸＴＴ検定により評価した。ＸＴＴ［２，３−ビス（メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ −テトラアゾリウム−５−カルボキシアニリド、内部塩、ナトリウム塩］のＦＢＳを含まない温培地中における溶液を新たに調製した。ＸＴＴ溶液各５ｍｌに対し、リン酸緩衝化食塩水中５ｍＭＰＭＳ（フェナジン・メトサルフェート）２５μｌを加えた。培養上清を捨てた後、新たに作製したＸＴＴ／ＰＭＳ混合物１００μｌを各マイクロタイターウエルに加えた。次いで、このウエルを３７℃（ＣＯ₂雰囲気下）で３−４時間または色調変化が顕著になるまでインキュベートした。４５０ｎｍにおける吸光度（ｒｅｆ．６５０ｎｍ）を分光器により測定した。薬物およびウイルスが存在しない対照に対して５０％の細胞毒性作用を引き起こすのに必要な（ＴＣ５０）、ウイルス細胞変性作用（ｃｐｅ）の発現を５０％（ＩＣ₅₀）または９０％（ＩＣ₉₀）阻害する試験化合物の濃度を、各用量作用曲線の直線部分から測定した。プラーク減少検定６ウエル組織培養処理クラスター平板において感受性ＭＤＣＫ細胞を１×１０⁶ 細胞／ウエルで、１％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する１９９ミニマム中にて増殖させた。３７℃にて一晩インキュベートした後、増殖培地を取り除き、適当な希釈度のウイルス０．２ｍｌ／ウエルを加えた。室温にて１−２時間吸着させた後、感染細胞シートに同等部分の１．５％滅菌アガロース溶液および種々の濃度の化合物を含有する２倍濃度の１９９培地（２％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有）を重層した。化合物を濃度２０ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯに溶解し、その一部をＤＭＳＯにて所望の濃度になるまで希釈し、次いで寒天培地混合物に加えた。ＤＭＳＯ対照ウエルが最適サイズのプラークを含有するまで、平板をＣＯ₂インキュベーター中３７℃でインキュベートした。次いで、１０％ホルマリンおよび２％酢酸ナトリウムを含有する溶液を各ウエルに加えることによりウイルスを不活化させ、細胞シートをプラスチック表面に固定させた。固定化細胞シートを０．５％クリスタルバイオレットで染色し、プラークを計数した。各濃度２つのウエルから得られた結果を平均し、ＤＭＳＯ対照ウエルと比較した。Reed and Muench，Am.J.Myg.,v ol.27，493-497頁(1958)の方法を使用し、阻害濃度曲線の直線部分から、プラーク形成の５０または９０％阻害（ＩＣ₅₀またはＩＣ₉₀）を計算した。このプラーク形成検定を使用することにより、式Ｉの化合物のＩＣ₅₀はＡ型インフルエンザ／カワサキ／８９に対して０．５４−６．４μｇ／ｍｌの範囲内であると測定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ⁰およびＲ¹は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、スルフヒドリル、スルフアミル、− ＳＯ₂−Ｃｌ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル）アミノ、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、または− Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ⁰は結合または二価（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｘ¹はアミノ酸であり；Ｘ²は水素またはアミノ保護基であり；ｉは１、２または３であり；Ｘ³はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）またはフェニルであり；Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ）− Ｒ^3C、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、フェニルまたは式：で示される基であり；Ｒ^3aはフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、またはナフチルであり；Ｒ^3bはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、またはジ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3Cはアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、またはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3dは酸素、ヒドロキシイミノ、ヒドラジノ、または＝ＣＨＺであり；Ｚは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、Ｎ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイルであり；Ｒ^3eは水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；Ｘは結合または−（ＣＨ₂）−であり；Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｓ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃ 、−Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル）アミノ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、ピペラジニル、Ｎ−（メチル）ピペラジニル、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり；Ｒ^5aはヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり；Ｒ⁷は水素、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁸はヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、または−Ｎ（Ｒ⁹） −Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁹は水素またはメチルであり；Ｒ¹⁰は−（二価Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｒ^10aであり；Ｒ^10aはピリジルである。ただし、Ｒ⁸がメトキシ、Ｒ⁴が＝ＯおよびＲ⁷がメチルである場合、Ｒ⁰およびＲ¹は同時に水素ではない。］で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩。２．Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ −（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、スルフヒドリル、スルフアミル、−ＳＯ₂−Ｃｌ、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ³、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ⁰が結合または二価（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；Ｘ¹がアミノ酸であり；Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり；ｉが１または２であり；Ｘ³がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ³がＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3b、−Ｃ（Ｓ）− Ｒ^3C、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、または式：で示される基であり；Ｒ^3aがフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり；Ｒ^3bがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル）ピペリジニル、Ｎ−（トリフルオロメチル）ピペリジニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、またはジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3cがジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノであり；Ｒ^3dが酸素、またはヒドロキシイミノであり；Ｒ^3eが水素、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；Ｘが結合であり；Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、アミノ、＝Ｏ、−Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイルオキシ、＝Ｎ−Ｒ⁵、−ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂、またはＲ⁴およびＲ⁶が一緒になって結合を形成し、Ｒ⁵がヒドロキシ、アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ピリジルメトキシ、Ｎ−（メチル）ピペラジニル、または−Ｏ−ＣＨ₂− Ｃ（Ｏ）−Ｒ^5aであり；Ｒ⁷が水素、またはメチルであり；Ｒ⁸がヒドロキシ、クロロ、メトキシ、４−メチルピペラジニル、または−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁹が水素であり；Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｒ^10aであり；そしてＲ^10aがピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。３．Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、 −Ｘ⁰−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ⁰が結合であり；Ｘ¹がアミノ酸であり；Ｘ²が水素またはアミノ保護基であり；ｉが１または２であり；Ｒ³がＣ₁−Ｃ₆アルケニル、−ＣＨ₂−Ｒ^3a、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^3bであり；Ｒ^3aがｐ−フルオロフェニルまたはピリジルであり；Ｒ^3bがピペリジニルであり；Ｒ⁴が水素、ヒドロキシ、＝Ｏ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；Ｒ⁵がヒドロキシ、ジメチルアミノ、またはＮ−（メチル）ピペラジニルであり；Ｒ⁷がメチルであり；そしてＲ⁸がメトキシである、請求項２記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。４．Ｒ⁰が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−Ｏ−（Ｘ¹）ｉ−Ｘ²、 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）メチル、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または−Ｏ−Ｒ³であり；Ｘ¹がグリシン、アラニンまたはバリンであり；Ｘ²が水素、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ⁴が＝Ｏ、または＝Ｎ−Ｒ⁵であり；そしてＲ⁵がヒドロキシである、請求項３記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。