KR101656338B1 - 4­［2­（2­플루오로페녹시메틸）페닐］피페리딘 화합물의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 결정성 염을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 결정성 염을 제조하는 방법 및 중간체, 및 질환을 치료하기 위해 상기 결정성 염을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

4­［2­（2­플루오로페녹시메틸）페닐］피페리딘 화합물의 결정형{Crystalline form of a 4­［2­（2­fluorophenoxymethyl）phenyl］piperidine compound}
본 발명은 세로토닌 (5-HT) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수(reuptake) 억제제로서의 활성을 갖는, 4­［2­（2­플루오로페녹시메틸）페닐］피페리딘 화합물의 신규한 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정성 화합물(crystalline compound)을 포함하거나 또는 그와 같은 화합물로부터 제조된 약학적 조성물, 상기 결정성 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 및 신경병증성 통증과 같은 통증 장애(pain disorder) 및 기타 질병의 치료에 그와 같은 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
통증은 실질적 또는 잠재적인 조직 손상과 연관된, 또는 그와 같은 손상(damage)의 측면에서 기술되는, 불쾌한 감각적 및 정서적 경험이다 (국제통증연구학회 (International Association for the Study of Pain, IASP), 통증 용어). 만성 통증은 급성 통증을 넘어서, 또는 손상이 치유되는데 예상되는 시간을 넘어서 지속된다 (미국통증학회(Amerian Pain Society), "Pain Control in the Primary Care Setting." 2006:15). 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 신경계 내의 일차 병변(primary lesion) 또는 기능장애에 의해 개시 또는 야기되는 통증이다. 말초 신경병증성 통증은 상기 병변 또는 기능장애가 말초 신경계에 영향을 미치는 경우에 발생하고, 중추 신경병증성 통증은 상기 병변 또는 기능장애가 중추 신경계에 영향을 주는 경우 발생한다 (IASP).
예를 들면, 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 칼슘 채널 리간드 (예를 들면, 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)), 국소용 리도카인, 및 오피오이드 효능제(opioid agonist) (예를 들면, 모르핀, 옥시코돈, 메타돈, 레보르파놀(levorphanol) 및 트라마돌(tramadol))를 포함한, 여러 종류의 치료제들이 현재 신경병증성 통증을 치료하는데 사용된다.
본 명세서에서 기술되는, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘은 세로토닌 및 노르에피네프린 수송체(transporter)에 결합함으로써 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 억제한다. 장기적 저장을 위한 화합물을 제조하는 경우 및 약학적 조성물 및 제제(formulation)를 제조하는 경우, 일반적으로 흡습성(hygroscopic)도, 조해성(deliquescent)도 나타내지 않는 치료제의 결정형을 갖는 것이 종종 바람직하다. 또한, 현저한 분해 없이 물질을 가공, 예를 들면, 미분화(micronize)할 수 있게 하는, 비교적 높은 (즉, 약 150 ℃보다 높은) 녹는점을 갖는 결정형을 갖는 것이 유용하다. 따라서, 허용가능한 수준의 흡습성 및 비교적 높은 녹는점을 갖는, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 안정한 비-조해성 형태에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 제조하는 방법은 a) 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 염산염을 에틸 아세테이트 및 에탄올로 처리하여 완전히 용해시키는 단계; b) 냉각시켜 결정화하는 단계; c) 얻어진 고체를 분리하여 본 발명의 결정성 염산염을 수득하는 단계를 포함한다. 또다른 구체예에서, 이러한 결정성 염산염은 추가적으로 d) 이소프로판올 및 물로 처리하여 완전히 용해시키는 단계; e) 냉각시켜 결정화하는 단계; 및 f) 얻어진 고체를 분리하여 본 발명의 결정성 염산염을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명의 또다른 양태는 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘을 정제하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 이 방법은 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 생성시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 방법들에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그와 같은 조성물은 선택적으로, 항-알츠하이머제(anti-Alzheimer's agent), 항경련제, 항우울제, 항-파킨슨제(anti- Parkinson's agent), 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 억제제(dual serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 비스테로이드성 항염증제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 효능제(opioid agonist), 오피오이드 길항제(opioid antagonist), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 소듐 채널 차단제(sodium channel blocker), 교감신경차단제(sympatholytic), 및 이들의 조합과 같은, 다른 활성제(active agent)를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에서, 약학적 조성물은 본 발명의 결정성 염, 제2 활성제(second active agent), 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 결정성 염 및 제2 활성제를 포함하는, 활성제들의 조합에 관한 것이다. 본 발명의 결정성 염은 추가적인 작용제(agent)(들)와 함께, 또는 분리되어 제제화될 수 있다. 분리된 상태로 제제화되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체가 추가적인 작용제(들)와 함께 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 약학적 조성물들의 조합에 관한 것으로, 상기 조합은 본 발명의 결정성 염 및 약제학적으로 허용가능한 제1 담체를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및 제2 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 제2 담체를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 그와 같은 약학적 조성물들을 포함하는 키트(kit)로서, 예를 들면, 상기 제1 및 제2 약학적 조성물들은 별개의(separate) 약학적 조성물들인 것인 키트에 관한 것이다.
4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘은 세로토닌 재흡수 억제 활성 및 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 갖는다. 이 화합물의 결정성 염산염은 동일한 활성을 가질 것으로 기대되고, 따라서 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 수송체(transporter)의 억제에 의해 치료되는 질환 또는 장애를 앓는 환자들을 치료하기 위한 치료제(therapeutic agent)로서 동일한 효용을 가질 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증성 통증 또는 섬유근육통(fibromyalgia)과 같은 통증 장애; 주요 우울증(major depression)과 같은 우울 장애; 불안 장애와 같은 정동 장애(affective disorder); 주의력 결핍 과잉행동 장애; 치매와 같은 인지 장애(cognitive disorder); 긴장성 요실금(stress urinary incontinence); 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome); 비만; 또는 폐경과 연관된 혈관운동 증상(vasomotor symptom)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 결정성 화합물의, 의약의 제조, 특히 통증 장애, 우울 장애, 정동 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 인지 장애, 긴장성 요실금의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 용도, 포유동물에서 세로토닌 재흡수 억제를 위한 용도, 또는 포유동물에서 노르에피네프린 재흡수 억제를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태 및 구체예들이 본 명세서에서 개시된다.
본 발명의 다양한 양태들이 첨부된 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염의 분말 X선 회절 (powder x-ray diffraction, PXRD) 패턴을 보여준다.
도 2는 시차 주사 열량분석 (differential scanning calorimetry, DSC) 온도기록도(thermograph) 및 열중량 분석(thermal gravimetric anaylsis, TGA) 기록을 보여준다.
도 3은 동적 흡습(dynamic moisture sorption, DMS) 프로파일을 보여준다.
도 4는 현미경 사진이다.
도 5는 단위 셀(unit cell) 결정의 현미경 사진이다.
본 발명은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 제공한다. 놀랍게도, 이 결정성 화합물은 대기 수분에 노출된 경우조차도 조해성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 결정성 화합물은 허용가능한 수준의 흡습성 및 높은 녹는점을 갖는다.
약물 분자의 단일 결정은 단사정계 대칭(monoclinic symmetry)을 나타내며 (P21C 공간군(space group)), 다음의 단위-셀 파라미터를 갖는다: A = C = 90°, B = 1O4.595 °; a = l1.631 Å, b = 7.057 Å, c = 42.532 Å. 이론에 의해 제한되지 않으면서, X선 결정학적 데이터에 근거했을 때, 상기 결정은 물 분자 주위에 형성(build)되는 것으로 생각되고, 수분 함량은 원자들의 열운동 파라미터를 사용하여 단위 셀 중 수분 점유 계수(water occupancy factor) 및 전반적으로 관찰되는 구조 인자(structure factor)들로부터 결정되었다.
따라서, 일 구체예에서, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염은 결정성 물질의 표면상에 흡수되거나, 또는 결정 구조의 일부를 형성하는 특정한 양의 수분을 함유할 수 있다.
하나의 특정한 구체예에서, 상기 결정성 염산염은 결정 표면에 흡수된, 약 0.2 wt% 내지 약 0.8 wt% 범위의 수분량을 함유할 수 있고; 및 또다른 구체예에서, 약 0.4 wt% 내지 약 0.6 wt% 범위의 수분량을 함유할 수 있다.
또다른 특정한 구체예에서, 상기 결정성 염산염은 결정 구조의 일부를 형성하는, 약 0.25 내지 약 0.50 몰(mole)의 물을 함유할 수 있고; 및 또다른 구체예에서, 약 0.30 내지 약 0.40 몰의 물을 함유할 수 있다. 한 예시적 구체예에서, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘 염산염 각 1몰에 대해 약 0.32 몰의 물이 존재한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술함에 있어서, 달리 명시되지 않는 경우 하기의 용어는 후술되는 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 경우 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 성분의 양, 분자량과 같은 성질, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 경우, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제시된 숫자들은 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 성질에 따라 변화할 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하지 않으면서, 각각의 숫자는 적어도 보고된 유효 자릿수에 비추어, 통상의 반올림 기법(rounding technique)을 적용하여 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는, 문구 "화학식의(of the formula)", "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"은 제한적인 것으로 의도되지 않으며, 용어 "포함하는"이 통상적으로 사용되는 것과 동일힌 방식으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "녹는점(melting point)"은 고체에서 액체로의 상 변화에 해당하는 열 전이에 있어서, 시차 주사 열량분석에 의해 최대 흡열 열류량(endothermic heat flow)이 관찰되는 온도를 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명에 사용되는 경우 생물학적으로 또는 달리 용인불가능(unacceptable)하지 않은 물질을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 용인될 수 없는 생물학적 효과를 야기하거나 또는 조성물 중 다른 성분들과 용인될 수 없는 방식으로 상호작용하지 않으면서, 조성물 내에 혼입되고 환자에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 물질들은 일반적으로 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 기준을 충족시켰으며, 미국 식품 의약품국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 적합한 불활성 성분으로 확인된 물질들을 포함한다.
용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 경우 치료를 야기하기에 충분한 양, 즉 원하는 치료 효과를 얻는데 필요한 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 치료적 유효량은 예를 들면, 신경병증성 통증의 증상들을 경감, 억제, 제거 또는 예방하거나 또는 신경병증성 통증의 근본적인 원인을 치료하는데 필요한 화합물의 양이다. 한편, 용어 "유효량(effective amount)"은 반드시 치료 결과일 필요는 없는, 원하는 결과를 얻기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들면, 노르에피네프린 수송체를 포함하는 시스템을 연구하는 경우, "유효량"은 노르에피네프린 재흡수를 억제하는데 필요한 양일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료(treating, treatment)"는 포유동물 (특히, 사람)과 같은 환자에서 질환 또는 (신경병증성 통증과 같은) 의학적 상태(medical condition)를 치료하는 것을 의미하며, 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 질환 또는 의학적 상태의 발생 방지, 즉 환자의 예방적 치료(prophylactic treatment); (b) 질환 또는 의학적 상태의 개선(ameliorating), 즉 환자에서 상기 질환 또는 의학적 상태를 제거하거나 퇴행(regression)을 야기하는 것; (c) 질환 또는 의학적 상태의 억제(suppressing), 즉 환자에서 상기 질환 또는 의학적 상태의 진행을 둔화시키거나 저지하는 것; 또는 (d) 환자에서 질환 또는 의학적 상태의 증상 완화. 예를 들면, 용어 "신경병증성 통증의 치료(treating neuropathic pain)"는 신경병증성 통증 발생의 방지, 신경병증성 통증의 개선, 신경병증성 통증의 억제, 및 신경병증성 통증의 증상 완화를 포함한다. 용어 "환자(patient)"는 치료 또는 질병 예방을 필요로 하거나, 질병 예방 목적 또는 특정한 질환 또는 의학적 상태의 치료 목적으로 현재 치료받고 있는, 사람과 같은 포유동물, 및 본 발명의 화합물이 평가되거나 또는 분석시험(assay)에 사용되는 시험 대상(test subject), 예를 들면 동물 모델을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 모든 다른 용어들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는, 그들의 보통의 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본 발명의 결정성 화합물은 이하 및 실시예에 기술된 바와 같이, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 명시되지 않았다면, 다른 공정 조건들이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특정한 공정 조건 (즉, 결정화 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 명시되지 않았다면, 기타 공정 조건들이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 경우에서, 반응 또는 결정화는 실온에서 수행되었고, 실제 온도 측정은 이루어지지 않았다. 실온은 실험실 환경 내 주변 온도(ambient temperature)와 통상적으로 연관된 범위 내의 온도를 의미하는 것으로 이해되고, 일반적으로 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃의 범위일 것이다. 다른 경우에, 반응 또는 결정화는 실온에서 수행되었고, 온도는 실제로 측정 및 기록되었다.
일반적으로, 결정화는 적절한 불활성 희석제 또는 용매 시스템에서 수행되고, 그의 예는 선택적으로는 물을 함유하는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸 t-부틸 에테르 등, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 결정화가 종료되면, 결정성 화합물은 침전, 농축, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘은 실시예들에 기술된 방법을 사용하여, 상업적으로 이용가능한 출발 물질 및 시약(reagent)으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 방법들에 있어서 기술된 몰 비율은 당업자가 이용가능한 다양한 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 그와 같은 몰 비율은 1H NMR에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안적으로는, 원소 분석 및 HPLC 법이 몰 비율을 결정하게 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 결정성 화합물은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘을 불활성 희석제로 처리하여 완전히 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 불활성 희석제는, 제한이 아닌 예시로서, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 등을 포함한다. 다른 적절한 불활성 희석제는, 제한이 아닌 예시로서, 아세톤과 물, 아세토니트릴과 물, 에탄올과 에틸 아세테이트, 메탄올과 물, 및 이소프로판올과 물과 같은, 불활성 희석제들의 조합을 포함한다. 특정한 일 구체예에서, 상기 불활성 희석제는 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올과 물의 조합이다. 일반적으로, 용해는 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃ 범위의 온도에서, 일 구체예에서는 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서, 및 또다른 구체예에서는 약 65 ℃ 내지 약 75 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 그 다음, 용액을 냉각시켜 본 발명의 결정성 화합물을 생성시킨다. 특정한 일 구체예에서, 상기 용액은 25 ℃와 같은, 약 20 ℃ 내지 30 ℃까지 냉각된다. 적절한 시간이 경과한 후에, 결정들이 관찰될 것이다. 일 구체예에서, 결정은 약 1시간이 경과한 후에 관찰된다. 결정이 관찰된 후, 모액의 부피를 감소시키고, 결정들을 분리 및 건조시킬 수 있다. 일 구체예에서, 결정들이 관찰되면, 결정들을 분리 전에 약 12-24 시간 동안 발달(develop)시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 결정성 화합물은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘 염산염을 에틸 아세테이트 및 에탄올로 처리하여 완전히 용해시키고, 냉각하여 결정화시킴으로써 제조된다. 그 다음 결정들을 분리하여 일반적으로 99 %보다 높은 순도를 갖는 결정성 염산염을 생성시킨다. 통상적으로, 이 방법은 전술된 온도 범위 중 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 용해는 약 65-70 ℃에서 이루어질 수 있고, 뒤이어 실온으로 냉각될 수 있다.
재결정(recrystallization)에 의해, 동일한 결정형을 약간 더 높은 순도 및 보다 우수한 흡습 특성을 갖도록 제조할 수 있다. 따라서, 또다른 구체예에서, 에틸 아세테이트 및 에탄올을 사용하여 제조된 결정성 염산염을 이소프로판올 및 물로 재결정하고, 즉, 이소프로판올 및 물로 처리하여 완전히 용해시키고, 냉각시켜 결정화한다. 그 다음, 얻어진 고체를 분리 및 건조시켜 본 발명의 결정성 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이 방법은 전술된 온도 범위 중 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 용해는 약 75 ℃에서 이루어질 수 있고, 뒤이어 실온으로 냉각될 수 있다. 이소프로판올 대 물의 부피비는 일반적으로 약 9:1 내지 약 21:1의 범위 내, 예를 들면, 일 구체예에서 약 10:1, 및 또다른 구체예에서 약 20:1일 것이다.
염산염 출발 물질은 당해 기술분야에서 잘 알려진 기법에 의해 제조할 수 있으며, 본 명세서의 실시예에 그 예들이 제공된다. 예를 들면, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 에탄올 중에서 염산을 사용하여 탈보호시켜, 염산염을 생성할 수 있다.
결정 특성
다른 이점들 중에서, 특히 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염을 생성하는 것은 상기 화합물을 정제하는데 유용하다는 것이 발견되었다. 예를 들면, 본 발명의 결정성 염산염은 99.0%를 초과하는 순도를 갖는다.
분말 X선 회절 분야에서 잘 알려진 바와 같이, PXRD 스펙트럼의 상대적 피크 높이는 샘플 제조 및 장치 구조(instrument geometry)와 관련된 다수의 인자들에 의존적이며, 피크 위치는 실험적 세부사항에 비교적 둔감하다. 실시예 4에 제시된 바에 따라 PXRD 패턴을 얻었다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 결정성 화합물은 특정한 피크 위치를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
상기 결정성 화합물은 피크 위치가 도 1에 나타난 것과 실질적으로 일치하는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 이 피크들을 상대 강도(relative intensity)의 내림차순으로 하기 나열한다. 모든 PXRD 피크 강도는 각각의 피크에 대해 상응하는 백그라운드 강도(background intensity)를 차감하여 보정하였다.
Figure 112011044346984-pct00001
따라서, 일 구체예에서, 상기 결정성 화합물은 4.44±0.20, 10.22±0.20, 17.16±0.20, 및 21.78±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하며; 및 나아가, 8.11±0.20, 13.18±0.20, 16.06±0.20, 18.38±0.20, 23.76±0.20, 26.32±0.20, 27.24±0.20, 29.60±0.20, 및 31.94±0.20으로부터 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
실시예 5에 제시된 바에 따라 시차 주사 열량분석 (differential scanning calorimetry, DSC) 기록을 얻었다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 결정성 화합물은 그의 DSC 온도기록도(thermograph)에 의해 특징지워진다. 일 구체예에서, 상기 결정성 화합물은 도 2에 나타난 바와 같이, 약 200.0 ℃ 미만에서 현저한 열 분해 없이, 약 196.9 ℃의 녹는점을 나타내는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
실시예 5에 기술된 바와 같이 상기 결정성 화합물에 대해 열중량 분석 (thermogravimetric analysis, TGA)을 실시하였다. 따라서, 일 구체예에서, 결정성 화합물은 그의 TGA 기록(trace)에 의해 특징지워진다. 일 구체예에서, 상기 결정성 화합물은 도 2에 나타난 바와 같이, 약 150.0 ℃ 미만의 온도에서 용매 및/또는 물의 소실 (약 0.5%)을 나타내는 TGA 기록을 특징으로 한다.
본 발명의 결정성 화합물은 허용가능한 수준의 흡습성과 함께, 가역적 흡습/탈습(sorption/desorption) 프로파일을 갖는 것으로 입증되었다. 예를 들면, 상기 결정성 화합물은 도 3에 나타난 바와 같이, 흡습 성향(propensity)을 갖지 않거나 미미한(minimal) 흡습 성향을 갖고, 최대 90% 상대습도에 노출되었을 때 약 2.0% 미만의 중량 증가를 나타냈다.
본 발명의 결정성 화합물의 이러한 성질들은 하기 실시예에서 더 설명된다.
유용성
4­［2­（2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 갖는다. 따라서, 이 화합물 및 본 발명의 결정성 화합물은 조합된(combined) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)로서 유용성을 가질 것으로 기대된다.
화합물의 억제 상수 (Ki)는 경쟁 분석(competition assay)에서, 방사성리간드가 존재하지 않는 경우 수송체의 50 %를 점유하는, 경쟁 리간드(competing ligand)의 농도이다. Ki 값은 분석 1에 기술된 바와 같이, (노르에피네프린 수송체, NET에 대해) 3H-니속세틴(3H-nisoxetine) 및 (세로토닌 수송체, SERT에 대해) 3H-시탈로프람(3H-citalopram)을 사용한 방사성리간드 경쟁 결합 연구(radioligand competition binding study)로부터 결정될 수 있다. 이 Ki 값들은 Cheng-Prusoff 공식 및 방사성리간드의 Kd를 사용하여 결합 분석에서의 IC50 값으로부터 유도된다 (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108). 기능적 IC50 값은 분석 2에 기술된 기능적 흡수억제 분석(functional inhibition of uptake assay)에서 결정될 수 있다. 이 IC50 값들은 Chen-Prusoff 공식 및 수송체에 대한 전달물질(transmitter)의 Km을 사용하여 Ki 값으로 전환될 수 있다. 그러나, 상기 분석에 사용된 신경전달물질 농도 (5-HT 또는 NE)가 각각의 수송체에 대한 Km보다 훨씬 낮기 때문에, 수학적 변환이 필요한 경우, 분석 2에 기술된 흡수 분석 조건은 IC50 값들이 Ki 값들에 매우 근접하도록 설정된다는 것이 주목된다.
본 발명의 결정성 화합물의 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 결정하기 위한 예시적 분석은, 한정이 아닌 예시로서, 예를 들면, 분석 1에 기술된 바와 같은, SERT 및 NET 결합을 측정하는 분석을 포함한다. 또한, 분석 1에 기술된 것과 같은 분석에서, DAT 결합 및 흡수 수준을 이해하는 것이 유용하다. 유용한 2차 분석은, 분석 2에 기술된 바와 같은, 개별적인 사람 또는 랫트(rat) 재조합 수송체(hSERT, hNET, 또는 hDAT)를 발현하는 세포 내로의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수의 경쟁적 억제를 측정하는, 신경전달물질 흡수 분석(neurotransmitter uptake assay), 및 분석 3에 기술된 바와 같은, 조직 중 SERT, NET 및 DAT의 생체 내 점유율을 결정하는데 사용되는 생체 외 방사성리간드 결합 및 신경전달물질 흡수 분석을 포함한다. 시험 화합물의 약리학적 특성을 평가하는데 유용한 다른 분석들은 분석 4에 나열된 것들을 포함한다. 예시적인 생체 내(in vivo) 분석은 분석 5에 기술된, 신경병증성 통증의 치료에 대한 임상적 효능의 신뢰할 만한 예측법인 포르말린 발 움츠림 시험(formalin paw test), 및 분석 6에 기술된 척수 신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)을 포함한다. 전술된 분석들은 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유용성, 예를 들면, 신경병증성 통증 완화 활성을 결정하는데 유용하다. 본 발명의 결정성 화합물의 기타 특성 및 유용성은 당업자에게 잘 알려진 다양한 인 비트로 및 생체 내 분석을 이용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 결정성 화합물은 모노아민(monoamine) 수송체 기능의 조절이 관여하는 의학적 상태, 특히 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제에 의해 매개되거나 그에 반응하는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 수송체의 억제에 의해 치료되는 질환 또는 장애를 앓는 환자들은 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료될 수 있다. 그와 같은 의학적 상태는, 예를 들면, 신경병증성 통증, 섬유근육통 및 만성 통증과 같은 통증 장애, 주요 우울증과 같은 우울 장애, 불안 장애와 같은 정동 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매와 같은 인지 장애, 및 긴장성 요실금을 포함한다.
1회 투여당 투여되는 활성제의 양 또는 1일당 투여되는 총량은 미리 정해지거나, 또는 환자 상태의 속성 및 중증도, 치료대상 상태, 환자의 나이, 체중 및 전반적 건강(general health), 활성제에 대한 환자의 내약성(tolerance), 투여 경로, 투여되는 활성제 및 2차 작용제의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일과 같은, 약리학적 고려사항 등을 포함한, 다수의 인자들을 고려하여 개별 환자 기준으로 결정될 수 있다. (신경병증성 통증과 같은) 질환 또는 의학적 상태를 앓는 환자의 치료는 미리 결정된 투여량 또는 치료하는 의사에 의해 결정된 투여량으로 시작할 수 있고, 상기 질환 또는 의학적 상태를 예방, 개선, 억제 또는 그의 증상들을 완화하는데 필요한 기간 동안 계속될 것이다. 그와 같은 치료를 받는 환자들은 일반적으로, 치료법의 유효성을 결정하기 위해 일상적으로 모니터링될 것이다. 예를 들면, 신경병증성 통증의 치료에서, 치료의 유효성 측정은 환자 삶의 질의 평가, 예를 들면, 환자의 수면 패턴, 직장 출퇴근(work attendance), 운동 및 보행 능력 등에 있어서의 개선 평가를 포함할 수 있다. 또한, 점수로 운용되는 통증 척도(pain scale)가 환자의 통증 수준의 평가를 돕는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 다른 질환 및 상태에 대한 지표(indicator)가 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료하는 의사에 의해 용이하게 이용가능하다. 의사에 의한 지속적 모니터링은 활성제의 최적량이 임의의 정해진 시간에 투여될 수 있도록 보장하고, 치료 지속기간의 결정을 용이하게 할 것이다. 이는 2차 작용제가 또한 투여되는 경우 이들의 선택, 투여량, 및 치료의 지속기간도 조정을 필요로 하게 될 수 있으므로, 특히 중요하다. 이러한 방법으로, 치료 계획(regimen) 및 투약 스케줄은, 원하는 효과를 나타내는 최소량의 활성제가 투여되고, 또한 투여가 상기 질환 또는 의학적 상태를 성공적으로 치료하는데 필요한 시간 동안만 지속될 수 있도록, 치료 과정 전체에 걸쳐서 조정될 수 있다.
통증 장애
SNRI는 통증성 당뇨병성 신경병증(painful diabetic neuropathy) (둘록세틴(duloxetine), Goldstein 등 (2005) Pain 116:109-118; 벤라팍신(venlafaxine), Rowbotham 등 (2004) Pain 110:697-706), 섬유근육통(fibromyalgia) (둘록세틴, Russell 등 (2008) Pain 136(3):432-444; 밀나시프란(milnacipran), Vitton 등 (2004) Human Psychopharmacology 19:S27-S35), 및 편두통 (벤라팍신, Ozyalcin 등 (2005) Headache 45(2):144-152)과 같은 통증에 유익한 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는, 환자에게 본 발명의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 통상적으로, 상기 치료적 유효량은 통증을 완화시키는데 충분한 양일 것이다. 예시적인 통증 장애는, 예를 들면, 급성 통증, 지속적(persistent) 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 및 신경병증성 통증을 포함한다. 보다 구체적으로, 이들은 관절염; 만성 요통(chronic low back pain)을 포함한 요통; 종양 관련 통증(tumor related pain) (예를 들면, 골통(bone pain), 두통, 안면통(facial pain) 또는 내장통(visceral pain)) 및 암 치료와 관련된 통증 (예를 들면, 화학요법-후 증후군(post-chemotherapy syndrome), 만성 수술-후 통증 증후군(chronic post-surgical pain syndrome) 및 방사선조사-후 증후군(post-radiation syndrome))을 포함한, 암; 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome); 섬유근육통(fibromyalgia); 만성 긴장성 두통을 포함한 두통; 다발성 근육통(polymyalgia), 류마티스 관절염 및 골관절염과 관련된 염증; 편두통; 복합부위통증증후군(complex regional pain syndrome)을 포함한, 신경병증성 통증; 전반적(overall) 통증; 수술후 통증(post-operative pain); 견비통(shoulder pain); 뇌졸중-후 통증, 및 척수 손상 및 다발성 경화증과 관련된 통증을 포함한 중추성 통증 증후군(central pain syndrome); 환지통(phantom limb pain); 파킨슨병과 관련된 통증; 및 내장통 (예를 들면, 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome))과 관련된, 또는 이들에 기인한 통증을 포함한다. 특히 중요한 것은, 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy, DPN), HIV-관련 신경병증, 대상포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia, PHN) 및 화학요법으로 인한(chemotherapy-induced) 말초 신경병증을 포함한, 신경병증성 통증의 치료이다. 신경병증성 통증과 같은 통증 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은, 항경련제, 항우울제, 근육이완제, NSAID, 오피오이드 효능제, 오피오이드 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 소듐 채널 차단제 및 교감신경억제제(sympatholytic)를 포함한, 다른 치료제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들이 본 명세서에서 기술된다.
우울 장애
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 우울 장애(depressive disorder)의 치료 방법에 관한 것이다. 통상적으로, 상기 치료적 유효량은 우울증을 완화시키고, 전반적 행복감(sense of general well-being)을 부여하기에 충분한 양일 것이다. 예시적인 우울 장애는, 한정이 아닌 예시로서, 알츠하이머병, 양극성 장애(bipolar disorder), 암, 아동 학대, 불임, 파킨슨병, 심근경색후 증후군(postmyocardial infarction), 및 정신병(psychosis)과 관련된 우울증; 기분부전증(dysthymia); 그럼피 올드 맨 증후군(grumpy or irritable old man syndrome); 유도된 우울증(induced depression); 주요 우울증(major depression); 소아 우울증; 폐경후 우울증; 산후 우울증; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증(single episode depression); 및 하위 증후군성 우울증(subsyndromal symptomatic depression)을 포함한다. 특히 중요한 것은 주요 우울증의 치료이다. 우울 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 항우울제 및 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 억제제를 포함한, 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들이 본 명세서에서 기술된다.
정동 장애
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 정동 장애(affective disorder)의 치료 방법에 관한 것이다. 예시적 정동 장애는, 한정이 아닌 예시로서, 범불안 장애(general anxiety disorder)와 같은, 불안 장애; 회피성 인격 장애(avoidant personality disorder); 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa), 신경성 폭식증(bulimia nervosa), 및 비만과 같은 섭식 장애; 강박 장애(obsessive compulsive disorder); 공황 장애; 회피성 인격 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 같은 인격 장애; 외상후 스트레스 증후군; 광장공포증(agoraphobia), 단순 및 기타 특이 공포증, 및 사회공포증(social phobia)과 같은 공포증; 월경전 증후군; 정신분열증 및 조증과 같은 정신병성 장애(psychotic disorder); 계절성 정동 장애(seaonal affective disorder); 조루증, 발기부전(male impotence), 및 여성의 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder)와 같은 여성 성기능장애를 포함한, 성 기능장애; 사회 불안 장애(social anxiety disorder); 및 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 헤로인, 니코틴 및 페노바비탈 중독과 같은 화학물질 의존성(chemical dependency) 및 이러한 의존성으로부터 유발될 수 있는 금단 증후군(withdrawal syndrome)과 같은, 물질 남용 장애를 포함한다. 정동 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 항우울제를 포함한 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들이 본 명세서에서 기술된다.
10배의 NET 선택성을 갖는, 아토목세틴(Atomoxetine)은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 치료법으로서 승인되었으며, 임상 연구는 SNRI, 벤라팍신이 또한 ADHD를 치료하는데 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다 (Mukaddes 등 (2002) Eur. Neuropsychopharm. 12(Supp 3):421). 따라서, 본 발명의 결정성 화합물은 또한, 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법에 유용할 것으로 기대된다. 우울증의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 결정성 화합물은 항우울제를 포함한, 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들이 본 명세서에서 기술된다.
인지 장애
본 발명의 또다른 구체예는, 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 예시적인 인지 장애는, 한정이 아닌 예시로서, 퇴행성 치매(degenerative dementia) (예를 들면, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅톤병(Huntingdon's chorea), 파킨슨병, 피크병(Pick's disease) 및 노인성 치매), 혈관성 치매 (예를 들면, 다발-경색성 치매(multi-infarct dementia)), 및 두개강내 공간 점유성 병변(intracranial space occupying lesion), 외상(trauma), 감염 및 관련 상태 (HIV 감염 포함), 대사, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍증 관련 치매를 포함한, 치매; 및 노인성 기억 손상(age associated memory impairment), 기억상실 장애(amnesiac disorder) 및 노인성 인지 저하(age-related cognitive decline)와 같은, 노화 관련 경도 인지 손상(mild cognitive impairment)을 포함한다. 인지 장애의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 결정성 화합물은 항-알츠하이머제 및 항-파킨슨제를 포함한, 다른 치료제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들은 본 명세서에서 기술된다.
기타 장애
SNRI는 또한 긴장성 요실금의 치료에 효과적인 것으로 나타났다 (Dmochowski (2003) Journal of Urology 170(4): 1259-1263). 따라서, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 긴장성 요실금의 치료 방법에 관한 것이다. 긴장성 요실금의 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들은 항경련제를 포함한, 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이 부류에 속하는 예시적 화합물들이 본 명세서에서 기술된다.
SNRI인, 둘록세틴(duloxetine)은 만성 피로 증후군 치료에 있어서의 그의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 거치고 있으며, 최근에 섬유근육통의 치료에 효과적인 것으로 입증된 바 있다 (Russell 등 (2008) Pain 136(3):432-444). 본 발명의 결정성 화합물은, SERT 및 NET를 억제하는 그의 예상되는 능력에 기인하여, 이러한 효용을 또한 가질 것으로 기대되고, 본 발명의 또다른 구체예는 환자에게 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 피로 증후군의 치료 방법에 관한 것이다.
노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제인, 시부트라민(sibutramine)은 비만의 치료에 유용한 것으로 나타났다 (Wirth et al (2001) JAMA 286(11): 1331-1339). 본 발명의 결정성 화합물은, 그의 NET 억제 능력에 기인하여, 이러한 효용을 또한 가질 것으로 기대되며, 본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 치료 방법에 관한 것이다.
SNRI인, 데스벤라팍신(desvenlafaxine)은 폐경과 관련된 혈관운동 증상을 완화시키는 것으로 나타났다 (Deecher 등 (2007) Endocrinology 148(3):1376-1383). 본 발명의 결정성 화합물은, 그의 SERT 및 NET 억제 능력에 기인하여 또한 효용을 또한 가질 것으로 기대되고, 본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐경과 관련된 혈관운동 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
연구 도구
본 발명의 결정성 화합물은 세로토닌 재흡수 억제 활성 및 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 모두 보유할 것으로 기대되므로, 상기 화합물은 또한 세로토닌 또는 노르에피네프린 수송체를 갖는 생물학적 시스템 또는 샘플을 연구 또는 조사하기 위한 연구 도구로서의 유용성을 가질 것으로 기대된다. 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 수송체를 갖는 임의의 적절한 생물학적 시스템 또는 샘플이, 인 비트로(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 수행될 수 있는 그와 같은 연구에 사용될 수 있다. 그와 같은 연구에 적합한 대표적인 생물학적 시스템 또는 샘플은 세포, 세포 추출물, 원형질막(plasma membrane), 조직 샘플, 적출된 기관, (마우스, 랫트, 기니아피그, 토끼, 개, 돼지, 사람 등과 같은) 포유동물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 특히 중요한 것은 포유동물이다. 본 발명의 특별한 일 구체예에서, 포유동물에서의 세로토닌 재흡수는 본 발명의 결정성 화합물의 세로토닌 재흡수-억제량을 투여함으로써 억제된다. 또다른 특별한 구체예에서, 포유동물에서의 노르에피네프린 재흡수는 본 발명의 결정성 화합물의 노르에피네프린 재흡수-억제량을 투여함으로써 억제된다. 본 발명의 결정성 화합물은 또한 그와 같은 화합물을 이용한 생물학적 분석을 수행함으로써, 연구 도구로서 사용될 수 있다.
연구 도구로써 사용되는 경우, 세로토닌 수송체 및/또는 노르에피네프린 수송체를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플은 통상적으로, 본 발명의 결정성 화합물의 세로토닌 재흡수-억제량 또는 노르에피네프린 재흡수-억제량과 접촉된다. 상기 생물학적 시스템 또는 샘플이 상기 화합물에 노출된 경우, 세로토닌 재흡수 및/또는 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 효과는 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 결정된다. 노출은 세포 또는 조직과 상기 화합물을 접촉시키는 것, 상기 화합물을 예를 들면 i.p. 또는 i.v. 투여 등에 의해 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 이 결정 단계는 반응(response)을 측정하는 단계, 즉 정량적 분석을 포함할 수 있으며, 또는 관찰, 즉 정성적 분석을 포함할 수 있다. 반응의 측정은 예를 들면, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 분석(erotonin and norepinephrine reuptake assay)과 같은, 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 생물학적 시스템 또는 샘플에 대한 상기 화합물의 효과를 결정하는 단계를 포함한다. 분석 결과는 활성 수준 및 원하는 결과를 달성하는데 필요한 화합물의 양, 즉 세로토닌 재흡수-억제량 및 노르에피네프린 재흡수-억제량을 결정하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 결정성 화합물은 다른 화합물(chemical compound)을 평가하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있고, 따라서, 예를 들면 세로토닌 재흡수 억제 활성 및 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 모두 갖는 신규한 화합물을 발견하기 위한 스크리닝 분석에 또한 유용하다. 이러한 방법에서, 본 발명의 결정성 화합물은 분석에서 표준물질(standard)로서 사용되어, 시험 화합물을 사용하여 얻은 결과와 본 발명의 결정성 화합물을 사용하여 얻은 결과를 비교하여, 존재하는 경우, 동등하거나 보다 우수한 재흡수-억제 활성을 갖는 시험 화합물들을 규명할 수 있도록 한다. 예를 들면, 시험 화합물 또는 시험 화합물들의 군에 대한 재흡수 데이터는 본 발명의 결정성 화합물에 대한 재흡수 데이터와 비교되어, 원하는 성질을 갖는 시험 화합물, 예를 들면 본 발명의 결정성 화합물과 대략적으로 동일하거나 보다 우수한 재흡수-억제 활성을 갖는 시험 화합물들을 규명한다. 본 발명의 이러한 양태는, 별개의 구체예로서, (적절한 분석법을 사용한) 비교 데이터의 산출(generation) 단계 및 시험 데이터를 분석하여 목적 시험 화합물을 규명하는 단계를 모두 포함한다. 따라서, 시험 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 생물학적 분석에서 평가될 수 있다: (a) 시험 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제1 분석값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 결정성 화합물로 생물학적 분석을 수행하여 제2 분석값을 제공하는 단계로서; 상기 단계 (a)는 상기 단계 (b) 전, 후 또는 그와 동시에 수행되는 것인 단계; 및 (c) 상기 단계 (a)로부터 얻은 제1 분석값과 상기 단계 (b)로부터 얻은 제2 분석값을 비교하는 단계. 예시적인 생물학적 분석은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 분석을 포함한다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명의 결정성 화합물은 일반적으로 약학적 조성물 또는 제제(formulation)의 형태로 환자에게 투여된다. 그와 같은 약학적 조성물은, 경구, 직장, 질내, 비강, 흡입, 국소 (경피 포함) 및 비경구 투여 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 허용가능한 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 당업자는 본 발명의 결정성 화합물이 제제화된 후에는, 더 이상 결정형으로 존재하지 않을 수 있으며, 즉, 적절한 담체 중에 용해될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 결정성 화합물은 예를 들면 경구적으로, 1일 다회 투여량 (예를 들면 1일 2회, 3회 또는 4회), 1일 1회 투여량, 1일 2회 투여량, 1주 1회 투여량 등으로 투여될 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 결정성 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 바람직한 경우, 다른 치료제 및/또는 제제화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 조성물을 논의하는 경우, "본 발명의 결정성 화합물(crystalline compound of the invention)"은 본 명세서에서, 담체와 같은 조성물의 다른 구성성분들과 구별하기 위해, "활성제(active agent)"로도 지칭될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 결정성 화합물의 치료적 유효량을 함유한다. 당업자들은, 그러나, 약학적 조성물은 치료적 유효량을 초과하여 함유하는, 즉 벌크 조성물(bulk composition)이거나, 또는 치료적 유효량 미만을 함유하는, 즉 치료적 유효량을 달성하기 위한 다회 투여 목적으로 고안된 개별 단위 투여량(unit dose)일 수 있는 것으로 인식할 것이다. 통상적으로, 상기 조성물은 활성제를, 약 0.01 - 10 wt%와 같은, 약 0.01 - 30 wt%를 포함한, 약 0.01-95 wt% 함유할 것이며, 실제량은 제제 자체, 투여 경로, 투여 빈도 등에 좌우될 것이다. 일 구체예에서, 경구 투여 제형에 적합한 조성물은, 예를 들면, 약 5 - 70 wt% 또는 약 10 - 60 wt%의 활성제를 함유한다. 한 예시적 구체예에서, 약학적 조성물은 약 1 내지 15 mg의 활성제, 및 약 1 내지 10 mg의 활성제를 포함한, 약 1 내지 20 mg의 활성제를 함유한다. 또다른 예시적 구체예에서, 약학적 조성물은 약 7.5 mg 내지 15 mg의 활성제를 포함한, 약 5 내지 20 mg의 활성제를 함유한다. 예를 들면, 상기 활성제는 1 mg 및 10 mg 단위 투여량으로 제제화될 수 있다.
임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정한 담체 또는 부형제, 또는 담체 또는 부형제의 조합의 선택은, 특정한 환자 또는 의학적 상태의 종류 또는 질환 상태(disease state)를 치료하기 위해 사용되는 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 이와 관련하여, 특정한 투여 방식에 적합한 조성물의 제조는 약제학 분야 당업자의 범위 내에 속한다. 또한, 그와 같은 조성물에 사용되는 담체 또는 부형제들은 상업적으로 구입가능하다. 추가적인 예로써, 일반적인 제제화 기술이 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제7판, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 개시되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질들의 대표적인 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 트라가칸트 분말(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아 버터, 및 좌제 왁스(suppository wax)와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은, 에스테르; 아가(agar); 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은, 완충제(buffering agent); 알긴산(alginic acid); 발열성물질-제거수(pyrogen-free water); 등장성 염수(isotonic saline); 링거 용액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본과 같은, 압축 추진제 가스(compressed propellant gas); 및 약학적 조성물에 사용되는 기타 무독성의 화합가능한(compatible) 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 일반적으로, 활성제를 약제학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 완전히 및 긴밀하게(intimately) 혼합(mix) 또는 혼화(blend)시켜 제조된다. 그로부터 얻은 균일하게 혼화된 혼합물은 그 다음, 통상적인 방법 및 장비를 사용하여, 정제, 캡슐제, 환제(pill), 캐니스터(canister), 카트리지(catridge), 디스펜서(dispenser) 등으로 성형 또는 적재될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 하나의 예시적 투여 계획(dosing regimen)은 1일 1회 또는 2회 투여되는 경구 투여 제형이다. 경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 로젠지(lozenge), 카쉐(cachet), 드라제(dragee), 산제(powder), 과립제(granule); 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액체 에멀젼; 엘릭서제(elixir) 또는 시럽제(syrup) 등의 제형일 수 있으며, 각각은 미리 정해진 양의 활성제를 함유한다.
고체 투여 제형으로의 경구 투여를 목적으로 하는 경우 (즉, 캡슐제, 정제, 환제 등), 상기 조성물은 일반적으로, 활성제 및 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 고체 투여 제형은 또한 전분, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산(silicic acid)과 같은, 충전제(filler) 또는 증량제(extender); 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은, 결합제(binder); 글리세롤과 같은, 보습제(humectant); 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트와 같은, 붕해제(disdintegraging agent); 파라핀과 같은, 용해 지연제(solution retarding agent); 4차 암모늄 화합물과 같은, 흡수 촉진제(absorption accelerator); 세틸 알코올 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트와 같은, 습윤제(wetting agent); 카올린(kaolin) 및/또는 벤토나이트(bentonite)와 같은, 흡수제(absorbant); 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제(lubricant); 착색제; 및 완충제를 포함할 수 있다.
이형제(release agent), 습윤제, 코팅제, 감미제, 향미제(flavoring agent) 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항산화제가 또한 상기 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 정제, 캡슐제, 환제 등을 위한 예시적 코팅제는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은, 장용성 코팅(enteric coating) 목적으로 사용되는 코팅제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술페이트, 소듐 술피트 등과 같은, 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은, 지용성 항산화제; 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은, 금속 킬레이트제(metal-chelating agent)를 포함한다.
조성물은 예를 들면, 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 기타 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여, 활성제의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 선택적으로는 지연된 방식으로, 오직, 또는 우선적으로, 위장관의 일정한 부분에서 활성제를 방출할 수 있도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 상기 활성제는, 적절한 경우, 전술된 부형제들 중 하나 이상을 포함하는, 마이크로캡슐화(micro-encapsulated) 제형일 수 있다.
경구 투여를 위한 적절한 액체 투여 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 액체 투여 제형은 일반적으로, 활성제, 및 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (예를 들면, 면실유, 땅콩유(groundnut oil), 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 알코올 가용화제(solubilizing agent) 및 유화제(emulsifier)를 포함한다. 현탁액은 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은, 현탁화제(suspending agent)를 포함할 수 있다.
경구 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 단위 투여 제형으로 패키징(package)될 수 있다. 용어 "단위 투여 제형(unit dosage form)"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적으로 구별된 단위, 즉, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 단위와 조합되어, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된, 미리 정해진 양의 활성제를 함유하는 각각의 단위를 의미한다. 예를 들면, 그와 같은 단위 투여 제형은 캡슐제, 정제, 환제 등일 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 흡입 투여에 적합하고, 통상적으로는 에어로졸(aerosol) 또는 분말의 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 일반적으로, 분무기(nebulizer), 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler) 또는 정량식 흡입기(metered-dose inhaler)와 같은, 주지된 전달 장치를 사용하여 투여된다. 분무 장치는 조성물이 환자의 호흡 기도 내로 운반되는 미스트로서 분사되도록 하는, 고속의 기류를 생성한다. 예시적인 분무 제제는 담체 중에 용해되어 용액을 형성하거나, 또는 미분화(micronized)되고 담체와 배합되어 호흡가능한 크기의 미분화 입자의 현택액을 형성한, 활성제를 포함한다. 건조 분말 흡입기는 활성제를, 흡입 동안 환자의 기류 중에 분산되는 자유-유동성(free flowing) 분말로서 투여한다. 예시적 건조 분말 제제는 락토오스, 전분, 만니톨, 덱스트로오스, 폴리락트산, 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(polylactide-co-glycolide), 및 이들의 조합과 같은 부형제와 건조-혼합된(dry-blended) 활성제를 포함한다. 정량식 흡입기는 압축된 추진제 가스를 사용하여 활성제의 측정된 양을 배출한다(discharge). 예시적인 정량식 제제는 클로로플루오로카본 또는 히드로플루오로알칸과 같은, 액화된 추진제 중 활성제의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 조성물의 선택적 성분은 에탄올 또는 펜탄과 같은 공용매(co-solvent), 및 소르비탄 트리올리에이트, 올레산, 레시틴 및 글리세린과 같은 계면활성제를 포함한다. 상기 조성물은 일반적으로, 활성제, 에탄올 (존재하는 경우) 및 계면활성제 (존재하는 경우)를 포함하는 적절한 용기에, 냉각된(chilled) 또는 가압된(pressurized) 히드로플루오로알칸을 첨가함으로써 제조된다. 현탁액을 제조하기 위해, 활성제는 미분화된 후에, 추진제와 배합된다. 대안적으로, 현탁액 제제는 활성제의 미분화된 입자에 계면활성제 코팅을 분무 건조함으로써 제조될 수 있다. 상기 제제는 그 다음, 에어로솔 캐니스터 내에 적재되어, 흡입기의 일부를 형성한다.
본 발명의 결정성 화합물은 또한 비경구적으로(parenterally) (예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 그와 같은 투여를 위해, 활성제는 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제공된다. 그와 같은 제제를 제조하기 위한 예시적 용매는 물, 염수, 프로필렌 글리콜과 같은 저분자량 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 젤라틴, 에틸 올리에이트와 같은 지방산 에스테르 등을 포함한다. 전형적인 비경구 제제는 활성제의 멸균된 pH 4-7 수성 용액이다. 비경구 제제는 또한, 하나 이상의 가용화제, 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 이 제제들은 멸균 주사용 매질(sterile injectable medium), 살균제(sterilizing agent), 여과, 방사선조사, 또는 열을 사용하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 결정성 화합물은 또한 공지된 경피 전달 시스템 및 부형제를 사용하여 경피적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 등과 같은 투과 촉진제(permeation enhancer)와 혼합되고, 패취(patch) 또는 유사한 전달 시스템 내에 혼입(incorporate)될 수 있다. 바람직한 경우, 겔화제(gelling agent), 유화제 및 완충제를 포함하는, 추가적인 부형제가 그와 같은 경피 조성물에 사용될 수 있다.
바람직한 경우, 본 발명의 결정성 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로, 본 발명의 결정성 화합물과 병용-투여되는(co-administered) 다른 약물들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은, 항-알츠하이머제, 항경련제 (항간질제), 항우울제, 항-파킨슨제, 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 억제제 (SNRI), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 효능제 (오피오이드 진통제), 오피오이드 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 소듐 채널 차단제, 교감신경억제제, 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물 ("2차 작용제(secondary agent)(들)"로도 지칭됨)을 추가적으로 포함할 수 있다. 이와 같은 치료제들의 많은 예들이 당업계에 잘 알려져 있으며, 그의 예들이 본 명세서에 기술되어 있다. 본 발명의 결정성 화합물과 2차 작용제를 조합함으로써, 단지 2가지 활성 성분만을 사용하여 삼중 요법, 즉, 세로토닌 재흡수 억제 활성, 노르에피네프린 재흡수 억제 활성, 및 2차 작용제와 관련된 활성 (예를 들면, 항우울 활성)이 달성될 수 있다. 2가지 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 3가지 활성 성분을 함유하는 조성물보다 통상적으로 제제화하기 용이하므로, 그와 같은 2 성분 조성물은 3가지 활성 성분을 함유한 조성물에 비해 현저한 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에서, 약학적 조성물은 본 발명의 결정성 화합물, 제2 활성제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 제3, 제4 등의 활성제가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 조합 요법에서, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 2차 작용제의 양은 단일 요법(monotherapy)에서 통상적으로 투여되는 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 결정성 화합물은 제2 활성제와 물리적으로 혼합되어 두 작용제 모두를 포함하는 조성물을 형성하거나; 또는 각각의 작용제가 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여되는 분리된 별개의 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 결정성 화합물은 통상적인 방법 및 장비를 사용하여 제2 활성제와 조합되어, 본 발명의 결정성 화합물 및 제2 활성제를 포함하는, 활성제들의 조합을 생성할 수 있다. 또한, 상기 활성제들은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 본 발명의 결정성 화합물, 제2 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 생성할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 조성물의 성분들은 일반적으로 혼합 또는 혼화되어 물리적 혼합물을 생성한다. 상기 물리적 생성물은 그 다음, 본 명세서에 기술된 임의의 경로를 사용하여 치료적 유효량으로 투여된다.
대안적으로, 상기 활성제들은 환자에게 투여되기 전에, 분리된 별개의 상태를 유지할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 작용제들은 투여 전에 물리적으로 함께 혼합되지 않으나, 동시에 또는 별개의 시간에 분리된 조성물로서 투여된다. 그와 같은 조성물들은 분리되어 패키징되거나 또는 키트(kit) 내에 함께 패키징될 수 있다. 별개의 시간에 투여되는 경우, 2차 작용제는 통상적으로 본 발명의 화합물의 투여 후 24시간 내, 본 발명의 화합물 투여와 동시 시점부터 투여 후 약 24시간 경과 시점까지의 임의의 시점에 투여될 것이다. 이는 순차적(sequential) 투여로도 지칭된다. 따라서, 본 발명의 결정성 화합물은 각각의 활성제에 대해 1정씩, 2정의 정제를 사용하여 또다른 활성제와 동시에 또는 순차적으로 경구 투여될 수 있으며, 상기에서 순차적이란 본 발명의 화합물의 투여 직후, 또는 미리 정해진 일정한 시간 경과 후 (예를 들면, 1시간 후 또는 3시간 후)에 투여되는 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, 상기 조합은 서로 다른 투여 경로, 즉 하나는 경구적으로 및 다른 하나는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 키트는 본 발명의 결정성 화합물을 포함하는 제1 투여 제형, 및 본 명세서에 제시된 2차 작용제들 중 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 추가적인 투여 제형을 본 발명의 방법을 실시하기에 충분한 양으로 포함한다. 제1 투여 제형 및 제2 (또는 제3, 등) 투여 제형은 함께, 환자에서 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 활성제들의 치료적 유효량을 포함한다.
2차 작용제(들)은, 포함되는 경우, 치료적 유효량으로 존재하며, 즉 일반적으로, 본 발명의 결정성 화합물과 병용-투여된 경우 치료적으로 유익한 효과를 생성하는 양으로 투여된다. 상기 2차 작용제는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 선택적으로는 순수한 입체이성질체(stereoisomer) 등의 형태일 수 있다. 따라서, 하기 나열된 2차 작용제들은 모든 그러한 형태들을 포함하는 것으로 의도되고, 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
대표적인 항-알츠하이머제는, 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 메만틴(memantine), 리바스티그민(rivastigmine), 셀레질린(selegiline), 타크린(tacrine), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 항경련제(항간질제)는, 아세타졸아미드(acetazolamide), 알부토인(albutoin), 4-아미노-3-히드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 베클라미드(beclamide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로미드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 디메타디온(dimethadione), 에테로밥(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토숙시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 포스페니토인(fosphenytoin), 가바펜틴(gabapentin), 라코사미드(lacosamide), 라모트리긴(lamotrigine), 로라제팜(lorazepam), 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 술페이트, 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메트숙시미드(methsuximide), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥사제팜(oxazepam), 옥사카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜숙시미드(phensuximide), 페니토인(phenytoin), 포타슘 브로마이드, 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드, 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 술티암(sulthiame), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 조니사미드(zonisamide), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 항경련제는 카르바마제핀, 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 항우울제는, 아디나졸람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 도티에핀(dothiepin) (예를 들면, 도티에핀 히드로클로라이드), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 로페프라민(lofepramine), 미르타자핀(mirtazapine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트리미프라민(trimipramine), 벤라팍신(venlafaxine), 지멜리딘(zimelidine), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 항-파킨슨제는, 아만타딘(amantadine), 아포모르핀(apomorphine), 벤즈트로핀(benztropine), 브로모크립틴(bromocriptine), 카르비도파(carbidopa), 디펜히드라민(diphenhydramine), 엔타카폰(entacapone), 레보도파(levodopa), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 셀레질린(selegiline), 톨카폰(tolcapone), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 억제제 (SNRI)는, 비시파딘( bicifadine), 데스펜라팍신(desvenlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란( milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 벤라팍신, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 비스테로이드성 항염증제 (NSID)는, 아세메타신(acemetacin), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세틸 살리실산(acetyl salicylic acid), 알클로페낙(alclofenac), 알미노프로펜(alminoprofen), 암페낙(amfenac), 아미프릴로오스(amiprilose), 아목시프린(amoxiprin), 아니롤락( anirolac), 아파존(apazone), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorilate), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 베즈피페릴론(bezpiperylon), 브로페라몰(broperamole), 부클록산(bucloxic acid), 카르프로펜(carprofen), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 디프탈론(diftalone), 에놀리캄(enolicam), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 펜부펜(fenbufen), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로진산(fenclozic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 페프라존(feprazone), 플루페남산(flufenamic acid), 플루페니살(flufenisal), 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이속세팍(isoxepac), 이속시캄(isoxicam), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 로페미졸(lofemizole), 로르녹시캄(lornoxicam), 메클로페나메이트(meclofenamate), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 메살라민(mesalamine), 미로프로펜(miroprofen), 모페부타존(mofebutazone), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니플룸산(niflumic acid), 니메술리드(nimesulide), 니트로플루르비프로펜(nitroflurbiprofen), 올살라진(olsalazine), 옥사프로진(oxaprozin), 옥스피낙(oxpinac), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 살살레이트(salsalate), 수독시캄(sudoxicam), 술파살라진(sulfasalazine), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티오피낙(tiopinac), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 톨페남산(tolfenamic acid), 톨메틴(tolmetin), 트리플루미데이트(triflumidate), 지도메타신(zidometacin), 조메피락(zomepirac), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 NSAID는 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 멜록시캄, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정한 구체예에서, 상기 NSAID는 이부프로펜, 인도메타신, 나부메톤, 나프록센 (예를 들면, 나프록센 소듐), 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 근육 이완제는, 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 디플루니살(diflunisal), 메탁살론(metaxalone), 메토카르바몰(methocarbamol), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 노르에피네프린 재흡수 억제제는, 아토목세틴(atomoxetine), 부프로프리온(buproprion) 및 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온, 마프로틸린(maprotiline), 레복세틴(reboxetine) (예를 들면, (S,S)-레복세틴), 빌록사진(viloxazine), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 노르에피네프린 재흡수 억제제는 아토목세틴, 레복세틴, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 오피오이드 효능제 (오피오이드 진통제) 및 길항제는, 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 코데인(codeine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 펜타닐(fentanyl), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 날부핀(nalbuphine), 날메펜(nalmefene), 날로르핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 날로르핀(nalorphine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 펜타조신(pentazocine), 프로폭시펜(propoxyphene), 트라마돌(tramadol), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 오피오이드 효능제는 코데인, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는, 시탈로프람(citalopram) 및 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람(desmethylcitalopram), 다폭세틴(dapoxetine), 에시탈로프람(escitalopram) (예를 들면, 에시탈로프람 옥살레이트), 플루옥세틴(fluoxetine) 및 플루옥세틴 데스메틸 대사산물 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine) (예를 들면, 플루복사민 말레에이트), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린(demethylsertraline), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구체예에서, 상기 SSRI는 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
대표적인 소듐 채널 차단제는, 카르바마제핀(carbamazepine), 포스페니토인(fosphenytoin), 라모트리그닌(lamotrignine), 리도카인(lidocaine), 멕실레틴( mexiletine), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 페니토인(phenytoin), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대표적인 교감신경억제제는, 아테놀롤(atenolol), 클로니딘(clonidine), 독사조신(doxazosin), 구아네티딘(guanethidine), 구안파신(guanfacine), 모다피닐(modafinil), 펜톨라민(phentolamine), 프라조신(prazosin), 레세르핀(reserpine), 톨라졸린(tolazoline) (예를 들면, 톨라졸린 히드로클로라이드), 탐술로신(tamsulosin), 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
하기의 제제들은 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다:
예시적 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐
본 발명의 결정성 화합물 (50 g), 분무 건조된 락토오스 (440 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10 g)를 완전히 혼합한다. 그 다음 얻어진 조성물을 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule) 내에 적재한다 (캡슐당 500 mg의 조성물).
대안적으로, 상기 결정성 화합물 (20 mg)을 전분 (89 mg), 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트 (2 mg)와 완전히 혼합한다. 그 후, 혼합물을 제45호 메쉬 미국 체(No. 45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐당 200 mg의 조성물).
예시적 경구 투여용 젤라틴 캡슐 제제
본 발명의 결정성 화합물 (100 mg)을 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 (polyoxyethylene sorbitan monooleate) (50 mg) 및 전분 분말 (250 mg)과 완전하게 혼합한다. 그 후, 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 적재한다 (캡슐당 400 mg의 조성물).
대안적으로, 상기 결정성 화합물 (40 mg)을 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 103; 259.2 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.8 mg)와 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 젤라틴 캡슐 (크기 #1, 백색, 불투명) 내에 적재한다 (캡슐당 300 mg의 조성물).
예시적 경구 투여용 정제 제제
본 발명의 결정성 화합물 (10 mg), 전분 (45 mg) 및 미정질 셀룰로오스 (35 mg)를 제20호 메쉬 미국 체를 통해 통과시키고, 완전히 혼합한다. 그와 같이 생성된 과립들을 50-60 ℃에서 건조시키고, 제16호 메쉬 미국 체를 통해 통과시킨다. 폴리비닐피롤리돈 용액 (멸균수 중 10 % 용액으로서 4 mg)을 소듐 카르복시메틸 전분 (4.5 mg), 마그네슘 스테아레이트 (0.5 mg), 및 탈크 (1 mg)와 혼합하고, 이 혼합물을 그 다음 제16호 메쉬 미국 체를 통해 통과시킨다. 그 다음, 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가한다. 혼합한 후에, 혼합물을 정제기(tablet machine)에서 압축하여 100 mg 중량의 정제를 제조한다.
대안적으로, 본 발며의 결정성 화합물 (250 mg)을 미정질 셀룰로오스 (400 mg), 건식 실리콘 디옥시드 (silicon dioxide fumed) (10 mg) 및 스테아르산 (5 mg)과 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 압축하여 정제를 생성한다 (정제당 665 mg의 조성물).
대안적으로, 본 발명의 결정성 화합물 (400 mg)을 옥수수전분 (50 mg), 크로스카르멜로오스 소듐 (25 mg), 락토오스 (120 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (5 mg)와 완전히 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 압축시켜 단일-할선(single-scored) 정제를 생성한다 (정제당 600 mg의 조성물).
예시적 경구 투여용 현탁액 제제
하기 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL 당 100 mg의 활성제를 함유하는 현탁액을 생성한다:
Figure 112011044346984-pct00002

예시적 주사 투여용 주사용( injectable ) 제제
본 발명의 결정성 화합물 (0.2 g)을 0.4 M 소듐 아세테이트 완충 용액 (2.0 mL)과 혼합한다. 얻어진 용액의 pH를, 필요에 따라 0.5 N 염산 수용액 또는 0.5 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 충분한 주사용수 (water for injection)를 첨가하여 총 부피가 20 mL이 되도록 한다. 그 다음, 혼합물을 멸균된 필터 (0.22 미크론(micron))를 통해 여과시켜 주사에 의한 투여에 적합한 멸균 용액을 제공한다.
예시적 흡입 투여용 조성물
본 발명의 결정성 화합물 (0.2 mg)을 미분화한 다음, 락토오스 (25 mg)과 혼합한다. 이 혼합물을 그 다음 젤라틴 흡입 카트리지(inhalation catridge) 내에 적재한다. 상기 카트리지의 내용물은, 예를 들면, 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)를 사용하여 투여된다.
대안적으로, 본 발명의 미분화된 화합물 (10 mg)을, 탈염수(demineralized water) (200 mL)에 레시틴 (0.2 g)을 용해시켜 제조된 용액 중에 분산시킨다. 얻어진 현탁액을 분무 건조시키고, 미분화하여 약 1.5 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하는 미분화 조성물을 생성시킨다. 그 후, 상기 미분화 조성물을, 가압된(pressurized) 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 정량식 흡입기 카트리지 (metered-dose inhaler cartridge) 내에, 흡입기로 투여했을 때 투여 당 본 발명의 결정성 화합물 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍을 제공하기에 충분한 양으로 적재한다.
대안적으로, 본 발명의 결정성 화합물 (25 mg)을 시트레이트 완충(citrate buffered) (pH 5) 등장성 염수 (125 mL) 중에 용해시킨다. 상기 화합물이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, 초음파 처리한다(sonicate). 용액의 pH를 확인하고, 필요한 경우, 수성 1N 수산화나트륨을 서서히 첨가하여 pH 5로 조정한다. 투여당 상기 결정성 화합물을 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 제공하는 분무 장치 (nebulizer device)를 사용하여 상기 용액을 투여한다.
실시예
하기의 제조예(Preparation) 및 실시예(Example)들은 본 발명의 특정한 구체예를 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이 특정한 구체예들은 특별하게 명시되지 않는 경우 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 약어들은 달리 명시되지 않는 경우 하기의 의미를 가지며, 본 명세서에서 사용되고 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그의 표준적인 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산(acetic acid)
BSA 소 혈청 알부민(bovine serum albumin)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane) (즉, 메틸렌 클로라이드)
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMSO 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올(ethanol)
FBS 소 태아 혈청(fetal bovine serum)
hDAT 사람 도파민 수송체(human dopamine transporter)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazineethanesulfonic acid)
hNET 사람 노르에피네프린 수송체(human norepinephrine transporter)
hSERT 사람 세로토닌 수송체(human serotonin transporter)
5-HT 5-히드록시트립타민(5-hydroxytryptamine)
IPA 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)
IPAc 이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)
MeCN 아세토니트릴(acetonitrile, CH3CN)
MeOH 메탄올(methanol)
NA 노르아드레날린(noradrenaline)
PBS 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline)
PPh3 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)
TFA 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
THF 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)
TsCl p-톨루엔술포닐 클로라이드(toluenesulfonyl chloride) 또는 4-메틸 벤젠술포닐 클로라이드(4-methylbenzenesulfonyl chloride)
본 명세서에서 사용되나 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그들의 표준적인, 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 경우, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질들은 (Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입되고, 추가적인 정제 없이 사용된다.
제조예 1
4-(2- 메탄술포닐옥시메틸페닐 )피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르(4-(2-Methanesulfonyloxymethylphenyl)prperidine-l-carboxylic Acid t- Butyl Ester )
Figure 112011044346984-pct00003
4-(2-카르복시페닐)피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르(5.0 g, 160 mmol, 1.0 당량) 및 THF (100 mL, 1.0 mol)를 실온에서 질소 하에 배합하였다. THF 중 1.0 M 보레인(borane)-THF 복합체 (32.7 mL, 32.7 mmol, 2.0 당량)를 10분에 걸쳐 적가하였다 (5°C 발열, 기체 발생). 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 다음, 1시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 (30 mL)을 사용하여 반응을 서서히 종료시킨(quench) 후에 (약한 발열, 유의한(significant) 기체 발생), 회전식 증발(rotary evaporation)에 의해 농축시켰다. 이 물질과 MeOH (2 x 50 mL)의 공비혼합물을 형성시켰다(azeotrope). 이 조 생성물을 EtOAc (100 mL, 1 mol)에 용해시키고, NaHCO3 (50 mL)로 세척한 다음, NaCl 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층(organic layer)을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 침전(sitting)시 고화하는, 맑은, 엷은 황색의 오일로서 4-(2-히드록시메틸페닐)피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (4.4 g)를 얻었다.
4-(2-히드록시메틸페닐)피페리딘-l-카르복시산 t-부틸 에스테르 (50.0 g, 172 mmol, 1.0 당량)을 DCM (500 mL, 8000 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 하에 0 ℃에서 냉각시키고, 메탄술폰산 무수물(methansulfonic anhydride) (44.8 g, 257 mmol, 1.5 당량)을 한꺼번에 첨가하였다. DIPEA (47.8 mL, 274 mmol, 1.6 당량)을 5분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 90분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 물 (400 mL, 20 mol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 농후한 오일로서 표제 화합물 (70 g)을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.37-7.43 (m, 3H), 7.31 (d, IH), 7.22 (m,2H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, IH), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
실시예 1
4-[2-(2,4,6- 트리플루오로페녹시메틸 ) 페닐 ]피페리딘의 결정성 염산염
Figure 112011044346984-pct00004
4-(2-메탄술포닐옥시메틸페닐)피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (27.0 g, 60.6 mmol, 1.0 당량)를 MeCN (540 mL)에 용해시키고, K2CO3 (25 g, 180 mmol, 3.0 당량) 및 2,4,6-트리플루오로페놀 (13.5 g, 90.9 mmol, 1.5 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 50 ℃에서 격렬하게 교반하고, 열을 제거하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (700 mL) 및 물 (700 mL)로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 유기층을 물 중 1.0 M NaOH (2 x 400 mL) 및 NaCl 포화 수용액(1 x 400 mL)으로 2회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐]피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (25.0 g)를 수득하였다. 조 생성물을 보다 소규모의 작업으로 총 30 g이 되도록 모으고, 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0-10 %)로 정제하여 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르를 수득하였다 (22.0 g).
상기 t-부틸 에스테르 (22.0 g, 31.3 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 중 1.25M HCl (250 mL, 310 mmol, 10.0 당량)과 배합하였다. 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반한 다음, 약 48시간에 걸쳐 -10 ℃에서 보관하였다. 회전식 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하였다. 그로부터 얻은 농후한 슬러리(slurry)에 EtOAc (80 mL)를 첨가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 제1 산물(crop)을 여과에 의해 분리하고, 여과 케이크(filter cake)를 EtOAc (20 mL)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체의 염산염 (8.5 g, 순도 >99 %)으로써 수득하였다. 여과물(filtrate)의 HPLC는 생성물의 ~25 % 면적을 나타낸다. 제2 산물에 대하여, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하고, 얻어진 고체(~10 g)를 처음에는 실온에서, 그 다음 60 ℃에서, 및 다시 실온에서 EtOAc (40 mL) 중에 슬러리화(slurry)하여, 염산염으로써 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 순도 > 99%).
상기 염산염의 2개의 로트(lot) (18.5 g, 51.7 mmol)를 EtOAc (75 mL, 770 mmol)과 배합하였다. 그로부터 얻은, 농후하지만 자유 유동성인(free-flowing) 슬러리를 30분 동안 65 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 플라스크 및 여과 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 고체를 실온에서 고진공(high vacuum) 하에 밤새 건조시켜, 결정성 염산염 (18.2 g, 순도 99.3%)을 수득하였다.
XRPD에 의해 우수한 결정성(crystallinity)이 관찰되었다. LC-MS (2 mL의 1:1 MeCN:1M HCl 수용액 중 2 mg; API 150EX LC/MS System)는 구조와 일치하는 것으로 나타났다. NMR (DMSO-d6, Varian VnmrJ 400)은 상기 구조 및 염 형태와 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 2
4-[2-(2,4,6- 트리플루오로페녹시메틸 ) 페닐 ]피페리딘의 결정성 염산염
에탄올 (140 mL, 2.4 mol)에 아세틸 클로라이드 (83.5 mL, 1170 mmol)를 서서히 첨가하였다. 에탄올 (100 mL, 2.0 mol) 중에 용해된 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르 (55.0 g, 117 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 회전식 증발에 의해 제거하였다. 그로부터 얻은 농후한 슬러리에 EtOAc (300 mL)를 첨가한 후, ~100 mL까지 용매를 부분 제거하였다. 신선한 EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 건조시켜 염산염을 수득하였다 (28.0 g, 순도 ~99 %). 여과물을 농후한 페이스트(paste)가 될 때까지 농축시키고, IPAc (100 mL)를 첨가하여, 1시간 동안 교반하고, 여과시키고 건조시켜 염산염 5.0 g을 추가적으로 수득하였다 (순도 ~99 %).
2개의 염산염 로트 (28.0 g, 순도 ~99 %)를 EtOAc (250 mL, 2.6 mol)과 배합하였다. 얻어진 슬러리를 70 ℃에서 가열한 다음, 실온까지 서서히 냉각시킨 후, 밤새 교반하였다. 그로부터 얻은 자유 유동성 슬러리를 여과시키고, 여과 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척한 다음, 고진공 하에서 약 48시간 동안 건조시켜 결정성 염산염 (81.0 g, 순도 > 99 %)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz)은 실시예 1의 구조 및 염 형태와 일치하는 것으로 나타났다.
결정성 염산염 (50.0 g, 1.40 mol, 순도 > 99 %)을 IPA (250 mL, 3.3 mol)에 용해시키고, 얻어진 슬러리를 75 ℃까지 가열하였다. 물(25 mL, 1.4 mol)을 첨가하였다. 5분 내에 완전한 용해가 관찰되었으며, 용액의 내부 온도(internal temperature)는 65 ℃였다. 용액을 서서히 실온까지 냉각시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, 2시간 동안 자연 건조시켜 반-건조(semi-dry) 생성물을 수득하였다. 그 다음, 고체를 실온에서 고진공 하에 약 48시간 동안 건조시켜 표제 결정성 염산염을 수득하였다 (44.1 g, 순도 99.5 %). 수득된 물질은 XRPD 및 DSC에 의해 우수한 결정성을 나타냈다.
실시예 3
4-[2-(2,4,6- 트리플루오로페녹시메틸 ) 페닐 ]피페리딘의 결정성 염산염
염산염 175.0 g 및 IPA 중 5% 물 10 부피 (전체 물 90 mL 및 IPA 1.8 L)를 사용하여, 마찬가지의 방법으로 표제 결정성 염산염 (151.1 g, 순도 99.5 %)을 또한 제조하였다.
실시예 4
분말 X선 회절
Cu Kα (30.0 kV, 15.0 mA) 방사선을 사용하여, Rigaku Miniflex PXRD 회절분석기(diffractometer)로 분말 X선 회절 패턴을 얻었다. 2-세타(theta) 각으로 2 내지 40 °범위에 걸쳐 0.03 °의 스텝 크기(step size)로, 분당 2 °(2θ)의 연속-스캔 방식(continuous-scan mode)으로 작동하는 측각기(goniometer)를 사용하여 분석을 실시하였다. 석영 제물대(specimen holder)에, 분말화된 물질의 얇은 층으로서 샘플을 준비하였다. 기기를 실리콘 금속 표준(silicon metal standard)으로 ±0.02°2-세타 각 범위 내로 보정(calibrate)하였다. 실시예 2의 결정성 염산염에 대한 대표적인 PXRD 패턴이 도 1에 제시된다. 상대 강도(relative intensity)에 대한 입자 크기 간섭을 감소시키기 위해, 샘플을 시험하기 전에 직접 분쇄(hand ground)하였다.
도 1에 도시된 다수의 강한 분말 회절 피크 및 비교적 편평한 기준치(baseline)는 실시예 2의 결정성 염산염이 우수한 결정성을 갖는다는 것을 강력하게 시사한다.
실시예 1의 결정성 염산염에 대한 분말 X선 회절 패턴을 얻었으며, 이는 실시예 2의 결정성 염산염의 X선 회절 패턴과 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 5
열분석
열분석 제어기 (Thermal Analyst controller)를 구비한 TA Instruments Model Q-1OO 모듈을 사용하여, 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetry, DSC)을 실시하였다. TA Instruments Thermal Solutions 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집 및 분석하였다. 실시예 2의 결정성 염산염의 2.8 mg 샘플을 정밀하게 칭량하여 피복된 알루미늄 팬 내에 투입하였다. 22 ℃에서 5분간의 등온 평형 기간 후에, 상기 샘플을 10 ℃/분의 선형 가열 램프(ramp)를 사용하여 22 ℃에서 250 ℃로 가열하였다. 대표적인 DSC 온도기록도(thermograph)가 도 2에 제시된다.
상기 DSC 온도기록도는 본 발명의 결정성 화합물이 약 196.9 ℃의 녹는점을 가지며 200.0 ℃ 미만에서 열분해를 나타내지 않는, 탁월한 열적 안정성을 갖는다는 것을 입증한다.
대표적인 TGA 기록(trace)이 도 2에 제시되며, 실시예 2의 결정형 샘플이, 실온에서 150.0 ℃에 이르기까지 잔존 수분 또는 용매의 소실량과 일치하는, 소량(약 0.5%)의 중량을 소실한 것을 나타낸다.
실시예 1의 결정성 염산염에 대해 DSC 온도기록도 및 TGA 기록을 얻었으며, 이들은 실시예 2의 결정성 염산염의 DSC 온도기록도 및 TGA 기록과 일치하는 것으로 나타났다.
실시예 6
동적 흡습 평가
실시예 2의 결정성 염산염에 대해 VTI 대기 미량천칭(atmospheric microbalance), SGA-100 system (VTI Corp., Hialeah, FL 33016)을 사용하여 동적 흡습 (dynamic moisture sorption, DMS) 평가 (흡습-탈습 프로파일(moisture sorption-desorption profile)로도 알려짐)를 실시하였다. 약 7.3mg 크기의 샘플을 사용하였고, 습도는 분석 시작 시점에 외기 습도값(ambient value)으로 설정하였다. DMS 분석은 2 % 상대습도에서 90 % 상대습도까지의 전체 습도 범위에 걸쳐 5% 상대 습도/스텝의 스캔 속도로 이루어졌다. DMS 분석은 25 ℃에서 등온적으로 수행되었다. 대표적인 DMS 프로파일이 도 3에 제시된다.
상기 DMS 프로파일은 본 발명의 결정성 화합물이 유의하지 않은 흡습성과 함께, 가역적인 흡습/탈습 프로파일을 갖는다는 것을 입증한다. 상기 결정성 화합물은 2 % 상대습도에서 최대 90 % 상대습도의 넓은 습도 범위에 노출된 경우 소폭의 중량 증가를 나타내고, 최대 90 % 상대습도에 노출된 경우 약 2.0% 미만의 중량 증가를 나타내며, 이는 결정형이 주위 조건(ambient condition)에서 미미한 흡습 위험만을 갖는다는 것을 시사한다.
실시예 7
고체 상태 안정성 평가
유리 내의, -20℃, 5℃, 25℃/60% 상대 습도 (개방 용기(open container)) 및 40℃/75% 상대 습도 (밀폐(closed) 및 개방 용기) 저장 조건에서, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성 염산염의 대표적인 로트를 사용하여 고체상태 안정성 연구를 개시하였다. 저장 28일 후에, 모든 조건 하에서 저장된 샘플들에 대해, 화학적 순도, 키랄(chiral) 순도, PXRD, DSC 및 TGA 프로파일에 있어서 검출가능한 변화는 없었다.
실시예 8
4-[2-(2,4,6- 트리플루오로페녹시메틸 ) 페닐 ]피페리딘의 단일 HCl 염 결정( single HCl salt crystal )의 X선 구조 분석
실시예 2에 기술된 바에 따라, EtOAc로부터 결정성 염산염 (105.0 mg, 순도 > 99 %)을 제조하였다. 그 다음, 상기 결정성 염산염을 IPA/물 (물 10%) 용액 5 mL와 배합하였다. 혼합물을 대부분의 물질들이 용액에 용해될 때까지, 실온에서 진탕(shake)하였다 (약 23 ℃). 그 후, 용액을 60 ℃로 예열된(pre-heated) 가열 플레이트(heating plate) 상에 위치시켰다. 5분 후에, 용액이 투명해졌으며 이는 가열된 샘플 용액 중에 고체 잔여물이 없음을 나타냈다. 그 후, 가열 장치를 껐다 (전체 가열 시간 약 10분). 상기 용액을 2시간 이상 방치하여 용액이 서서히 실온에 도달하도록 하였으며, 이 시점에서 용액은 백색이고 탁하였다(cloudy). 용액을 그 다음 4 ℃에서 냉각시켰다(chill). 약 7일 후에, 큰 결정이 관찰되었다. 결정들을 분리하고 건조시켰다.
단일 결정 X선 회절분석계(single crystal X-ray Diffractometer) (MoKα 방사선을 사용하는 Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler를 구비한, Nonius Kappa-CCD Diffractometer)로, 결정 구조를 측정하였다. 덩어리 결정(chunk crystal)의 크기는 0.45 x 0.25 x 0.20 mm였다. 큰 결정을 결정학적 차원(crystallographic dimension)을 따라 절단하여 분석에 적합한 결정 크기를 얻었다 (도 5). 294 °K 및 120 °K의 온도에서 데이터를 수집하였다.
상기 결정은 하기 단위-셀 파라미터를 갖는, 단사정계 대칭(monoclinic symmetry) (P21/C 공간군(space group))을 나타냈다:
축(Axis) (Å): a = 11.631 , b = 7.057, c = 42.532
각(Angle) (°): B = 104.595, A = C = 90
V (Å3): 3378.4
계산된 밀도 (g/cm3): 1.430
반사(Reflection) #: 20143
결정은 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐]피페리딘 양이온, 클로라이드 음이온 및 물 분자로 이루어진 것으로 밝혀졌다. 각각의 단위 셀에는, 8개의 약물 분자쌍 (8 개의 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐]피페리딘 양이온 및 8개의 클로라이드 음이온과 결합된 2.56개의 물 분자가 존재했으며, 즉 각각의 3개의 약물 분자쌍 당 약 1개의 물 분자가 존재했고, 각각의 약물 분자쌍은 1개의 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐]피페리딘 양이온 및 1개의 클로아이드 음이온으로 이루어졌다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐피페리딘 염산염 1몰에 대해 약 0.32 몰의 물이 존재하고; 그와 같은 결정의 화학식은: 1 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)-페닐]피페리딘. 1 HCl. 0.32 H2O로 표시된다.
물 분자 주위에 결정이 생성되었고, 물 함량은 단위 셀 내의 수분 점유 계수(water occupancy factor)로부터 결정되었다. 수분 점유 계수를 원자들의 열운동 파라미터(thermal motion parameter) 및 전반적으로 관찰되는 구조 인자(structure factor)를 사용하여 계산하였다.
분석 1
hSERT , hNET , 및 hDAT 결합 분석
수송체에서 시험 화합물들의 pKi를 결정하기 위해, 각각의 사람 재조합 수송체 (hSERT 또는 hNET 또는 hDAT)를 발현하는 세포들로부터 준비된 막에 대한 표지화된(labeled) 리간드 (3H-시탈로프람(3H-citalopram) 또는 3H-니속세틴(3H-nisoxetine) 또는 3H-WIN35428) 결합의 경쟁적 저해의 측정에 막 방사성리간드 결합 분석(membrane radioligand binding assay)을 사용하였다.
hSERT , hNET , 또는 hDAT 를 발현하는 세포로부터 막의 준비
hSERT 또는 hNET로 각각 안정적으로 형질감염된(transfected) 재조합 인간 배아 신장(human embryonic kidney) (HEK-293) 유래 세포주를, 37 ℃에서, 5% CO2 가습 인큐베이터(humidified incubator)에서, 10% 투석된(dialyzed) FBS (hSERT의 경우) 또는 FBS (hNET의 경우), 100 ㎍/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/ml의 아미노글리코시드 항생제 G418가 보강된, DMEM 배지에서 생장시켰다. 배양물 (culture)이 80 % 컨플루언스(confluence)에 도달했을 때, 세포들을 (Ca2 + 및 Mg2 +를 포함하지 않는) PBS에서 완전히 세척하고, PBS 중 5 mM EDTA를 사용하여 떼어냈다(lift). 세포들을 원심분리에 의해 펠렛화(pellet)하고, 용해 완충액(lysis buffer) (1 mM EDTA를 함유하는, 10 mM Tris-HCl, pH 7.5) 중에 재현탁시키고, 균질화(homogenize)하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, 4 ℃에서 5O mM Tris-HCl, pH 7.5 및 10% 수크로오스 중에 재현탁시켰다. 막 현탁액의 단백질 농도를 Bio-Rad Bradford 단백질 분석 키트를 사용하여 결정하였다. 막을 급속 동결시키고, -80 ℃에서 보관하였다. hDAT을 발현하는 중국 햄스터 난소 막(Chineses hamster ovary membrane) (CHO-DAT)을 PerkinElmer로부터 구입하여, -80 ℃에서 보관하였다.
결합 분석
96-웰 분석 플레이트(96-well assay plater)에서 전체 부피 200 ㎕의 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4) 중에서, SERT, NET 및 DAT에 대해 각각 막 단백질 0.5, 1, 및 3 ㎍을 사용하여 결합 분석을 실시하였다. 3H-시탈로프람, 3H-니속세틴 또는 3H-WIN35428 각각에 대한 방사성리간드 Kd 값을 결정하기 위한 포화 결합 연구(saturation binding study)를, 0.005-10 nM (3H-시탈로프람); 0.01-20 nM (3H-니속세틴) 및 0.2-50 nM (3H-WIN35428) 범위의 12가지 서로 다른 방사성리간드 농도를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물의 pKi 값을 결정하기 위한 치환 분석(displacemetn assay)은, 1.0 nM 3H-시탈로프람, 1.0 nM 3H-니속세틴 또는 3.0 nM 3H-WIN35428을 사용하여, 10 pM 내지 100 μM의 11가지 서로 다른 시험 화합물 농도에서 수행하였다.
시험 화합물의 스톡 용액(stock solution)(DMSO 중 10 mM)을 준비하고, 희석 완충액(Dilution Buffer) (50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA, 400 μM 아스코르브산)을 사용하여 연속적으로 희석시켰다. hSERT, hNET 또는 hDAT 각각에 대하여, (각각 희석 완충액 중) 1 μM 둘록세틴(duloxetine), 1 μM 데시프라민(desipramine) 또는 10 μM GBRl 2909의 존재 하에서 비특이적 방사성리간드 결합을 결정하였다.
22 ℃에서의 60분 인큐베이션 (또는 평형에 도달하기에 충분한 시간) 후에, 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과(rapid filtration)시켜 막을 수득하고, 300 ㎕ 세척 완충액(wash buffer)(4 ℃에서 50 mM Tris-HCl, 0.9% NaCl, pH 7.5)으로 6회 세척하였다. 플레이트를 밤새 실온에서 건조시키고, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)를 첨가하고, 결합된 방사능을 액체 섬광 분광분석(liquid scintillation spectroscopy)에 의해 정량하였다. GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 경쟁적 저해 곡선 및 포화 등온선(saturation isotherm)을 분석하였다. Prism GraphPad의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여, 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 산출하였다. 방사성리간드에 대한 Kd 및 Bmax 값을 Prism GraphPad의 Saturation Binding Global Fit 알고리즘을 사용하여 포화 등온선으로부터 산출하였다. 시험 화합물들에 대한 pKi (Ki의 음의 상용로그값) 값을, 최적(best-fit) IC50 값, 및 방사성리간드의 Kd 값으로부터, Cheng-Prusoff 공식 (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108): Ki = IC5O/(1+[L]/Kd)([L] = 방사성리간드 농도)를 사용하여 계산하였다.
실시예 1의 화합물 (TFA 염)을 본 분석에서 시험하였으며, SERT pKi ≥ 7.9 및 NET pKi ≥ 8.0을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
분석 2
hSERT , hNET , 및 hDAT 신경전달물질 흡수 분석( Neurotransmitter Uptake Assay )
수송체에서 시험 화합물들의 pIC50 값을 결정하기 위해, 각각의 수송체(hSERT, hNET 또는 hDAT)를 발현하는 세포 내로의 3H-세로토닌 (3H-5-HT), 3H-노르에피네프린 (3H-NE), 및 3H-도파민 (3H-DA) 흡수의 경쟁적 저해를 측정하기 위해 신경전달물질 흡수 분석을 사용하였다.
3 H-5- HT , 3 H- NE , 및 3 H- DA 흡수 분석
hSERT, hNET, 또는 hDAT로 각각 안정하게 형질감염된 HEK-293 유래 세포주를 37 ℃에서, 5% CO2 가습 인큐베이터에서, 10% 투석된 FBS (hSERT의 경우) 또는 FBS (hNET 및 hDAT의 경우), 100 ㎍/ml 페닐실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/ml의 아미노글리코시드 항생제 G418 (hSERT 및 hNET의 경우) 또는 800 ㎍/ml (hDAT의 경우)가 보강된, DMEM 배지에서 생장시켰다. 배양물이 80% 컨플루언스에 도달했을 때, 세포들을 (Ca2 + 및 Mg2 +를 포함하지 않는) PBS에서 완전히 세척하고, PBS 중 5 mM EDTA를 사용하여 떼어냈다. 110 rpm으로 5분 동안 원심분리하여 세포를 수득하고, PBS에 재현탁시켜 1회 세척한 다음, 원심분리하였다. 상등액을 폐기하고, 세포 펠렛을 부드럽게 분쇄하여(triturate) 실온의, HEPES (10 mM), CaCl2 (2.2 mM), 아스코르브산 (200 μM) 및 파르길린(pargyline) (200 μM)을 함유하는 pH 7.4 Krebs-Ringer 중탄산염(bicarbonate) 완충액 중에 재현탁시켰다. 세포 현택액 중 세포의 최종 농도는 SERT, NET, 및 DAT 세포주 각각에 대해, 7.5 x 104 세포/ml, 1.25 x lO5 세포/ml, 및 5.0 x 104 세포/mL였다.
신경전달물질 흡수 분석을 SERT 및 NET 각각에 대해 1.5 x 104 및 2.5 x 104 개의 세포를 포함하는, 총 부피 400 ㎕의 분석 완충액 (HEPES (10 mM), CaCl2 (2.2 mM), 아스코르브산 (200 μM) 및 파르길린 (200 μM)을 함유하는 pH 7.4 Krebs-Ringer 중탄산염 완충액) 중에서, 96-웰 분석 플레이트에서 실시하였다. 시험 화합물의 pIC50 값을 결정하기 위한 경쟁 분석을 10 pM 내지 100 μM 범위의, 11가지 서로 다른 농도로 수행하였다. 시험 화합물의 스톡 용액 (DMSO 중 10 mM)을 제조하고, 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA, 400 μM 아스코르브산을 사용하여 연속적 희석용액을 제조하였다. 시험 화합물들을 각각의 세포들과 함께, 37에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 방사성표지된 신경전달물질, 3H-5-HT (최종 농도 20 nM), 3H-NE (최종 농도 50 nM), 또는 3H-DA (최종 농도 100 nM)를 첨가하였다. hSERT, hNET 또는 hDAT 분석 각각에 대하여, (각각의 희석 완충액 중) 2.5 μM 둘록세틴 또는 2.5 μM 데시프라민의 존재 하에 비특이적 신경전달물질 결합을 결정하였다.
37 ℃에서 방사성 리간드와 함께 10분간의 인큐베이션 후에, 1 % BSA로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과시켜 세포를 수득하고, 650 ㎕ 세척 완충액 (얼음처럼 찬 PBS)으로 6회 세척하였다. 플레이트를 밤새 37 ℃에서 건조시키고, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)를 첨가하고, 혼입된 방사능을 액체 섬광 분광분석에 의해 정량하였다. GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 경쟁적 저해 곡선을 분석하였다. Prism GraphPad의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여, 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 산출하였다.
분석 3
생체 외( Ex Vivo ) SERT 및 NET 수송체 점유 연구
시험 화합물의 생체 내 투여 (급성 또는 만성) 후에, 선택된 뇌 영역에서의 SERT 및 NET의 생체 내 점유를 결정하기 위해, 생체 외 방사성리간드 결합 분석 및 신경전달물질 흡수 분석을 사용하였다. 적절한 용량 (0.0001 내지 100 mg/kg)의 시험 화합물 투여 후에 (정맥내, 복강내, 경구, 피하 또는 다른 경로), 랫트 (군 당 n=4 이상)를 특정한 시점 (10분 내지 48시간)에 단두(decapitation)에 의해 안락사시키고, 뇌를 얼음 상에서 해부하였다. 관련된 뇌 영역을 해부하고, 사용시까지 -80 ℃에서 동결시켜 보관하였다.
생체 외 SERT 및 NET 방사성리간드 결합 분석
생체 외 방사성리간드 결합 분석을 위해, SERT (3H-시탈로프람), 및 NET- (3H-니속세틴) 선택적 방사성리간드와, 비히클(vehicle) 및 시험 화합물-처리 동물로부터 준비된 랫트 뇌 조 균질물(homogenate)의 결합 초기 속도를 모니터링하였다 (Hess 등 (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther. 310(2):488-497을 참조한다). 조 뇌조직 균질물을, 동결 조직 단편(piece)을 (mg 습중량(wet weight) 당) 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5mM KCl, pH 7.4 완충액 0.15 mL 중에 균질화하여 제조하였다. 방사성리간드 결합(association) 분석을 650 ㎍ 습중량 조직 (25 ㎍ 단백질에 상응함)을 사용하여, 총 부피 200 ㎕의 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, 0.025 % BSA, pH 7.4)으로 96-웰 분석 플레이트에서 실시하였다. 균질물을 3H-시탈로프람 (3 nM) 및 3H-니속세틴 (5 nM) 각각과 최대 5분 동안 인큐베이션한 후, 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과시켜 분석을 종료하였다. 그 다음 필터를 300 ㎕의 세척 완충액 (4 ℃에서, 50 mM Tris-HCl, 0.9 % NaCl, pH 7.4)으로 6회 세척하였다. 비특이적 방사성리간드 결합을 3H-시탈로프람 또는 3H-니속세틴에 대해 각각, 1 μM 둘록세틴 또는 1 μM 데스피라민의 존재하에 측정하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 건조시키고, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)을 첨가하고, 결합된 방사능을 액체 섬광 분광분석에 의해 정량하였다. 3H-시탈로프람 또는 3H-니속세틴의 초기 결합 속도를 GraphPad Prism Software 패키지 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여, 선형 회귀(linear regression)에 의해 결정하였다. 비히클-처리 동물로부터 유래한 뇌조직 균질물에 대한 방사성리간드 결합의 평균 속도를 결정하였다. 그 다음, 시험 화합물들의 % 점유율(occupancy)을 하기 식을 사용하여 결정하였다:
% 점유율 = 100 x (1 - (시험 화합물-처리 조직에 대한 초기 결합 속도 / 비히클-처리 조직에 대한 평균 결합 속도))
% 점유율에 대한, 시험 화합물 투여량의 log 10을 도시하여 ED50 값을 결정하였다. GraphPad Prism 내의 Sigmoidal Dose Response (가변적 기울기) 알고리즘을 사용하여, 농도 반응 곡선으로부터 ED50 값을 산출하였다.
생체 외 SERT 및 NET 흡수 분석
생체 내 SERT 및 NET 수송체 점유율을 측정하기 위해, 비히클 및 시험 화합물-처리 동물로부터 제조된, 랫트 뇌 조 균질물 내로의 3H-5-HT 또는 3H-NE의 흡수를 측정하는 생체 외 신경전달물질 흡수 분석(ex vivo neurotransmitter uptake assay)을 사용하였다 (Wong 등. (1993) Neuropsychopharmacology 8(l):23-33을 참조한다). 동결된 조직 단편들을 0.32 M 수크로오스, 200 μM 아스코르브산 및 200 μM 파르길린을 함유하는, pH 7.4의 10 mM HEPES 완충액 0.5 mL (mg 습중량 당) 중에 22 ℃에서 균질화시켜, 조 뇌조직 균질물을 제조하였다. 96-웰 Axygen 플레이트에서, 50 ㎍ 단백질을 사용하여, 총 부피 350 ㎕의 분석 완충액 (10 mM HEPES, 2.2 mM CaCl2, 200 μM 아스코르브산 및 200 μM 파르길린을 포함하는 Krebs-Ringer 중탄산염 완충액, pH 7.4) 중에서, 신경전달물질 흡수 분석을 실시하였다. 균질물을 3H-5-HT (20 nM) 및 3H-NE (50 nM) 각각과 37 ℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 1% BSA로 전처리된 96-웰 UniFilter GF/B 플레이트 상에서 급속 여과하여 분석을 종료하였다. 플레이트를 650 ㎕ 세척 완충액 (얼음처럼 찬 PBS)으로 6회 세척하고, 37 ℃에서 밤새 건조시킨 후, ~45 ㎕의 MicroScint™-20 (Perkin Elmer)을 첨가하였다. 액체 섬광 분광분석에 의해 혼입된 방사능을 정량하였다. 조직 균질물을 4 ℃에서 5분 동안 3H-5-HT (20 nM) 또는 3H-NE (50 nM)와 인큐베이션시키는, 병행 분석(parallel assay)에서 비특이적 신경전달물질 흡수를 측정하였다.
분석 4
기타 분석
시험 화합물들의 약리학적 특성을 평가하는데 사용된 기타 분석들은, hSERT 또는 hNET를 발현하는 세포로부터 제조된 막을 사용한, 저온 리간드 결합 동력학 분석(cold ligand binding kinetics assay) (Motulsky and Mahan (1984) Molecular Pharmacol. 25(1): 1-9); 방사성표지된, 예를 들면, 삼중수소화(tritiate)된 시험 화합물을 사용한 통상적인 막 방사성리간드 결합 분석; 예를 들면, 설치류 또는 인간 뇌로부터 유래한 천연(native) 조직을 사용한, 방사성리간드 결합 분석; 사람 또는 설치류 혈소판을 사용한, 신경전달물질 흡수 분석; 설치류 뇌로부터 유래한 조 또는 순수한, 시냅토손 제조물(synaptosome preparation)을 사용한, 신경전달물질 흡수 분석을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
분석 5
포르말린 발 시험( Formalin Paw Test )
포르말린 (5 %) 50 ㎕ 주사에 의해 유발된 행동 반응(behavioral response)을 억제하는 화합물의 능력을 평가하였다. 수컷 Sprague-Dawley 랫트 (200-250 g)의 좌측 뒷발에 금속 밴드를 고정시키고, 각각의 랫트를 플라스틱 실린더 (직경 15 cm) 내에서 60분 동안 상기 밴드에 적응시킨다(conditioned). 화합물들을 약제학적으로 허용가능한 비히클 중에 준비하고, 포르말린 챌린지(challenge) 전에, 사전 지정된 시간에 전신(i.p., p.o.) 투여한다. 자동화 침해수용 분석기(automated nociception analyzer) (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA)를 사용하여, 60분 동안 지속적으로 주사된(밴드가 고정된) 뒷발을 움츠리는(flinch) 것으로 이루어진 자발적 침해수용 행동(spontaneous nociceptive behavior)의 횟수를 측정하였다. 비히클로 처리된 랫트 및 화합물로 처리된 랫트의 움츠림 횟수를 비교하여 시험물(test article)의 항침해수용(antinociceptive) 특성을 결정하였다 (Yaksh 등., "An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay" (2001) J. Appl. Physiol. 90(6):2386-2402).
분석 6
척추 신경 결찰 ( Spinal Nerve Ligation ) 모델
신경 손상에 의해 유도된 촉각이질증(tactile allodynia) (무해한 기계적 자극에 대한 증가된 감수성(sensitivity))을 반전시키는(reverse) 화합물들의 능력을 평가하였다. Kim 및 Chung "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat" (1992) Pain 50(3):355-363에 개시된 바에 따라, 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 수술을 통해(surgically) 준비하였다. 기계적 감수성을 신경 손상 전과 후, 무해한 기계적 자극에 대한 50 % 회피(withdrawal) 반응으로써 결정하였다 (Chaplan 등, "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" (1994) J. Neurosci. Methods 53(1):55-63). 수술 후 1 내지 4주 경과시, 약제학적으로 허용가능한 비히클 중에 화합물들을 준비하고, 전신 투여 (i.p., p.o.) 하였다. 처리 전과 후의 신경 손상-유도 기계적 감수성의 정도는, 화합물들의 항침해수용성 지표로서 기능한다.
본 발명은 그의 특정한 양태 또는 구체예들을 참조하여 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 개념 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변형이 이루어지거나 또는 등가물로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허 법률(patent statue) 및 규정(regulation)에 의해 허용되는 범위까지, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 문헌들이 참조에 의해 본 명세서에 개별적으로 통합되는 것과 동일한 범위로, 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 통합된다.

Claims (17)

  1. 4.44±0.20, 10.22±0.20, 17.16±0.20, 및 21.78±0.20의 2θ 값에서의 회절 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴(powder x-ray diffraction pattern)을 갖는 것을 특징으로 하는, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 결정성(crystalline) 염산염 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 8.11±0.20, 13.18±0.20, 16.06±0.20, 18.38±0.20, 23.76±0.20, 26.32±0.20, 27.24±0.20, 29.60±0.20, 및 31.94±0.20으로부터 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 196.9 ℃의 녹는점을 갖는 시차주사열량 기록(differential scanning calorimetry trace)을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 제1항의 결정성 화합물을 포함하는, 통증 장애(pain disorder), 우울 장애, 정동 장애(affective disorder), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 인지 장애(cognitive disorder), 긴장성 요실금(stress urinary incontinence), 만성 피로 증후군, 비만, 만성 요통 및 골관절염(osteoarthritis)으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항-알츠하이머제(anti-Alzheimer's agent), 항경련제, 항우울제, 항-파킨슨제(anti-Parkinson's agent), 세로토닌-노르에피네프린 이중 재흡수 억제제(dual serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 비스테로이드성 항염증제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 효능제, 오피오이드 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 소듐 채널 차단제, 교감신경차단제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 2차 치료제를 추가적으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  8. a) 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 염산염을 에틸 아세테이트 및 에탄올로 처리하여 완전히 용해시키는 단계;
    b) 냉각시켜 결정화하는 단계; 및
    c) 얻어진 고체를 분리하여 제1항의 결정성 염산염을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 결정성 염산염의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    d) 상기 결정성 염산염을 이소프로판올 및 물로 처리하여 완전히 용해시키는 단계;
    e) 냉각시켜 결정화하는 단계; 및
    f) 얻어진 고체를 분리하여 제1항의 결정성 염산염을 수득하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  11. 제1항의 결정성 염산염을 생성하는 단계를 포함하는, 4-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시메틸)페닐]피페리딘의 정제 방법.
  12. 제11항의 방법에 의해 제조된 생성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제6항에 있어서, 상기 질환은 통증 장애인 것인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 통증 장애는 신경병증성 통증 또는 섬유근육통(fibromyalgia)인 것인 약학적 조성물.
  17. 제6항에 있어서, 상기 질환은 만성 요통 또는 골관절염인 것인 약학적 조성물.
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