CN102216271A - 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型 - Google Patents

4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN102216271A
CN102216271A CN2009801452272A CN200980145227A CN102216271A CN 102216271 A CN102216271 A CN 102216271A CN 2009801452272 A CN2009801452272 A CN 2009801452272A CN 200980145227 A CN200980145227 A CN 200980145227A CN 102216271 A CN102216271 A CN 102216271A
Authority
CN
China
Prior art keywords
agent
pain
crystalline
phenyl
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801452272A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102216271B (zh
Inventor
洛里·琼·帕特森
罗伯特·查奥
米罗斯拉夫·拉普塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Theravance Biopharma R&D IP LLC
Original Assignee
SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc filed Critical SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Publication of CN102216271A publication Critical patent/CN102216271A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102216271B publication Critical patent/CN102216271B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

本发明提供4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。本发明还提供包含所述结晶盐的医药组合物、用于制备所述结晶盐的方法和中间体、以及使用所述结晶盐治疗疾病的方法。

Description

4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型
技术领域
本发明涉及4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的新颖结晶型，其具有血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂的活性。本发明还涉及包含所述结晶化合物或从所述化合物制得的医药组合物、用于制备所述结晶化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物治疗诸如神经性疼痛等疼痛障碍和其它疾病的方法。
背景技术
疼痛是与实际存在或潜在组织损伤有关的或以所述损伤的术语描述的不适感觉和情绪经历(国际疼痛研究协会(International Association for the Study o Pain)(IASP)，疼痛术语学(Pain Terminology))。慢性疼痛的持续时间超过急性疼痛或超过损伤治愈的预计时间(美国疼痛协会(American Pain Society)，“初级保健机构中的疼痛控制(Pain Control in the Primary Care Setting)”，2006：15)。神经性疼痛是由神经系统的原发性病变或功能障碍引发或诱发的疼痛。在病变或功能障碍影响外周神经系统时发生外周神经性疼痛，并且在病变或功能障碍影响中枢神经系统时发生中枢神经性疼痛(IASP)。
当前使用若干类治疗剂来治疗神经性疼痛，包括(例如)三环抗抑郁剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、钙通道配体(例如，加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin))、局部利多卡因(lidocaine)和阿片样激动剂(例如，吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)和曲马朵(tramadol))。
本文所述4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶通过与血清素和去甲肾上腺素转运蛋白结合来抑制血清素和去甲肾上腺素二者的重摄取。在制备用于长期储存的化合物时和在制备医药组合物和调配物时，通常期望治疗剂的结晶型既不吸湿也不潮解。同样有利的是使结晶型具有相对高熔点(即大于约150℃)，从而使得可在处理(例如微粉化)材料时不显著降解。因此，业内需要4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的稳定非潮解性形式，其具有可接受的吸湿度和相对高的熔点。
发明内容
本发明涉及4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。
本发明一方面涉及制备4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的方法。在一个实施例中，制备4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的方法包含以下步骤：a)用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的盐酸盐处理至完全溶解；b)冷却以实现结晶；c)分离所得固体以产生本发明的结晶盐酸盐。在另一个实施例中，此结晶盐酸盐另外d)经异丙醇和水处理至完全溶解；e)冷却以实现结晶；和f)分离所得固体以产生本发明的结晶盐酸盐。
本发明另一方面涉及纯化4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法。在一个实施例中，此方法包含形成4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。本发明还涉及通过本文所述方法制得的产物。
本发明一方面涉及包含医药上可接受的载剂和4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的医药组合物。所述组合物可任选地含有其它活性剂，例如抗阿尔茨海默尔氏病药剂(anti-Alzheimer′s agents)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病的药剂(anti-Parkinson′s agents)、双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、非类固醇消炎药、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。因此，在本发明的又一方面中，医药组合物包含本发明的结晶盐、第二活性剂和医药上可接受的载剂。本发明的另一方面涉及活性剂的组合，其包含本发明的结晶盐和第二活性剂。本发明的结晶盐可与其它药剂一起调配或分开调配。在分开调配时，可纳入医药上可接受的载剂和其它药剂。因此，本发明的又一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：第一医药组合物，其包含本发明的结晶盐和医药上可接受的第一载剂；和第二医药组合物，其包含第二活性剂和医药上可接受的第二载剂。本发明还涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如，其中第一和第二医药组合物是分开的医药组合物。
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶具有血清素重摄取抑制活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性。预期此化合物的结晶盐酸盐与治疗患有疾病或病症的患者的治疗剂具有相同活性且由此具有相同效用，所述疾病或病症可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白来治疗。因此，本发明一方面涉及治疗以下疾病的方法：疼痛障碍，例如神经性疼痛或纤维肌痛；抑郁障碍，例如重性抑郁；情感障碍，例如焦虑障碍；注意力缺陷伴多动障碍；认知障碍，例如痴呆；压力性尿失禁；慢性疲劳综合症；肥胖症；或与更年期有关的血管舒缩症状，所述方法包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。
本发明的又一方面涉及本发明结晶化合物的用途，其用于制造可用于以下的药物：治疗疼痛障碍、抑郁障碍、情感障碍、注意力缺陷伴多动障碍、认知障碍、压力性尿失禁；抑制哺乳动物的血清素重摄取；或抑制哺乳动物的去甲肾上腺素重摄取。本文揭示本发明的其它方面和实施例。
附图说明
参照附图来阐释本发明的各方面。
图1展示4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐的粉末x射线衍射(PXRD)图案。图2展示差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重分析(TGA)迹线。图3展示动态水分吸附(DMS)曲线。图4是显微图像。图5是晶胞晶体的显微图像。
具体实施方式
本发明提供4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐。令人吃惊的是，已发现此结晶化合物即使在暴露于大气湿度时也不潮解。此外，此结晶化合物具有可接受的吸湿度和高熔点。
药物分子的单晶表现单斜对称性(P21C空间群)，其具有以下晶胞参数：A＝C＝90°，B＝104.595°；
Figure BPA00001371858300031
Figure BPA00001371858300032
尽管不期望受限于理论，但根据X射线晶体学数据，人们相信晶体是在水分子周围形成并且水含量是使用原子的热运动参数和所观察的总结构因子根据晶胞中的水占有因子来测定。
因此，在一个实施例中，4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐可含有一定量的水，其吸附于结晶材料表面上或形成结晶结构的一部分。
在一个特定实施例中，结晶盐酸盐可含有约0.2wt％至约0.8wt％的量的吸附于晶体表面上的水；且在另一个实施例中为约0.4wt％至约0.6wt％。
在又一个特定实施例中，结晶盐酸盐可含有约0.25摩尔至约0.50摩尔的形成结晶结构的一部分的水；且在另一个实施例中为约0.30摩尔至约0.40摩尔。在一个实例性实施例中，每一摩尔4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐中存在约0.32摩尔水。
定义
在阐述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。另外，除非所用上下文明确表示其它含义，否则本文所用的单数形式“一(a、an)”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”意欲具有囊括性并且意指除了所列举要素外可能还有其它要素。除非另有说明，否则本文所用所有表示成份数量、特性(例如，分子量)、反应条件等的数字在所有情况下均应理解为受术语“约”修饰。因此，本文所述数字是近似值，其可随本发明意欲获得的期望特性而变。至少，并且并非试图将等效物理论的应用限制于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字和通过运用一般舍入技术来诠释每一数字。
本文所用词组“式......的”、“具有式......”或“具有结构......”并非意欲限制，并且使用方式与通常使用术语“包含”的方式相同。
本文所用术语“熔点”意指在对应于固相至液相变化的热转化中，通过差示扫描量热法观察到最大吸热热流时的温度。
术语“医药上可接受的”是指在用于本发明时在生物学上或在其它方面可接受的材料。例如，术语“医药上可接受的载剂”是指可纳入组合物中并投与患者而不会造成不可接受的生物效应或以不可接受方式与所述组合物中其它组份相互作用的材料。所述医药上可接受的材料通常符合毒理学和制造测试所要求的标准，并且包括那些由美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)鉴定为适宜非活性成份的材料。
术语“治疗有效量”意指在投与有需要的患者时足以实现治疗的量，即药物获得期望治疗效果所需的量。例如，治疗神经性疼痛的治疗有效量是化合物(例如)减少、抑制、消除或预防神经性疼痛的症状或治疗神经性疼痛的根本病因所需的量。另一方面，术语“有效量”意指足以获得期望结果的量，所述期望结果可能不一定是治疗结果。例如，在研究包含去甲肾上腺素转运蛋白的系统时，“有效量”可为抑制去甲肾上腺素重摄取所需的量。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”意指治疗诸如哺乳动物(尤其是人类)等患者的疾病或医学病况(例如神经性疼痛)，其包括以下中的一者或一者以上：(a)预防疾病或医学病况发生，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病况，即消除患者的疾病或医学病况或使其消退；(c)抑制疾病或医学病况，即减缓或阻止患者的疾病或医学病况的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。例如，术语“治疗神经性疼痛”包括预防神经性疼痛发生、改善神经性疼痛、抑制神经性疼痛和减轻神经性疼痛的症状。术语“患者”意欲包括那些需要治疗或疾病预防、当前为了特定疾病或医学病况的疾病预防或治疗正在进行治疗的哺乳动物(例如人类)，以及在分析中评估或使用本发明化合物的测试个体(例如动物模型)。
本文所用的所有其它术语都意欲具有其所属领域技术人员所了解的一般含义。
本发明结晶化合物可从易于获得的起始材料来合成，如下文和实例中所述。应了解，尽管给出了典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。应了解，尽管给出了具体工艺条件(即结晶温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。在一些情况下，在室温下实施反应或结晶且不实施实际温度测量。应理解，室温可视为意指在实验室环境中一般与环境温度有关的范围内的温度，并且通常可在约25℃至约50℃范围内。在其它情况下，在室温下实施反应或结晶且实际上测量并记录温度。
通常，在适宜惰性稀释剂或溶剂系统中实施结晶，所述惰性稀释剂或溶剂系统的实例包括(但不限于)甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和诸如此类和其混合物，任选地含有水。在结晶完成后，可通过诸如沉淀、浓缩、离心和诸如此类等任一习用方式从反应混合物分离结晶化合物。
本发明所用的4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶可使用实例中所述的程序从市售起始材料和试剂容易地制备。本发明方法中所述的摩尔比可通过所属领域技术人员可获知的各种方法容易地测定。例如，所述摩尔比可通过1H NMR容易地测定。或者，可使用元素分析和HPLC方法来测定摩尔比。
通常，本发明结晶化合物可通过用惰性稀释剂将4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶处理至完全溶解来制备。适宜惰性稀释剂包括(举例说明而非限制)丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水等。其它适宜惰性稀释剂包括(举例说明而非限制)惰性稀释剂的组合，例如丙酮与水、乙腈与水、乙醇与乙酸乙酯、甲醇与水和异丙醇与水。在一个特定实施例中，惰性稀释剂是乙酸乙酯或异丙醇与水的组合。通常，溶解是在介于约50℃至约90℃范围内的温度下实施，在一个实施例中是在约60℃至80℃的温度下实施，并且在另一个实施例中是在约65℃至75℃的温度下实施。随后冷却溶液以形成本发明结晶化合物。在一个特定实施例中，将溶液冷却至约20-30℃，例如25℃。经适宜时间长度后将观察到晶体。在一个实施例中，在约1小时时间后观察到晶体。在观察到晶体后，可减少母液的体积并分离出晶体并干燥。在一个实施例中，在观察到晶体后，使晶体生长约12-24小时时间，随后将其分离。
在一个实施例中，本发明结晶化合物是通过以下方式来制备：用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐处理至完全溶解并冷却以实现结晶。然后分离晶体以产生纯度通常大于99％的结晶盐酸盐。通常，此工艺可在上述温度范围内的任一温度下实施。例如，可在约65-70℃下进行溶解，随后冷却至室温。
可通过重结晶来制备具有略高纯度和较优吸水特性的相同结晶型。因此，在另一个实施例中，用异丙醇和水使利用乙酸乙酯和乙醇制备的结晶盐酸盐重结晶，即用异丙醇和水处理至完全溶解并冷却以实现结晶。随后可分离所得固体并干燥以产生本发明结晶化合物。通常，此工艺可在上述温度范围内的任一温度下实施。例如，可在约75℃下进行溶解，随后冷却至室温。异丙醇与水的体积比通常可在约9∶1至约21∶1范围内，例如，在一个实施例中为约10∶1且在另一个实施例中为约20∶1。
可通过业内熟知的技术来制备盐酸盐起始材料，并且实例提供于本文实例中。例如，可使用存于乙醇中的盐酸来使4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯去保护以产生盐酸盐。
结晶特性
尤其有利地，人们已发现形成4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐可用于纯化化合物本身。例如，本发明结晶盐酸盐的纯度大于99.0％。
如粉末x射线衍射领域中所熟知，PXRD谱的相对峰高度取决于与样品制备和仪器几何学有关的多个因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。PXRD图案是如实例4中所述来获得。因此，在一个实施例中，本发明结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的PXRD图案。
结晶化合物的特征在于峰位置与图1中所示峰位置实质上一致的PXRD图案。所述峰以相对强度递减的顺序列示于下文中。通过减去每一峰的相应背景强度来校正所有PXRD峰强度。
Figure BPA00001371858300061
因此，在一个实施例中，结晶化合物的特征在于粉末x射线衍射(PXRD)图案在4.44±0.20、10.22±0.20、17.16±0.20和21.78±0.20的2θ值处包含衍射峰；且其特征另外在于在选自以下的2θ值处具有一个或一个以上额外衍射峰：8.11±0.20、13.18±0.20、16.06±0.20、18.38±0.20、23.76±0.20、26.32±0.20、27.24±0.20、29.60±0.20和31.94±0.20。
差示扫描量热法(DSC)迹线是如实例5中所述来获得。因此，在一个实施例中，结晶化合物的特征在于其DSC温度记录图。在一个实施例中，结晶化合物的特征在于DSC温度记录图显示熔点为约196.9℃，且在低于约200.0℃时无明显热降解，如图2中所示。
如实例5中所述对结晶化合物实施热重分析(TGA)。因此，在一个实施例中，结晶化合物的特征在于其TGA迹线。在一个实施例中，结晶化合物的特征在于TGA迹线显示溶剂和/或水在低于约150.0℃的温度下有所损失(约0.5％)，如图2中所示。
已证实本发明结晶化合物具有可逆吸附/解吸附曲线和可接受的吸湿度。例如，结晶化合物不具有或具有极小吸湿倾向，并且在暴露于最高90％的相对湿度时表现低于约2.0％的重量增益，如图3中所示。
本发明结晶化合物的这些特性进一步阐释于下文实例中。
效用
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶具有血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制活性。因此，预期此化合物以及本发明结晶化合物具有作为组合血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)的治疗效用。
化合物的抑制常数(Ki)是在竞争分析中竞争配体占据50％转运蛋白时的浓度(若不存在放射性配体)。Ki值可使用3H-尼索西汀(nisoxetine)(针对去甲肾上腺素转运蛋白NET)和3H-西酞普兰(citalopram)(针对血清素转运蛋白SERT)通过放射性配体竞争结合研究来测定，如分析1中所述。所述Ki值是在结合分析中使用陈-布鲁索夫(Cheng-Prusoff)方程和放射性配体的Kd从IC50值获得(陈和布鲁索夫(1973)，生化药理学(Biochem.Pharmacol.)22(23)：3099-3108)。功能性IC50值可在摄取的功能性抑制分析中测定，如分析2中所述。可使用陈-布鲁索夫方程和递质转运蛋白的Km将所述IC50值转换成Ki值。然而，应注意，分析2中所述的摄取分析条件应使得IC50值非常接近Ki值，并且应需要进行数学转换，这是因为分析中使用的神经递质(5-HT或NE)浓度远低于相应转运蛋白的Km。
测定本发明结晶化合物的血清素和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的实例性分析包括(举例说明而非限制)测量SERT和NET结合的分析，如(例如)分析1中所述。此外，其可用于理解分析中DAT的结合和摄取水平，如(例如)分析1中所述。有用的二级分析包括：神经递质摄取分析，其在表现相应人类或大鼠重组转运蛋白(hSERT、hNET或hDAT)的细胞中测量对血清素和去甲肾上腺素摄入的竞争性抑制，如分析2中所述；和离体放射性配体结合与神经递质摄取分析，其用于测定SERT、NET和DAT在组织中的活体内占据情况，如分析3中所述。可用于评估药理特性的其它分析包括那些列示于分析4中者。实例性活体内分析包括分析5中所述的福尔马林(Formalin)足爪测试，其可可靠地预测神经性疼痛治疗的临床功效；和分析6中所述的脊神经结扎模型。上述分析可用于测定本发明结晶化合物的治疗效用，例如神经性疼痛缓解活性。可使用所属领域技术人员熟知的各种活体外和活体内分析来证实本发明结晶化合物的其它特性和效用。
预期本发明结晶化合物可用于治疗和/或预防涉及单胺转运蛋白功能调节的医学病况，尤其是那些通过抑制血清素和去甲肾上腺素重摄取来调介或对所述抑制有反应的病况。因此，预期可通过投与治疗有效量的本发明结晶化合物来治疗患有可通过抑制血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白来治疗的疾病或病症的患者。所述医学病况包括(例如)疼痛障碍(例如神经性疼痛、纤维肌痛和慢性疼痛)、抑郁障碍(例如重性抑郁)、情感障碍(例如焦虑障碍)、注意力缺陷伴多动障碍、认知障碍(例如痴呆)和压力性尿失禁。
每次剂量投与的活性剂的量或每天投与的总量可预先确定或可基于个别患者通过考虑多个因素来确定，所述因素包括：患者病况的性质和严重度、所治疗的病况、患者的年龄、体重和总体健康状况、患者对活性剂的耐受性、投与途径、药理学因素(例如所投与活性剂和任一第二药剂的活性、功效、药物代谢动力学和毒理学特征)和诸如此类。对患有疾病或医学病况(例如，神经性疼痛)的患者的治疗可以预定剂量或由治疗医师确定的剂量开始，并且持续所需时间长度以预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病况的症状。通常定期监测进行所述治疗的患者以测定疗法的有效性。例如，在治疗神经性疼痛时，治疗有效性的测量可涉及对患者生活品质的评价，例如患者睡眠模式、工作出勤率、运动和走动能力的改良。也可使用定点操作的疼痛量表来帮助评估患者的疼痛程度。本文所述其它疾病和病况的指标为所属领域技术人员所熟知，并且治疗医师可容易地获得。医师连续监测可确保在任一给定时间投与最适量的活性剂，并且有利于确定治疗的持续时间。这在还投与第二药剂时特别重要，因为第二药剂的选择、剂量和疗法持续时间还需要调整。以这种方式，可在疗程期间调整治疗方案和投药计划，从而可投与表现期望有效性的最低量的活性剂，并且另外使得投与可仅持续成功治疗疾病或医学病况所需的时间长度。
疼痛障碍
已显示SNRI对诸如以下疼痛具有有益效应：疼痛性糖尿病神经病变(度洛西汀(duloxetine)，戈德斯坦(Goldstein)等人(2005)，疼痛(Pain)116：109-118；文拉法辛(venlafaxine)，罗博文(Rowbotham)等人(2004)，疼痛110：697-706)、纤维肌痛(度洛西汀，鲁赛尔(Russell)等人(2008)，疼痛136(3)：432-444；米那普仑(milnacipran)，威顿(Vitton)等人(2004)，人类精神药理学(Human Psychopharmacology)19：S27-S35)和偏头痛(文拉法辛，奥亚尔辛(Ozyalcin)等人(2005)头痛(Headache)45(2)：144-152)。因此，本发明一个实施例涉及治疗疼痛障碍的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。通常，治疗有效量可为足以减轻疼痛的量。实例性疼痛障碍包括(例如)急性疼痛、持续性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。更具体来说，所述疼痛包括与以下有关或由其引起的疼痛：关节炎；背痛，包括慢性腰痛；癌症，包括肿瘤相关疼痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)和与癌症疗法有关的疼痛(例如，化疗后综合症、慢性手术后疼痛综合症和辐射后综合症)；腕道综合症；纤维肌痛；头痛，包括慢性紧张性头痛；与多肌痛有关的炎症、风湿性关节炎和骨关节炎；偏头痛；神经性疼痛，包括复杂区域性疼痛综合症；全身疼痛；手术后疼痛；肩痛；中枢性疼痛综合症，包括中风后疼痛和与脊髓损伤和多发性硬化有关的疼痛；幻肢痛；与帕金森氏疾病有关的疼痛；和内脏痛(例如肠易激综合症)。尤其令人感兴趣的是神经性疼痛的治疗，包括糖尿病性外周神经病变(DPN)、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛(PHN)和化疗诱导性外周神经病变。在用于治疗诸如神经性疼痛等疼痛障碍时，本发明化合物可与包括以下的其它治疗剂组合投与：抗惊厥剂、抗抑郁剂、肌肉松弛药、NSAID、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂和抗交感神经药。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
抑郁障碍
本发明另一个实施例涉及治疗抑郁障碍的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。通常，治疗有效量可为足以减轻抑郁并提供总体幸福感的量。实例性抑郁障碍包括(举例说明而非限制)：与以下有关的抑郁：阿尔茨海默尔氏疾病、双相型障碍、癌症、儿童受虐、不育、帕金森氏疾病、心肌梗塞后和精神病；精神抑郁；暴躁或易怒老人综合症；诱导性抑郁；重性抑郁；儿科抑郁；绝经后抑郁；产后抑郁；复发性抑郁；偶发性抑郁；和亚综合征性症状性抑郁。尤其令人感兴趣的是重性抑郁的治疗。在用于治疗抑郁障碍时，本发明化合物可与其它治疗剂(包括抗抑郁剂和双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂)组合投与。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
情感障碍
本发明另一个实施例涉及治疗情感障碍的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。实例性情感障碍包括(举例说明而非限制)：焦虑障碍(例如一般焦虑障碍)；回避型人格障碍；饮食障碍(例如神经厌食症、神经性贪食和肥胖症)；强迫症；惊恐障碍；人格障碍(例如回避型人格障碍和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD))；创伤后紧张症；恐怖(例如广场恐怖症、以及简单的和其它特定恐怖，以及社会恐怖症)；经前期综合症；精神病(例如精神分裂症和躁狂症)；季节性情感障碍；性功能障碍(包括早泄、男性阳萎和女性性功能障碍，例如女性性唤起障碍)；社交焦虑障碍；和药物滥用障碍(包括化学药品依赖性，例如对酒精、苯并二氮卓、可卡因(cocaine)、海洛因(heroin)、尼古丁(nicotine)和苯巴比妥(Phenobarbital)成瘾，以及可能因所述依赖性引发的停药综合症)。在用于治疗情感障碍时，本发明化合物可与包括抗抑郁剂在内的其它治疗剂组合投与。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
托莫西汀(atomoxetine)对NET具有10倍选择性，其已获批用于注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)治疗，并且临床研究显示SNRI文拉法辛在治疗ADHD时也具有有益效应(穆卡德(Mukaddes)等人(2002)，欧洲神经精神药理学(Eur.Neuropsychopharm.)12(增刊3)：421)。因此，预期本发明结晶化合物也可用于通过向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物来治疗注意力缺陷伴多动障碍的方法中。在用于治疗抑郁时，本发明结晶化合物可与包括抗抑郁剂在内的其它治疗剂组合投与。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
认知障碍
本发明另一个实施例涉及治疗认知障碍的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。实例性认知障碍包括(举例说明而非限制)：痴呆，其包括变性痴呆(例如，阿尔茨海默尔氏疾病、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨庭顿氏舞蹈症(Huntington′s chorea)、帕金森氏疾病、皮克氏病(Pick′s disease)和老年性痴呆)、血管性痴呆(例如，多发梗塞性痴呆)和与以下有关的痴呆：颅内腔占位性病变、创伤、感染和相关病况(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维他命缺乏症；和与衰老有关的轻度认知损伤，例如年龄相关性记忆损伤、遗忘症和年龄相关性认知衰退。在用于治疗认知障碍时，本发明结晶化合物可与包括抗阿尔茨海默尔氏病药剂和抗帕金森氏病药剂在内的其它治疗剂组合投与。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
其它病症
已显示SNRI也可有效用于治疗压力性尿失禁(德莫霍夫斯基(Dmochowski)(2003)，泌尿学杂志(Journal of Urology)170(4)：1259-1263)。因此，本发明另一个实施例涉及治疗压力性尿失禁的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。在用于治疗压力性尿失禁时，本发明化合物可与包括抗惊厥剂在内的其它治疗剂组合投与。本文阐述这些种类内的实例性化合物。
SNRI度洛西汀正在进行临床试验以评估其在治疗慢性疲劳综合症中的功效，并且最近已显示其可有效地治疗纤维肌痛(鲁赛尔等人(2008)，疼痛136(3)：432-444)。因预期本发明结晶化合物能抑制SERT和NET，因此预期其也具有此效用，并且本发明另一个实施例涉及治疗慢性疲劳综合症的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。
西布曲明(sibutramine)是去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂，已显示其可用于治疗肥胖症(Wirth等人(2001)，JAMA 286(11)：1331-1339)。由于预期本发明结晶化合物能抑制NET，因此预期其也具有此效用，并且本发明另一个实施例涉及治疗肥胖症的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。
已显示SNRI去甲文拉法辛(desvenlafaxine)可减轻与更年期有关的血管舒缩症状(迪舍尔(Deecher)等人(2007)，内分泌学(Endocrinology)148(3)：1376-1383)。因预期本发明结晶化合物能抑制SERT和NET，因此预期其也具有此效用，并且本发明另一个实施例涉及治疗与更年期有关的血管舒缩症状的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本发明结晶化合物。
研究工具
因预计本发明结晶化合物同时具有血清素重摄取抑制活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性，因此预期此化合物也可用作研究工具来调查或研究具有血清素或去甲肾上腺素转运蛋白的生物系统或样品。任何具有血清素和/或去甲肾上腺素转运蛋白的适宜生物系统或样品都可用于所述研究中，所述研究可在活体外或活体内实施。适用于所述研究的代表性生物系统或样品包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织样品、分离的器官、哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、猪、人类等)和诸如此类，其中哺乳动物尤其令人感兴趣。在本发明一个特定实施例中，通过投与血清素重摄取抑制量的本发明结晶化合物来抑制哺乳动物的血清素重摄取。在另一个特定实施例中，通过投与去甲肾上腺素重摄取抑制量的本发明结晶化合物来抑制哺乳动物的去甲肾上腺素重摄取。本发明结晶化合物也可用作研究工具并通过使用所述化合物来实施生物分析。
在用作研究工具时，通常使包含血清素转运蛋白和/或去甲肾上腺素转运蛋白的生物系统或样品与血清素重摄取抑制量或去甲肾上腺素重摄取抑制量的本发明结晶化合物接触。在生物系统或样品暴露于化合物后，使用习用程序和设备测定抑制血清素重摄取和/或去甲肾上腺素重摄取的效应。暴露涵盖使细胞或组织与化合物接触、将化合物通过(例如)腹膜内或静脉内投与哺乳动物等。此测定步骤可包含测量反应(即定量分析)，或可包含观察(即定性分析)。测量反应涉及(例如)使用习用程序和设备测定化合物对生物系统或样品的效应，例如血清素和去甲肾上腺素重摄取分析。可使用分析结果来确定化合物的活性水平以及达成期望结果所需要的量，即血清素重摄取抑制量和去甲肾上腺素重摄取抑制量。
另外，本发明结晶化合物可用作评估其它化学化合物的研究工具，并且因此也可用于筛选分析以发现(例如)同时具有血清素重摄取抑制活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性的新颖化合物。以这种方式，本发明结晶化合物可在分析中用作标准物以使得可比较用测试化合物和用本发明结晶化合物获得的结果，从而确定那些具有大致相等或更佳重摄取抑制活性的测试化合物(若存在)。例如，比较测试化合物或测试化合物组的重摄取数据与本发明结晶化合物的重摄取数据以确定那些具有期望特性的测试化合物，例如重摄取抑制活性与本发明结晶化合物相比大致相等或更佳的测试化合物(若存在)。本发明的这一方面包括(作为单独实施例)生成比较数据(使用适宜分析)和分析测试数据二者以确定目标测试化合物。因此，可在生物分析中通过包含以下步骤的方法来评估测试化合物：(a)用测试化合物实施生物分析以提供第一分析值；(b)用本发明结晶化合物实施生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后实施或同时实施；和(c)比较步骤(a)的第一分析值与步骤(b)的第二分析值。实例性生物分析包括血清素和去甲肾上腺素重摄取分析。
医药组合物和调配物
本发明结晶化合物通常是以医药组合物或调配物的形式投与患者。所述医药组合物可通过任一可接受的投与途径投与患者，包括(但不限于)经口、直肠、阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)和非经肠投与模式。然而，所属领域技术人员应了解，本发明结晶化合物在调配后，其可能不再呈结晶型，即其可溶于适宜载剂中。另外，本发明结晶化合物可以以下方式(例如)经口投与：每日多次剂量(例如，每日两次、三次或四次)、每日单次剂量、每日两次剂量、每周单次剂量等。
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药上可接受的载剂和本发明结晶化合物的医药组合物。若需要，组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当论述组合物时，“本发明结晶化合物”在本文中也可称为“活性剂”，以将其与调配物中的其它组份(例如，载剂)区别开。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明结晶化合物。然而，所属领域技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(即整体组合物)或小于治疗有效量(即设计用于多次投与以获得治疗有效量的个别单位剂量)。通常，组合物可含有约0.01-95wt％的活性剂，包括约0.01-30wt％，例如，约0.01-10wt％，且实际量取决于调配物本身、投与途径、投药频率等。在一个实施例中，适用于口服剂型的组合物可含有(例如)约5-70wt％或约10-60wt％的活性剂。在一个实例性实施例中，医药组合物含有约1至20mg活性剂，包括约1至15mg活性剂和约1至10mg活性剂。在另一个实例性实施例中，医药组合物含有约5至20mg活性剂，包括约7.5至15mg活性剂。例如，可以1mg和10mg单位剂量来调配活性剂。
在本发明的医药组合物中可使用任一习用载剂或赋形剂。特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂组合的选择将取决于用于治疗特定患者的投与模式或医学病况的类型或疾病状态。就此来说，用于特定投与模式的适宜组合物的制备为制药领域技术人员所熟知。另外，用于所述组合物的载剂或赋形剂可自市场购得。为进一步举例说明，习用调配技术阐述于以下文献中：雷明顿(Remington)：药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯和怀特(Lippincott Williams&White)，巴尔的摩，马里兰(2000)；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特威廉姆斯和怀特，巴尔的摩，马里兰(1999)。
可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下物质：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩推进气体，例如氟氯化碳和氢氟烃；和其它用于医药组合物的无毒相容性物质。
医药组合物通常是通过将活性剂与医药上可接受的载剂和一种或一种以上可选成份彻底充分混合或掺和来制备。随后可使用习用程序和设备将所得均匀掺和混合物制成片剂、胶囊、丸剂或装填至药罐、药筒、分配器和诸如此类中。
在一个实施例中，医药组合物适于经口投与。一个实例性投药方案可为每日投与一次或两次口服剂型。适用于经口投与的组合物可呈以下形式：胶囊、片剂、丸剂、菱形片剂、扁囊剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水液体乳液；酏剂或糖浆；和诸如此类；其各自含有预定量的活性剂。
在欲以固体剂型(即呈胶囊、片剂、丸剂和类似形式)经口投与时，组合物通常可包含活性剂和一种或一种以上医药上可接受的载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)。固体剂型也可包含：填充剂或增量剂，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如，甘油；崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如，石蜡；促吸收剂，例如，季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如，高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
医药组合物中也可存在离型剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。用于片剂、胶囊、丸剂和诸如此类的实例性涂布剂包括所述用于肠溶包衣者，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和诸如此类。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和诸如此类；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚和诸如此类；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸和诸如此类。
组合物也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配，以缓慢释放或控制释放活性剂。此外，本发明的医药组合物可含有遮光剂且可经调配以使得可任选地以延迟方式仅(或优先地)在胃肠道中的某一部分释放活性剂。可用包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。若合适，活性剂也可呈含有一种或一种以上的上述赋形剂的微囊化形式。
适用于经口投与的液体剂型包括(例如)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
在意欲用于经口投与时，本发明的医药组合物可以单位剂型进行包装。术语“单位剂型”是指适合给予患者的物理离散单位，即每一单位含有经计算可单独或与一种或一种以上额外单位组合产生期望治疗效应的预定量的活性剂。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂和诸如此类。
在另一个实施例中，本发明的组合物适用于吸入投与且通常可呈气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用诸如雾化器、干粉吸入器或定量吸入器等熟知递送装置来投与。雾化装置产生高速空气流，其使组合物以雾气形式喷雾输送至患者的呼吸道中。实例性雾化调配物所包含活性剂溶于载剂中以形成溶液，或经微粉化并与载剂组合以形成具有可吸入大小的微粉化颗粒悬浮液。干粉吸入器以自由流动性粉剂形式投与活性剂，所述自由流动粉剂在吸气期间分散于患者的气流中。实例性干粉调配物包含与诸如乳糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯和其组合等赋形剂干燥掺和的活性剂。定量吸入器使用压缩推进气体排放经测量量的活性剂。实例性定量调配物包含活性剂存于诸如氟氯化碳或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选组份包括共溶剂(例如乙醇或戊烷)和表面活性剂(例如山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油)。所述组合物通常是通过将冷冻或加压氢氟烷添加至含有活性剂、乙醇(若存在)和表面活性剂(若存在)的适宜容器中来制备。将活性剂微粉化并随后与推进剂组合以制备悬浮液。或者，悬浮液调配物可通过在活性剂的微粉化颗粒上喷雾干燥表面活性剂涂层来制备。随后将调配物装填至气溶胶药罐中，所述药罐形成吸入器的一部分。
本发明结晶化合物也可非经肠投与(例如皮下、静脉内、肌内或腹膜腔内注射)。在所述投与中，以无菌溶液、悬浮液或乳液形式提供活性剂。制备所述调配物的实例性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)和诸如此类。典型非经肠调配物是活性剂的pH 4-7的无菌水溶液。非经肠调配物还可含有一种或一种以上增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过使用无菌可注射介质、灭菌剂、过滤、辐照或加热来使这些调配物无菌。
本发明结晶化合物也可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投与。例如，可将化合物与渗透促进剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮和诸如此类)混合并纳入贴剂或类似递送系统中。若需要，可在所述经皮组合物中使用包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂在内的额外赋形剂。
若需要，本发明结晶化合物可与一种或一种以上其它治疗剂组合投与。因此，在一个实施例中，本发明组合物可任选地含有与本发明结晶化合物共投与的其它药物。例如，组合物可另外包含一种或一种以上选自以下群组的药物(也称作“第二药剂”)：抗阿尔茨海默尔氏病药剂、抗惊厥剂(抗癫痫药)、抗抑郁剂、抗帕金森氏病药剂、双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、非类固醇消炎药(NSAID)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样激动剂(阿片样止痛剂)、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。所述治疗剂的多个实例为业内所熟知，并且本文将阐述各实例。通过组合本发明结晶化合物与第二药剂可达成三联疗法，即仅使用两种活性组份来获得血清素重摄取抑制活性、去甲肾上腺素重摄取抑制活性和与第二药剂有关的活性(例如抗抑郁活性)。由于含有两种活性组份的医药组合物通常比含有三种活性组份的组合物更易于调配，因此所述二组份组合物显著优于含有三种活性组份的组合物。因此，在本发明的又一方面中，医药组合物包含本发明结晶化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂。组合物中也可包括第三、第四等活性剂。在组合疗法中，所投与本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单一疗法中通常投与的量。
本发明结晶化合物可与第二活性剂以物理方式混合以形成含有两种药剂的组合物；或每种药剂可存于分开的不同组合物中且所述组合物是同时或依序投与患者。例如，可使用习用程序和设备将本发明结晶化合物与第二活性剂组合以形成包含本发明结晶化合物和第二活性剂的活性剂组合。此外，可将活性剂与医药上可接受的载剂组合以形成包含本发明结晶化合物、第二活性剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将组合物的各组份混合或掺和以产生物理混合物。随后使用本文所述的任一途径以治疗有效量投与物理混合物。
或者，活性剂在投与患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，各药剂在投与之前并未以物理方式混合在一起，而是同时或在不同时间作为分开组合物投与。所述组合物可分开包装或可一起包装在试剂盒中。当在不同时间投与时，第二药剂通常可在投与本发明化合物后不到24小时内投与，也就是在投与本发明化合物的同时至投药后约24小时之间的任一时间。这也可称为依序投与。因此，可使用两个片剂同时或依序经口投与本发明结晶化合物与另一活性剂，并且每一种活性剂对应一个片剂，其中依序可意指在投与本发明化合物后立即投与或在一定预定时间后(例如1小时后或3小时后)投与。或者，所述组合可通过不同投与途径来投与，即一种药剂经口投与而另一种药剂通过吸入投与。
在一个实施例中，试剂盒以足以实施本发明方法的量包含含有本发明结晶化合物的第一剂型和至少一种含有一种或一种以上本文所述第二药剂的额外剂型。第一剂型和第二剂型(或第三剂型等)共同包含治疗有效量的活性剂以供治疗或预防患者的疾病或医学病况。
在包括第二药剂时，其以治疗有效量存在，即通常以在与本发明结晶化合物共投与时可产生治疗有益效应的量来投与。第二药剂可呈医药上可接受的盐、溶剂合物、光学纯立体异构体等形式。因此，下文所列示第二药剂意欲包括所有所述形式，并且可在市场上购得，或可使用习用程序和试剂来制备。
代表性抗阿尔茨海默尔氏病药剂包括(但不限于)：多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、利斯的明(rivastigmine)、司立吉林(selegiline)、他克林(tacrine)和其组合。
代表性抗惊厥剂(抗癫痫药)包括(但不限于)：乙酰唑胺(acetazolamide)、阿布妥因(albutoin)、4-氨基-3-羟丁酸、贝克拉胺(beclamide)、卡马西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、二甲双酮(dimethadione)、依特比妥(eterobarb)、依沙双酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非尔胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁、拉科胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、劳拉西泮(lorazepam)、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲琥胺(methsuximide)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、苯丁酰脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯妥英(phenytoin)、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮(primidone)、普洛加胺(progabide)、溴化钠、丙戊酸钠、舒噻美(sulthiame)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲双酮(trimethadione)、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)和其组合。在一个特定实施例中，抗惊厥剂选自卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和其组合。
代表性抗抑郁剂包括(但不限于)：阿地唑仑(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度硫平(dothiepin)(例如盐酸度硫平)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛、齐美利定(zimelidine)和其组合。
代表性抗帕金森氏病药剂包括(但不限于)：金刚烷胺(amantadine)、阿扑吗啡(apomorphine)、苯扎托品(benztropine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡比多巴(carbidopa)、苯海拉明(diphenhydramine)、恩他卡朋(entacapone)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、司立吉林(selegiline)、托卡朋(tolcapone)、苯海索(trihexyphenidyl)和其组合。
代表性双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)包括(但不限于)：比西发定(bicifadine)、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮(nefazodone)、文拉法辛和其组合。
代表性非类固醇消炎药(NSAID)包括(但不限于)：阿西美辛(acemetacin)、醋氨酚(acetaminophen)、乙酰基水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西林(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙酮(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯哌立酮(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯灭酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥频那酸(oxpinac)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、双水杨酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)和其组合。在一个特定实施例中，NSAID选自依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康和其组合。在一个特定实施例中，NSAID选自布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生(例如萘普生钠)和其组合。
代表性肌肉松弛药包括(但不限于)：卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、二氟尼柳、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)和其组合。
代表性去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括(但不限于)：阿托西汀(atomoxetine)、安非他酮(buproprion)和安非他酮代谢物羟基安非他酮、马普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)(例如(S，S)-瑞波西汀)、维洛沙秦(viloxazine)和其组合。在一个特定实施例中，去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自阿托西汀、瑞波西汀和其组合。
代表性阿片样激动剂(阿片样止痛剂)和拮抗剂包括(但不限于)：丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺、哌替啶(meperidine)、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛芬(nalorphine)、羟考酮、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲马朵和其组合。在某些实施例中，阿片样激动剂选自可待因、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、曲马朵和其组合。
代表性选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)包括(但不限于)：西酞普兰和西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、达泊西汀(dapoxetine)、依他普仑(escitalopram)(例如草酸艾司西酞普兰(escitalopram oxalate))、氟西汀(fluoxetine)和氟西汀去甲基代谢物诺氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如马来酸氟伏沙明)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和舍曲林代谢物去甲基舍曲林和其组合。在某些实施例中，SSRI选自西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和其组合。
代表性钠通道阻断剂包括(但不限于)：卡马西平、磷苯妥英、拉莫托宁(lamotrignine)、利多卡因、美西律(mexiletine)、奥卡西平、苯妥英和其组合。
代表性抗交感神经药包括(但不限于)：阿替洛尔(atenolol)、可乐定(clonidine)、多沙唑嗪(doxazosin)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、莫达非尼(modafinil)、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、利血平(reserpine)、妥拉唑啉(tolazoline)(例如盐酸妥拉唑啉)、坦洛新(tamsulosin)和其组合。
以下调配物阐释本发明的代表性医药组合物。
用于经口投与的实例性硬明胶胶囊
将本发明结晶化合物(50g)、喷雾干燥的乳糖(440g)和硬脂酸镁(10g)充分掺和。随后将所得组合物装填到硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。
或者，将结晶化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺和。随后使混合物经过45号网目美国筛并装填到硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
用于经口投与的实例性明胶胶囊调配物
将本发明结晶化合物(100mg)与聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)和淀粉粉剂(250mg)充分掺和。随后将混合物装填到明胶胶囊中(400mg组合物/胶囊)。
或者，将所述结晶化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103；259.2mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分掺和。随后将混合物装填到明胶胶囊(1号大小，白色，不透明)中(300mg组合物/胶囊)。
用于经口投与的实例性片剂调配物
使本发明结晶化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)经过20号网目美国筛并充分混合。将由此产生的颗粒在50℃至60℃下干燥并使其经过16号网目美国筛。将聚乙烯基吡咯烷酮(4mg，作为存于无菌水中的10％溶液)的溶液与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石粉(1mg)混合，并且随后使此混合物经过16号网目美国筛。随后向所述颗粒中添加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉。混合后，在压片机上压制混合物以提供重100mg的片剂。
或者，将结晶化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、发烟二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺和。随后压制混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。
或者，将结晶化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和。随后压制混合物以形成单痕片剂(600mg组合物/片剂)。
用于经口投与的实例性悬浮液调配物
混合以下成份以形成每10mL悬浮液含有100mg活性剂的悬浮液：
Figure BPA00001371858300181
用于注射投与的实例性可注射调配物
掺和本发明结晶化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)。根据需要使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调整至pH 4，并且随后添加足够注射用水以提供20mL的总体积。随后通过无菌过滤器(0.22微米)过滤混合物以提供适合通过注射投与的无菌溶液。
用于吸入投与的实例性组合物
将本发明结晶化合物(0.2mg)微粉化且随后与乳糖(25mg)掺和在一起。随后将此掺和混合物装填至明胶吸入药筒中。使用(例如)干粉吸入器投与药筒内含物。
或者，使本发明的微粉化化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶于脱矿质水(200mL)中制成的溶液中。将所得悬浮液喷雾干燥且随后将其微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的颗粒的微粉化组合物。随后将微粉化组合物装填至含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的定量吸入器药筒中，且所述装填量在通过所述吸入器投与时足以提供每剂量约10μg至约500μg的本发明化合物。
或者，将结晶化合物(25mg)溶于柠檬酸盐缓冲(pH 5)等渗盐水(125mL)中。搅拌混合物并实施超声处理直至化合物溶解。检查溶液的pH且若需要则通过缓慢添加1N氢氧化钠水溶液调整至pH 5。使用雾化器装置来投与溶液，从而提供每剂量约10μg至约500μg的结晶化合物。
实例
提供以下制备和实例来阐释本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则所述具体实施例并不意欲以任何方式限制本发明范围。
除非另有说明，否则以下缩写具有以下含义，并且本文所用且未定义的任何其它缩写都具有其标准含义：
Figure BPA00001371858300191
本文所用但未定义的任何其它缩写都具有其公认的标准含义。除非另有注明，否则所有诸如试剂、起始材料和溶剂等材料均购自商业供应商(例如西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de
Figure BPA00001371858300202
)和诸如此类)并且未经进一步纯化即使用。
制备1
4-(2-甲烷磺酰基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001371858300203
在室温和氮下合并4-(2-羧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.0g，160mmol，1.0当量)和THF(100mL，1.0mol)。经10分钟逐滴添加存于THF中的1.0M硼烷-THF复合物(32.7mL，32.7mmol，2.0当量)(放热5℃，释放气体)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在50℃下加热1小时。使混合物冷却至室温，并且使用MeOH(30mL)缓慢淬灭反应(轻度放热，释放大量气体)，然后通过旋转蒸发进行浓缩。使材料与MeOH(2x50mL)共沸。将粗产物溶于EtOAc(100mL，1mol)中，用NaHCO3(50mL)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩以产生呈浅黄色油形式的4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.4g)，其在静置后固化。
将4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50.0g，172mmol，1.0当量)溶于DCM(500mL，8000mmol)中。使混合物在0℃和氮下冷却并一次性添加甲烷磺酸酐(44.8g，257mmol，1.5当量)。经5分钟逐滴添加DIPEA(47.8mL，274mmol，1.6当量)并将混合物在0℃下搅拌90分钟。添加水(400mL，20mol)并将混合物搅拌5分钟。分离各相并用水(300mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥并去除溶剂以产生呈浓稠油形式的标题化合物(70g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37-7.43(m，3H)，7.31(d，1H)，7.22(m，2H)，5.38(s，2H)，4.28(m，2H)，2.92-3.10(m，1H)，2.92(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，1.63-1.81(m，4H)，1.51(s，9H)。
实例1
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐
Figure BPA00001371858300211
将4-(2-甲烷磺酰基氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(27.0g，60.6mmol，1.0当量)溶于MeCN(540mL)中并添加至K2CO3(25g，180mmol，3.0当量)和2，4，6-三氟苯酚(13.5g，90.9mmol，1.5当量)中。将混合物在50℃下剧烈搅拌6小时，从加热中取出，并搅拌过夜。在室温下冷却混合物，并用EtOAc(700mL)和水(700mL)稀释。分离各相并用存于水中的1.0M NaOH(2x400mL)和NaCl饱和水溶液(1x400mL)将有机层洗涤两次，然后经Na2SO4干燥并去除溶剂以产生粗制4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(25.0g)。以较小规模作业合并粗产物，总计30g，并且通过色谱(存于己烷中的0-10％EtOAc)纯化以产生4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(22.0g)。
合并叔丁基酯(22.0g，31.3mmol，1.0当量)与存于EtOH中的1.25M HCl(250mL，310mmol，10.0当量)。将混合物在室温下搅拌8小时，然后在-10℃下储存约48小时以上。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。向所得浓浆液中添加EtOAc(80mL)，随后在室温下搅拌2小时。通过过滤分离第一批，并用EtOAc(20mL)洗涤滤饼并干燥，从而产生呈白色固体盐酸盐形式的标题化合物(8.5g，纯度＞99％)。滤液的HPLC显示占产物的约25％面积。对于第二批，通过旋转蒸发去除溶剂且依次在室温、60℃和室温下在EtOAc(40mL)中浆化所得固体(约10g)，从而产生标题化合物的盐酸盐(1.7g，纯度＞99％)。
将两批盐酸盐(18.5g，51.7mmol)与EtOAc(75mL，770mmol)合并。将所得自由流动的浓浆液在65℃下加热30分钟，冷却至室温，并过滤。用EtOAc(20mL)洗涤烧瓶和滤饼，并且在高真空和室温下干燥固体过夜以产生结晶盐酸盐(18.2g，纯度为99.3％)。
通过XRPD观察到良好晶体度。发现LC-MS(2mg，在2mL 1∶1MeCN∶1M HCl水溶液中；API 150EX LC/MS系统)与结构一致。发现NMR(DMSO-d6，Varian VnmrJ400)与结构和盐形式一致。
实例2
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐
向EtOH(140mL，2.4mol)中缓慢添加乙酰氯(83.5mL，1170mmol)。添加溶于EtOH(100mL，2.0mol)中的4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55.0g，117mmol)并将所得混合物在室温下搅拌6小时。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。向所得浓浆液中添加EtOAc(300mL)，随后去除部分溶剂直至体积为约100mL。添加新鲜EtOAc(200mL)并将所得浆液搅拌1小时，过滤并干燥以产生盐酸盐(28.0g，纯度为约99％)。将滤液浓缩成浓膏糊且添加IPAc(100mL)，搅拌1小时，过滤并干燥以进一步产生5.0g盐酸盐(纯度为约99％)。
合并两批盐酸盐(83.0g，230mmol，纯度为约99％)与EtOAc(250mL，2.6mol)。在70℃下加热所得浆液且然后缓慢冷却至室温，随后搅拌过夜。过滤所得自由流动的浆液并用EtOAc(50mL)洗涤滤饼，然后在高真空下干燥约48小时，从而产生结晶盐酸盐(81.0g，纯度＞99％)。发现1H NMR(DMSO-d6，400Hz)与实例1的结构和盐形式一致。
将结晶盐酸盐(50.0g，1.40mol，纯度＞99％)溶于IPA(250mL，3.3mol)中，并且将所得浆液加热至75℃。添加水(25mL，1.4mol)。在5分钟内观察到完全溶解，并且溶液的内部温度为65℃。使溶液缓慢冷却至室温且然后在室温下搅拌过夜。过滤所得固体并在空气中干燥2小时以产生半干燥产物。然后将固体在高真空和室温下干燥约48小时以产生标题结晶盐酸盐(44.1g，纯度为99.5％)。XRPD和DSC显示材料具有良好结晶度。
实例3
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的结晶盐酸盐
同样以类似方式使用175.0盐酸盐和10体积存于IPA中的5％水(总共90mL水和1.8L IPA)来制备标题结晶盐酸盐(151.1g，纯度为99.5％)。
实例4
粉末X射线衍射
藉助Rigaku Miniflex PXRD衍射仪使用Cu Kα(30.0kV，15.0mA)辐射来获得粉末X射线衍射图案。藉助测角仪实施此分析，所述测角仪是以2°(2θ)/min的连续扫描模式和0.03°步长在2°至40°的2θ角范围内运行。在石英样本架上制备呈粉状材料薄层的样品。使用硅金属标准物将仪器校准在±0.02°2θ角内。实例2中结晶盐酸盐的代表性PXRD图案展示于图1中。在测试前人工研磨样品以减少粒径对相对强度的干扰。
图1中所绘示的多个强粉末衍射峰和相对平坦的基线明确表明，实例2的结晶盐酸盐具有良好结晶度。
同样获得实例1中结晶盐酸盐的粉末X射线衍射图案，并且发现其与实例2的结晶盐酸盐一致。
实例5
热分析
使用具有热分析仪(Thermal Analyst)控制器的TA仪器Q-100型模组来实施差示扫描量热法(DSC)。收集数据并使用TA仪器热解析(Thermal Solutions)软件来分析。将2.8mg实例2的结晶盐酸盐样品精确称量至有盖铝盘中。在22℃下等温平衡5分钟后，使用10℃/min线性加热斜坡将样品从22℃加热至250℃。代表性DSC温度记录图展示于图2中。
DSC温度记录图显示，本发明结晶化合物具有优异的热稳定性，熔点为约196.9℃，且在低于200.0℃时无热降解。
代表性TGA迹线展示于图2中且表明，实例2的结晶型样品从室温升温至150.0℃时损失少量重量(约0.5％)，这与残留水分或溶剂的损失一致。
同样获得实例1中结晶盐酸盐的DSC温度记录图和TGA迹线，并且发现其与实例2中结晶盐酸盐一致。
实例6
动态水分吸附评价
使用VTI常压微量天平(atmospheric microbalance)SGA-100系统(VTI公司，海厄利亚，FL 33016)对实例2的结晶盐酸盐实施动态水分吸附(DMS)评价(也称作水分吸附-解吸附曲线)。使用约7.3mg的样品大小并在开始分析时将湿度设定为环境值。DMS分析是由在2％相对湿度至90％相对湿度的全部湿度范围内的5％相对湿度/步的扫描速率组成。在25℃下以等温方式实施DMS运行。代表性DMS曲线展示于图3中。
DMS曲线显示，本发明结晶化合物具有可逆吸附/解吸附谱且吸湿性不明显。结晶化合物在暴露于2％相对湿度至最高90％相对湿度的宽湿度范围中时出现较小重量增益，并且在暴露于最高90％相对湿度时出现小于约2.0％的重量增益，这表明所述结晶型在环境条件下仅具有极小吸湿风险。
实例7
固态稳定性评价
用4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的一批代表性结晶盐酸盐在-20℃、5℃、25℃/60％相对湿度(敞口容器)和40℃/75％相对湿度(密封和敞口容器)储存条件下于玻璃杯中开始固态稳定性研究。在储存28天后，检测到在所有条件下保存的样品的化学纯度、手性纯度、PXRD、DSC和TGA特征都未发生变化。
实例8
4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的单晶HCl盐的X射线结构分析
从EtOAc制备结晶盐酸盐(105.0mg，纯度＞99％)，如实例2中所述。然后将结晶盐酸盐与5mL IPA/水(10％水)溶液合并。在室温下(约23℃)振荡混合物直至大部分材料溶于溶液中。然后将溶液置于在60℃下预加热的加热板上。溶液在5分钟后变澄清，这表明在经加热样品溶液中无任何固体残余物。然后关闭加热装置(总加热时间为约10分钟)。将溶液静置2小时以上以使溶液缓慢达到室温，此时溶液为白色且浑浊。然后在4℃下冷冻溶液。在约7天后，观察到较大晶体。然后分离并干燥晶体。
使用单晶X射线衍射仪(Nonius Kappa-CCD衍射仪，配备有Oxford Cryostream液氮冷却仪(Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler)且使用MoKα辐射)测定晶体结构。晶体块大小为0.45x0.25x0.20mm。沿结晶学维度切割较大晶体以获得适合分析的晶体大小(图5)。在294°K和120°K温度下收集数据。
晶体表现单斜对称性(P21/C空间群)，并且具有以下晶胞参数：
轴
Figure BPA00001371858300241
：a＝11.631，b＝7.057，c＝42.532
角(°)：B＝104.595，A＝C＝90
V
Figure BPA00001371858300242
：3378.4
计算密度(g/cm3)：1.430
反射编号：20143
发现晶体是由4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶阳离子、氯阴离子和水分子组成。在每一晶胞中具有2.56个水分子，其与8个药物分子对(8个4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶阳离子和8个氯化物阴离子)相连，即每三个药物分子对具有约一个水分子，其中每一药物分子对是由一个4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶阳离子和一个氯阴离子组成。因此，在本发明一个实施例中，每一摩尔4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)-苯基]哌啶盐酸盐中存在约0.32摩尔水；此一晶体的配方可写为：14-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶.1HCl.0.32H2O。
晶体是在水分子周围形成并且根据晶胞中的水占有因子来测定水含量。使用原子的热运动参数和所观察的总结构因子来计算水占有因子。
分析1
hSERT、hNET和hDAT结合分析
使用膜放射性配体结合分析来测量对经标记配体(3H-西酞普兰或3H-尼索西汀或3H-WIN35428)与膜结合的竞争性抑制，所述膜是从表达相应人类重组转运蛋白(hSERT或hNET或hDAT)的细胞制备，从而测定测试化合物在转运蛋白上的pKi值。
从表达hSERT、hNET或hDAT的细胞制备膜
在37℃下于5％CO2加湿培育箱中，使分别经hSERT或hNET稳定转染的重组人类胚肾(HEK-293)源细胞系在补充有以下物质的DMEM培养基中生长：10％经透析FBS(针对hSERT)或FBS(针对hNET)、100μg/ml青霉素(penicillin)、100μg/ml链霉素(streptomycin)、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml氨基葡糖苷抗生素G418。在培养物达到80％铺满时，在PBS中(无Ca2+和Mg2+)充分洗涤细胞且用存于PBS中的5mM EDTA提取细胞。通过离心使细胞沉淀，使其再悬浮于溶胞缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.5，含有1mM EDTA)中，匀浆化，通过离心沉淀，然后在4℃下再悬浮于pH 7.5的50mM Tris-HCl和10％蔗糖中。使用生物放射线伯乐蛋白质分析试剂盒(Bio-Rad Bradford Protein Assay kit)来测定膜悬浮液的蛋白质浓度。快速冷冻膜且储存在-80℃下。表达hDAT的中国仓鼠卵巢细胞膜(CHO-DAT)购自珀金埃尔默(PerkinElmer)且储存在-80℃下。
结合分析
在96孔分析板中，在含有0.5μg、1μg和3μg膜蛋白(分别针对SERT、NET和DAT)的总体积200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH7.4)中实施结合分析。使用介于0.005-10nM(3H-西酞普兰)、0.01-20nM(3H-尼索西汀)和0.2-50nM(3H-WIN35428)范围内的12种不同放射性配体浓度来实施饱和结合研究，以测定放射性配体分别对3H-西酞普兰、3H-尼索西汀或3H-WIN35428的Kd值。在介于10pM至100μM范围内的11种不同测试化合物浓度下用1.0nM 3H-西酞普兰、1.0nM 3H-尼索西汀或3.0nM 3H-WIN35428实施置换分析，以测定测试化合物的p Ki值。
制备测试化合物的储备溶液(10mM，存于DMSO中)，并且使用稀释缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4，0.1％BSA，400μM抗坏血酸)制备连续稀释液。在1μM度洛西汀、1μM地昔帕明或10μM GBR12909(各自存于稀释缓冲液中，分别针对hSERT、hNET或hDAT分析)存在下测定非特异性放射性配体结合。
在22℃下培育60分钟(或足以达到平衡的时间)后，通过使用经0.3％聚乙烯亚胺预处理的96孔尤尼过滤(UniFilter)GF/B板快速过滤来收获膜，并用300μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，0.9％NaCl pH 7.5，4℃)洗涤6次。在室温下将板干燥过夜，添加约45μl麦克罗森特(MicroScint)TM-20(珀金埃尔默)并通过液体闪烁光谱对结合放射性进行定量。使用格拉芙帕德普雷姆(GraphPad Prism)软件包(格拉芙帕德软件(GraphPad Software)公司，圣地亚哥，加利福尼亚)分析竞争性抑制曲线和饱和等温线。使用普雷姆格拉芙帕德中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成IC50值。使用普雷姆格拉芙帕德中的饱和结合整体拟合算法(Saturation Binding Global Fit algorithm)从饱和等温线生成放射性配体的Kd和Bmax值。使用陈-布鲁索夫方程(陈和布鲁索夫(1973)，生化药理学22(23)：3099-3108)：Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)从最佳拟合的IC50值和放射性配体的Kd值来计算测试化合物的pKi值(Ki的负常用对数)，其中[L]＝放射性配体浓度。
在此分析中测试实例1的化合物(TFA盐)并发现其表现SERT的pKi≥7.9且NET的pKi≥8.0。
分析2
hSERT、hNET和hDAT的神经递质摄取分析
使用神经递质摄取分析来测量对表达相应转运蛋白(hSERT、hNET或hDAT)的细胞摄取3H-血清素(3H-5-HT)、3H-去甲肾上腺素(3H-NE)和3H-多巴胺(3H-DA)的竞争性抑制，以测定测试化合物在转运蛋白上的pIC50值。
3H-5-HT、3H-NE和3H-DA摄取分析
在37℃下于5％CO2加湿培养箱中，使分别经hSERT、hNET或hDAT稳定转染的HEK-293源细胞系在补充有以下物质的DMEM培养基中生长：10％经透析FBS(针对hSERT)或FBS(针对hNET和hDAT)、100μg/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml氨基葡糖苷抗生素G418(针对hSERT和hNET)或800μg/ml氨基葡糖苷抗生素G418(针对hDAT)。在培养物达到80％铺满时，在PBS中(无Ca2+和Mg2+)充分洗涤细胞并用存于PBS中的5mM EDTA提取细胞。通过以1100rpm离心5分钟来收获细胞，通过再悬浮于PBS中将其洗涤一次，然后离心。弃去上清液并通过温和研磨在室温下使细胞沉淀物再悬浮于含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和帕吉林(pargyline)(200μM)的pH 7.4克-林氏(Krebs-Ringer)碳酸氢盐缓冲液中。SERT、NET和DAT细胞系在细胞悬浮液中的最终细胞浓度分别为7.5x104细胞/ml、1.25x105细胞/ml和5.0x104细胞/ml。
在96孔分析板中以1.5x104细胞和2.5x104细胞(分别针对SERT和NET)于总体积为400μL的分析缓冲液(克-林氏碳酸氢盐缓冲液，含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和帕吉林(200μM)，pH 7.4)中实施神经递质摄取分析。用介于10pM至100μM范围内的11种不同浓度实施竞争分析以测定测试化合物的pIC50值。制备测试化合物的储备溶液(10mM，存于DMSO中)且使用50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.1％BSA、400μM抗坏血酸(pH 7.4)制备连续稀释液。在37℃下将测试化合物与相应细胞一起培育30分钟，随后添加经放射标记的神经递质3H-5-HT(20nM最终浓度)、3H-NE(50nM最终浓度)或3H-DA(100nM最终浓度)。在2.5μM度洛西汀或2.5μM地昔帕明(各自存于稀释缓冲液中，分别针对hSERT、hNET或hDAT分析)存在下测定非特异性神经递质摄取。
在37℃下与放射性配体一起培育10分钟后，通过使用经1％BSA预处理的96孔尤尼过滤GF/B板快速过滤来收获细胞，并用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)洗涤6次在37℃下将板干燥过夜，添加约45μl麦克罗森特TM-20(珀金埃尔默)并通过液体闪烁光谱对所纳入放射性进行定量。使用格拉芙帕德普雷姆软件包(格拉芙帕德软件公司，圣地亚哥，CA)分析竞争抑制曲线。使用普雷姆格拉芙帕德中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成IC50值。
分析3
离体SERT和NET转运蛋白的占据研究
使用离体放射性配体结合和神经递质摄取分析来测定在活体内投与(短期或长期)测试化合物后SERT和NET在选定大脑区域中的活体内占据情况。在以适宜剂量(0.0001-100mg/kg)投与测试化合物(通过静脉内、腹膜腔内、经口、皮下或其它途径)后，在特定时间点(10分钟至48小时)通过断头术将大鼠(每组≥n＝4)无痛处死且在冰上解剖大脑。解剖相关大脑区域，将其冷冻并储存在-80℃下直至使用。
离体SERT和NET放射性配体结合分析
在离体放射性配体结合分析中，监测SERT(3H-西酞普兰)和NET(3H-尼索西汀)选择性放射性配体与从经媒剂和测试化合物处理的动物制备的大鼠大脑粗匀浆的初始结合速率(参见赫斯(Hess)等人(2004)，药理学与实验医疗学报(J.Pharmacol.Exp.Ther.)310(2)：488-497)。粗大脑组织匀浆是通过在0.15mL(每毫克湿重)含有50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl的pH 7.4缓冲液中使冷冻组织切片匀浆化来制备。在96孔分析板中使用650μg湿重组织(相当于25μg蛋白质)于总体积为200μl的分析缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025％BSA，pH 7.4)中实施放射性配体结合分析。将匀浆分别与3H-西酞普兰(3nM)和3H-尼索西汀(5nM)一起培育最长5分钟，随后通过使用经0.3％聚乙烯亚胺预处理的96孔尤尼过滤GF/B板快速过滤来结束分析。然后用300μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，pH 7.4，在4℃下)将滤膜洗涤6次。在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明存在下分别测定3H-西酞普兰或3H-尼索西汀的非特异性放射性配体结合。在室温下将板干燥过夜，添加约45μl麦克罗森特TM-20(珀金埃尔默)并通过液体闪烁光谱对结合放射性进行定量。使用格拉芙帕德普雷姆软件包(格拉芙帕德软件公司，圣地亚哥，加利福尼亚)通过线性回归来测定3H-西酞普兰和3H-尼索西汀的初始结合速率。测定放射性配体与来自经媒剂处理动物的大脑组织匀浆的平均结合速率。然后使用以下方程测定测试化合物的占据％：
占据％＝100x(1-(经测试化合物处理组织的初始结合速率/经媒剂处理组织的平均结合速率))
通过绘制测试化合物剂量的log 10对占据％的曲线来测定ED50值。使用格拉芙帕德普雷姆中的S形剂量反应(可变斜率)算法从浓度反应曲线生成ED50值。
离体SERT和NET摄取分析
使用离体神经递质摄取分析来测量活体内SERT和NET转运蛋白占据情况，其中从经媒剂和测试化合物处理动物制备的大鼠大脑粗匀浆摄取3H-5-HT或3H-NE(参见翁(Wong)等人(1993)，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)8(1)：23-33)。通过在22℃下于0.5mL(每毫克湿重)10mM HEPES缓冲液(pH 7.4，含有0.32M蔗糖、200μM抗坏血酸和200μM帕吉林)中将冷冻组织切片匀浆化来制备粗大脑组织匀浆。在96孔Axygen板中以50μg蛋白质于总体积为350μl的分析缓冲液(克-林氏碳酸氢盐缓冲液，含有10mM HEPES、2.2mM CaCl2、200μM抗坏血酸和200μM帕吉林，pH 7.4)中实施神经递质摄取分析。将匀浆分别与3H-5-HT(20nM)和3H-NE(50nM)在37℃下一起培育5分钟，随后通过使用经1％BSA预处理的96孔尤尼过滤GF/B板快速过滤来结束分析。用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)将板洗涤6次并在37℃下干燥过夜，随后添加约45μl麦克罗森特TM-20(珀金埃尔默)。通过液体闪烁光谱对纳入的放射性进行定量。在平行分析中测定非特异性神经递质摄取，其中将组织匀浆与3H-5-HT(20nM)或3H-NE(50nM)在4℃下一起培育5分钟。
分析4
其它分析
用于评估测试化合物的药理学特性的其它分析包括(但不限于)：冷配体结合动力学分析，其使用从表达hSERT或hNET的细胞制备的膜(莫图尔斯基(Motulsky)和马汉(Mahan)(1984)，分子药理学(Molecular Pharmacol.)25(1)：1-9)；习用膜放射性配体结合分析，其使用经放射标记(例如氚标记)的测试化合物；放射性配体结合分析，其使用来自(例如)啮齿动物或人类大脑的自然组织；神经递质摄取分析，其使用人类或啮齿动物血小板的；神经递质摄取分析，其使用来自啮齿动物大脑的粗制或纯突触体制剂。
分析5
福尔马林爪测试
评价化合物抑制通过注射50μl福尔马林(5％)诱发的行为反应的能力。将金属带贴附至雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(200-250g)的左后爪上并使每一大鼠在塑胶圆筒(直径为15cm)内保持60分钟以适应所述带。在医药上可接受的媒剂中制备化合物并以预定次数全身性(腹膜腔内、经口)投与，随后用福尔马林攻毒。使用自动伤害感受分析仪(UCSD麻醉学研究公司(UCSD Anesthesiology Research)，圣地亚哥，加利福尼亚)经60分钟连续计数自发性伤害感受行为，所述行为是由经注射(贴带)后爪的退缩组成。通过比较经媒剂处理与经化合物处理大鼠的退缩次数来确定测试物件的镇痛特性(雅克斯(Yaksh)等人，“用于福尔马林伤害感受生物分析的自动退缩检测系统(An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay)”(2001)，应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)90(6)：2386-2402)。
分析6
脊神经结扎模型
评价化合物抵抗由神经损伤诱发的触觉异常痛敏(对无害机械刺激的敏感性增强)的能力。以手术方式准备雄性斯普拉-道来大鼠，如金(Kim)和钟(Chung)“通过分段脊神经结扎获得的大鼠外周神经病变实验模型( An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the r
尽管已参考本发明的具体方面或实施例来阐述本发明，但所属领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下可作出各种改变或可取代等效内容。另外，根据适用专利法和条例所容许的程度，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同每一文件均单独以引用方式并入本文中一般。

Claims (17)

1.一种4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]-哌啶的结晶盐酸盐，其特征在于粉末x射线衍射图案在4.44±0.20、10.22±0.20、17.16±0.20和21.78±0.20的2θ值处包含衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在选自以下的2θ值处具有一个或一个以上额外衍射峰：8.11±0.20、13.18±0.20、16.06±0.20、18.38±0.20、23.76±0.20、26.32±0.20、27.24±0.20、29.60±0.20和31.94±0.20。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在粉末x射线衍射图案中所述峰位置与图1中所示图案的峰位置实质上一致。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于差示扫描量热法迹线具有约196.9℃的熔点。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于差示扫描量热法迹线与在图2中所示者实质上一致。
6.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和根据权利要求1所述的结晶化合物。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其另外包含选自以下的第二治疗剂：抗阿尔茨海默尔氏病药剂(anti-Alzheimer′s agent)、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗帕金森氏病药剂(anti-Parkinson′s agent)、双重血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、非类固醇消炎药、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、选择性血清素重摄取抑制剂、钠通道阻断剂、抗交感神经药和其组合。
8.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸盐的方法，其包含以下步骤：
a)用乙酸乙酯和乙醇将4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的盐酸盐处理至完全溶解；
b)冷却以实现结晶；和
c)分离所得固体以产生根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其另外包含以下步骤：
d)用异丙醇和水将所述结晶盐酸盐处理至完全溶解；
e)冷却以实现结晶；和
f)分离所得固体以产生根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
10.一种通过根据权利要求8所述的方法制备的产物。
11.一种纯化4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法，其包含形成根据权利要求1所述的结晶盐酸盐。
12.一种通过根据权利要求11所述的方法制备的产物。
13.一种根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造药物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物可用于治疗疼痛障碍、抑郁障碍、情感障碍、注意力缺陷伴多动障碍、认知障碍、压力性尿失禁、慢性疲劳综合症、肥胖症和与更年期有关的血管舒缩症状。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述药物可用于治疗疼痛障碍。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述疼痛障碍是神经性疼痛或纤维肌痛。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物可用于治疗慢性腰痛或骨关节炎。
CN2009801452272A 2008-11-14 2009-11-13 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型 Active CN102216271B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11454108P 2008-11-14 2008-11-14
US61/114,541 2008-11-14
PCT/US2009/064306 WO2010056939A1 (en) 2008-11-14 2009-11-13 Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102216271A true CN102216271A (zh) 2011-10-12
CN102216271B CN102216271B (zh) 2013-09-25

Family

ID=41666409

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980144708.1A Active CN102209712B (zh) 2008-11-14 2009-11-13 制备4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法
CN2009801452272A Active CN102216271B (zh) 2008-11-14 2009-11-13 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型
CN200980145228.7A Active CN102216272B (zh) 2008-11-14 2009-11-13 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980144708.1A Active CN102209712B (zh) 2008-11-14 2009-11-13 制备4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980145228.7A Active CN102216272B (zh) 2008-11-14 2009-11-13 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物

Country Status (29)

Country Link
US (22) US8304432B2 (zh)
EP (3) EP2358674B1 (zh)
JP (6) JP5598798B2 (zh)
KR (3) KR101685186B1 (zh)
CN (3) CN102209712B (zh)
AR (3) AR074128A1 (zh)
AU (3) AU2009313948B2 (zh)
BR (3) BRPI0921595B8 (zh)
CA (3) CA2742114C (zh)
CL (2) CL2011001088A1 (zh)
CO (2) CO6361988A2 (zh)
CY (3) CY1113622T1 (zh)
DK (3) DK2358675T3 (zh)
ES (3) ES2396583T3 (zh)
HK (3) HK1160448A1 (zh)
HR (3) HRP20120897T1 (zh)
IL (2) IL212230A (zh)
MX (3) MX2011005088A (zh)
MY (2) MY151229A (zh)
NZ (2) NZ592543A (zh)
PL (3) PL2358674T3 (zh)
PT (3) PT2358674E (zh)
RU (2) RU2503662C2 (zh)
SG (1) SG171311A1 (zh)
SI (3) SI2358675T1 (zh)
SM (3) SMT201200063B (zh)
TW (3) TWI461407B (zh)
WO (3) WO2010056939A1 (zh)
ZA (1) ZA201103495B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109640989A (zh) * 2016-08-30 2019-04-16 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗神经性起立性低血压的化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056939A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Theravance, Inc. Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound
WO2011085291A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
CN102858339B (zh) * 2010-04-22 2015-04-22 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗疼痛的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与类鸦片激动剂的组合
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9544692B2 (en) * 2012-11-19 2017-01-10 Bitwave Pte Ltd. System and apparatus for boomless-microphone construction for wireless helmet communicator with siren signal detection and classification capability
JP7252978B2 (ja) 2018-06-01 2023-04-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス
US20230372318A1 (en) 2022-03-28 2023-11-23 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating a subject having multiple system atrophy
CN114957098B (zh) * 2022-06-02 2024-03-29 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备喷他佐辛中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1767829A (zh) * 2003-04-04 2006-05-03 H.隆德贝克有限公司 作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
WO2007121389A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4,4-disubstituted piperidine derivatives as nk-i and serotonin transporter inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
EP0190496A3 (en) 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3835291A1 (de) 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
GB9324018D0 (en) 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000002859A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Astrazeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6518284B2 (en) 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
ES2157148B1 (es) * 1998-11-18 2002-03-01 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas piperidinas 4-sustituidas.
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ATE413882T1 (de) 2002-08-23 2008-11-15 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren
ATE392896T1 (de) * 2003-04-04 2008-05-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer
SI1638933T1 (sl) * 2003-06-17 2008-10-31 Pfizer Derivati N-pirolidin-3-il-amida kot inhibitorji ponovnega privzema serotonina in noradrenalina
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
JP2007517855A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 ファイザー インコーポレイテッド セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
EP1725518A1 (en) 2004-03-05 2006-11-29 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
GB0505437D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
WO2008023258A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives
AU2007300529A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8026257B2 (en) 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
WO2009081259A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
EP2303859A4 (en) 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
WO2010056939A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Theravance, Inc. Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound
WO2011085291A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
CN109640989A (zh) * 2016-08-30 2019-04-16 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗神经性起立性低血压的化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1767829A (zh) * 2003-04-04 2006-05-03 H.隆德贝克有限公司 作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
WO2007121389A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4,4-disubstituted piperidine derivatives as nk-i and serotonin transporter inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID L. GRAY ET AL.: "Discovery and pharmacological characterization of aryl piperazine and piperidine ethers as dual acting norepinephrine reuptake inhibitors and 5-HT1A partial agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109640989A (zh) * 2016-08-30 2019-04-16 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗神经性起立性低血压的化合物
CN115770244A (zh) * 2016-08-30 2023-03-10 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗神经性起立性低血压的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0921595B8 (pt) 2021-05-25
CA2739992C (en) 2016-09-20
PT2358676E (pt) 2012-12-06
US20180055830A1 (en) 2018-03-01
CO6361993A2 (es) 2012-01-20
US20130030185A1 (en) 2013-01-31
US11723900B2 (en) 2023-08-15
CN102216272B (zh) 2014-02-05
RU2503662C2 (ru) 2014-01-10
US20130030020A1 (en) 2013-01-31
US20160022660A1 (en) 2016-01-28
TWI461407B (zh) 2014-11-21
KR101685186B1 (ko) 2016-12-09
SI2358675T1 (sl) 2013-01-31
TWI443087B (zh) 2014-07-01
HRP20120920T1 (hr) 2013-01-31
HRP20130300T1 (hr) 2013-04-30
PT2358675E (pt) 2012-12-12
EP2358675B9 (en) 2019-09-11
SI2358674T1 (sl) 2013-04-30
MX2011005089A (es) 2011-07-29
BRPI0921596A2 (pt) 2018-03-20
SI2358676T1 (sl) 2013-01-31
AU2009313948B2 (en) 2015-03-12
US20120277438A1 (en) 2012-11-01
DK2358675T3 (da) 2013-01-14
AU2009313951B2 (en) 2015-03-12
EP2358676B1 (en) 2012-10-10
US10946007B2 (en) 2021-03-16
US20200316048A1 (en) 2020-10-08
US20180289687A1 (en) 2018-10-11
US8247433B2 (en) 2012-08-21
US20190142816A1 (en) 2019-05-16
US9187423B2 (en) 2015-11-17
CA2742105C (en) 2016-09-13
AU2009313948A1 (en) 2010-05-20
PL2358676T3 (pl) 2013-03-29
CN102209712B (zh) 2016-04-06
US20100125093A1 (en) 2010-05-20
BRPI0921596B1 (pt) 2021-10-26
HK1160452A1 (en) 2012-08-17
US20230201181A1 (en) 2023-06-29
CN102216271B (zh) 2013-09-25
US9675599B2 (en) 2017-06-13
KR101656339B1 (ko) 2016-09-09
EP2358676A1 (en) 2011-08-24
US10946006B2 (en) 2021-03-16
JP5506813B2 (ja) 2014-05-28
KR20110082197A (ko) 2011-07-18
CO6361988A2 (es) 2012-01-20
BRPI0921593B8 (pt) 2021-05-25
CA2742114C (en) 2016-09-13
SMT201200063B (it) 2013-01-14
JP5529150B2 (ja) 2014-06-25
US20200316047A1 (en) 2020-10-08
ES2396583T3 (es) 2013-02-22
JP2014139209A (ja) 2014-07-31
AR114965A2 (es) 2020-11-11
TW201024263A (en) 2010-07-01
AU2009313949A1 (en) 2010-05-20
JP2012508760A (ja) 2012-04-12
IL212230A0 (en) 2011-06-30
US20190134019A1 (en) 2019-05-09
US9073859B2 (en) 2015-07-07
EP2358674A1 (en) 2011-08-24
EP2358674B1 (en) 2013-01-02
US10034870B2 (en) 2018-07-31
RU2011123890A (ru) 2012-12-20
CA2742114A1 (en) 2010-05-20
CN102216272A (zh) 2011-10-12
TW201022206A (en) 2010-06-16
DK2358674T3 (da) 2013-04-08
MY151211A (en) 2014-04-30
MY151229A (en) 2014-04-30
SMT201300033B (it) 2013-05-06
US8592596B2 (en) 2013-11-26
US8604058B2 (en) 2013-12-10
NZ592413A (en) 2013-02-22
US20140323735A1 (en) 2014-10-30
BRPI0921593B1 (pt) 2021-05-04
RU2011123875A (ru) 2012-12-20
ZA201103495B (en) 2012-01-25
NZ592543A (en) 2013-02-22
US20200000792A1 (en) 2020-01-02
JP2012508761A (ja) 2012-04-12
ES2401224T3 (es) 2013-04-17
US10206913B2 (en) 2019-02-19
CY1113855T1 (el) 2016-07-27
US20140057944A1 (en) 2014-02-27
US10441579B2 (en) 2019-10-15
US8802857B2 (en) 2014-08-12
AR074350A1 (es) 2011-01-12
IL212230A (en) 2014-12-31
US8304433B2 (en) 2012-11-06
KR101656338B1 (ko) 2016-09-09
US8304432B2 (en) 2012-11-06
HRP20120897T1 (hr) 2012-12-31
BRPI0921593A2 (pt) 2015-08-18
ES2397247T3 (es) 2013-03-05
CA2742105A1 (en) 2010-05-20
DK2358676T3 (da) 2013-01-14
JP2014098033A (ja) 2014-05-29
KR20110082196A (ko) 2011-07-18
CY1113623T1 (el) 2016-06-22
SMT201200065B (it) 2013-03-08
US10226454B2 (en) 2019-03-12
JP5598798B2 (ja) 2014-10-01
KR20110082085A (ko) 2011-07-15
HK1160449A1 (en) 2012-08-17
TW201024264A (en) 2010-07-01
MX2011005088A (es) 2011-06-01
US20140045892A1 (en) 2014-02-13
US20220087995A1 (en) 2022-03-24
WO2010056938A1 (en) 2010-05-20
CY1113622T1 (el) 2016-06-22
JP2012508759A (ja) 2012-04-12
BRPI0921595B1 (pt) 2020-10-13
EP2358675B1 (en) 2012-10-03
TWI441810B (zh) 2014-06-21
US11596624B2 (en) 2023-03-07
US10576073B2 (en) 2020-03-03
WO2010056939A1 (en) 2010-05-20
HK1160448A1 (en) 2012-08-17
AR074128A1 (es) 2010-12-22
US10722504B2 (en) 2020-07-28
IL212452A0 (en) 2011-06-30
MX2011005090A (es) 2011-09-06
US20100125141A1 (en) 2010-05-20
PL2358675T3 (pl) 2013-03-29
AU2009313951A1 (en) 2010-05-20
PL2358674T3 (pl) 2013-06-28
US9162982B2 (en) 2015-10-20
PT2358674E (pt) 2013-03-05
US20210290608A1 (en) 2021-09-23
CL2011001093A1 (es) 2011-09-02
AU2009313949B2 (en) 2015-03-19
RU2515612C2 (ru) 2014-05-20
US20180050024A1 (en) 2018-02-22
CN102209712A (zh) 2011-10-05
JP2014101384A (ja) 2014-06-05
WO2010056941A1 (en) 2010-05-20
EP2358675A1 (en) 2011-08-24
US20160184288A1 (en) 2016-06-30
CL2011001088A1 (es) 2011-10-14
SG171311A1 (en) 2011-07-28
US20100125092A1 (en) 2010-05-20
CA2739992A1 (en) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102216271B (zh) 4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的结晶型
US9120746B2 (en) Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SCHWAN BIOPHARMA RESEARCH + DEVELOPMENT IP CO., LT

Free format text: FORMER OWNER: SCHWAN PHARMACY

Effective date: 20140902

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140902

Address after: American California

Patentee after: THERAVANCE BIOPHARMA R.D IP, LLC

Address before: American California

Patentee before: Shiwan Pharmaceuticals Inc.