JP5774091B2 - 疼痛治療のためのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターとオピオイド作動物質との組み合わせ - Google Patents
疼痛治療のためのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターとオピオイド作動物質との組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP5774091B2 JP5774091B2 JP2013506308A JP2013506308A JP5774091B2 JP 5774091 B2 JP5774091 B2 JP 5774091B2 JP 2013506308 A JP2013506308 A JP 2013506308A JP 2013506308 A JP2013506308 A JP 2013506308A JP 5774091 B2 JP5774091 B2 JP 5774091B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pain
- morphine
- compound
- dose
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(発明の分野)
本発明は、疼痛の治療又は管理のための特定の特性を有するセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの使用、並びに疼痛の治療又は管理のための、特定のセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの単独での使用もしくはオピオイド作動物質と組み合わせての使用を対象とする。
疼痛は、実際の若しくは潜在的な組織損傷に付随した、又はかかる損傷に関して記述される、不快な知覚性及び情動性の経験である(International Association for the Study of Pain(IASP),Pain Terminology)。手術後のものなどの急性痛は、通常、疼痛の根本的原因を取り除くと、又は傷害が治癒すると、解消する。慢性痛は、急性痛以上に、又は傷害治癒予想時間を超えて、継続する(非特許文献1)。神経因性疼痛は、神経系における一次病巣又は機能不全によって惹起されるか又はそれに起因する疼痛である。末梢性神経因性疼痛は、病変又は機能不全が末梢神経系に影響を及ぼすと発生し、中心性神経因性疼痛は、病変又は機能不全が中枢神経系に影響を及ぼすと発生する(IASP)。
本発明は、疼痛治療のための特定のセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)の使用、及び疼痛治療のための、SNRIとオピオイド作動物質との使用に関する。さらに、本発明は、オピオイド作動物質が、単独使用時に所与の鎮痛作用レベルを得るのに必要な用量よりも少ない用量で使用される、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターとオピオイド作動物質の使用にも関する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
ほ乳動物における疼痛状態を治療するためにオピオイド作動剤と組み合わせて使用するための、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩である、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤。
(項目2)
前記オピオイド作動剤が、疼痛状態を治療するために単独使用時に使用される用量よりも低用量で使用される、項目1に記載の使用するための阻害剤。
(項目3)
前記阻害剤が4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン塩酸塩である、項目1又は項目2に記載の使用するための阻害剤。
(項目4)
前記疼痛状態が慢性痛である、項目1から3のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目5)
前記ほ乳動物がヒトである、項目1から4のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目6)
前記オピオイド作動剤がモルヒネである、項目1から5のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目7)
前記オピオイド作動剤がオキシコドンである、項目1から5のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目8)
前記阻害剤が、疼痛状態を治療するために単独使用時に投与される用量よりも低用量で投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目9)
前記阻害剤と前記オピオイド作動剤が異なる投与経路で投与される、項目1から8のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目10)
ほ乳動物において鎮痛作用をもたらすためにオピオイド作動剤と組み合わせて使用するための、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩である、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤。
(項目11)
前記オピオイド作動剤が、鎮痛作用をもたらすために単独使用時に使用される用量よりも低用量で使用される、項目10に記載の使用するための阻害剤。
(項目12)
前記阻害剤が4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン塩酸塩である、項目10又は項目11に記載の使用するための阻害剤。
(項目13)
前記ほ乳動物がヒトである、項目10から12のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目14)
前記オピオイド作動剤がモルヒネである、項目10から13のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目15)
前記オピオイド作動剤がオキシコドンである、項目10から13のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目16)
前記阻害剤が、鎮痛作用をもたらすために単独使用時に投与される用量よりも低用量で投与される、項目10から15のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目17)
前記阻害剤と前記オピオイド作動剤が異なる投与経路で投与される、項目10から16のいずれか一項に記載の使用するための阻害剤。
(項目18)
4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩と、オピオイド作動剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
(項目19)
前記オピオイド作動剤がモルヒネ又はオキシコドンである、項目18に記載の薬学的組成物。
(項目20)
ほ乳動物における疼痛状態を治療するためにオピオイド作動剤と組み合わせて使用するためのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であって、前記オピオイド作動剤が、疼痛状態を治療するために単独使用時に使用される用量よりも低用量で使用され、in vitro神経伝達物質取り込みアッセイで決定された前記阻害剤のSERTとNETのIC 50 値比が約2から40である、阻害剤。
(項目21)
前記オピオイド作動剤がモルヒネ又はオキシコドンである、項目20に記載の阻害剤。
(項目22)
セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が疼痛状態治療に対してオピオイド作動物質との相乗作用を示すかどうかを予測する方法であって、前記阻害剤のSERT及びNETのIC 50 値をin vitro神経伝達物質取り込みアッセイにおいて測定する工程、並びにSERTとNETのIC 50 値比が約2から約40であるかどうかを判定する工程を含む、方法。
(項目23)
ほ乳動物における疼痛状態を治療する方法であって、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩であるセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とオピオイド作動剤を前記ほ乳動物に投与する工程を含む、方法。
(項目24)
ほ乳動物において鎮痛作用をもたらす方法であって、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩であるセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤とオピオイド作動剤を前記ほ乳動物に投与する工程を含む、方法。
定義
本発明の化合物及び方法を記述するときに、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書では、単数形「a」、「an」及び「the」は、使用される文脈が異なる事項を明確に指示していない限り、対応する複数形を含む。
疼痛緩和における4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン(1)とオピオイド作動物質モルヒネ及びオキシコドンの組合せの有効性をラットホルマリン疼痛モデルにおいて評価した。ホルマリン注射によって誘発される足を引っ込める挙動を試験化合物が阻止する程度を観察した。
オピオイド作動物質との相乗作用を示すSNRIに特有であるNETとSERTの活性比を更に理解するために、プロファイルの異なる化合物もラットホルマリンモデルにおいて検討した。
したがって、SNRIである4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン(1)及び化合物1とオピオイド作動剤、特にモルヒネ又はオキシコドンとの組合せは、特に、オピオイド薬剤が最適な鎮痛効果のために単独使用時に必要な用量よりも低用量で使用される場合、疼痛状態の治療に有用であることが期待される。併用療法は、より低用量のオピオイドを用いて同じ鎮痛作用を得ることができ、したがってオピオイドの使用に付随する有害作用を減少させることができると期待される。さらに、化合物1とオピオイド作動剤、特にモルヒネ又はオキシコドンとの組合せは、各薬剤が有効用量未満で存在する場合、疼痛状態の治療に有用であることが期待される。
本SNRI化合物とオピオイド作動剤は、典型的には、薬学的組成物又は製剤の形態で患者に投与される。かかる薬学的組成物は、経口、直腸、膣、経鼻、吸入、(経皮を含めた)局所及び非経口投与方法を含むが、それだけに限定されない任意の許容される投与経路によって患者に投与することができる。
化合物1(20mg)、デンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)及びステアリン酸マグネシウム(2mg)を徹底的にブレンドし、次いでNo.45メッシュU.S.篩に通す。生成した組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する(組成物200mg/カプセル)。
化合物1(10mg)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(50mg)及びデンプン粉末(250mg)を徹底的にブレンドし、次いで硬質非ゼラチン(HPMC)カプセルに充填する(組成物310mg/カプセル)。
化合物1(5mg)、微結晶性セルロース(400mg)、ヒュームド二酸化ケイ素(10mg)及びステアリン酸(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して錠剤(組成物420mg/錠剤)を形成する。
化合物1(10mg)、微結晶性セルロース(160mg)、ラクトース一水和物(20mg)、ヒュームド二酸化ケイ素(5mg)及びステアリン酸マグネシウム(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して錠剤(組成物200mg/錠剤)を形成する。
化合物1(15mg)、コーンスターチ(50mg)、クロスカルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)及びステアリン酸マグネシウム(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して単一割線入り錠剤(組成物215mg/錠剤)を形成する。
以下の成分
化合物1(200mg)、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、精製水(100mLになるまでの適量)
を徹底的に混合して、懸濁液10mLあたり活性成分20mgを含む経口投与用懸濁液剤を形成する。
化合物1(20mg)を0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液(15mL)とブレンドする。生成した溶液のpHを1N塩酸水溶液又は1N水酸化ナトリウム水溶液でpH6に調節する。次いで、クエン酸塩緩衝剤中の無菌等張食塩水を添加して、総体積20mLにする。
化合物1(5mg)、硫酸モルヒネ(5mg)、コーンスターチ(50mg)、微結晶性セルロース(15mg)、ヒドロキシプロピルセルロース(10mg)、ラクトース(120mg)及びステアリン酸マグネシウム(5mg)を徹底的にブレンドし、次いで圧縮して、単一割線入り錠剤(組成物210mg/錠剤)を形成する。
以下の成分
化合物1(50mg)、オキシコドン塩酸塩(50mg)、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、精製水(100mLになるまでの適量)
を徹底的に混合して、懸濁液10mLあたり各薬剤5mgを含む経口投与用懸濁液剤を形成する。
雄性Sprague Dawleyラット(動物体重範囲:150〜240g、Harlan、Indianapolis、IN)をペアで12時間明/暗サイクルに置き、食物及び水を自由に摂らせた。すべての実験は、Theravance Institutional Animal Care and Use Committeeによって認可され、International Association for the Study of Painによって確立された指針に準拠した。既報(Yakshら,(2001)J Appl Physiol.90:2386−402)のように、ホルマリン(5%)50μLの注射によって惹起される行動反応を阻害する化合物の能力を評価した。金属バンドをラットの左後足に取り付けた。各ラットをプラスチック円筒(直径15cm)内でバンドに60分間慣らした。自動侵害分析計(UCSD Anesthesiology Research、San Diego、CA)を使用して、たじろぎ数を連続して60分間数えた。抗侵害受容期間は、ホルマリン注射後15〜40分間(フェーズ2A)から決定され、これは、持続痛状態、すなわち、最初の刺激に対する反応が鎮静した後に経験する疼痛状態に対応する。試験化合物を10%Tween20の蒸留水(ビヒクル)溶液中で調製し、腹腔内(IP)又は皮下(SC)経路によって2mL/kgの体積で投与した。
阻害率は、同時に試験したビヒクル処理ラットにおけるフェーズ2A中のたじろぎの総数を比較することによって以下の式に従って決定した:(ビヒクル−処理)/(ビヒクル×100)。各用量における各ラットの阻害率値を使用して、ED50値を得た。ED50値は、最小及び最大をそれぞれ0及び100にして、S字形の用量反応(傾き可変)曲線に一致させることによって決定した(GraphPad Prism)。データは平均±SEM(平均値の標準誤差)を意味する。
化合物1の塩酸塩を米国特許出願第12/617,821号に記載の手順に従って調製した。その開示を参照により本明細書に援用する。アトモキセチン塩酸塩をAK Scientific,Inc.(Mountain View、CA)から購入し、デュロキセチン塩酸塩をWaterstone Technology LLC(Carmel、IN)から購入した。モルヒネ及びオキシコドンをSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入した。オンダンセトロンをTocris(Ellisville、MO)から購入した。すべての被験物質を10%Tween20の蒸留水溶液に溶解させた。
ラットホルマリンモデルにおける化合物1とモルヒネの組合せ
化合物1単独、モルヒネ単独、3mg/kg又は10mg/kgの化合物1の存在下のモルヒネ、及びモルヒネ1mg/kgの存在下の化合物1の用量反応曲線を決定した。図2aに示すように、モルヒネ投与のED50値は2.1mg/kgであり、信頼区間(CI)は1.5〜2.9mg/kgであった。化合物1(10mg/kg)とモルヒネの同時投与は、モルヒネ用量反応曲線を低モルヒネ用量側に大きく移行させ、ED50値が0.2mg/kgであり、非重複CIが0.1〜0.4mg/kgであった。しかし、化合物1(3mg/kg)とモルヒネの同時投与は、図2bに示すように、モルヒネ用量反応曲線をさほど移行させなかった。モルヒネ1mg/kgと組み合わせた化合物1の用量反応を図2cに示す。単独投与時に統計的に有意な効果を示さなかったED50値未満の用量の一定用量のモルヒネの追加は、化合物1の用量反応曲線を低い値の側に大きく移行させ、化合物1単独の20.0(14.0〜28.4)mg/kgに比べて組合せのED50値(CI)は4.4(3.3〜5.9)mg/kgであった。化合物1とモルヒネの相乗的相互作用は、図2dのアイソボログラムによって確認され、モルヒネ+化合物1(10mg/kg)のED50(0.2mg/kg)及び化合物1+モルヒネ(1mg/kg)のED50(4.4mg/kg)が加成則の線の左に完全に位置する。
ラットホルマリンモデルにおける化合物1とオキシコドンの組合せ
オキシコドン単独及び化合物1(10mg/kg)の存在下のオキシコドンの用量反応曲線を決定した。図3aに示すように、オキシコドンを投与すると、ED50値は1.1mg/kgであり、信頼区間(CI)は1.0〜1.2mg/kgであった。化合物1(10mg/kg)とオキシコドンの同時投与は、オキシコドン用量反応曲線を低オキシコドン用量側に大きく移行させ、ED50値は0.2mg/kgであり、非重複CIは0.1〜0.4mg/kgであった。化合物1とオキシコドンの相乗的相互作用は、図3dのアイソボログラムによって確認され、オキシコドン+化合物1(10mg/kg)のED50(0.2mg/kg)は、エラーバーを含めて、加成則の線の左に位置する。
ラットホルマリンモデルにおける比較SNRIの研究
モルヒネと一緒の、3及び10mg/kgのアトモキセチン並びに3、5及び10mg/kgのデュロキセチンの効果を下表に要約する。モルヒネに10mg/kgのアトモキセチンを追加すると、ED50値と非重複信頼区間が減少した(表1)。モルヒネ1mg/kgの同時投与もアトモキセチンED50値を大きく減少させた(表2)。アトモキセチンとモルヒネの相乗的相互作用は、図4のアイソボログラムによって確認され、モルヒネ+アトモキセチン(10mg/kg)のED50(0.6mg/kg)及びアトモキセチン+モルヒネ(1mg/kg)のED50(3.0mg/kg)が、どちらもエラーバーを含めて、加成則の線の左に位置する。
In Vitro SERT及びNET神経伝達物質取り込みアッセイ
ヒト及びラットモノアミントランスポーターにおける試験化合物のpIC50値をそれぞれ決定するために、神経伝達物質取り込みアッセイを使用して、各ヒト組換えトランスポーター(hSERT又はhNET)を発現する細胞中への、および、ラット脳シナプトソーム調製物中への、3H−セロトニン(3H−5−HT)及び3H−ノルエピネフリン(3H−NE)取り込みの阻害を測定した。
hSERT又はhNETがそれぞれ安定に移入されたHEK−293由来の細胞系を、5%CO2加湿恒温器中の10%透析FBS(hSERTの場合)又はFBS(hNETの場合)、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミン及び250μg/mlアミノグリコシド系抗生物質G418を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で37℃で増殖させた。培養が50〜80%コンフルエントに達したときに、細胞を(Ca2+及びMg2+を含まない)PBSで徹底的に洗浄し、5mMのEDTAのPBS溶液で剥離させた。細胞を1100rpmで5分間の遠心分離によって収集し、上清を廃棄し、HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)及びパージリン(200μM)を含むpH7.4の室温クレブス−リンゲル炭酸水素塩緩衝剤中で静かにすりつぶして、細胞ペレットを再懸濁させた。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、hSERTが7.5×104細胞/ml及びhNETが12.5×104細胞/mlであった。
ラットを断頭によって安楽死させた。ラットの新たに解剖された皮質組織断片を氷冷スクロース緩衝剤中に組織湿重量100mg/緩衝剤1mLの比で懸濁させた。前もって冷却したガラス製Dounceホモジナイザーを使用して組織を20ストロークホモジナイズした。ホモジネートを1,000×g(4℃で10分間)で遠心分離した。ペレットを廃棄し、生成した上清を10,000×g(4℃で20分間)で遠心分離して、粗製シナプトソームのペレットを得た。シナプトソームをスクロース緩衝剤に再懸濁させ、タンパク質濃度をBradfordの方法(Bradford(1976)Analytical Biochemistry 72:24854)によって測定し、調製後すぐに使用した。
神経伝達物質取り込みアッセイを、96ウェルのアッセイプレートにおいて、アッセイ緩衝剤(HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)及びパージリン(200μM)を含むpH7.4のクレブス−リンゲル炭酸水素塩緩衝剤)中に、SERT及びNETについてはそれぞれ1.5×104及び2.5×104細胞、又は皮質シナプトソームタンパク質10μgを含む総体積400μLで実施した。試験化合物のpIC50値を測定する阻害アッセイを10pMから100μMの範囲の11の異なる濃度で実施した。試験化合物の原液(DMSO中10mM)を調製し、段階希釈物を50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4、0.1%BSA、400μMアスコルビン酸を使用して調製した。放射性標識された神経伝達物質3H−5−HT(最終濃度20nM)又は3H−NE(最終濃度40nM)の添加前に、試験化合物をそれぞれの細胞又はシナプトソームと一緒に37℃で30分間インキュベートした。非特異的神経伝達物質取り込みをSERT又はNETアッセイそれぞれについて(各々希釈緩衝剤中の)2.5μMデュロキセチン又は2.5μMデシプラミンの存在下で測定した。
Ex Vivo SERT及びNETトランスポーター占有率の研究
SERT及びNETトランスポーター占有率を、化合物1又はデュロキセチンが腹腔内(IP)経路で投与されたラットから調製された皮質又は腰髄ホモジネートにおいて測定した。SERT及びNETトランスポーター占有率をモニターするために、ex vivo占有率アッセイを使用した。組織ホモジネートに対するSERT又はNET選択的放射性リガンドのそれぞれの会合の初速度をモニターした。放射性リガンドの会合の初速度は、遊離(非占有)トランスポーターレベルに正比例する。
ラットを化合物投与から1.25時間後に断頭によって安楽死させた。断頭後、脳を除去し、氷上の清浄な金属ブロック上に置いた。脳全体を正中線の約4mm側方で矢状面に平行に切断した。外側の皮質部分を廃棄した。脳全長にわたって正中矢状面で切断した。次いで、正中矢状面が最上部になるように、各半球に対応する脳の塊をそれぞれの側方の割面上に置いた。脳梁に平行に脳梁の約1mm背側を1回切断して皮質部分を除去した。皮質部分をドライアイスで凍結後、−80℃で貯蔵した。脊髄をPBSの水圧で押し出して収集した。18ゲージ針を腸骨稜近くの脊柱に挿入し、緩衝剤を脊柱に注射し、脊髄を無傷で押し出した。腰髄(長さ約1〜1.5cm)を迅速に解剖し、ドライアイスで凍結後、−80℃で貯蔵した。
放射性リガンド結合アッセイを96ウェルのポリプロピレンアッセイプレートにおいて膜タンパク質約25μgを含む全アッセイ体積200μLで実施した。いずれの場合においても、最終アッセイ緩衝剤は、50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025%BSA、100μMアスコルビン酸、pH7.4であった。
特異的結合を、(試験化合物の非存在下で)全体及び(上述したように決定された)非特異的結合を使用して同じプレートから以下のように計算した:特異的結合=値−非特異的結合。次いで、データをGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を使用して線形回帰分析によって解析した。直線の傾きに等しい[3H]−シタロプラム又は[3H]−ニソキセチンの会合の初速度を、データポイントの特異的結合(cpm)対時間(分)をフィッティングすることによって決定した。ビヒクルを投与した動物から[3H]−シタロプラム会合又は[3H]−ニソキセチン会合の初速度の平均を計算した。試験化合物を投与した動物のNET又はSERTトランスポーター占有率(%)を以下の式によって計算する:トランスポーター占有率(%)=100×(1−[(化合物が投与された動物の会合の初速度)/(ビヒクルが投与された動物の会合の平均初速度)])。化合物1のIP投与後の脊髄における占有率を下記表4に報告する。
デュロキセチンのIP投与後の皮質における占有率を下記表5に報告する。用量5mg/kgの占有率は、3mg/kgと10mg/kgの各値のほぼ平均であると予想される。別の研究では、脊髄と皮質の占有率で類似の値が観察された。
Claims (11)
- ほ乳動物における疼痛状態を治療するためにオピオイド作動剤と組み合わせて使用するための組成物であって、前記組成物は、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩である、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含み、
前記オピオイド作動剤が、疼痛状態を治療するために単独使用時に使用される用量よりも低用量で使用され、前記オピオイド作動剤が、モルヒネまたはオキシコドンである、
組成物。 - 前記阻害剤が4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記疼痛状態が慢性痛である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ほ乳動物がヒトである、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、疼痛状態を治療するために単独使用時に投与される用量よりも低用量で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記阻害剤と前記オピオイド作動剤が異なる投与経路で投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ほ乳動物において鎮痛作用をもたらすためにオピオイド作動剤と組み合わせて使用するための組成物であって、前記組成物は、4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン又は薬学的に許容されるその塩である、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含み、
前記オピオイド作動剤が、鎮痛作用をもたらすために単独使用時に使用される用量よりも低用量で使用され、前記オピオイド作動剤が、モルヒネまたはオキシコドンである、
組成物。 - 前記阻害剤が4−[2−(2,4,6−トリフルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−ピペリジン塩酸塩である、請求項7に記載の組成物。
- 前記ほ乳動物がヒトである、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記阻害剤が、鎮痛作用をもたらすために単独使用時に投与される用量よりも低用量で投与される、請求項7から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記阻害剤と前記オピオイド作動剤が異なる投与経路で投与される、請求項7から10のいずれか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32694410P | 2010-04-22 | 2010-04-22 | |
US61/326,944 | 2010-04-22 | ||
PCT/US2011/033461 WO2011133790A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-04-21 | Combination of a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and an opioid agonist for the treatment of pain |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013525372A JP2013525372A (ja) | 2013-06-20 |
JP2013525372A5 JP2013525372A5 (ja) | 2014-04-24 |
JP5774091B2 true JP5774091B2 (ja) | 2015-09-02 |
Family
ID=44259813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013506308A Expired - Fee Related JP5774091B2 (ja) | 2010-04-22 | 2011-04-21 | 疼痛治療のためのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターとオピオイド作動物質との組み合わせ |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110263631A1 (ja) |
EP (1) | EP2560646B1 (ja) |
JP (1) | JP5774091B2 (ja) |
CN (1) | CN102858339B (ja) |
CA (1) | CA2794127A1 (ja) |
ES (1) | ES2532204T3 (ja) |
MX (1) | MX2012012245A (ja) |
RU (1) | RU2012149695A (ja) |
WO (1) | WO2011133790A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2845625A1 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
EP1635828B1 (en) * | 2003-04-04 | 2008-04-23 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
PL2358675T3 (pl) * | 2008-11-14 | 2013-03-29 | Theravance Inc | Związki 4-[2-(2-Fluorofenoksymetylo)fenylo]piperydyny |
-
2011
- 2011-04-21 ES ES11716792.4T patent/ES2532204T3/es active Active
- 2011-04-21 CA CA2794127A patent/CA2794127A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-21 CN CN201180020097.7A patent/CN102858339B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-21 WO PCT/US2011/033461 patent/WO2011133790A2/en active Application Filing
- 2011-04-21 EP EP11716792.4A patent/EP2560646B1/en not_active Not-in-force
- 2011-04-21 MX MX2012012245A patent/MX2012012245A/es active IP Right Grant
- 2011-04-21 RU RU2012149695/15A patent/RU2012149695A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-04-21 US US13/091,874 patent/US20110263631A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-21 JP JP2013506308A patent/JP5774091B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102858339A (zh) | 2013-01-02 |
EP2560646A2 (en) | 2013-02-27 |
CA2794127A1 (en) | 2011-10-27 |
ES2532204T3 (es) | 2015-03-25 |
US20110263631A1 (en) | 2011-10-27 |
CN102858339B (zh) | 2015-04-22 |
MX2012012245A (es) | 2012-12-17 |
EP2560646B1 (en) | 2014-12-17 |
RU2012149695A (ru) | 2014-05-27 |
JP2013525372A (ja) | 2013-06-20 |
WO2011133790A3 (en) | 2012-08-09 |
WO2011133790A2 (en) | 2011-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101618929B1 (ko) | 파킨슨병의 치료에 있어서 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 조합물 | |
Sandhu et al. | Effects of preemptive analgesia in laparoscopic cholecystectomy: a double-blind randomized controlled trial | |
US20220016055A1 (en) | Pharmaceutical Compositions For Combination Therapy | |
JP2018048189A (ja) | 薬剤の組合せ、および咳嗽状態の治療における使用 | |
WO2019241005A1 (en) | Compositions and methods for treating respiratory depression with fenfluramine | |
Gatti et al. | Prolonged-release oxycodone/naloxone in nonmalignant pain: single-center study in patients with constipation | |
JP2010524989A (ja) | 関節炎における痛みの治療のためのタペンタドール | |
Vale et al. | Co-administration of ondansetron decreases the analgesic efficacy of tramadol in humans | |
KR101971412B1 (ko) | 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여 | |
US20140296274A1 (en) | Treatment of pain using a composition of opioid/Toll-like receptor 4 antagonists and dextro enantiomers thereof | |
JP5774091B2 (ja) | 疼痛治療のためのセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビターとオピオイド作動物質との組み合わせ | |
US20050119194A1 (en) | Methods of using and compositions comprising thalidomide for treatment, modification and management of fibromyalgia | |
CN112672743A (zh) | 肝病瘙痒症状的治疗 | |
US20130310412A1 (en) | Combinations of an Opioid/TLR4 Antagonist and a Direct-Acting Alpha-2 Adrenergic Agonist for Use in the Treatment of Pain | |
Sheikh et al. | Acute and preventive treatment of migraine headache | |
WO2017021304A1 (en) | A prolonged release dosage form comprising oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of bladder pain syndrome (bps) | |
EP4051276A1 (en) | Use of glutamate 2b receptor antagonists and sigma receptor agonsists as antitussives | |
US20120283283A1 (en) | Methods for detecting enhanced risk of opioid-induced hypoxia in a patient | |
JP2013537232A (ja) | 鎮痛をもたらすために、オピオイドの静脈内投与から、投薬アルゴリズムを用いたモルヒネおよびオキシコドンの経口共投与へと、患者の処置レジメンを変換する方法 | |
BR102014003686A2 (pt) | composição farmacêutica oral estável |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140304 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140304 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150605 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150625 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150630 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5774091 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |