CN102858339A - 用于治疗疼痛的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与类鸦片激动剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗哺乳动物的疼痛病状的方法，所述方法利用特异性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRI，以及所述SNRI与类鸦片激动剂的组合。本发明包括其中所述类鸦片激动剂的投与剂量比当单独使用时治疗疼痛病状所投与的剂量低的方法。

Description

用于治疗疼痛的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与类鸦片激动剂的组合
技术领域
本发明涉及具有用于治疗或管控疼痛的特定特性的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的用途，且涉及特异性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂自身或与类鸦片激动剂组合用于治疗或管控疼痛的用途。
背景技术
疼痛是与实际存在或潜在组织损伤有关或根据所述损伤所阐述的不舒适感觉和情绪体验(国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)，疼痛术语(Pain Terminology))。例如，手术后的急性疼痛通常在疼痛的潜在源被移除或创伤已愈合时消除。慢性疼痛持续时间超过急性疼痛或超过创伤愈合的预期时间(美国疼痛协会(American Pain Society).“初级保健设置中的疼痛控制(Pain Control in the Primary CareSetting)”2006：15)。神经性疼痛是由神经系统的原发性损害或功能障碍所引发或造成的疼痛。当损害或功能障碍影响周围神经系统时发生周边神经性疼痛且当损害或功能障碍影响中枢神经系统时发生中枢神经性疼痛(国际疼痛研究协会(IASP))。
目前有多种类型的治疗剂用于治疗疼痛。其中最主要的治疗剂是类鸦片激动剂，例如吗啡(morphine)、羟可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)和曲马朵(tramadol)。特别是吗啡和其它类鸦片激动剂作为镇痛剂的临床使用受到安全和耐受性问题(包括呼吸抑制、镇静、恶心和呕吐)以及产生耐受性和生理及心理依赖的可能性的限制。
利用类鸦片获得较大的治疗指数的努力包括研发替代调配物（例如延迟或延长释放)和类鸦片轮换使用策略，其中在治疗过程期间患者轮换服用不同的类鸦片激动剂。患者自控式镇痛(patient-controlled analgesia)的引入使得能够自我滴定类鸦片激动剂来最优化镇痛功效与治疗相关联副作用之间的平衡。然而，到目前为止，减少类鸦片消耗量获得较小的镇痛作用。
增强类鸦片激动剂的治疗指数的另一种途径是组合疗法，其中类鸦片与一种通过不同的作用机制治疗疼痛的药剂组合投与。增加内源性神经递质水平的医药剂（例如血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))已证实用于治疗许多疼痛病状具有临床益处。这些药剂通过结合到血清素(5-羟色胺，5-HT)和去甲肾上腺素(NE)转运蛋白(分别为SERT和NET)来抑制血清素和去甲肾上腺素二者的再摄取。20多年以前，地昔帕明(desipramine，一种抑制去甲肾上腺素和血清素再摄取的三环抗抑郁剂)在手术后牙科疼痛中显示增强吗啡的镇痛作用(莱文(Levine)等人，(1986)疼痛（Pain)27：45-49)。组合疗法用于治疗疼痛的可能性仍是活跃的研究领域。举例来说，最近报导了在临床前大鼠疼痛模型中通过鞘内注射的吗啡与SNRI马普替林(maprotiline)和阿米替林(amitriptyline)之间的相互作用(佩特森(Pettersen)等人，(2009)麻醉与镇痛学（Anestheia & Analgesia)109：1312-1317)。
尽管有利用组合疗法的早期迹象和多年的研究，但没有常用的将SNRI和类鸦片激动剂组合的治疗方案。因此，业内仍需要探索SNRI与类鸦片激动剂的组合用于治疗疼痛的潜在效用。业内还需要识别SNRI当与类鸦片激动剂组合时提供最大镇痛作用的药理性质。
发明内容
本发明涉及特定血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)用于治疗疼痛的用途和SNRI与类鸦片激动剂一起用于治疗疼痛的用途。而且，本发明涉及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和类鸦片激动剂的用途，其中所述类鸦片激动剂是以比当单独使用时获得给定水平的镇痛作用所需要的剂量低的剂量使用。
双重血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶(1)和其医药上可接受的盐
Figure BDA00002285430200021
其揭示于美国申请案第12/617,821号和第12/617,838号中，这两个申请案分别作为US 2010/0125092 A1和US 2010/0125093 A1在2010年5月20日公开。特别是，其中揭示化合物1的盐酸盐。
化合物1已在基于细胞的活体外神经递质摄取分析中显示是NET和SERT活性的强效抑制剂且已在活体内在疼痛的临床前模型中证实有功效。因此，预期化合物1用于治疗疼痛是有益的。已在大鼠福尔马林(formalin)疼痛模型中证实，化合物1与次有效剂量(subefficacious dose)的吗啡一起共同投与使得疼痛行为显著降低。因此，化合物1已证实与吗啡对于镇痛具有协同相互作用。特别是，预期化合物1与类鸦片激动剂的共同投与以较低的类鸦片剂量提供有效镇痛，即，预期降低类鸦片使用量。
本发明的一个方面涉及治疗哺乳动物的疼痛病状的方法，所述方法包含向哺乳动物投与4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐。本发明的另一方面涉及治疗疼痛病状的方法，所述方法包含投与4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，和类鸦片激动剂。在特定方面中，在组合疗法中，类鸦片激动剂是以当单独使用时对于提供镇痛作用次有效的剂量投与，即以比当单独使用时获得给定水平的镇痛作用所需要的剂量低的剂量投与。在另一特定方面中，在组合疗法中，将次有效剂量的4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶和次有效剂量的类鸦片激动剂投与给患者。在特定方面中，以上方法所针对的疼痛病状是慢性疼痛。
类鸦片激动剂(例如用于治疗疼痛的镇痛剂)包括(但不限于)吗啡、羟可酮、美沙酮、左啡诺和曲马朵。在特定方面中，本发明涉及治疗疼痛病状的组合方法，其中所述类鸦片激动剂是吗啡。在另一特定方面中，本发明涉及治疗疼痛病状的组合方法，其中所述类鸦片激动剂是羟可酮。
本发明的另一方面涉及在哺乳动物中产生镇痛作用的方法，所述方法包含向哺乳动物投与4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐；和在哺乳动物中产生镇痛作用的方法，所述方法包含向哺乳动物投与4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，和类鸦片激动剂。在再一方面中，本发明涉及其中类鸦片激动剂是以比当单独使用时获得给定水平的镇痛作用所需要的剂量低的剂量投与的方法。
在又另一方面中，本发明涉及医药组合物包含4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐、类鸦片激动剂和医药上可接受的载剂。在特定方面中，类鸦片激动剂是吗啡，或类鸦片激动剂是羟可酮。
已观察到，SNRI对于去甲肾上腺素再摄取(NET活性)的抑制与血清素再摄取(SERT活性)的抑制相比具有介于约2倍与约40倍之间的选择性(如通过来自活体外神经递质摄取分析的SERT IC50值对NET IC50值的比率所测定)，SNRI与类鸦片激动剂展示协同作用，而SERT选择性SNRI未展示协同作用。
因此，本发明的另一方面涉及预测血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与类鸦片激动剂一起用于治疗疼痛是否提供协同作用的方法，所述方法包含在活体外神经递质摄取分析中测量SERT IC50值和NET IC50值，并确定SERT IC50值对NET IC50值的比率是否介于约2与约40之间，包括介于约2与约30之间、介于约4与约30之间和介于约4与约10之间。
本发明的又再一方面涉及治疗哺乳动物的疼痛病状的方法，所述方法包含向哺乳动物投与血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和类鸦片激动剂，其中类鸦片激动剂是以比当单独投与时治疗疼痛病状所投与的剂量低的剂量投与，其中血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂展示SERT IC50值对NET IC50值的比率(在活体外神经递质摄取分析中所测定)介于约2与约40之间，包括介于约2与约30之间、介于约4与约30之间和介于约4与约10之间。
本发明的再另一方面涉及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其是[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，其与类鸦片激动剂组合用于治疗哺乳动物的疼痛病状。额外方面涉及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其是[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，其与类鸦片激动剂组合用于在哺乳动物中产生镇痛作用。
附图说明
参照附图来图解说明本发明的各个方面。
图1将在大鼠福尔马林模型中通过将SNRI(空白条柱，第一n值)和1mg/kg吗啡
Figure BDA00002285430200041
(n＝4)的单独效应相加所预测的正规化到媒剂治疗的动物的回缩减少的回缩减少百分数与从以下的组合(有条纹的条柱，第二n值)所观察到的效应进行比较：(a)4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶盐酸盐(10mg/kg)(n＝12，13)、(b)盐酸托莫西汀(atomoxetinehydrochloride)(10mg/kg)(n＝12，16)，和(c)盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)(5mg/kg)(n＝5，5)，其中n是重复次数。
图2显示在大鼠福尔马林模型中4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶盐酸盐(1)的结果。(a)吗啡SC单独(n＝4-5)和吗啡SC加上10mg/kg IP化合物1(n＝6-12)的剂量反应曲线(DRC)以及所得ED50值和置信区间(CI)；(b)吗啡SC单独(n＝4-5)和吗啡SC加上3mg/kg IP化合物1(n＝6-12)的剂量反应曲线以及所得ED50值和置信区间(CI)；(c)化合物1IP单独(n＝13-15)和化合物1IP加上1mg/kg吗啡SC(n＝6-12)的剂量反应曲线以及所得ED50值和置信区间(CI)；(d)比较来自吗啡SC剂量反应+10mg/kg IP化合物1的ED50；来自吗啡SC剂量反应+3mg/kg IP化合物1的ED50；和来自化合物1IP剂量反应+吗啡SC 1mg/kg的ED50的等辐射分析，并在来自化合物1剂量反应曲线的ED50与来自吗啡剂量反应曲线的ED50之间划相加线。(n＝n1-n2)表示在剂量反应曲线上重复次数的范围。
图3显示在大鼠福尔马林模型中4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶盐酸盐(1)的结果。(a)羟可酮SC单独(n＝4-13)和羟可酮SC加上10mg/kg IP化合物1(n＝5-6)的剂量反应曲线(DRC)以及所得ED50值和置信区间(CI)；(b)比较来自羟可酮SC剂量反应+10mg/kg IP化合物1的ED50的等辐射分析，并在来自化合物1剂量反应曲线的ED50与来自羟可酮剂量反应曲线的ED50之间划加性线。
图4显示在大鼠福尔马林模型中托莫西汀结果的等辐射分析。
图5显示在大鼠福尔马林模型中度洛西汀结果的等辐射分析。
具体实施方式
定义
当阐述本发明化合物和方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。另外，除非所用上下文明确指示其它含义，否则本文所用的单数形式“一”和“所述”包括相应的复数形式。
术语“治疗有效量”是指当投与给有需要的患者时足以实现治疗的量，即，获得所要治疗效果所需要的药物的量。举例来说，用于治疗疼痛的治疗有效量是(例如)减少、抑制、消除或预防疼痛症状或者治疗疼痛的潜在病因所需要的化合物的量。另一方面，术语“有效量”是指足以获得所要结果的量，所述所要结果可能不一定为治疗结果。
术语“次有效量”或等效地“次有效剂量”是指低于治疗有效量或剂量的量或剂量。在治疗疼痛的情况下，“次有效剂量”是低于获得给定水平的镇痛作用所需剂量的剂量。
本文所用术语“治疗(treating或treatment)”是指诸如哺乳动物(尤其为人类)等患者的疾病或医学病状(例如疼痛)的治疗，其包括下列各项中的一个或一个以上：(a)预防发生所述疾病或医学病状，即，患者的预防性治疗；(b)改善所述疾病或医学病状，即，消除患者的所述疾病或医学病状或使其消退；(c)抑制所述疾病或医学病状，即，减缓或阻止患者的所述疾病或医学病状的发展；或(d)缓解患者的所述疾病或医学病状的症状。
举例来说，术语“治疗疼痛”将包括管控疼痛、减轻疼痛、防止疼痛发生、控制疼痛、改善疼痛、抑制疼痛和/或缓解疼痛的症状。术语“患者”打算包括那些需要治疗或疾病预防、目前正在治疗以预防疾病或治疗特定疾病或医学病状的哺乳动物(例如人类)以及在分析（例如动物模型)中评价或使用本发明化合物的测试个体。
本文所用的术语“组合疗法”是指作为治疗方案的一部分投与两种或两种以上的治疗剂打算从治疗剂的组合作用提供有益效果。
术语“慢性疼痛”是指从原始损伤或病状开始持续时间超过预期恢复时期的疼痛。慢性疼痛的一个实例是疱疹后神经痛，其中与疱疹感染相关联的疼痛持续时间超过感染本身。临床上，“慢性疼痛”可定义为持续时间超过给定时期、通常约3个月的疼痛。
本文所用阐述两种药剂的组合的效应的术语“协同作用”或“协同效应”是指大于个别效应的总和的效应。如下文所阐述，协同作用是由具有不重叠95％置信区间的ED50值(观察到半最大效应的剂量)位移的统计显著性且通过等辐射分析来证实。
在本文中定义为4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶的术语“化合物1”任选地还包括4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶的医药上可接受的盐，此与使用术语的上下文一致。
术语“吗啡”包括吗啡的所有医药上可接受的盐和投与形式，特别包括硫酸吗啡。
术语“羟可酮”包括羟可酮的所有医药上可接受的盐和投与形式，特别包括盐酸羟可酮。
本文所用的所有其它术语均打算具有其所属领域的技术人员所了解的一般含义。
在临床前模型中与类鸦片激动剂的协同作用的证实
在大鼠福尔马林疼痛模型中评价4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶(1)与类鸦片激动剂吗啡和羟可酮的组合在减轻疼痛方面的功效。观察测试化合物抑制由福尔马林注射诱导的足爪回缩行为的程度。
化合物1对于NET具有约4倍选择性(如从在活体外在基于人类重组细胞的分析中所观察到的SERT IC50值对NET IC50值的比率所测定)和约10倍选择性(如在活体外使用大鼠脑突触小体制备物(synaptosomal preparation)所测定)。如以下实例中进一步阐述，ED50值(观察到半最大效应的剂量)是根据单独的化合物1、单独的吗啡、在固定剂量的吗啡存在下的化合物1和在固定剂量的化合物1存在下的吗啡的剂量反应曲线来测定。以10mg/kg的剂量添加化合物1明显地使吗啡剂量反应曲线移到较低吗啡剂量，也就是说化合物1与吗啡的共同投与使得以较低剂量的吗啡获得相当的功效。注意图2a中的不重叠置信区间。同样地，以1mg/kg添加吗啡明显地使化合物1剂量反应曲线移到较低化合物1剂量(图2c)。
10mg/kg的化合物1与吗啡之间的协同相互作用通过等辐射分析在数学上证实，其显示两种药物的共同投与产生的效应大于如果将效应简单地相加所预期的效应，即吗啡加上化合物1(10mg/kg)的剂量反应曲线的ED50完全位于相加线的左侧(参见实例1和图2d)。超过相加效应也可通过比较个别效应的总和与共同投与的结果来说明。单一投与10mg/kg化合物1使回缩行为抑制20±7％且投与1mg/kg吗啡使回缩行为抑制13±11％，这两者均不能视为统计上显著的。如图1a中所显示，由次有效剂量(10mg/kg化合物1和1mg/kg吗啡)的共同投与引起的73±6％抑制大大高于如果效应简单地相加所预期的抑制。
在大鼠福尔马林模型中化合物1和羟可酮的共同投与获得类似结果。以10mg/kg的剂量添加化合物1明显地使羟可酮剂量反应曲线移到较低羟可酮剂量，如由图3a中的不重叠置信区间所显示。10mg/kg的化合物1和羟可酮之间的协同相互作用通过等辐射分析在数学上证实，其图解说明于图3b中。
还研究了血清素和去甲肾上腺素转运蛋白的占用与所观察到的功效之间的关系。在以10mg/kg(观察到与吗啡和羟可酮二者具有协同作用的剂量)服用化合物1的动物的腰脊髓中的占用率为81±6％NET且46±20％SERT。在以3mg/kg (未观察到与吗啡(与3mg/kg化合物1一起测试的唯一类鸦片)的协同作用的剂量)服用化合物1的动物中的占用率为77±15％NET和23±14％SERT。这些结果与类鸦片激动剂的协同作用需要去甲肾上腺素和血清素转运蛋白的充分占用且NET占优势的假设一致。此外，对NET比对SERT高的占用率的观察结果与活体外分析中的NET选择性的观察结果一致。
比较化合物的研究
为进一步了解与类鸦片激动剂展示协同作用的SNRI的NET活性特性对SERT活性特性的比率，还在大鼠福尔马林模型中研究了具有不同曲线的化合物。
托莫西汀在基于人类重组细胞的分析中已显示，在活体外对于NET具有约20倍选择性且使用大鼠脑突触小体制备物具有约30倍选择性。10mg/kg剂量的托莫西汀使吗啡剂量反应曲线移向较低吗啡剂量。而且，以1mg/kg添加吗啡也使得托莫西汀剂量反应曲线移到较低托莫西汀剂量。托莫西汀与吗啡之间的协同相互作用通过等辐射分析加以证实(图4)且进一步在图1b中图解说明，其中由次有效剂量(10mg/kg托莫西汀与1mg/kg吗啡)的共同投与引起的抑制看起来明显地高于个别效应的总和。
与此相比，度洛西汀在基于人类重组细胞的分析中对于SERT具有约10倍选择性且在大鼠脑突触小体制备物中对于SERT具有约5倍选择性，其并未展示吗啡节约效应(morphine sparing effect)。尽管单一投与10mg/kg度洛西汀显著抑制回缩行为，且10mg/kg剂量的度洛西汀使吗啡剂量反应曲线移到较低吗啡剂量，但1mg/kg剂量的吗啡不能使度洛西汀剂量反应曲线产生位移。在3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg度洛西汀下缺乏吗啡节约效应由等辐射分析加以证实(图5)且在图1c中以图表图解说明关于次有效剂量(5mg/kg度洛西汀和1mg/kg吗啡)的组合，所述组合并未明显地超过预期的相加效应。
在服用5mg/kg度洛西汀的动物中的转运蛋白占用率为约63％NET和约91％SERT。(参见下文分析2中的表5)。利用SERT选择性SNRI在任一剂量下均未观察到与吗啡的协同作用。然而，当5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼(ondansetron)与次有效剂量的度洛西汀(5mg/kg)共同投与时，观察到吗啡节约效应。此观察结果表明，借助度洛西汀，SERT介导的5-HT水平增加阻止SERT选择性双重SNRI与吗啡之间的协同相互作用。
已证实在人类中具有镇痛活性的化合物在大鼠福尔马林模型中展示功效(勒巴斯(LeBars)(2001)药理学评论（Pharmacol.Rev.)53：597-652；威格士(Vissers)等人，(2006)药理学、生物化学和行为（Pharmacology，Biochemistry and Behavior)84：479-486)。举例来说，在本文中所阐述的实验中在10mg/kg下展示抗伤痛刺激的度洛西汀是由美国食品药品监督管理局(U.S.FDA)批准用于治疗许多慢性疼痛病状，例如糖尿病周围神经性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛和骨关节炎疼痛。((还参见斯科贾维斯基(Skljarevski)等人，(2009)欧洲神经病学杂志（European Journal of Neurology)16：1041-1048；查普尔(Chappell)等人，(2009)疼痛(Pain)146：253-260)。这些结果提供了一种预测SNRI是否将预期提供与类鸦片激动剂的协同相互作用来治疗疼痛的方法，所述方法包含在活体外神经递质摄取分析中测量SERT IC50值和NET IC50值并确定SERT IC50值对NET IC50值的比率是否介于约2与约40之间，包括介于约2与约30之间、介于约4与约30之间和介于约4与约10之间。
治疗方法
因此，SNRI 4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶(1)和化合物1与类鸦片激动剂(特别是吗啡或羟可酮)的组合预期可特别用于治疗疼痛病状，其中类鸦片药剂是以比当单独使用时最优镇痛效果所需要的剂量低的剂量使用。组合疗法预期允许以较低剂量的类鸦片获得相同的镇痛作用，因此减少与类鸦片使用相关联的任何副作用。而且，化合物1与类鸦片激动剂、特别是吗啡或羟可酮的组合预期可用于治疗疼痛病状，其中每一药剂均以次有效剂量存在。
组合疗法可发挥效用的疼痛病症包括急性疼痛病症和慢性疼痛病症，包括炎症性疼痛和神经性疼痛。更特定地，这些疼痛包括与以下有关或由其引起的疼痛：关节炎；背痛，包括慢性下背痛；慢性手术后疼痛；癌症，包括肿瘤相关性疼痛（例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)和与癌症疗法相关联的疼痛（例如，化疗后综合症)；纤维肌痛；头痛，包括慢性紧张性头痛；与多肌痛相关联的炎症、风湿性关节炎和骨关节炎；偏头痛；神经性疼痛，包括复杂的区域性疼痛综合症；手术后疼痛；肩痛；中枢性疼痛综合症，包括中风后疼痛和与脊髓损伤及多发性硬化相关联的疼痛；幻肢痛；与帕金森氏病(Parkinson′s disease)相关联的疼痛；内脏痛(例如，肠易激综合症)、糖尿病性周围神经病变(DPN)、HIV相关神经病变、疱疹后神经痛(PHN)和化学疗法诱导的周围神经病变。
当用于组合疗法中时，将化合物1与类鸦片激动剂物理混合以形成含有两种药剂的组合物；或者每一药剂存在于分开的不同组合物中，将其同时或相继以任一顺序投与给患者。组合疗法包括当单独调配时实质上在同一时间投与两种药剂，以及在不同时间投与每一药剂。
举例来说，化合物1可使用传统程序和设备与第二治疗剂组合，以形成包含化合物1和第二治疗剂的组合物。此外，治疗剂可与医药上可接受的载剂组合以形成包含化合物1、第二治疗剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将组合物的组份混合或掺和以产生物理混合物。然后使用下文所阐述的途径中的任一者以治疗有效量投与物理混合物。
或者，治疗剂可在投与给患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，在投与之前药剂并未物理混合在一起，而是同时或在分开的时间作为分开组合物投与。所述组合物可单独包装或可包装在一起作为试剂盒。试剂盒包含化合物1的剂型和类鸦片激动剂的剂型。试剂盒中的这两种治疗剂可通过相同投与途径或通过不同投与途径投与。举例来说，化合物1可经口投与，而类鸦片激动剂可通过用于所述药剂的常规投与途径中的任一者投与，例如鞘内注射、静脉内注射、皮下注射或口服片剂、胶囊或液体。
每一剂量所投与化合物1的量或每天所投与的总量作为组合疗法的一部分可预先确定或可基于个别患者通过考虑若干因素来确定，所述因素包括患者病状的性质和严重程度、所治疗的病状、患者的年龄、重量和总体健康状况、患者对活性剂的耐受性、投与途径、药理学考虑因素（例如活性剂的活性、功效、药代动力学和毒理学曲线且特别是类鸦片激动剂的性质和剂量)。对患有疾病或医学病状(例如，疼痛病状)的患者的治疗可以预定剂量或治疗医师所确定的剂量开始，且应持续所需的时间段以预防、改善、抑制或减轻疾病或医学病状的症状。通常应对经受所述治疗的患者实施例行监测以测定疗法的有效性。举例来说，在治疗神经性疼痛时，治疗有效性的量度可涉及患者生活质量的评估，例如，在患者睡眠形式(sleeping patterns)、工作出勤率、运动和走动的能力等方面中有所改良。也可使用基于点进行操作的疼痛量表来帮助评价患者的疼痛水平。本文所阐述的其它疾病和病状的指标已为所属领域的技术人员所熟知，且治疗医师可容易地获得。由医师连续监测将确保在任一给定时间投与最优量的活性剂以及促进治疗持续时间的确定。
化合物1当单独使用时用于治疗疼痛病状的适宜剂量对于平均70kg人类预期在约2mg/天到约50mg/天的范围内，包括从约5mg/天到约30mg/天和从约7mg/天到约20mg/天。
当作为组合疗法的一部分与类鸦片激动剂一起使用时，可投与如上所述有效剂量的化合物1或次有效剂量的化合物1，所述次有效剂量少于当单独使用时镇痛作用所需要的剂量。
具有类鸦片激动剂活性可用于本发明组合疗法中的药剂包括(但不限于)可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、吗啡、羟可酮、羟吗啡酮(oxymorphone)、曲马朵、他喷他朵(tapentadol)、左啡诺、哌替啶(meperidine)、杜冷丁(pethidine)、美沙酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、布托啡诺(butrophanol)、纳布啡(nalbuphine)和舒芬太尼(sufentanil)。在本发明的特定方面中，类鸦片激动剂是吗啡。在本发明的其它特定方面中，类鸦片激动剂是羟可酮。
类鸦片激动剂的适宜剂量通常由医师根据相关因素来确定，包括待治疗病状的严重程度、所选的投与途径、所投与的特定药剂和其相对活性、患者的年龄、重量和反应，且特定地患者对类鸦片的耐受性。对于70kg人类来说，已知类鸦片激动剂的范围从至少10mg/天到至多60mg/天、120mg/天或360mg/天。当作为组合疗法的一部分使用时，类鸦片激动剂是以治疗有效量投与，即当与化合物1共同投与时产生治疗有益效应的任一量，其中所述量预期小于最优单一疗法所需要的量。
医药组合物和调配物
本发明的SNRI化合物和类鸦片激动剂通常以医药组合物或调配物的形式投与给患者。所述医药组合物可通过任一可接受的投与途径投与给患者，包括(但不限于)经口、直肠、阴道、鼻、吸入、局部(包括经皮)和不经肠投与模式。
医药组合物通常含有治疗有效量的活性剂。然而，所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(即整体组合物)或小于治疗有效量(即经设计用于多次投与来获得治疗有效量的个别单位剂量)。
通常，所述医药组合物将包含约0.1重量％到约95重量％的活性剂；优选地约5重量％到约70重量％；且更优选地约10重量％到约60重量％的活性剂。
任一常规载剂或赋形剂均可用于本发明的医药组合物中。特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将取决于正用于治疗特定患者的投与模式或医学病状的类型或疾病状态。就这一点来说，用于特定投与模式的适宜医药组合物的制备同样在制药技术领域的技术人员的范围内。另外，本发明的医药组合物中所用载剂或赋形剂是市售品。出于进一步阐述的目的，习用调配技术阐述于雷明顿：药学科学与实践（Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)(第20版，利平科特·威廉斯·怀特(Lippincott Williams &White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)(2000))；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人，医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第7版，利平科特·威廉斯·怀特(Lippincott Williams & White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)(1999)中。
可用作医药上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下物质：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如微晶纤维素)和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶(powderedtragacanth)；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和用于医药组合物中的其它无毒相容物质。
医药组合物通常通过将活性剂与医药上可接受的载剂和一种或一种以上可选成份彻底充分地混合或掺和来制备。接着可使用常规程序和设备使所得均匀掺和的混合物成形或装载成片剂、胶囊、药丸等。
医药组合物优选地以单位剂型包装。术语“单位剂型”是指适用于患者剂量给药的物理离散单元，即，每一单元含有经计算以单独或与一种或一种以上额外单元组合产生所要的治疗效应的预定量的活性剂。举例来说，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸等，或适用于不经肠投与的单位包装。
在一个实施例中，本发明的医药组合物适于经口投与。用于经口投与的适宜医药组合物可为胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣药丸、粉剂、颗粒形式；或作为存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳液；或作为酏剂或糖浆等；每一者含有预定量的治疗化合物作为活性成份。
当希望以固体剂型(即作为胶囊、片剂、药丸等)经口投与时，医药组合物通常应包含活性剂和一种或一种以上医药上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。任选地或另一选择为，所述固体剂型也可包含以下物质：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶(acacia)；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
释放剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的医药组合物中。医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。用于片剂、胶囊、药丸等的涂布剂包括那些用于肠溶包衣的试剂，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素等。涂布剂还包括滑石粉、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(hypomellose)和二氧化钛。
医药组合物也可使用（例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配以提供活性剂的缓慢或受控释放。此外，医药组合物可任选地含有遮光剂，且可经调配以便其任选地以延迟方式仅仅或优先在胃肠道的某一部分释放活性成份。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。若适当，活性剂也可呈具有一种或一种以上上述赋形剂的微胶囊形式。
用于经口投与的适宜液体剂型包括(以实例说明)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，和其混合物。除所述活性成份以外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土(bentonite)、琼脂和黄蓍胶，和其混合物。
本发明的活性剂也可不经肠投与（例如，通过静脉内、鞘内、皮下、肌内或腹膜内注射)。对于不经肠投与来说，活性剂通常与适用于不经肠投与的媒剂混合，其包括(举例来说)无菌水溶液、盐水、低分子量醇（例如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明胶、脂肪酸酯（例如油酸乙酯)等。不经肠调配物也可含有一种或一种以上抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂或分散剂。这些调配物可通过使用无菌可注射介质、无菌剂、过滤、辐照或加热使其无菌。
或者，药剂经调配用于通过吸入投与。通过吸入投与的适宜医药组合物通常应为气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用已知递送装置（例如计量剂量的吸入器、干粉末吸入器、喷雾器或类似递送装置)投与。
当使用压力容器通过吸入投与时，本发明的医药组合物通常应包含活性成份和适宜推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。此外，医药组合物可呈包含本发明化合物的胶囊或药包(由例如明胶制成)和适用于粉末吸入器的粉末的形式。适宜粉末基质包括(举例来说）乳糖或淀粉。
最后，活性剂也可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投与。举例来说，活性剂可与渗透增强剂（例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合并纳入贴片或类似递送系统中。如果需要，额外赋形剂(包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂)可用于所述经皮组合物中。
可用于治疗疼痛的代表性医药组合物包括(但不限于)以下实例。化合物1通常作为盐酸盐供应，但应了解，在以下医药组合物中可使用适用于特定投与模式的任何形式的化合物(即，游离碱或医药盐)。
调配物实例A：经口投与的硬明胶胶囊
将化合物1(20mg)、淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺和且接着穿过45网目美国筛(U.S.sieve)。将所得组合物装载于硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
调配物实例B：经口投与的硬非明胶(HPMC)胶囊
将化合物1(10mg)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分掺和且接着装载于硬非明胶(HPMC)胶囊中(310mg组合物/胶囊)。
调配物实例C：经口投与的片剂
将化合物1(5mg)、微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺和且接着压制以形成片剂(420mg组合物/片剂)。
调配物实例D：经口投与的片剂
将化合物1(10mg)、微晶纤维素(160mg)、乳糖单水合物(20mg)、烟雾状二氧化硅(5mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和且接着压制以形成片剂(200mg组合物/片剂)。
调配物实例E：经口投与的单痕片剂
将化合物1(15mg)、玉米淀粉(50mg)、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和且接着压制以形成单痕片剂(215mg组合物/片剂)。
调配物实例F：经口投与的悬浮液
将以下成份充分混合以形成经口投与的悬浮液(每10mL悬浮液含有20mg活性成份)：化合物1(200mg)、苯甲酸钠、柠檬酸钠、净化水(补足到100mL)。
调配物实例G：可注射调配物
将化合物1(20mg)与0.1M柠檬酸钠缓冲溶液(15mL)掺和。使用1N盐酸水溶液或1N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调节到pH6。接着添加于柠檬酸盐缓冲剂中的无菌生理盐水以提供20mL的总体积。
调配物实例H：经口投与的单痕片剂
将化合物1(5mg)、硫酸吗啡(5mg)、玉米淀粉(50mg)、微晶纤维素(15mg)、羟丙基纤维素(10mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺和且接着压制以形成单痕片剂(210mg组合物/片剂)。
调配物实例I：经口投与的悬浮液
将以下成份充分混合以形成经口投与的悬浮液(每10mL悬浮液含有5mg每一种药剂)：化合物1(50mg)、盐酸羟可酮(50mg)、苯甲酸钠、柠檬酸钠、净化水(补足到100mL)。
实例
在大鼠福尔马林疼痛模型中评价本发明的SNRI(即4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶(1))与μ类鸦片激动剂吗啡和羟可酮之间的相互作用，以及比较SNRI托莫西汀和度洛西汀与吗啡之间的相互作用。
大鼠福尔马林模型方法
将雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(动物体重范围：150-240g，哈兰(Harlan)，印第安纳州印第安纳波利斯市(Indianapolis，IN))以12-h明/暗循环成对圈养且允许自由获得食物和水。所有实验均由治疗先锋制药公司(Theravance)国际实验动物照护和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准且遵循由国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain)建立的指导方针。评估化合物抑制由注射50μL福尔马林(5％)所诱发的行为反应的能力，如先前所阐述(雅克斯(Yaksh)等人，(2001)应用生理学杂志（J Appl Physiol.)90：2386-402)。将金属带固定到大鼠的左后爪。使每一大鼠在塑料圆筒(15cm直径)内适应所述带达60min。使用自动伤害感受分析仪(加利福尼亚大学圣迭戈分校麻醉学研究(UCSD Anesthesiology Research)，加利福尼亚圣迭戈(San Diego，CA))计数回缩次数持续达60min。经测定，抗伤害时期为福尔马林注射后15min到40min (阶段2A)，此相当于持久疼痛病状，即对初始刺激的反应已经减弱后所经历的疼痛病状。测试化合物是在于蒸馏水(媒剂)中的10％吐温20(Tween 20)中制备并通过腹膜内(IP)或皮下(SC)途径以2mL/kg的体积投与。
为评价潜在的降低类鸦片使用量的效应，在不存在和存在化合物1(3mg/kg和10mg/kg IP)、托莫西汀(3mg/kg和10mg/kg IP)和度洛西汀(3mg/kg、5mg/kg和10mg/kg IP)的情况下测定吗啡的剂量反应。还在吗啡(1mg/kg SC)的存在下测定化合物1和比较化合物的剂量反应曲线。此外，在不存在和存在化合物1(10mg/kg IP)的情况下测定羟可酮(SC)的剂量反应。进一步，在不存在和存在吗啡(1mg/kg，SC)的情况下将度洛西汀(5mg/kg，IP)与昂丹司琼(3mg/kg，IP)共同投与。所有测试化合物均在福尔马林注射之前30min投与。
数据分析
通过在同时测试的媒剂-治疗大鼠中比较在阶段2A期间的总回缩次数根据以下公式来测定抑制％：(媒剂-治疗)/(媒剂*100)。使用每一大鼠在每一剂量下的抑制％值产生ED50值，所述ED50值是通过拟合到S形剂量反应(可变斜率)曲线且最小值和最大值分别限制为0和100(GraphPad Prism)来测定。数据代表平均值±SEM(平均值的标准误差)。
为评价潜在的降低类鸦片使用量的效应，通过产生单独的吗啡、化合物1、度洛西汀和托莫西汀的剂量反应曲线、以及在吗啡(1mg/kg，SC)存在下的SNRI剂量反应曲线(或反过来)，测定ED50值。还研究了共同投与化合物1和类鸦片激动剂羟可酮的效应。以以下途径中的一者或一者以上评价测试化合物的配对物的潜在协同作用。
(1)比较类鸦片激动剂+SNRI的剂量反应曲线(或反之亦然)。具有不重叠95％置信区间的ED50值的位移被认为是统计上显著效应。
(2)在大鼠福尔马林模型中使用等辐射分析以在数学上评价共同投与两种药物是产生相加、小于相加(拮抗)还是大于相加(协同作用)的抗伤害效应。(塔拉里达RJ(TallaridaRJ)，(2000)药物协同作用和剂量效应数据分析(Drug Synergism and Dose-effect DataAnalysis)，查普曼和霍尔(Chapman & Hall)/CRC，第5到10页)。简单地说，将单独的每一药物(药物A和药物B)的ED50分别绘制在x和y轴上，在两个ED50之间画连接线(相加线)。将固定剂量的药物A与全剂量范围的药物B共同投与，以产生此配对物的组合ED50值。如果此组合ED50(具有置信区间范围)位于相加线的左侧，那么认为两种药物之间的相互作用是协同作用。
(3)仅为了说明性目的，将通过将由于吗啡(1.0mg/kg，SC)治疗产生的回缩减少％与利用各个剂量的SNRI获得的回缩减少％相加所预测的抗伤痛刺激的量值(回缩减少％)与从组合治疗所观察到的抗伤痛刺激的程度相比较。
材料
化合物1盐酸盐是根据美国申请案第12/617,821号(其揭示内容以引用的方式并入本文中)中所揭示的程序制备。托莫西汀盐酸盐是从AK Scientific公司(加利福尼亚州山景城(Mountain View，CA))购得且度洛西汀盐酸盐是从沃特斯通科技有限公司(Waterstone Technology LLC)(印第安纳州卡梅尔(Carmel，IN))购得。吗啡和羟可酮是从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))购得。昂丹司琼是从托克瑞斯(Tocris)公司(密苏里州埃利斯维尔(Ellisville，MO))。所有测试物质均溶解于蒸馏水中的10％吐温20。
实例1
在大鼠福尔马林模型中化合物1与吗啡的组合
测定单独的化合物1、单独的吗啡、在存在3mg/kg或10mg/kg化合物1的情况下的吗啡和在存在1mg/kg吗啡的情况下的化合物1的剂量反应曲线。如图2a中所显示，吗啡投与产生2.1mg/kg的ED50值且置信区间(CI)为1.5-2.9mg/kg。共同投与10mg/kg化合物1与吗啡明显地使吗啡剂量反应曲线移到较低吗啡剂量，此提供0.2mg/kg的ED50值且不重叠CI为0.1-0.4mg/kg。然而，共同投与3mg/kg化合物1与吗啡明显地不能使吗啡剂量反应曲线产生位移，如图2b中所显示。化合物1与1mg/kg吗啡的组合的剂量反应显示于图2c中。以低于ED50值的当单独投与时并不能展示统计上显著效应的剂量添加固定剂量的吗啡明显地使化合物1的剂量反应曲线移到较低值，此与化合物1单独时的20.0(14.0-28.4)mg/kg的ED50值(CI)相比较，组合提供4.4(3.3-5.9)mg/kg的ED50值(CI)。化合物1与吗啡之间的协同相互作用是通过图2d的等效线图加以证实，其中吗啡+化合物1(10mg/kg)的ED50(0.2mg/kg)和化合物1+吗啡(1mg/kg)的ED50 4.4mg/kg完全位于相加线的左侧。
在福尔马林注射后15到40分钟进行观察的以上实验提供持续性疼痛的临床前模型，认为其接近于人类慢性疼痛病状。在注射后前10分钟期间(阶段1，一个视为反映急性疼痛处理的反应期)也观察到疼痛行为的减少。因此，临床前数据表明，化合物1和化合物1与吗啡的组合也减轻急性疼痛病状(例如手术后疼痛)。
实例2
在大鼠福尔马林模型中化合物1与羟可酮的组合
测定羟可酮单独和在10mg/kg化合物1存在下的羟可酮的剂量反应曲线。如图3a中所显示，羟可酮投与产生1.1mg/kg的ED50值和1.0-1.2mg/kg的置信区间(CI)。共同投与10mg/kg化合物1与羟可酮明显地使羟可酮剂量反应曲线移到较低羟可酮剂量，此提供0.2mg/kg的ED50值且不重叠CI为0.1-0.4mg/kg。化合物1与羟可酮之间的协同相互作用通过图3d的等效线图加以证实，其中羟可酮+化合物1(10mg/kg)的ED50(0.2mg/kg)(包括误差条线)位于相加线的左侧。
实例3
存大鼠福尔马林模型中比转SNRI的研究
3mg/kg和10mg/kg的托莫西汀和3mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的度洛西汀与吗啡一起的效应汇总在下表中。将托莫西汀以10mg/kg添加到吗啡提供具有不重叠置信区间的较低ED50值(表1)。共同投与1mg/kg吗啡也明显降低托莫西汀ED50值(表2)。托莫西汀与吗啡之间的协同相互作用通过图4的等效线图证实，其中吗啡+托莫西汀(10mg/kg)的ED50(0.6mg/kg)和托莫西汀+吗啡(1mg/kg)的ED50 3.0mg/kg(两者包括误差条线)位于相加线的左侧。
尽管将度洛西汀以10mg/kg添加到吗啡提供具有不重叠置信区间的较低ED50值(表1)，但将1mg/kg吗啡添加到度洛西汀不能使度洛西汀剂量反应曲线移到较低度洛西汀剂量，即表2中单独的度洛西汀和度洛西汀+1mg/kg吗啡的ED50值具有重叠置信区间。图5的等效线图显示度洛西汀和吗啡的组合剂量不在相加线的左侧。度洛西汀与吗啡并未展示协同作用。
表1：吗啡剂量反应
ED50(置信区间)(mg/kg)*
吗啡 2.1(1.5-2.9)(n＝4-5)
吗啡+3mg/kg托莫西汀 1.4(0.9-2.1)(n＝6-11)
吗啡+10mg/kg托莫西汀 0.6(0.4-0.8)(n＝6-17)
吗啡+3mg/kg度洛西汀 1.7(1.3-2.1)(n＝6-12)
吗啡+5mg/kg度洛西汀 2.0(1.3-3.0)(n＝5-6)
吗啡+10mg/kg度洛西汀 0.4(0.2-0.8)(n＝5-11)
表2：SNRI剂量反应
ED50(置信区间)(mg/kg)*
托莫西汀 24.4(14.5-41.1)(n＝6-12)
托莫西汀+1mg/kg吗啡 3.0(1.6-5.7)(n＝6-11)
度洛西汀 10.9(7.8-15.3)(n＝5-10)
度洛西汀+1mg/kg吗啡 10.3(3.8-27.8)(n＝5-11)
*(n＝n1-n2)是剂量反应曲线上的重复次数的范围
分析1
活体外SERT和NET神经递质摄取分析
使用神经递质摄取分析来测量3H-血清素(3H-5-HT)和3H-去甲肾上腺素(3H-NE)摄取到表达相应人类重组转运蛋白(hSERT或hNET)的细胞和吸收到大鼠脑突触小体制备物的抑制，以分别测定测试化合物在人类和大鼠单胺转运蛋白处的pIC50值。
细胞培养物
使分别用hSERT或hNET稳定转染的HEK-293衍生的细胞株在5％CO2加湿培养箱中在37℃下在杜贝克氏改良鹰氏培养基(Dulbecco′s modified Eagles Medium，DMEM)培养基中生长，所述DMEM培养基补充有10％经透析FBS(针对hSERT)或FBS(针对hNET)、100μg/ml青霉素(penicillin)、100μg/ml链霉素(streptomycin)、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml氨基糖苷抗生素G418。在培养物达到50％到80％铺满时，将细胞在PBS中(无Ca2+和Mg2+)充分洗涤并利用于PBS中的5mM EDTA剥离。通过在1100rpm下离心5分钟收获细胞，去除上清液，并通过在室温下且含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和巴吉林(pargyline)(200μM)的克瑞伯斯-瑞格(Krebs-Ringer)碳酸氢盐缓冲液(pH 7.4)中轻柔的研磨来重新悬浮细胞沉淀物。细胞在细胞悬浮液中的最终浓度对于hSERT为7.5×104个细胞/ml且对于hNET为12.5×104个细胞/ml。
突触小体制备物
通过断头术使大鼠安乐死。将大鼠刚切开的外皮组织切片以每1mL缓冲液100mg湿重组织的比率悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液中。使用预先冷藏的玻璃杜恩斯匀浆器(douncehomogenizer)击打20次使组织匀浆。将匀浆在1,000×g(在4℃下10min)下离心。将沉淀物丢弃并将所得上清液在10,000×g(在4℃下20min)下离心以获得粗制突触小体沉淀物。将突触小体重新悬浮在蔗糖缓冲液中并通过布拉福德(Bradford)方法(布拉福德(1976)分析生物化学(Analytical Biochemistry)72：24854)测定蛋白质浓度，并在制备后立即使用。
神经递质摄取分析
在96-孔分析板中在总体积为400μL且针对SERT和NET分别含有1.5×104个细胞和2.5×104个细胞或10μg皮质突触小体蛋白质的分析缓冲液(克瑞伯斯-瑞格碳酸氢盐缓冲液，含有HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、抗坏血酸(200μM)和巴吉林(200μM)，pH 7.4)中实施神经递质摄取分析。利用在10pM到100μM的范围内的11个不同的浓度实施抑制分析以测定测试化合物的pIC50值。制备测试化合物的储备溶液(10mM，在DMSO中)且使用50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4)、0.1％BSA、400μM抗坏血酸制备连续稀释液。将测试化合物在37℃下于相应细胞或突触小体一起培养30分钟，然后添加放射性标记的神经递质3H-5-HT(20nM最终浓度)或3H-NE(40nM最终浓度)。在分别针对SERT或NET分析的2.5μM度洛西汀或2.5μM地昔帕明(每一者在稀释缓冲液中)存在下测定非特异性神经递质摄取。
细胞在37℃下与放射性配体一起培养10分钟(对于大鼠突触小体培养6分钟)后，通过在用1％BSA预处理的96孔UniFilter GF/B板上快速过滤来终止反应，并用650μl洗涤缓冲液(冰冷PBS)洗涤6次。将板干燥，添加35μl到45μl MicroScintTM-20(铂金埃尔默(Perkin Elmer))并经由液体闪烁计数对纳入的放射性进行定量。使用GraphPadPrism软件包(GraphPad软件公司，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))分析抑制曲线。根据浓度反应曲线使用Prism GraphPad中的S形剂量反应(可变斜率)算法产生的IC50值作为IC50值的负自然对数pIC50报告于下表3中。
表3：在活体外SERT和NET神经递质摄取
Figure BDA00002285430200191
(a)NET选择性计算为10**(NET pIC50-SERT pIC50)
分析2
离体SERT和NET转运蛋白的占用研究
SERT和NET转运蛋白占用是在从通过腹膜内(IP)途径投与化合物1或度洛西汀的大鼠制得的皮质或腰脊髓匀浆中测定。为监测SERT和NET转运蛋白占用率，使用离体占用分析，其中分别监测SERT或NET选择性放射性配体对组织匀浆的初始结合速率。放射性配体的初始结合速率与游离(未占用)转运蛋白的水平成正比。
组织收获
化合物投与后1.25小时通过断头术使大鼠安乐死。断头后，将大脑取出并放置在冰上的干净的金属块上。通过整个大脑在中线两侧约4mm处做旁矢状面切口。丢弃外侧皮质部分。在大脑的整个长度上做正中矢状切口。接着将对应于每一半球的大脑块放置在各自的横向切口表面上，以使正中矢状表面在最上面。做平行于胼胝体且在距胼胝体背侧约1mm处的单一切口以取出皮质部分，将其在干冰上冷冻，然后在-80℃下储存。通过利用PBS进行静液挤出来收获脊髓。将18号针插入脊柱中靠近髂嵴并将缓冲液注射到脊柱中，且结果是挤出完整的脊髓。将腰脊髓(长度大约1cm到1.5cm)迅速切开并在干冰上冷冻，然后在-80℃下储存。
将冷冻的组织块称重并在匀浆之前保持在干冰上。脊髓组织是在分析缓冲液(0.154mL/100mg冷冻组织)中利用德尔格(Polytron)匀浆器(型号：PT 2100；设定：19，10sec)匀浆。在即将开始离体结合分析之前制备粗制匀浆。
放射性配体结合分析
放射性配体结合分析是在96孔聚丙烯分析板中以含有约25μg膜蛋白的200μL总分析体积来实施。在所有情况下，最终分析缓冲液为50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025％BSA、100μM抗坏血酸，pH 7.4。
分别针对SERT和NET以放射性配体的单一浓度(在括号中)：[3H]-西酞普兰(citalopram)(3nM)和[3H]-尼索西汀(nisoxetine)(5nM)测定总的非特异性结合。分别在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明的存在下测定[3H]-西酞普兰和[3H]-尼索西汀的非特异性结合。通过在6个时间点处添加皮质或脊髓匀浆来开始离体结合分析，以产生针对SERT0.4min、1.0min、1.5min、2.0min、2.5min和3min培养时间或针对NET 0.25min、0.5min、1.25min、1.75min和2.25min培养时间的时间进程。通过在0.3％聚亚乙基亚胺预浸渍的96孔GF/B玻璃纤维过滤板(帕卡德生物科技公司(Packard BioScience Co.)，康乃狄格州梅里登(Meriden，CT))上快速过滤来终止反应。将过滤板用洗涤缓冲液(冰冷的50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，在4℃下)洗涤6次以移除未结合放射性。将板干燥，将35μL到45μL Microscint-20液体闪烁流体(帕卡德生物科技公司，康乃狄格州梅里登)添加到每一孔中，并在帕卡德Topcount液体闪烁计数器(帕卡德生物科技公司，康乃狄格州梅里登)中对板进行计数。
数据分析
使用来自相同板的总结合(在缺少测试化合物的情况下)和非特异性(如上述所测定)结合计算特异性结合，如下：特异性结合＝值-非特异性结合。接着通过线性回归分析利用GraphPad Prism软件包(GraphPad Prism软件公司，加利福尼亚圣迭戈(San Diego，CA))对数据进行分析。[3H]-西酞普兰或[3H]-尼索西汀的初始结合速率等于直线的斜率，其通过拟合数据点特异性结合(cpm)对时间(min)来测定。计算来自服用媒剂的动物的[3H]-西酞普兰或[3H]-尼索西汀的平均初始结合速率。使用以下等式计算服用测试化合物的动物的NET或SERT转运蛋白占用率％：转运蛋白占用率％＝100×(1-[(服用化合物的动物的初始结合速率)/(服用媒剂的动物的平均初始结合速率)])。在脊髓中IP投与化合物1之后的占用率报告于下表4中。
表4：化合物1离体SERT和NET转运蛋白占用率
*±标准误差
在皮质中IP投与度洛西汀后的占用率报告于下表5中。5mg/kg的剂量的占用率预期大约为3mg/kg与10mg/kg值的占有率的平均值。在其它研究中，对于脊髓和皮质占用率已观察到相当的值。
表5：度洛西汀离体SERT和NET转运蛋白占用率
Figure BDA00002285430200212
*±标准误差
在皮质中IP投与托莫西汀之后的占用率报告于下表6中。
表6：托莫西汀离体SERT和NET转运蛋白占用率
*±标准误差
分析3
药代动力学研究
测量在SNRI单独或与类鸦片激动剂组合投与的大鼠中的血浆浓度以评估潜在的药物间相互作用。
将化合物1(3mg/kg)、度洛西汀(10mg/kg)或托莫西汀(10mg/kg)与吗啡(3mg/kg，SC)或媒剂(SC)组合IP投与。在单独接受化合物1、托莫西汀或度洛西汀或与吗啡组合的大鼠中的SNRI的血浆浓度是相当的。化合物1(10mg/kg，IP)还与羟可酮(3mg/kg，SC)组合投与。在单独接受化合物1或羟可酮或组合的大鼠中两种药剂的血浆浓度是相当的。这些数据表明，在福尔马林分析中增强镇痛功效的证据不太可能取决于在共同投与时类鸦片激动剂或SNRI的血浆暴露的增加，即所观察到的药理学效应不能归因于药物间相互作用。
尽管本发明已参照本发明的特定实施例进行阐述，但所属领域的技术人员应了解，可实施各种改变并且可取代各种等效物而不背离本发明的真实精神和范围。另外，可做出许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、方法的一个或一个以上步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有所述修改均打算在所附权利要求书的范围内。另外，上文所引用的所有出版物、专利和专利文献如同个别地以引用方式并入那样以全文引用方式并入本文中。

Claims (24)

1.一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，其与类鸦片激动剂组合用于治疗哺乳动物的疼痛病状。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂的使用剂量比当单独使用时治疗疼痛病状所用的剂量低。
3.根据权利要求1或2所述的抑制剂，其中所述抑制剂为4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶盐酸盐。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述疼痛病状是慢性疼痛。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述哺乳动物是人类。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂是吗啡(morphine)。
7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂是羟可酮(oxycodone)。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述抑制剂的投与剂量比当单独使用时治疗疼痛病状所投与的剂量低。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述抑制剂和所述类鸦片激动剂是通过不同的投与途径投与。
10.一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐，其与类鸦片激动剂组合用于在哺乳动物中产生镇痛作用。
11.根据权利要求10所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂的使用剂量比当单独使用时产生镇痛作用所用的剂量低。
12.根据权利要求10或11所述的抑制剂，其中所述抑制剂是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶盐酸盐。
13.根据权利要求10到12中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述哺乳动物是人类。
14.根据权利要求10到13中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂是吗啡。
15.根据权利要求10到13中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂是羟可酮。
16.根据权利要求10到15中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述抑制剂的投与剂量比当单独使用时产生镇痛作用所投与的剂量低。
17.根据权利要求10到16中任一权利要求所述的抑制剂，其中所述抑制剂和所述类鸦片激动剂是通过不同的投与途径投与。
18.一种医药组合物，其包含4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐、类鸦片激动剂和医药上可接受的载剂。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述类鸦片激动剂是吗啡或羟可酮。
20.一种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其与类鸦片激动剂组合用于治疗哺乳动物的疼痛病状，其中所述类鸦片激动剂的使用剂量比当单独使用时治疗疼痛病状所用的剂量低，且其中所述抑制剂展示介于约2与约40之间的SERT IC50值对NET IC50值的比率，所述IC50值是在活体外神经递质摄取分析中测定。
21.根据权利要求20所述的抑制剂，其中所述类鸦片激动剂是吗啡或羟可酮。
22.一种预测血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与类鸦片激动剂一起用于治疗疼痛病状是否提供协同作用的方法，所述方法包含在活体外神经递质摄取分析中测量所述抑制剂的SERT IC50值和NET IC50值，和确定SERT IC50值对NET IC50值的比率是否介于约2与约40之间。
23.一种治疗哺乳动物的疼痛病状的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及类鸦片激动剂，所述抑制剂是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐。
24.一种在哺乳动物中产生镇痛作用的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及类鸦片激动剂，所述抑制剂是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其医药上可接受的盐。
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