CN109336885B - 一种吡喹酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡喹酮的制备方法，包括如下步骤：S1、β‑苯乙胺与氯乙酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下进行酰化反应，生成中间体Ⅰ：2‑氯‑N‑(2‑苯基乙基)‑乙酰胺；S2、中间体Ⅰ在乙醇胺中进行缩合反应，生成中间体Ⅱ：2‑(2‑羟基‑乙氨基)‑N‑苯乙基‑乙酰胺；S3、以中间体Ⅱ和TEMPO为原料，经氧化后进行环合反应制备得到中间体Ⅲ：4‑碳基‑1,2,3,6,7,11b‑六氢‑4H‑吡嗪基[2,1‑a]异喹啉；S4、将中间体Ⅲ与环己甲酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下，反应生成目标产物吡喹酮。本制备方法具有原料易得，价格便宜；工艺简单，生产安全；收率高，成本低等特点。
Description
技术领域
本发明是关于对吡喹酮合成工艺的改进，具体涉及一种吡喹酮的制备方法。
背景技术
吡喹酮是20世纪60年代由英国的梅-贝克公司研发的，又名环吡异喹酮、8440等，是一种广谱抗寄生虫病药物，对日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫、绦虫和囊虫病等均有杀灭作用。吡喹酮毒性低，耐受性好，剂量小，口服方便，吸收快，短时间内能够达到有效浓度，且在动物体内代谢快，残留量低，在欧美等国家得到广泛的应用，具有广阔的市场前景。
长期以来，国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长，有7～8步反应；收率较低，总收率仅为15％左右，且生产中要用到氰化物等剧毒化学品。同时，生产中伴随着高压加氢操作过程，危险性大，易发生事故。而且，三废排放量大，环保治理费用高。
韩国专利KR2002076486和中国专利CN201710152220都是以β-苯乙胺、氯乙酰氯为起始物料，酰化后再分别与氨基乙醛缩二甲醇和氨基物缩合，环合后再与环己基甲酰氯酰化，得到吡喹酮，反应减少到4～5步，革除了氰化物等。然而此工艺存在一些缺点，如反应活性低，需要在较高温度下进行，会引起副反应，中间体不稳定，不利于工业化生产等；同时氨基乙醛缩二甲醇用量大，价格昂贵，生产成本高；中国专利CN201710152220中所提氨基物不易得到，限制了工业化转化。
中国专利CN1683346对吡喹酮合成工艺进行了改进，以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮。氨基乙酰卤盐酸盐不易得到，没有工业化生产，价格昂贵，生产成本高；同时氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺反应活性较差，有副反应。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种吡喹酮的制备方法，以苯乙胺和氯乙酰氯为起始原料，减少了反应步骤，简化了操作，提高了收率。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种吡喹酮的制备方法，包括如下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备
β-苯乙胺与氯乙酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下进行酰化反应，生成中间体Ⅰ：2-氯-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺，酰化反应温度为0～40℃；
S2、中间体Ⅱ的制备
中间体Ⅰ在乙醇胺中进行缩合反应，生成中间体Ⅱ：2-(2-羟基-乙氨基)-N-苯乙基-乙酰胺，缩合反应温度为50～90℃；
S3、中间体Ⅲ的制备
将中间体Ⅱ和TEMPO加入到质量分数为10％的NaHCO3水溶液中，控制温度不大于20℃，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，控温10℃～40℃反应2h～12h，加入二氯甲烷萃取反应液，所得二氯甲烷相用10％盐酸溶液洗涤2h，静置分液，浓缩二氯甲烷相得到中间体Ⅲ：4-碳基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪基[2,1-a]异喹啉；
S4、吡喹酮的制备
将中间体Ⅲ与环己甲酰氯在极性非质子溶剂中，在碱性化合物促进下，在0℃～40℃应生成目标产物吡喹酮。
所述步骤S2中，乙醇胺即作为反应原料，又作为缚酸剂和反应溶剂。
所述步骤S1和步骤S4中，碱性化合物可以是有机碱性化合物，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，也可以是无机碱性化合物，例如Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3等。其中碱强度适中的NaHCO3为最佳。
所述极性非质子溶剂为卤代烃,二氯甲烷为最优选择。
所述步骤S1中，β-苯乙胺、氯乙酰氯、碱性化合物的质量比为1：1：1～1：1.5：2.0；优选的为1：1.1：1.2～1：1.3：1.4，反应时间为2h～6h。
所述步骤S2中，中间体Ⅰ、乙醇胺的质量比为1：20～1：50；优选地为1：10，反应时间为3h～5h。
所述步骤S3中，中间体Ⅱ、TEMPO的质量比为1：0.01～1：0.1，优选地为1：0.03～0.06。
所述步骤S4中，中间Ⅲ、环己甲酰氯、碱性化合物的质量比为1：1.1：1.1～1：2.0：2.5；优选地为1：1.1：1.2～1：1.3：1.4，反应温度为0℃～40℃，反应时间3h～8h。
以上方案，苯乙胺、氯乙酰氯、乙醇胺、环己甲酰氯均为工业化产品，原料易得，价格便宜；所用溶剂种类少，易于回收，且具有工艺简单，生产安全；收率高，成本低等特点。
另外中间体Ⅱ中羟基氧化为醛基后，因反应活性较高，后处理酸性条件下洗涤时，就直接得到中间体Ⅲ，减少了反应步骤，简化了操作，提高了收率。
附图说明
图1为本发明实施例一种吡喹酮的制备方法的反应原理图。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如图1所示，本发明实施例提供了一种吡喹酮制备方法，包括如下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备
将60.59g(0.50mol)β-苯乙胺和50.40g(0.60mol)NaHCO3加入到240g二氯甲烷中，开启搅拌，并降温至0～10℃，滴加氯乙酰氯62.12g(0.55mol)，滴毕升温至20～30℃，搅拌反应3h，加入水200g，搅拌0.5h，静置分液，减压浓缩有机相，回收二氯甲烷，得到中间体Ⅰ90.2g，为白色固体，收率为91.3％，纯度(HPLC)：97.8％。
S2、中间体Ⅱ的制备
将88.94g(0.45mol)中间体Ⅰ和274.86g(4.50mol)乙醇胺加入到反应瓶中，开启搅拌，并升温至60～70℃反应5h，减压回收乙醇胺，向残留液中加入300g水和300g二氯甲烷，控温20～30℃搅拌1h，静置分液，减压浓缩有机相，回收二氯甲烷，得到中间体Ⅱ88.91g，为类白色固体，收率为88.9％，纯度(HPLC)：98.2％。
S3、中间体Ⅲ的制备
将所得的中间体Ⅱ88.91g(0.40mol)和TEMPO 1.88g(0.012mol)加入到360g10％NaHCO3水溶液中，控制温度不大于20℃滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，控温30～40℃反应10h，加入二氯甲烷萃取反应液，二氯甲烷相用10％盐酸溶液洗涤2h，静置分液，浓缩二氯甲烷相得到中间体Ⅲ77.1g，为淡黄色固体，收率为87.5％，纯度(HPLC)：95.4％。
S4、吡喹酮的制备
将60.67g(0.30mol)中间体Ⅲ和30.24g(0.36mol)NaHCO3加入到240g二氯甲烷中，开启搅拌，降温至0～10℃，滴加48.38g(0.33mol)环己甲酰氯，滴加完毕后，控温20～30℃搅拌反应5h，然后向反应瓶中加入150g水，分出有机相，浓缩得到类白色吡喹酮粗品，用95％乙醇重结晶，得到白色固体80.2g，收率85.6％，纯度(HPLC)：99.7％。从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为60.8％。
本具体实施本发明与文献报道的工艺相比，所用原料均为工业化商品，价廉易得，避免了不易得到的氨基乙醛缩二甲醇、氨基物或氨基乙酰卤盐酸盐等昂贵物料的使用，明显降低了生产成本；所用溶剂单一，易于回收套用；整个工艺具有良好的安全性、可控性，目标产品收率高，质量好，总成本低，更适合工业化生产；氧化反应在后处理过程中完成环合反应，减少了反应步骤，简化了操作，提高了收率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、中间体Ⅰ的制备
β-苯乙胺与氯乙酰氯在极性非质子溶剂中，极性非质子溶剂为二氯甲烷，在碱性化合物促进下进行酰化反应，碱性化合物为NaHCO3， 生成中间体Ⅰ：2-氯-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺，酰化反应温度为0～40℃；
S2、中间体Ⅱ的制备
中间体Ⅰ在乙醇胺中进行缩合反应，生成中间体Ⅱ：2-(2-羟基-乙氨基)-N-苯乙基-乙酰胺，缩合反应温度为50～90℃；
S3、中间体Ⅲ的制备
将中间体Ⅱ和TEMPO加入到质量分数为10％的NaHCO3水溶液中，控制温度不大于20℃，滴加次氯酸钠溶液，滴加完毕，控温10℃～40℃反应2h～12h，加入二氯甲烷萃取反应液，所得二氯甲烷相用10％盐酸溶液洗涤2h，静置分液，浓缩二氯甲烷相得到中间体Ⅲ：4-羰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪基[2,1-a]异喹啉；
S4、吡喹酮的制备
将中间体Ⅲ与环己甲酰氯在极性非质子溶剂中，极性非质子溶剂为二氯甲烷，在碱性化合物促进下，碱性化合物为NaHCO3，在0℃～40℃反应生成目标产物吡喹酮。
2.根据权利要求1所述的一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，乙醇胺即作为反应原料，又作为缚酸剂和反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，β-苯乙胺、氯乙酰氯、碱性化合物的质量比为1：1：1～1：1.5：2.0；反应时间为2h～6h。
4.根据权利要求1 所述的一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，中间体Ⅰ、乙醇胺的质量比为1：20～1：50；反应时间为3h～5h。
5.根据权利要求1 所述的一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，中间体Ⅱ、TEMPO的质量比为1：0.01～1：0.1。
6.根据权利要求1所述的一种吡喹酮的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中，中间Ⅲ、环己甲酰氯、碱性化合物的质量比为1：1.1：1.1～1：2.0：2.5；反应温度为0℃～40℃，反应时间3h～8h。
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