CN106831783A - 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

一种磷酸西格列汀中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106831783A
CN106831783A CN201710015635.2A CN201710015635A CN106831783A CN 106831783 A CN106831783 A CN 106831783A CN 201710015635 A CN201710015635 A CN 201710015635A CN 106831783 A CN106831783 A CN 106831783A
Authority
CN
China
Prior art keywords
drop
phosphoric acid
synthetic method
triazol
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710015635.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106831783B (zh
Inventor
梁朝阳
汪静莉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Original Assignee
SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd filed Critical SULI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JIANGYIN Co Ltd
Priority to CN201710015635.2A priority Critical patent/CN106831783B/zh
Publication of CN106831783A publication Critical patent/CN106831783A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106831783B publication Critical patent/CN106831783B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。所述方法包括如下工艺步骤：以2,4,5‑三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N‑二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5‑羟基‑[（2,4,5‑三氟苯基）‑亚乙基]‑二甲基‑[1,3]二氧‑4,6‑二酮的反应液，再加入3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸得产品。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，废水、废固较少，节约成本，适用于工业化生产。

Description

一种磷酸西格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种磷酸西格列汀中间体（(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮）的合成方法，属有机合成技术领域。
背景技术
(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮，CAS No.:764667-65-4，分子结构：
它是合成磷酸西格列汀的重要中间体，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。目前有文献报道其制备方法，具体如下：
文献WO2011025932报道的合成方法分两步：
（一）、以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、特戊酰氯为原料合成5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮；
（二）、再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸加入前一步反应体系中合成(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；
该方法反应的产物杂质较多，导致第二步反应后期不易析晶，容易出现无法析晶现象，产品纯度不高，需要精制，从而导致总体收率偏低，且特戊酰氯成本较高，溶剂N,N-二甲基乙酰胺不易回收，后期废固废水量较大，处理成本也偏高，也不利于环保。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本更低的(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的合成方法。
本发明的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，所述方法是以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，三氟乙酸为起始原料，经过缩合、开环反应制得。
所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、缩合
将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。
2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.5：0.1～0.3：1.2～1.5。
所述有机溶剂A是乙腈、丙酮、中的一种。
其反应式为：
步骤二、开环
再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸重量6倍体积的5%的碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用0.5倍体积的混合溶剂（有机溶剂A：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品。
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐、三氟乙酸相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸的摩尔比为1:0.4。
其反应式为：
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明的合成方法，操作简便，成本较低，产品纯度较高，第一步使用乙酰氯成本相对特戊酰氯较低，有机溶剂易回收，废水，废固较少，第二步的反滴加有利于晶体较易析出且收率与纯度较高，本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，适用于工业化生产，最终所得(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮含量大于99%，收率大于92%。
附图说明
图1 为本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法的第一步反应流程图；
图2 为本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法的第二步反应流程图。
具体实施方式
以下实施例结合工艺流程图对本发明的方法进行进一步的阐述。
实施例1
步骤一、缩合
将2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麦氏酸2.5kg、N,N-二异丙基乙胺4.18kg、DMAP 0.154kg加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯1.5kg，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。
步骤二、开环
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.93kg，液相纯度99.2%，收率92.6%。
实施例2
步骤一、缩合
同实施例1。
步骤二、开环
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.96kg，液相纯度99.3%，收率93.2%。
实施例3
步骤一、缩合
同实施例1。
步骤二、开环
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至装有18L含5%碳酸氢钠的水溶液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.89kg，液相纯度99.5%，收率92.1%。
对比例1
步骤一、缩合
将2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麦氏酸2.5kg、N,N-二异丙基乙胺4.18kg、DMAP 0.154kg加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加特戊酰氯（等摩尔数）2.3kg，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应。
步骤二、开环
同实施例1
得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.0kg，液相纯度98%，收率78.2%。
对比例2
步骤一、缩合
同实施例1
步骤二、开环
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐3.6kg一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸0.54kg，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将18L含5%碳酸氢钠的水溶液滴加至反应液中，控温10~15℃，约3个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用1.5L的混合溶剂（乙腈：水=6:1）漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，(控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa)干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品5.2kg，液相纯度98.4%，收率81%。

Claims (5)

1.一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀中间体为(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、缩合
以2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯为原料合成5 -羟基-[（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮，不出料直接用于下一步反应；
步骤二、开环
再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃，开始滴加三氟乙酸，滴毕后升温至55~60℃，保温反应，然后将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，滴毕后降温至0~5℃，保温，保温结束后抽滤，并用混合溶剂漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，得产品；
所述混合溶剂由有机溶剂A与水混合而成；
所述有机溶剂A是乙腈、丙酮中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、乙酰氯的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.5：0.1～0.3：1.2～1.5。
3.根据权利要求1或2所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：步骤一、缩合过程是：
将2,4,5-三氟苯乙酸、麦氏酸、N,N-二异丙基乙胺、DMAP加入到有机溶剂A中，氮气保护，降温-10~0℃后开始滴加乙酰氯，约2h滴毕，滴毕后升温至0℃保温反应5h，然后升温至30~40℃，得到含有5 -羟基- [（2,4,5-三氟苯基）-亚乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反应液，不出料直接用下一步反应；
步骤二、开环过程是：
再将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐一次性加入步骤一的反应液中，控温30~40℃搅拌0.5h后，开始滴加三氟乙酸，约1h滴毕，滴毕后升温至55~60℃，保温反应6~8h，保温结束后，将反应液滴加至碳酸氢钠水溶液中，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h，保温结束后抽滤，并用0.5倍体积的混合溶剂漂洗滤饼，滤饼送至减压烘箱干燥，干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固体干品。
4.根据权利要求3所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：是将反应液滴加至装有相对起始物料2,4,5-三氟苯乙酸重量6倍体积的5%的碳酸氢钠水溶液中，控温10~15℃，2.5~3.5个小时滴完，滴毕后降温至0~5℃，保温2~3h。
5.根据权利要求3所述的一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，其特征在于：所述减压烘箱干燥过程中，控制温度50~55℃，真空度≥0.085MPa。
CN201710015635.2A 2017-01-10 2017-01-10 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法 Active CN106831783B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710015635.2A CN106831783B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710015635.2A CN106831783B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106831783A true CN106831783A (zh) 2017-06-13
CN106831783B CN106831783B (zh) 2019-02-22

Family

ID=59117097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710015635.2A Active CN106831783B (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106831783B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863837A (zh) * 2018-08-17 2018-11-23 苏利制药科技江阴有限公司 一种磷酸西格列汀杂质的合成方法
CN113666904A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种磷酸西格列汀中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
CN103910634A (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 广东东阳光药业有限公司 西格列汀中间体的制备方法
CN105315286A (zh) * 2014-07-30 2016-02-10 连云港润众制药有限公司 西格列汀的制备

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010032264A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof
CN103910634A (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 广东东阳光药业有限公司 西格列汀中间体的制备方法
CN105315286A (zh) * 2014-07-30 2016-02-10 连云港润众制药有限公司 西格列汀的制备

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863837A (zh) * 2018-08-17 2018-11-23 苏利制药科技江阴有限公司 一种磷酸西格列汀杂质的合成方法
CN113666904A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种磷酸西格列汀中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106831783B (zh) 2019-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN104496952B (zh) 一种达格列净的合成方法
CN106699756B (zh) β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法
CN106349245A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN106046004A (zh) 一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法
CN111205304A (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN104803976A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀原料药的工业生产方法
CN106831783A (zh) 一种磷酸西格列汀中间体的合成方法
AU2018366342A1 (en) Method for preparing Baricitinib
CN114230576A (zh) 一种瑞卢戈利的制备方法
CN112047915B (zh) C-糖苷类衍生物新的制备工艺
CN104326990A (zh) 一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法
CN105315256A (zh) 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN104744390A (zh) 一种依折麦布中间体酮的制备方法
CN107200683A (zh) 一种用于治疗ⅱ型糖尿病达格列净中间体的制备方法
CN104402728A (zh) 5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法
CN104804008B (zh) 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
CN102532138A (zh) 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法
CN101704808A (zh) 制备他汀类化合物的内酯化方法
CN115477653B (zh) 一种曲拉西利关键中间体及曲拉西利的制备方法
CN110669020A (zh) 一种轮环藤宁的制备方法
CN114349749B (zh) 一种阿哌沙班的合成方法
CN109970736A (zh) 一种他达拉非结晶方法
CN106543108A (zh) 一种3‑丙基‑环氧乙烷‑2‑羰基环丙酰胺的工业化制备方法
CN102850241A (zh) 胍基乙酸硝酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant