CN108863837A - 一种磷酸西格列汀杂质的合成方法 - Google Patents

一种磷酸西格列汀杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀杂质为（R）‑3‑（S）‑2‑氨基‑2‑氧代‑1‑苯乙基氨‑4‑（2,4,5‑三氟苯基）丁酸；该发明以β‑酮酸酯、S‑本甘氨酰胺、冰乙酸为起始物料通过席夫碱反应、加氢反应、与水解反应三步工艺连续制备的方法得到。本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，对于更深入广泛的研究其磷酸西格列汀相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。

Description

一种磷酸西格列汀杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及一种磷酸西格列汀杂质((R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)的合成方法，为磷酸西格列汀原料药研究与质量把控提供可靠的杂质来源，属有机合成技术领域。
背景技术
磷酸西格列汀原料药生产过程中产生的一种特定杂质(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，分子结构：
分子式:C18H17F3N2O2，分子量:350.12
它是合成磷酸西格列汀(Sitagliptin)化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪原料药过程中产生的杂质，磷酸西格列汀是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。且效果较好，由于该药在国内上市较晚，而为了保证原料药的安全性与质量控制因此对于该药有关杂质研究非常有必要，该化合物已为多数工艺路线中会产生的杂质。为了保证原料药的安全性与控制其质量，在原料药注册申报过程中对该杂质有明确要求，目前国际上同行的方法是对药品中杂质进行杂质对照品研究分析验证，因此开展对磷酸西格列汀的杂质研究尤为重要，而该杂质为特定杂质目前市场上也少有出售该杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率较高，成本较低的(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法。
本发明的目的是这样实现的，一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，所述方法是以3-酮-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(以下简称β-酮酸酯)、S-本甘氨酰胺、冰乙酸为起始原料，经过席夫碱反应、加氢反应、水解反应制得。
所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、席夫碱反应
将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸,加入到有机溶剂A中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5～10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量溶剂A洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3：(S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯)。
β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩尔比为1：1.1～1.2：5～6。
所述有机溶剂A是异丙醇、乙醇中的一种。
其反应式为：
步骤二、加氢反应
再将化合物3、PtO2或者10％钯碳、冰乙酸、溶剂B加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30～40℃、压力0.6Mpa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20％的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液拉干得到化合物4：(R)-甲基3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯直接用于下一步反应。
化合物3、PtO2、冰乙酸的重量比为1:0.1:1.1。
所述有机溶剂B是四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种。
其反应式为：
步骤三、水解反应
将化合物4、化合物C、四氢呋喃、加入到水中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10％盐酸水溶液调节pH值至3～4，再用乙酸乙酯萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，再加二氯甲烷：甲醇＝15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀杂质：(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸
化合物4、化合物C、四氢呋喃、水的重量比为1:0.2～0.4：12～15:7～8。
所述化合物C是LiOH、NaOH中的一种。
其反应式为：
本发明的优点在于：
本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，节约成本，并通过核磁、质谱、HPLC等得以确认，在目前该特定杂质市场价格较高且难以买到的情况下为磷酸西格列汀原料药的注册、临床研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，对于更深入广泛的研究其磷酸西格列汀相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。最终所得化合物5：((R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸含量大于98.0％，收率大于85％。
附图说明
图1为本发明磷酸西格列汀中间体的杂质合成方法第一步反应流程图。
图2为本发明磷酸西格列汀中间体的杂质合成方法第二步反应流程图。
图3为本发明磷酸西格列汀中间体的杂质合成方法第三步反应流程图。
具体实施方式
以下实施例结合工艺流程图对本发明的方法进行进一步的阐述。
实施例1
步骤一、席夫碱反应
将β-酮酸酯(3.5g)、S-本甘氨酰胺(2.14g)、冰乙酸(4.5g),加入到异丙醇(50ml)中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5～10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量异丙醇洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3：(S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯4.5g，纯度90％，收率76％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，DMSO,D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.37-7.22(m,6H),7.50-7.39(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。
步骤二、加氢反应
再将化合物3(4.0g)、PtO2(0.4g)、冰乙酸(4.5ml)、四氢呋喃(120ml)加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30～40℃、压力0.6Mpa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20％的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯(60mlx2)萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液浓缩干得到化合物4((R)-甲基3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯)4.0g，不出料直接用于下一步反应该步纯度92.5％，收率92.6％。
步骤三、水解反应
将化合物4(4.0g)、LiOH(0.8g)、四氢呋喃(50g)、加入到水(30g)中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10％盐酸水溶液调节pH值至3～4，再用乙酸乙酯(60mlx2)萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，再加二氯甲烷：甲醇＝15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀特定杂质(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸3.0g，纯度98.1％，收率87.4％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.38-7.22(m,6H),7.51-7.38(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。
实施例2
步骤一、席夫碱反应
将β-酮酸酯(35g)、S-本甘氨酰胺(21.4g)、冰乙酸(45g),加入到乙醇(500ml)中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5～10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量乙醇洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3((S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯)47g，纯度92％，收率79％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，DMSO,D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.37-7.22(m,6H),7.50-7.39(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。
步骤二、加氢反应
再将化合物3(40g)、PtO2(4g)、冰乙酸(45ml)、乙醇(1200ml)加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30～40℃、压力0.6Mpa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20％的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯(600mlx2)萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液浓缩干得到化合物4((R)-甲基3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯)42g，不出料直接用于下一步反应，该步纯度93.1％，收率94％。
步骤三、水解反应
将化合物4(40g)、LiOH(8g)、四氢呋喃(500g)、加入到水(300g)中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10％盐酸水溶液调节pH值至3～4，再用乙酸乙酯(600mlx2)萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，再加二氯甲烷：甲醇＝15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀特定杂质(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸32g，纯度98.4％，收率90％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.38-7.22(m,6H),7.51-7.38(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。
实施例3
步骤一、席夫碱反应
将β-酮酸酯(350g)、S-本甘氨酰胺(214g)、冰乙酸(450g),加入到乙醇(5000ml)中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5～10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量乙醇洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3((S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯)480g，纯度92％，收率80％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，DMSO,D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.37-7.22(m,6H),7.50-7.39(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。
步骤二、加氢反应
再将化合物3(400g)、PtO2(40g)、冰乙酸(450ml)、甲醇(12000ml)加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30～40℃、压力0.6Mpa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20％的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯(6000mlx2)萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液浓缩干得到化合物4((R)-甲基3-((S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯)430g，不出料直接用于下一步反应，该步纯度93.5％，收率93％。
步骤三、水解反应
将化合物4(400g)、LiOH(80g)、四氢呋喃(5000g)、加入到水(3000g)中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10％盐酸水溶液调节PH值至3～4，再用乙酸乙酯(6000mlx2)萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，再加二氯甲烷：甲醇＝15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀特定杂质(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸330g，纯度98.6％，收率90％。核磁结构鉴定结果如下：
1HNMR(400MHz，D2O),
δ:3.32(d,J＝16.4Hz,1H),3.47(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(s,1H),5.16(d.J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),7.38-7.22(m,6H),7.51-7.38(m,1H),7.73(s,1H),9.53(d,J＝7.7Hz,1H)。

Claims (7)

1.一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀杂质为（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、席夫碱反应
将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有机溶剂A中，氮气保护反应制得固体化合物3：（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯；
所述有机溶剂A是异丙醇、乙醇中的一种；
步骤二、加氢反应
再将化合物3、催化剂、冰乙酸、有机溶剂B加入到高压釜中，反应制得化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯）；
所述催化剂为PtO2或者10%钯碳；
所述有机溶剂B是四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种；
步骤三、水解反应
将化合物4、化合物C、四氢呋喃、加入到水中，反应得到磷酸西格列汀杂质：（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；
所述化合物C是LiOH、NaOH中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤一中β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩尔比为1：1.1～1.2：5～6。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤二中化合物3、催化剂、冰乙酸的重量比为1:0.1:1.1。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于：步骤三中化合物4、化合物C、四氢呋喃、水的重量比为1:0.2～0.4：12～15:7～8。
5.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤一、席夫碱反应工艺过程是：
将β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有机溶剂A中，氮气保护，加热到40℃保温反应16h后降温5~10℃后开始有固体析出，30分钟后抽滤，并用适量溶剂A洗涤滤饼，滤饼在40℃减压干燥得到固体化合物3（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯）。
6.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤二、加氢反应工艺过程是：
再将化合物3、催化剂、冰乙酸、有机溶剂B加入到高压釜中，氮气置换三次、氢气置换三次，控温30~40℃、压力0.6MPa，搅拌反应16～20h后，将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，20%的氢氧化钠水溶液调节pH值至7左右，再用乙酸乙酯萃取两次后加入无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤液拉干得到化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯直。
7.根据权利要求1-4之一所述的一种磷酸西格列汀杂质的合成方法，其特征在于，步骤三、水解反应工艺过程是：
将化合物4、化合物C、四氢呋喃、加入到水中，控温15～20℃、搅拌反应5～8h后，将反应液控温30～35℃减压浓缩至干，再用10%盐酸水溶液调节PH值至3～4，再用乙酸乙酯萃取两次后，有机相用无水硫酸钠干燥0.5h后过滤，滤液将反应液过滤，滤液控温30～35℃浓缩至干，再加二氯甲烷：甲醇=15:1快速通过300～400目硅胶柱，滤液收集控温30～35℃浓缩至干得到最终化合物5磷酸西格列汀杂质：（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸。
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