В указанном способе получени и 1-(0 ,2-цикло- Ь-0-арабинофуранозил) цитозина используют в качестве реагента хлорангидриды алифатических ot-ацилокс и кислот. При переходе от низших о гацилоксикислот к высшим 20 значительно увеличиваетс температура проведени реакции (80-150°С) и врем протекани реакции (IO-2t ч) : в результате чего выход продукта снижаетс и не превышает 68%. При переходе от первоначально об разующегос диоксаланового произ-водного к 1-(3-0-ацетил-Сг,2-цикло-р-0-ара6инофуранозил )цитозину врем гидролиза в спирте нормального строени в присутствии катал 1затора НСС составл ет V7 . Возможности этого метода лимитируютс доступностью соответствующих ot 9цилоксикислот, Цель изобретени - повышение выхода .целевого продукта и упрощение процесса. Указанна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 1-(0,2-цикло-(-0-арабинофураноэил )цитозина общей формулы где. R СНт,илиН, Яо- С-СНлМЛиИ, и О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворител при с последую щим, в случае необходимости, гидрол зом в спирте нормального строени в присутствии кислотного катализатора в качестве хлорангидрида ацилоксика боновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты. Кроме того,при получении целево продукта общей формулы 1, где R R - С-СН,, в качестве кислотного к 0 тализатора примен ют НСВ. Кроме того, при получении целево го продукта общей формулы 1, где R., в качестве кислотного ката лизатора примен ют хлористый ацетил П р и м е р 1. 1-(3-0-ацетил-0 2-цикло-(Ь-0-арабинофуранозил.)цитози на гидрохлорид. Смесь 2,3 г (0,01 моль) цитидина , 5,95 г (0,03 моль) хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре 4 ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 500 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Осадок фильтруют , промывают безводным эфиром, сушат и получают ,б5 г гидрохлорида 1 З-О-ацетил-5-0- 2-метил-1 ,3-бензодиоксан-4-6н-2-ил )-0 ,2-цикло- -0-арабинофуранозил цитозина с количественным выходом. Без какой либо очистки 1 г (о ,002моль) указанного продукта прибавл ют к 25 мл 0,05 мл раствора сол ной кислоты в метаноле и выдерживают при комнатной температуре 2 ч, после чего метанол отгон ют при пониженном давлении.Кристаллический t остаток нагревают несколько минут с 7 мл смеси хлороформ-ацетон (1:2) и фильтруют. Получают 0,6 г (92% на исходный цитидин) гидрохлорида 1- (3-0-ацетил-0,2-цикло-/Ь-0-арабинофуранозил ) цитозина с т.пл. . По литературным данным т.пл. 25 255°С . УФ: ° 232 и нм (1д 3,96 и . макс ,02). Л V нм (Ige 3,81). triivi Найдено, %: С 43,5; Н +,52; N J3,9B; С1 11,79. Вычислено, %: С А3,5; Н ,65; N 13, С1 11,69Обычными . методами может быть получено основание указанного соединени . . о П р и м е р 2. 1-(0 ,2-цикло-р-D-арабинофуранозил )цитозина гидрохлорид . К 5%-ному раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавл ют 0,97 г (0,002 моль) гидрохлорида 1- 3-0-ацетил-5-0-(2-метил-1 ,3-бензодиоксан-4-он-2-ил)-0 ,2-цикло-р -0-арабинофуранозилД-цитозина и выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель час тично-упаривают при пониженном давлении . Образующийс осадок фильтруют, промывают метанолом, сушат и получают 0,32 г 1-(ол2-цикло-р -0-арабинофуранозил )цитозина. гидрохлорида с т.пл. 265-267 С. По литературным данным т.пл. 266-267 0. Упариванием маточного раствора и последующей кристаллизацией получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Об щий выход вещества составл ет 87 на исходный цитидин. 231 и 263 нм (Ige 3 МС1КС 1,01), нм (Ig €3,81), Найдено, - С 1,25; Н .бб; 15,83; С1 13,8. Вычислено,: С 1,31; Н ,62; N 16,06; С1 13,57. Мол. вес. 261,68. П р и м е р 3. Т- О-арабинофура нозилцитозина.гидрохлорид. К 0,78 г (0,003 моль) 1-(0 ,2-ци ло- -0-арабинофуранозилцитидина добавл ют 15 мл водного раствора триэтиламина (0,5 мл триэтиламина в Т,5 мл воды) и выдерживают при ком натной температуре 5 ч, после чего упаривают досуха. Остаток упаривают 2 раза с 30 мл метанола, а затем раствор ют в 30 мл спирта и прибавл ют концентрированную сол ную кисл ту до рН 2. Получают 0,58 г (70%) гидрохлорида 1-р-D-арабинофуранозил 196-198 С. По литера цитина с т.лл. 19б-198с. турным данным т.пл. . МеОН 228 и 270 нм (Igg 3, и 3,96), JL МеОН 2 нм (Ig 3,71) С 38,65; Н Ц.Э8; Найдено, % 15,13; С1 12,89. ,C10. С 38,70; Н 5,021 Вычислено, N 15,05; С1 12 ,. 72. Мол. вес. 2/9. Прим ер 4. 1-(0 ,2-цикпо-р-D-арабинофуранозил )цитозина гидрохлорид . Смесь 0,50 г (0,0021 моль) цитидина , 1 ,-25 г (0,ООбЗ моль) хлор-,ангидрида ацетилсалициловой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре k ч, после чего прозрачную реакционную массу выливают в 150 мл безводного эфира и перемешивают 15 мин. Ос док фильтруют, промывают безводным эфиром, сушат и получают 0,37 г гидрохлорида }-1;з-0-ацетил-5-0 -(2-метил -1,3-бенздиоксан- -он-2-ил)-О ,2-цикло- -О-арабинофуранозил цитозина 9 К раствору хлористого ацетила в 25 мл безводного метанола прибавл ют 0,97 г (0,002 моль) указанного продукта.и выдерживают при комнатной температуре 6 ч, после чего растворитель частично упаривают при пониженном давлении. Образующийс осадок фильтруют, промывают метанолом , сушат и получают 0,32 г 1-(0,2-цикло- -0-арабинофуранозил) цитозина гидрохлорида, т.пл. 265 2б7 С. По литературным данным т.пл. 2б6-2б7°С. Упариванием фильтрата и последующей кристаллизацией из метанола получают 0,15 г вещества с одинаковыми свойствами. Общий выход вещества - 871 на исходный цитидин . 231 и 263 нм(,97 и woiKCi Ol). 244 нм (Ige 3,81). Найдено, %: С 41,25; Н 4,66; N 15,83; CI 13,48. Вычислено, %: С 41,31; Н 4,б2; N 16,06; С1 13,57. Формула изобретени 1. Способ получени производных 1-(0 ,2-цикло-/ -0-арабинофуранозил )цитозина общей формулы 1 Я --С-СН-5,, О взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацилоксикарбоновой кислоты в среде нейтрального органического растворител при 20-4(ГС с последующим , в случае необходимости, гидролизом в спирте нормального строени в присутствии кислотного катализатора , ОТЛИ11аЮ1ЦИЙ7 9601898 ,
с тем, что, с целью повышени вы-3- Способ по п. 1, о т л и хода целевого продукта и упрощени чающийс тем, что при полупроцесса , в качестве хлорангидридачении целевого продукта общей формуацилоксикарбонавой кислоты использу-лы 1, где R., в качестве кисет хлорангидрид ацетилсалицило-S потного катализатора примен ют хловой кислоты.ристый ацетил.