RS57787B1 - Derivati aminoestara - Google Patents

Derivati aminoestara

Info

Publication number
RS57787B1
RS57787B1 RS20181192A RSP20181192A RS57787B1 RS 57787 B1 RS57787 B1 RS 57787B1 RS 20181192 A RS20181192 A RS 20181192A RS P20181192 A RSP20181192 A RS P20181192A RS 57787 B1 RS57787 B1 RS 57787B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
ethyl
phenyl
ium
oxido
Prior art date
Application number
RS20181192A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabetta Armani
Gabriele Amari
Carmelida Capaldi
Wesley Blackaby
Ian Linney
De Pöel Hervé Van
Charles Baker-Glenn
Naimisha Trivedi
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS57787B1 publication Critical patent/RS57787B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4) i antagonisti muskarinskog M3 receptora. Preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) opisana dalje u tekstu, preparate koji ih sadrže i terapeutsku upotrebu ovih jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) je respiratorni poremećaj koji karakteriše progresivna, ne potpuno reverzibilna, opstrukcija disajnih puteva povezana sa abnormalnim plućnim inflamatornim odgovorom na štetne čestice ili gasove.
[0003] Zbog toga, opuštanje bronhija i potiskivanje inflamatornog odgovora predstavljaju mehanički pristup lečenju HOBP koji može poboljšati simptome kao što su dispneja, šištanje, stezanje u grudnom košu, kašalj i sekrecija sluzi, i poboljšati zdravstveno stanje i smanjiti egzacerbacije.
[0004] Danas, opcije terapija lekovima za HOBP spadaju u 2 opšte klase: bronhodilatatori, (agonisti β2-adrenoceptora, antimuskarinici i metilksantini) i anti-inflamatorni agensi (glikokortikosteroidi i selektivni inhibitori fosfodiesteraze-4 (PDE4)).
[0005] Bronhodilatatori su aktuelni oslonac u lečenju za olakšanje simptoma.
[0006] Efikasnost muskarinskih M3 antagonista, kao antiholinergijskih bronhodilatatora, se zasniva na činjenici da u nekim patološkim stanjima glavna reverzibilna komponenta suženja disajnih puteva kod HOBP pacijenata predstavlja povećanje acetilholina (Ach) oslobođenog u glatkoj muskulaturi disajnih puteva, od strane bronhijalnog postganglijskih eferentnih vlakana. Prema tome, jedinjenja koja antagonizuju dejstvo Ach na muskarinske receptore mogu da se suprotstave bronhokonstrikciji i time poboljšaju funkciju pluća kod ovih pacijenata.
[0007] Muskarinski antagonisti blokiraju dejstvo Ach na muskarinske receptore.
[0008] Trenutno, postoji pet poznatih podvrsta muskarinskih receptora (M1 - M5); glatki mišić i ljudskih disajnih puteva sadrže M1, M2 i M3 receptore. M1 receptori olakšavaju neurotransmisiju preko parasimpatičkih ganglija i slabo su eksprimirani na submukoznim žlezdama u ljudskim disajnim putevima. M2 receptori se nalaze na glatkim mišićnim vlaknima. Neke studije su sugerisale malu ulogu M2 medijacije na inhibiranje relaksacije disajnih glatkih mišića prouzrokovane aktivacijom adenilil ciklaze od strane jedinjenja kao što su beta agonisti. Osim toga, presinaptički M2 receptori su nađeni na postganglijskim parasimpatetičkim nervima koji se pružaju do glatke muskulature disajnih puteva i ćelija koje proizvode mukus.
[0009] Ovi presinaptički M2 autoreceptori obezbeđuju negativan povratni mehanizam koji, kada je stimulisan, inhibira dalje oslobađanje Ach. Poznato je da post-sinaptički M3 receptori posreduju kako kontrakciju glatkih mišića u respiratornom traktu i sekreciju mukusa, što ih čini glavnom metom za oslobađanje od simptoma HOBP. Shodno tome, u disajnim putevima, glavni efekti muskarinskih antagonista su bronhodilatacija i smanjenje sekrecije mukusa preko blokade ACH-indukovanih efekata u parasimpatičkom nervnom sistemu.
[0010] S obzirom na distribuciju muskarinskih receptora, sistemski dostupni agensi koji se vezuju za muskarinske receptore izvan respiratornog trakta imaju potencijal da proizvedu neželjene sporedne efekte kao što je tahikardija, suva usta, urinarna retencija i konstipacija. Dok su suva usta najčešći sistemski antiholinergički sporedni efekat povezan sa upotrebom antimuskarinskih antagonista kao rezultat sistemske blokade M1 i M3 receptora potencijalno najozbiljni sistemski efekat je tahikardija, kao posledica blokade srčanih M2 receptora.
[0011] Antiholinergijski antimuskarinski lekovi za inhalaciju odobreni za lečenje HOBP uključuju Ipratropijum bromid (Atrovent®), oksitropijum bromid (Oksivent®) i tiotropijum bromid (Spiriva®). I ipratropijumom i oksitropijum su agensi kratkog dejstva. Nasuprot tome, tiotropijum bromid je jedini dugo delujući antimuskarinski agens (LAMA eng. long-acting antimuscarinic agens) trenutno na tržištu za HOBP, koji se pokazao pogodnim za administraciju jedanput dnevno u obliku suvog praha. Nekoliko drugih novijih LAMA je novoregistrovano za lečenje HOBP, uključujući aklidinijum bromid i glikopirolat bromid, ili su trenutno u fazi III razvoja, uključujući umeklidinijum.
[0012] Iako su bronhodilatatori prilično efikasni za poppravljanje simptoma, oni ne rešavaju osnovnu hroničnu inflamaciju ili promene u strukturi disajnih puteva.
[0013] Standardni tretman sa glikokortikosteroidima kao anti-inflamatornim agensima je pokazao ograničenu efikasnost. Međutim, među anti-inflamatornim agensima u procesu razvoja, PDE4 inhibitori su se pokazali efikasnim u ublažavanju odgovora raznih inflamatornih ćelija, kroz njihovu sposobnost da podižu nivoe cAMP.
[0014] PDE4 je PDE predominantno eksprimirana u neutrofilima i T ćelijama, sugerišući da bi inhibitori PDE4 mogli biti efikasni u kontroli upale u HOBP. Inhibicija PDE4 u inflamatornim ćelijama utiče na različite specifične odgovore, kao što su proizvodnja i/ili oslobađanje pro-inflamatornih medijatora, uključujući citokine i reaktivne vrste kiseonika, sa dobro dokumentovanom efikasnosti u životinjskim modelima imitirajuć i određene aspekte astme i HOBP, kao i inflamatornu bolest creva, atopični dermatitis, psorijazu i reumatoidni artritis.
[0015] Selektivni inhibitor PDE4, roflumilast (Daxas®) je odobreni inhibitor fosfodiesteraze-4 za lečenje HOBP povezane sa hroničnim bronhitisom i istorijom egzacerbacija. Roflumilast inhibira zapaljenje pluća i emfizem u modelu pušačkog HOBP kod miševa. Kod HOBP pacijenata oralni roflumilast davan 4 nedelje znatno smanjuje broj neutrofila (za 36%) i koncentracije CXCL8 u sputumu. U kliničkim ispitivanjima davanje roflumilasta (500 mg jednom dnevno) 12 meseci je kod HOBP pacijenata u maloj meri poboljšalo funkciju pluća, ali je isto tako malo uticalo na smanjenje egzacerbacija i poboljšanje kvaliteta života. Nedavno je pokazano da roflumilast značajno poboljšava FEV 1 (za oko 50 ml) i smanjuje egzacerbacije (za oko 15%) kod pacijenata sa teškim oboljenjem koji imaju česte egzacerbacije i hipersekreciju mukusa. Roflumilast pruža klinički benefit kada se doda salmeterolu ili tiotropijumu pa može da se koristi kao dodatni tretman kod pacijenata sa teškim obolenjem.
[0016] Međutim, klinička korisnost PDE4 inhibitora je za sada ugrožena pojavom sporednih efekata udruženih sa ovim mehanizmom, uključujući glavobolje, mučnine i povraćanje, koji često ograničavaju maksimalno tolerisanu dozu. Ovaj problem se može prevazići isporukom putem inhalacije i dizajniranjem jedinjenja sa potencijalno boljim terapeutskim prozorom.
[0017] Pošto relaksacija bronhija i potiskivanje inflamatornog odgovora predstavljaju mehanički pristup lečenju HOBP, kombinacija muskarinskog M3 antagonizma sa selektivnom inhibicijom PDE4 može dovesti do nove klase lekova, kombinovanjem bronhodilatatornih i anti-inflamatornih svojstva u jednom molekulu, što može otvoriti nove perspektive u upravljanju HOBP. Dvostruki PDE4 inhibitori/ antagonisti receptora M3 su poznati na primer iz US 2009/203657 A1, Provins et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1834-1839, i Provins et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3077-3080. Osim toga, zajedničke prijave u postupku br. PCT/EP2013/075526, n. PCT/EP2013/075520, i ovaj pronalazak rešavaju gore pomenutu potrebu obezbeđujući jedinjenja iz pronalaska.
SUŠTINA PRONALASKA
[0018] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju i kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4) i kao antagonisti muskarinskih M3 receptora, kompozicije koje ih sadrže i na terapeutsku upotrebu ovih jedinjenja. Pronalazak je naročito usmeren na jedinjenja formule (I),
u kojoj
svaki R1je vodonik ili je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil, hidroksi, -SO2NR<I>R<II>, -CN, -NR<I>SO2R<III>, -NR<I>R<II>, -(CO) NR<I>R<II>i -NR<I>(CO)R<III>, i gde je pomenuti (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, hidroksi i -NR<I>R<II>i gde je pomenuti (C1-C4) alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili (C3-C7) cikloalkil grupa
pri čemu,
R<I>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
R<II>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
R<III>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
n je ceo broj od 1 do 3;
svaki R2je vodonik ili je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil, hidroksi, -SO2NR<I>R<II>, -CN, -NR<I>SO2R<III>, -NR<I>R<II>, -(CO)NR<I>R<II>i -NR<I>(CO)R<III>i gde je pomenuti (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, hidroksi i -NR<I>R<II>i gde je pomenuti (C1-C4) alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili (C3-C7) cikloalkil grupa
pri čemu,
R<I>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
R<II>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
R<III>je vodonik ili (C1-C6) alkil;
m je ceo broj od 1 do 3;
R3i R4su različiti ili isti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine: H, (C3-C7) cikloalkilkarbonil, (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (C3-C7) cikloalkil i (C5-C7) cikloalkenil, (C1-C6) haloalkil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C2-C6) alkenil, i (C2-C6) alkinil; ili R3i R4zajedno sa vezujućim atomima, formiraju 2,2-difluoro-1,3-dioksolan prsten formule (r) kondenzovan sa fenilnim radikalom koji nosi grupe -OR3i -OR4, gde zvezdice označavaju atome ugljenika deljene sa takvim fenilnim prstenom:
svaki R5je izabran iz grupe koju čine: CN, NO2, CF3i atomi halogena;
k je 0 ili ceo broj od 1 do 3;
x' je 0 ili 1;
L1je izabran od veze i -(CH2)p- gde je p ceo broj od 1 do 4;
W1je izabran od dvovalentnog arilena, heteroarilena i zasićene monociklične heterocikloalkilen grupe;
L2je grupa izabrana od: veze, -(CH2)q- gde q je 1 ili 2, [1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2] i [1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2], gde [1] i [2] predstavljaju, respektivno tačku vezivanja grupe L2za prsten W1i za atom azota iz lanca, i pri čemu
[X] je veza ili supstituisana ili nesupstituisana arilenska grupa;
t je ceo broj od 1 do 4;
W2je izabran od aril i heteroaril grupe;
L je veza ili -(CH2)- grupa;
R6je izabran iz grupe koju čine (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil i -CN, gde je pomenuti (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkoksil i hidroksil, ili, alternativno, kada je R6(C1-C4) alkil, W2predstavlja fenilni prsten, jedan od R1predstavlja alkil u orto položaju u odnosu na L, i R1i R6mogu biti vezani tako da sa W2formiraju kondenzovani prstenski radikal izabran od 1H-ciklopropabenzen-1,1-diil, indan-1,1-diil (takođe poznat kao 2,3-dihidro-1H-inden-1, 1-diil), indan-2,2-diil (takođe poznat kao 2,3-dihidro-1 H-inden-2,2-diil), 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,1-diil i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,2-diil;
R7je izabran od vodonika i (C1-C4) alkila opciono supstituisanog sa hidroksi ili -NR11R12i pri čemu su R11i R12nezavisno izabrani od vodonika, (C1-C4) alkila, ili zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu da formiraju zasićenu heterocikloalkil grupu koja ima dodatni heteroatom izabran od O, S i NH;
A je azot koji sadrži grupu koja je izabrana između:
- grupe (a) koja je -(CH2)s-NR8R9pri čemu je s ceo broj od 1 do 4, a R8i R9su nezavisno vodonik ili (C1-C4) alkil; i - grupe (b) koja je izabrana od grupe formule (i), (ii), (iii) ili (iv) kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima; gde je pomenuta grupa (b) opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe R10koje su u svakom pojavljivanju nezavisno izabrane od (C1-C4) alkila i benzila;
njihovih deuterizovanih derivata i farmaceutski prihvatljivih soli, ili njihovih solvata.
[0019] Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I), u kojoj x' je 1, koja su predstavljena formulom (IA) u kojoj negativno naelektrisanje može biti prisutno u atomu kiseonika a odgovarajuće pozitivno naelektrisanje je na susednom atomu azota.
pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L, L1, W1, L2, W2, A, m, n, i k, kako je gore opisano.
[0020] Pronalazak se dalje odnosi na odgovarajuće deuterizovane derivate jedinjenja formule (I) u kojoj je najmanje jedan atom vodonika supstituisan odgovarajućim atomima deuterijuma.
[0021] Pronalazak takođe obuhvata njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate.
[0022] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate jedinjenja formule (I) u kojoj je roditeljsko jedinjenje pogodno modifikovano pretvaranjem bilo koje slobodne kisele ili bazne grupe, ako je prisutna, u odgovarajuću adicionu so sa bilo kojom bazom ili kiselinom koja se konvencionalno smatra farmaceutski prihvatljivom.
[0023] Pogodni primeri pomenutih soli tako mogu da uključuju mineralne ili organske kisele adicione soli baznih ostataka kao što su amino grupe, kao i mineralne ili organske kisele ostatke poput karboksilnih grupa.
[0024] Katjoni neorganskih baza koje se mogu pogodno koristiti za pripremu soli iz pronalaska sadrže jone alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što su kalijum, natrijum, kalcijum ili magnezijum.
[0025] One koje su dobijene reakcijom glavnog jedinjenja, koje ima funkciju baze sa neorganskom ili organskom kiselinom za formiranje soli obuhvataju, na primer, soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline i limunske kiseline.
[0026] Prosečan stručnjak će ceniti da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima reaguju ili iz kojih se talože ili kristališu. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja prema pronalasku su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0027] Obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska su takođe i polimorfni kristalni oblici jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
[0028] U daljem tekstu, jedinjenja formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (la), (Ib), (Ic), (Id) i (I)', njihovi enantiomeri, diastereoizomeri, njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati i polimorfi ili njihovi kristalni oblici definisani u bilo kojem aspektu pronalaska (osim intermedijarnih jedinjenja opisanih u hemijskim procesima) se smatraju "jedinjenjem iz ovog pronalaska".
[0029] Opis dalje obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0030] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja iz pronalaska pojedinačno ili u kombinaciji, u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0031] U sledećem aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema predstavljenom pronalasku za primenu kao lek.
[0032] U jednom aspektu opis prikazuje upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju leka.
[0033] Posebno, pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bilo koje bolesti kod koje je poželjna inhibicija aktivnosti PDE4 uz antagonizam muskarinskih M3 receptora.
[0034] Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska, sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima se mogu administrirati za prevenciju i/ili lečenje oboljenja respiratornog trakta koje karakteriše opstrukcija disajnih puteva, kao što su astma i HOBP. U jednoj realizaciji, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti administrirana za prevenciju i/ili lečenje HOBP.
[0035] U narednom aspektu predmetni opis obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za dobijanje leka za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti kod koje je poželjna inhibicija aktivnosti PDE4 uz antagonizam muskarinskih M3 receptora.
[0036] Osim toga opis obezbeđuje postupak za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti kod koje je poželjna inhibicija aktivnosti PDE4 uz antagonizam muskarinskih M3 receptora, a pomenuti postupak obuhvata administraciju pacijentu, kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz pronalaska.
[0037] Sledeći aspekt opisa obezbeđuje odgovarajući inhalator, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju jedinjenja iz ovog pronalaska, koja respektivno može biti izabrana od jedno- ili više doznog inhalatora suvog praha, kompresorskog inhalatora sa odmerenim dozama ili nebulizatora, a naročito “soft mist” nebulizatora.
[0038] Sledeći aspekt opisa obezbeđuje komplet koji sadrži farmaceutske kompozicije jedinjenja iz pronalaska samog ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka i uređaj koji može biti jedno- ili više-dozni inhalator suvog praha, inhalator sa odmerenim dozama ili nebulizator.
DEFINICIJE
[0039] Termin "halogeni atomi" obuhvata fluor, hlor, brom i jod, a poželjno hlor.
[0040] Termin "(C1-Cx) alkil", gde je x ceo broj veći od 1, se odnosi na ravnolančane i razgranate alkil grupe u kojima je broj konstitutivnih atoma ugljenika u rasponu 1 do x. Primeri alkil grupe su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sek-butil, i-butil i t-butil.
[0041] Po analogiji, termin "(C1-Cx) alkilen" označava dvovalentni (C1-Cx) alkil radikal, u kojem (C1-Cx) alkil je kako je prethodno definisano.
[0042] Termin "(C1-Cx) alkoksi" ili "(C1-Cx) alkoksil" gde je x ceo broj veći od 1 se odnosi na ravnolančane i razgranate alkoksi grupe u kojima je broj konstitutivnih atoma ugljenika u opsegu 1 do x. Primeri alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, ipropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, i-butoksi i t-butoksi.
[0043] Izrazi "(C1-Cx) haloalkil" se odnose na prethodno definisane "(C1-Cx) alkil" grupe u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjen sa jednim ili više atoma halogena, koji mogu biti isti ili različiti jedan od drugog. Primeri navedenih (C1-C6) haloalkil grupa mogu dakle obuhvatati halogene, poli-halogenovane i potpuno halogenovane alkil grupe u kojima su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena, npr. trifluorometil ili difluoro metil grupe.
[0044] Termin "(C3-Cy) cikloalkil", gde je y ceo broj veći ili jednak 3, se odnosi na zasićene ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže od 3 do y atoma ugljenika u prstenu. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0045] Izraz "(C3-Cy) cikloalkilkarbonil" se odnosi na (C3-Cy) cikloalkilCO- grupe u kojima grupa "(C3-Cy) cikloalkil" ima prethodno definisano značenje.
[0046] Termin "(C2-C6) alkenil" se odnosi na ravne ili razgranate, konjugovane ili ne konjugovane, lance ugljenika sa jednom ili više dvostrukih veza, u cis ili trans konfiguraciji, u kojima je broj atoma u rasponu od 2 do 6.
[0047] Termin "(C5-Cz) cikloalkenil", gde je z ceo broj veći ili jednak 5, se odnosi na ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže od 5 do z ugljenikovih atoma i jednu ili više dvostrukih veza.
[0048] Termin "(C2-C6) alkinil" se odnosi na ravne ili razgranate lance ugljenika sa jednom ili više trostrukih veza pri čemu je broj atoma u opsegu 2 do 6.
[0049] Termin "arilen" označava dvovalentni mono- ili bi-ciklični sistem koji ima 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan. Primeri pogodnih arilena uključuju, na primer fenilendiil, naphtalendiil, tetrahidronaftalendiil, indandiil, indendiil radikale u bilo kom pogodnom položaju i slično.
[0050] Izraz "heteroarilen" se odnosi na dvovalentne monociklične prstenske sisteme sa 5 do 6 atoma u prstenu, i u kojima je najmanje jedan atom prstena heteroatom (npr. N, NH, S ili O). Neograničavajući primeri pogodnih heteroarilenskih sistema obuhvataju, na primer, tiofenediil, furandiil, piroldiil, pirazoldiil, imidazoldiil, triazoldiil, tetrazoldiil, izoksazoldiil, oksazoldiil, isotiazoldiil, tiazoldiil, piridindiil radikale u bilo kom pogodnom položaju, i slično.
[0051] Izraz "heterocikloalkil" se odnosi na monociklične cikloalkil grupe sa 3 do 6 atoma u prstenu, u kojem je najmanje jedan atom ugljenika iz prstena zamenjen heteroatomom (npr. N, NH, S ili O). Neograničavajuće primere heterocikloalkila predstavljaju: pirolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, azetidinil.
[0052] Izraz "zasićeni monociklični heterocikloalkilen" označava dvovalentne zasićene monociklične cikloalkil grupe sa 3 do 6 atoma u prstenu u kojima je bar jedan atom ugljenika u prstenu zamenjen heteroatomom (npr. N, NH, S ili O). Neograničavajuće primere "zasićenih monocikličnih heterocikloalkilena" predstavljaju: pirolidindiil, tiazolidindiil, imidazolidindiil, oksazolidindiil, piperazindiil, piperidindiil, morfolindiil, tiomorfolindiil, azetidindiil radikali u bilo kom pogodnom položaju, i slično.
[0053] Termin "aril" se odnosi na mono ili bi-ciklične sisteme koji imaju 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan.
[0054] Izraz "heteroaril" se odnosi na mono ili bi-ciklične sisteme sa 5 do 11 atoma u prstenu, u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan i u kojima je najmanje jedan atom prstena heteroatom (npr. N, NH, S ili O).
[0055] Primeri pogodnih aril ili heteroaril monocikličnih sistema sa 5 do 6 atoma u prstenu obuhvataju, na primer, fenil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, piridil, furanil izvedene radikale i slično.
[0056] Primeri pogodnih aril ili heteroaril bicikličnih sistema sa više od 6 atoma u prstenu uključuju naftalenil, bifenilenil, tetrahidronaftalenil, purinil, pteridinil, benzimidazolil, benzotriazolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, izoindolil, indazolil, benzotienil, benzofuranil, benzoksazolil, dihidrobenzo dioksinil, dihidrobenzo dioksepinil, benzooksazinil radikale i slično.
[0057] Izraz "heterociklični prstenski sistem" označava opsiono supstituisane jedno-, dvo- ili tri-ciklične prstenske sisteme koji mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni, kao što je heterocikloalkil ili heteroaril koji imaju 5 do 11 atoma u prstenu u kojima je najmanje jedan atom prstena heteroatom (npr. N, S ili O). Primeri "heterocikličnih prstenskih sistema" predstavljaju: pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, piperidinil, hinuklidinil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktanil ili dehidroksi skopin radikal sve opciono supstituisane kiseonikom, (C1-Cx) alkilom ili benzilom na atomu azota.
[0058] Kako se koristi u ovom opisu okso grupa je predstavljena sa (O) kao alternativa drugom uobičajenom predstavljanju, npr (=O). Tako je u pogledu opšte formule karbonil grupa ovde poželjno predstavljena kao -C(O)- kao alternativa drugim uobičajenim prezantacijama poput -CO-, -(CO)- ili -C (=O)-. Generalno grupa u zagradi je bočna grupa, koja nije uključena u lanac, a zagrade se koriste, kada se smatra korisnim, za lakše razumevanje linearnih hemijskih formula; npr. sulfonil grupa -SO2-može biti predstavljena i kao -S(O)2- da se razjasni razlika u odnosu na sulfinsku grupu -S(O)O-.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0059] Ovaj pronalazak je usmeren na klasu jedinjenja koja deluju kao inhibitori enzima fosfodiesteraze 4 (PDE4) i kao antagonisti muskarinskog M3 receptora.
[0060] Ovaj pronalazak se odnosi na derivate opšte formule (I), njihove deuterizovane derivate i farmaceutski prihvatljive soli ili solvate,
gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1, W1, L2, W2, L, A, n, m, k i x' kako je gore definisano.
[0061] Poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima je "zasićeni heterociklični prstenski sistem " A predstavljen grupama formule (i), (ii), (iii) ili (iv):
u kojim
f = 1, 2 ili 3;
g = 1, 2 ili 3.
a zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za atom kiseonika iz formule (I).
[0062] Još poželjnije A je predstavljeno grupom formule (i) ili (ii):
u kojoj f je 1, g je 2, a zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za atom kiseonika iz formule (I).
[0063] Stručnjacima u tehnici će biti jasno da jedinjenja opšte formule (I) sadrže najmanje jedan stereogeni centar, predstavljen atomom ugljenika (1), pa stoga postoje kao optički stereoizomeri.
[0064] Stručnjaku će biti jasno da jedinjenja prema pronalasku mogu imati dva stereogena centra (npr. na atomima ugljenika (1) i (2)), tako da mogu egzistirati u obliku četiri diastereoizomera. Kada jedinjenja prema pronalasku poseduju više od dva stereogena centra, ona će egzistirati kao 2<n>diastereoizomeri (pri čemu se n ovde odnosi na broj stereogenih centara). Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše u bilo kom odnosu obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0065] U poželjnom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)', koja su jedinjenja formule (I) kako je prethodno definisano, u kojoj je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) ona koja je prikazana ispod:
[0066] Apsolutna konfiguracija za ugljenik (1) je dodeljena na osnovu Cahn-Ingold-Prelog nomenklature na bazi prioriteta grupa.
[0067] U jednom poželjnom ostvarenju pronalaska, za jedinjenja formule (I), apsolutna konfiguracija na atomu ugljenika (1) je (S).
[0068] U jednom aspektu, kada je A grupa formule (I) kako je prethodno definisano, jedinjenja formule (I), u kojoj (2) predstavlja asimetrični centar, može da egzistira najmanje kao četiri para ovde prijavljenih diastereoizomera (Ia), (Ib), (Ic) i (Id), koji su obuhvaćeni obimom predstavljenog pronalaska.
[0069] Stručnjaku će biti jasno da jedinjenja formule (la), (Ib), (Ic), (Id) takođe mogu biti dobijena kao pojedinačni diastereoizomeri pri čemu je konfiguracija na stereogenom centru na atomu ugljenika (2) definisana kao (R) ili (S).
[0070] U jednom izvođenju, jedinjenja formule (la) su obezbeđena kako je gore navedeno ili njihovi pojedinačni diastereoizomeri.
[0071] Razume se da sve poželjne grupe ili ovde opisane realizacije za jedinjenja formule (I) mogu da se kombinuju međusobno i odnose se mutatis mutandis na jedinjenja formule (IA), (IB), (IC), (ID), (la), (Ib), (Ic), (Id) i (I)’.
[0072] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (lA), koja su N-oksidi na piridinskom prstenu jedinjenja formule (I) gde x' je 1, njihove deuterizovane derivate i farmaceutski prihvatljive soli i solvate:
pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L, L1, W1, L2, W2, A, m, n i k kako je gore opisano.
[0073] U poželjnoj realizaciji, k je 2 a R5su halogeni atomi. U sledećoj poželjnoj realizaciji takav R5su dva atoma hlora u položajima 3 i 5 piridinskog prstena.
[0074] U jednom poželjnoj realizaciji, R4je izabran od (C1-C6) alkila, a R3je izabran od (C3-C7) cikloalkila ili (C1-C6) alkila koji je opciono supstituisan sa (C3-C7) cikloalkilom.
[0075] U sledećoj poželjnoj realizaciji, i R3i R4su metil.
[0076] Poželjno jedinjenje formule (I) je ono u kojem W2predstavlja fenilni prsten, L je veza, a jedan R1, u orto položaju u odnosu na L i R6može biti vezan tako da formira prstenski radikal, prema opštoj formuli (IB)
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R7, A, L1, W1, L2, m, k i x' kako je gore definisano za jedinjenja formule (I); njihove deuterizovane derivate i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0077] U još poželjnijem jedinjenju formule (IB) L1je veza, W1je dvovalentna grupa izabrana od tiofen-2,5-diil, tiofen-2,4-diil, fenilen-1,4-diil, fenilen-1,3-diil i fenilen-1,2-diil, L2je -(CH2)-, R7je H, a R1, R2, R3, R4, R5, A, m i k su kao je gore definisano za jedinjenja formule (I); njihovi deuterizovani derivati i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0078] Drugo poželjno jedinjenje formule (I) je ono u kojem W2predstavlja fenilni prsten, a L je veza prema opštoj formuli (IC):
u kojoj je R6izabran od metil, etil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metoksimetil, trifluorometil i difluorometil, a R1, R2, R3, R4, R5, R7, A, L1, W1, L2, m, n, k i x' su kako je gore definisano za jedinjenja formule (I); i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0079] U još poželjnijem jedinjenju formule (IC) L1je veza, W1je dvovalentna grupa izabrana od tiofen- 2,5-diil, tiofen-2,4-diil, fenilen-1,4-diil, fenilen-1,3-diil i fenilen-1,2-diil, L2je -(CH2)-, R7je H ili metil, R6je izabran od metil, etil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metoksimetil, trifluorometil i difluorometil, a R1, R2, R3, R4, R5, A, m, n , k i x' su kako je gore definisano za jedinjenja formule (I); i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0080] Drugo poželjno jedinjenje formule (I) je ono u kojem L1je veza, W1je izabran od dvovalentne zasićene monociklične heterocikloalkilen grupe, predstavljene opštom formulom (ID),
i u kojoj
Y je S ili CH2;
L2je grupa izabrana od -(CH2)q- gde q je 1 ili 2, [1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2] i [1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2], gde [1] i [2] predstavljaju, respektivno tačke vezivanja grupe L2na zasićeni monociklični heterocikloalkilen prsten (W1) i atom azota iz lanca, i gde
[X] je veza ili supstituisana ili nesupstituisana arilenska grupa izabrana od fenilen-1,4-, -1,3- i -1,2-diila; t je ceo broj od 1 do 4;
i gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, W2, m, n, k i x' kako je gore definisano za jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0081] Prema poželjnom rešenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja niže navedena:
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksi-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat format so
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]4-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]benzoat
[(3R)-huinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etoksi] karbonilfenil] metilamino] indan-1-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksikarbonilindan-1-il] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-fenil-1-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksikarbonil-propil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi- fenil) etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksietil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]4-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil] benzoat
Pojedinačni diastereoizomer [(3R)-huinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etoksi] karbonilfenil] metilamino]indan-1-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(3R)-huinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etoksi] karbonilfenil] metilamino]indan-1-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksikarbonilindan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksikarbonilindan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1 -fenil-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(3R)-1-oksidohuinuklidin-1-ijum-3-il]oksi-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(2-dimetil-amino etiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil)oksikarbonil]indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksi-etil]-metilamino]metil] tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(metoksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksietil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(2-dimetilaminoetiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(2-dimetilaminoetiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil) oksikarbonil] indan-1-il]amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil) oksikarbonil] indan-1-il] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-fenil-1-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksikarbonilpropil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-fenil-1-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksikarbonilpropil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksi-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksi-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il] oksi-etil]-metil-amino] metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksi-etil]-metil-amino] metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-huinuklidin-3-il]oksi-etil]amino] metil] tiofen-2-karboksilat
i njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0082] Izraz "pojedinačni diastereomer" je naveden pored hemijskog naziva svakog jedinjenja formule (I) izdvojenog kao pojedinačni diastereoizomer čija apsolutna konfiguracija na stereogenom atomu ugljenika (2) za koji je vezan R6nije utvrđena.
[0083] Opis se takođe odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0084] Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti prema opštem postupku sinteze iz Šeme A i Šeme B koje su prikazane ispod ili prema malo izmenjenim procedurama koje stručnjak može lako da primeni.
[0085] U sledećoj Šemi A i Šemi B su opisana samo jedinjenja formule (I) gde X' je 1, koja odgovaraju jedinjenjima formule (IA), počev od piridin N-oksida(III) opisanih u zajedničkoj i u postupku međunarodnoj prijavi br. PCT/EP2013/075520. Svako odgovarajuće jedinjenje formule (I) u kojoj X' je 0 mogu biti slično dobijena polazeći od neoksidovanih piridina, analoga jedinjenja (V) opisanih u zajedničkoj međunarodnoj prijavi u postupku br. PCT/EP2013/075520.
[0086] Procese pripreme opisane ispod i prijavljene u sledećoj Šemi A ne treba posmatrati kao ograničenje obima metoda sinteteze dostupnih za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0087] U sledećoj Šemi A i Šemi B, za jedinjenja formule (IA) i jedinjenja formule (II) do (XXI), ukoliko nije drugačije naznačeno, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1, W1, L2, W2, L, A, n, m, k i x' su kako je gore definisano, PG je zaštitna grupa a Y je grupa izabrana od: veze, -CH2-, [1]-(CO)-[X]-(CH2)t'-[2] i [1]-(SO2)-[X]-(CH2)t'-[2], gde [1] i [2] predstavljaju, respektivno tačke vezivanja grupe Y za prsten W1i za formil grupu, i gde je [X] veza ili supstituisana ili nesupstituisana arilenska grupa a t' je 0 ili ceo broj od 1 do 3.
Šema A
[0088] Jedinjenja formule (IA) mogu biti pripremljena prema donjoj Šemi 1/(S1) reakcijom jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (V) kako je dole predstavljeno.
Šema 1 (S1)
[0089] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (V), u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, DCM ili etanol u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina, i opciono baze, kao što je trietilamin, i redukcionog sredstva, kao što je NaB(OAc)3H, ili NaBH3CN, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 0 °C ili 40 °C.
[0090] Jedinjenja formule (II) mogu se pripremiti prema donjoj Šemi 2/(S2) reakcijom jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem formule (III) kako je dole predstavljeno.
Šema 2 (S2)
[0091] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem formule (III) u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje, poput EDC/ DMAP ili HATU, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0092] Jedinjenja formule (III) mogu se dobiti kao što je opisano u zajedničkoj međunarodnoj prijavi koja je u postupku, br. PCT/EP2013/075520.
[0093] Jedinjenja formule (V) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 3/(S3) deprotekcijom jedinjenja formule (VI).
Šema 3 (S3)
[0094] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (VI) sa izvorom vodonika, kao što je amonijum-formijat ili gasoviti vodonik preko pogodnog katalizatora, kao što je 10% Pd/C, u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOAc, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0095] Jedinjenja formule (V) se takođe mogu dobiti reagovanjem jedinjenja formule (VI) u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0096] Jedinjenja formule (VI) mogu se pripremiti prema donjoj Šemi 4/(S4) reakcijom jedinjenja formule (VIII) sa jedinjenjem formule (VII) kako je dole predstavljeno.
Šema 4 (S4)
[0097] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (VIII) sa jedinjenjem formule (VII) u pogodnom rastvaraču, kao što je THF u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje, poput DCC/ HOBt ili EDC/DMAP ili HATU, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 40 °C.
[0098] Jedinjenja formule (VIII) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 5/(S5) reakcijom jedinjenja formule (IX) kako je dole predstavljeno.
Šema 5 (S5)
[0099] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (IX) sa benzil hloroformatom ili diterc-butil dikarbonatom, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF/voda ili 1,4-dioksan/voda, u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidroksid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je 0 °C ili na sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi.
[0100] Jedinjenja formule (V) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 6/(S6) reakcijom jedinjenja formule (X) kako je dole predstavljeno.
Šema 6 (S6)
[0101] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (X) u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, u prisustvu pogodne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0102] Jedinjenja formule (X) mogu biti pripremljena prema donjoj Šemi 7/(S7) reakcijom jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (VII) kako je dole predstavljeno.
Šema 7 (S7)
[0103] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XI) sa jedinjenjem formule (VII) u pogodnom rastvaraču, kao što je THF u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje, poput DCC/HOBt ili EDC/DMAP ili HATU, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 40 °C.
[0104] Jedinjenja formule (XI) mogu biti pripremljena prema donjoj Šemi 8/(S8) reakcijom jedinjenja formule (XII) kako je dole predstavljeno.
Šema 8 (S8)
[0105] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XII) sa pogodnom bazom, poput NaOH u odgovarajućem rastvaraču, kao što je MeOH na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 50 °C.
[0106] Jedinjenja formule (XII) mogu biti pripremljena prema donjoj Šemi 9/(S9) reakcijom jedinjenja formule (XIII) kako je dole predstavljeno.
Šema 9 (S9)
[0107] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XIII) sa odgovarajućim Grignard reagensom, kao što je metil magnezijum bromid ili etil magnezijum bromid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar na pogodnoj temperaturi kao što je na -78 °C, 0 °C ili sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi.
[0108] Jedinjenja formule (V) mogu takođe biti pripremljena prema donjoj Šemi 10/(S10) reakcijom jedinjenja formule (XIV) kako je dole predstavljeno.
Šema 10 (S10)
[0109] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XIV) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF ili 1,4-dioksan, u prisustvu pogodne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0110] Jedinjenja formule (XIV) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 11/(S11) reakcijom jedinjenja formule (XV) kako je dole predstavljeno.
Šema 11 (S11)
[0111] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (XV) sa sredstvom za alkilovanje, kao što je paraformaldehid ili jodometan, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili 1,4-dioksan, u prisustvu pogodne baze kao što je DBU ili natrijum hidrid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je 0 °C ili na sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi.
[0112] Jedinjenja formule (XV) se mogu se pripremiti prema donjoj Šemi 12/(S12) reakcijom jedinjenja formule (XVI) kako je dole predstavljeno.
Šema 12 (S12)
[0113] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (XVI) sa arilkarboksaldehidom, poput benzaldehida ili 4-metoksibenzaldehida, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, DCM ili etanol u prisustvu opcione baze, kao što je trietilamin, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 0 °C ili 40 °C.
[0114] Jedinjenja formule (XVI) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 13/(S13) reakcijom jedinjenja formule (XVII) kako je dole predstavljeno.
Šema 13 (S13)
[0115] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XVII) sa izvorom vodonika, kao što je amonijum-formijat ili gasoviti vodonik preko pogodnog katalizatora, kao što je 10% Pd/C, u pogodnom rastvaraču, kao što je EtOAc, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura.
[0116] Jedinjenja formule (XVI) se takođe mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (XVII) u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, u prisustvu pogodne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, pri odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentana) temperatura.
[0117] Jedinjenja formule (XVII) mogu se pripremiti prema donjoj Šemi 14/(S14) reakcijom jedinjenja formule (XVIII) sa jedinjenjem formule (VII) kako je dole predstavljeno.
Šema 14 (S14)
[0118] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (XVIII) sa jedinjenjem formule (VII) u pogodnom rastvaraču, kao što je THF u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje, poput DCC/HOBt ili EDC/DMAP ili HATU, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 40 °C.
[0119] Jedinjenja formule (XVIII) može se dobiti prema donjoj Šemi 15/(S15) reakcijom jedinjenja formule (XIX) kako je dole predstavljeno.
Šema 15 (S15)
[0120] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XIX) sa benzil hloroformatom ili diterc-butil dikarbonatom, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF/voda ili 1,4-dioksan/voda, u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidroksid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je 0 °C ili na sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi.
Šema B
[0121] Jedinjenja formule (IA) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 16/(S16) reakcijom jedinjenja formule (XX) kako je dole predstavljeno.
[0122] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (XX), u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, DCM ili etanol u prisustvu opcione kiseline, kao što je sirćetna kiselina, i redukcionog sredstva, kao što je Nab(OAc)3H, ili NaBH3CN, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobu (ili okoline) temperatura ili 0 °C ili 40 °C.
[0123] Jedinjenja formule (XX) se mogu pripremiti prema donjoj Šemi 17/(S17) reakcijom jedinjenja formule (XXI) kako je dole predstavljeno.
Šema 17 (S17)
[0124] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reagovanje jedinjenja formule (XXI) sa sredstvom za alkilovanje, kao što je paraformaldehid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili 1,4-dioksan, u prisustvu pogodne baze kao što je DBU ili natrijum hidrid, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je 0 °C ili sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi.
[0125] Jedinjenja formule (XXI) se mogu dobiti prema donjoj Šemi 18/(S18) reakcijom jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (XVI) kako je dole predstavljeno.
Šema 18 (S18)
[0126] Tipični uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (XVI) u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, DCM ili etanol u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina, i opciono baze, kao što je trietilamin, na odgovarajućoj temperaturi, kao što je sobna (ili ambijentalna) temperatura ili 0 °C ili 40 °C.
[0127] Opisani postupci su posebno pogodni jer su podložni prikladnoj modulaciji, kroz bilo koju odgovarajuću varijantu poznatu stručnjaku, tako da se dobije bilo koje od željenih jedinjenja iz pronalaska. Ovakve varijante su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0128] Iz svega navedenog, stručnjaku bi trebalo da bude jasno da bilo koja od opisanih grupa može biti prisutna kao takva ili u bilo kojem pravilno zaštićenom obliku.
[0129] Posebno, funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima formule II do XIII i koje bi mogle generisati neželjene sporedne reakcije i nusproizvodi, moraju biti adekvatno zaštićeni pre izvođenja alkilacije, acilovanja, kuplovanja, oksidacije ili sulfonovanja. Isto tako nakon završetka navedenih reakcija, može uslediti naknadna deprotekcija tih istih zaštićenih grupa.
[0130] Prema ovom pronalasku, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "zaštitna grupa" označava zaštitnu grupu prilagođenu za zaštitu funkcionalne grupe za koju je vezana. Tipično, zaštitne grupe se koriste za čuvanje amino, hidroksi ili karboksi funkcija.
Odgovarajuće zaštitne grupe tako mogu da uključuju, na primer, benzil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, alkil ili benzil estre ili slično, koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike [videti, za opštu referencu, TW Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y.1999)].
[0131] Isto tako, selektivna zaštita i deprotekcija bilo koje od navedenih grupa, na primer uključujući karbonil, hidroksi ili amino grupu se može izvesti prema dobro poznatim postupcima koji se uobičajeno koriste u hemiji organske sinteze.
[0132] Opciona salifikacija jedinjenja formule (I) može pravilno da se izvrši prevođenjem bilo koje od slobodnih kiselih ili amino grupa u odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli. U ovom slučaju, svi operativni uslovi korišćeni za opcionu salifikaciju jedinjenja iz ovog pronalaska su u okviru uobičajenog znanja stručnjaka.
[0133] Iz svega navedenog, stručnjaku bi trebalo da bude jasno da prethodni proces, uključujuči i bilo koju njegovu varijantu za dobijanje odgovarajućih jedinjenja iz pronalaska može biti pogodno modifikovan tako da se reakcioni uslovi prilagode specifičnim potrebama, na primer izborom odgovarajućih sredstava za kondenzovanje, rastvarača i zaštitnih grupa, zavisno od slučaja.
[0134] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja iz pronalaska u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, na primer, onih opisanih u Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., NY, U.S.A.
[0135] Administracija jedinjenja iz pronalaska može biti ostvarena u skladu sa potrebama pacijenta, na primer, oralno, nazalno, parenteralno (subkutano, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno i putem infuzije), inhalacijom, rektalno, vaginalno, topikalno, lokalno, transdermalno i okularnom administracijom. Različiti čvrsti oralni oblici za doziranje mogu biti upotrebljeni za davanje jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući takve čvrste oblike kao što su tablete, gel kapsule, kapsule, granule, pastile i praškovi. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu administrirati sama ili u kombinaciji sa različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima (kao što su saharoza, manitol, laktoza, skrob) i ekscipijentima poznatim u tehnici, uključujući, ali ne ograničavajući se na agense za suspendovanje, sredstva za povećanje rastvorljivosti, pufere, veziva, dezintegrante, konzervanse, sredstva za bojenje, arome, lubrikante i slično. Kapsule sa vremenskim oslobađanjem, tablete i gelovi su takođe korisni u administraciji jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0136] Različiti tečni oralni dozni oblici mogu takođe biti upotrebljeni za administraciju jedinjenja iz pronalaska, uključujući vodene i ne-vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi dozni oblici mogu takođe sadržati pogodne inertne diluente poznate u struci, kao što je voda i pogodne ekscipijente poznate u struci, kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, zaslađivači, arome, kao i agensi za emulgovanje i/ili za suspendovanje jedinjenja iz pronalaska. Jedinjenja iz pronalaska mogu da se injektiraju na primer, intravenozno, u obliku izotoničnog sterilnog rastvora. Mogući su i drugi preparati.
[0137] Supozitorije za rektalnu administraciju jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena mešanjem jedinjenja sa pogodnim ekscipijentom kao što je kakao buter, salicilati i polietilen glikoli.
[0138] Formulacije za vaginalnu administraciju mogu biti u obliku kreme, gel, paste, pene ili sprej formule koja, pored aktivnog sastojka, sadrži pogodne nosače poznate u tehnici.
[0139] Za topikalnu administraciju, farmaceutska kompozicija može biti u obliku krema, masti, tečnih masti, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, rastvora, pasta, praškova, sprejeva i kapi pogodnih za administraciju na kožu, u oko, uho ili nos. Lokalna primena može takođe uključivati transdermalnu administraciju putem sredstava kao što su transdermalni flasteri.
[0140] Za lečenje oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema ovom pronalasku poželjno se administriraju inhalacijom.
[0141] Inhalacioni preparati obuhvataju inhalacione prahove, aerosol sa odmerenim dozama i propelantom ili formulacije za inhalaciju bez propelanta i mogu se administrirati putem odgovarajućih inhalatora koji respektivno mogu biti izabrani od inhalatora za suvi prah, kompresorskih inhalatora sa odmerenim dozama ili nebulizatora.
[0142] Za administraciju u vidu suvog praha mogu da se koriste jedno- ili više-dozni inhalatori poznati iz stanja tehnike. U tom slučaju prah može biti punjen u želatin, plastiku ili druge kapsule, kasete ili blister pakovanja ili u rezervoar.
[0143] Praškastim jedinjenjima iz pronalaska se može dodati diluent ili nosač, generalno netoksičan i hemijski inertan u odnosu na jedinjenja iz pronalaska, npr. laktoza ili bilo koji drugi aditiv pogodan za poboljšanje frakcije koja se udiše.
[0144] Inhalacija aerosola koji sadrže potisni gas kao što su hidrofluoroalkani mogu sadržati jedinjenja iz ovog pronalaska bilo u rastvoru ili u dispergovanom obliku. Formulacije sa propelantom mogu takođe sadržati i druge sastojke kao što su ko-rastvarači, stabilizatori, a opciono i drugi ekscipijenti.
[0145] Formulacije za inhalaciju bez propelanta koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija u vodenom, alkoholnom ili hidroalkoholnom medijumu i mogu se isporučivati pomoću mlaznica ili ultrazvučnih nebulizatora poznatih iz stanja tehnike ili pomoću mekog magla soft-mist raspršivača kao što je Respimat®.
[0146] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti administrirana kao jedino aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sastojcima, uključujući one koje se trenutno koriste u lečenju respiratornih poremećaja, npr. beta2-agonisti, antimuskarinski agensi, kortikosteroidi, inhibitori mitogenom-aktiviranih proteinskih kinaza (P38 MAP kinaze), inhibitori nuklearnog faktora kapa-B kinaza podjedinica beta (IKK2), inhibitori humane neutrofilne elastaze (HNE), inhibitori fosfodiesteraze 4 (PDE4), modulatori leukotrijena, nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL) i regulatori mukusa.
[0147] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska, sa p2-agonistima izabranim iz grupe koju čine karmoterol, vilanterol (GSK-642444), indakaterol, milveterol, arformoterol, formoterol, salbutamol, levalbuterol, terbutalin, AZD-3199, olodaterol (BI-1744-CL), abediterol (LAS-100977), bambuterol, izoproterenol, prokaterol, klenbuterol, reproterol, fenoterol i ASF-1020 i njihove soli.
[0148] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska sa kortikosteroidom izabranim iz grupe koju čine flutikazon propionat, flutikazon furoat, mometazon furoat, beklometazon dipropionat, ciklezonid, budezonid, GSK 685698, GSK 870086.
[0149] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska, sa antimuskarinskim agensom izabranim iz grupe koju čine aklidinijum, tiotropijum, ipratropijum, trospijum, glikopironijum i oksitropijum soli.
[0150] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska sa inhibitorom PDE4 izabranim iz grupe koju čine AN-2728, AN-2898, CBS-3595, apremilast, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB- 211913, AWD-12-281, cipamfilin, cilomilast, roflumilast BAY19-8004 i SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPIPD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, oglemilast, OX-914, tetomilast, MEM-1414 i RPL-554.
[0151] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska sa inhibitorom p38 MAP kinaze izabranim iz grupe koju čine semapimod, talmapimod, pirfenidon, PH-797804, GSK-725, minokin i losmapimod i njihove soli.
[0152] U poželjnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz pronalaska sa IKK2 inhibitorom.
[0153] Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz pronalaska sa HNE inhibitorom izabranim iz grupe koju čine AAT, ADC-7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira, AAT IV, PGX-100, elafin, SPHD-400, prolastin C i prolastin inhaliran.
[0154] Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz pronalaska sa modulatorom leukotriena izabranim iz grupe koju čine montelukast, zafirlukast i pranlukast.
[0155] Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz pronalaska sa NSAIL izabranim iz grupe koju čine ibuprofen i ketoprofen.
[0156] Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije jedinjenja iz pronalaska sa regulatorom sluzi izabranim iz grupe koju čine INS-37217, dikvafozol, sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI- 1956 i gefitinib.
[0157] Doze jedinjenja iz pronalaska će zavisiti od razli čitih faktora uključuju ći konkretnu bolest koja se leči, ozbiljnost simptoma, put administracije, učestalost intervala doziranja, konkretno jedinjenje koje se koristi, efikasnost, toksikološki profil i farmakokinetički profil jedinjenja.
[0158] Pogodno, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu administrirati npr., u dozi koja sadrži između 0.001 i 1000 mg/dan, poželjno između 0.1 i 500 mg/dan.
[0159] Kada se administriraju inhalacijom, doza jedinjenja prema ovom pronalasku pogodno sadrži između 0.01 i 20 mg/dan, poželjno između 0.1 i 10 mg/dan.
[0160] Poželjno, jedinjenja prema ovom pronalasku sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima mogu biti administrirana za prevenciju i/ili lečenje bilo koje opstruktivne bolesti kao što je astma, hronični bronhitis i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP).
[0161] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti administrirana za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti kod koje je potrebna inhibicija PDE4 ili M3 antagonizam. Pomenute bolesti uključuju: alergijska stanja bolesti, kao što su atopični dermatitis, urtikarija, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, prolećni konjuktivitis, eozinofilni granulom, psorijazu, inflammatorni artritis, reumatoidni artritis, septični šok, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, reperfuziono oštećenje miokarda i mozga, hronični glomerulonefritis, endotoksični šok, cističnu fibrozu, arterijsku restenozu, aterosklerozu, keratozu, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pyresis, dijabetes melitus, pneumokoniozu, toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboroični ekcem, neurodermitis, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofične ožiljke, diskoidni eritemski lupus, sistemski eritemski lupus, folikularne i piodermije površine, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Behčetovu bolest, anafilaktoidni purpura nefritis, inflamatornu bolest creva, leukemiju, multiplu sklerozu, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.
[0162] Takođe su uključeni i neurološki i psihijatrijski poremećaji kao što je Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), multipla sistemska atrofija (MSA), šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, depresija, moždani udar, i povreda kičmene moždine.
[0163] Pronalazak će u nastavku biti opisan pomoću sledećih primera.
PRIMERI
Skraćenice
[0164] DCC = N,N'-dicikloheksilkarbodiimid; HOBt=hidroksibenzotriazol; HATU = (Dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi) metaniminijum heksafluorofosfat; EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid; DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undek-7-en; DMAP = 4-dimetilaminopiridin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetilsulfoksid EtOAc = etil acetat; ST = sobna temperatura; THF = tetrahidrofuran; DCM = dihlorometan; MeOH = metil alkohol; EtOH = etil alkohol; LHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid; m-CPBA = meta-hloroperoksibenzojeva kiselina; TFA = trifluorosirćetna kiselina; LC-MS = tečna hromatografija/masena spektrometrija; NMR = nuklearna magnetna rezonanca; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi; MPLC = tečna hromatografija srednjeg pritiska; SFC = Superkritična Fluidna Hromatografija
Opšti Eksperimentalni detalji
Analitičke metode
Tečna hromatografija- Masena spektrometrija
Metod 1
[0165] LC-MS je izvedena na Waters 2795 Alliance HT HPLC sa Waters 2996 Dioide Array detektorom uparenim sa Micromass ZQ, single quadrupole masenim spektrometrom pomoću Phenomenex Luna C18 kolone (5 m , 100 x 4.6 mm plus guard kertridž) sa linearnim gradijentom od 5-95% acetonitril/voda (sa 0.1% mravljom kiselinom u svakoj mobilnoj fazi) tokom 3.5 minuta i držanjem na 95% tokom 2.0 minuta.
Metod 2
[0166] LC-MS je izvedena na Waters 2795 Alliance HT HPLC uređaju sa Waters 2996 Dioide Array detektorom uparenim sa Micromass ZQ, single quadrupole masenim spektrometrom pomoću Waters Xterra MS C18 kolone (5 m , 100 x 4.6 mm plus guard kertridž) koja je prvo držana na 5% acetonitri/voda (sa 10mM amonijum bikarbonata u vodenoj mobilnoj fazi) tokom 0.5 minuta, a zatim u linearnom gradijentu od 5-95% tokom 3.5 minuta, a zatim je držana na 95% tokom 1.5 minuta.
Metod 3
[0167] UPLC-MS je izvedena na Waters Acquity I-Class sa Dioide Array detektorom uparenim sa Waters SQD2 single quadrupole masenim spektrometrom pomoću Waters HSS C18 kolone (1.8 m , 100 x 2.1 mm) koja je prvobitno držana na 5% acetonitril/voda (sa 0.1% mravljom kiselinom u svakoj mobilnoj fazi) tokom 1.2 minuta, a zatim u linearnom gradijentu od 5-100% tokom 3.5 minuta, a zatim na 100% tokom 1.5 minuta (F = 0.5 mL/min).
Metod 4
[0168] UPLC-MS je izvedena na Waters Acquity I klase sa Waters Dioide Array detektorom uparenim sa Waters SQD2 single quadrupole masenim spektrometrom pomoću Waters BEH Shield RP18 kolone (1.7 m, 100 x 2.1 mm) koja je prvo držana na 5% acetonitril/voda (sa 10 mM amonijum bikarbonatom u svakoj mobilnoj fazi) tokom 1.2 minuta, a zatim u linearnom gradijentu od 5-100% tokom 3.5 minuta, a zatim na 100% tokom 1.5 minuta (F = 0.5 ml/min).
Superkritična Fluidna Hromatografija - Masena Spektrometrija analitički uslovi
Metoda 5
[0169] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD korišćenjem Chiralpak IA kolone sa 55% izo-propil alkohol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 mL/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Metod 6
[0170] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD pomoću kolone Chiralpak IA sa 5% metanol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 mL/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Metod 7
[0171] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD pomoću IMC Amiloza-C kolone sa 55% iso-propil alkohol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 ml/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Metod 8
[0172] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD pomoću IMC Amiloza-C kolone sa 50% ISO-propil alkohol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 ml/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Metod 9
[0173] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD pomoću IMC Amiloza-C kolone sa 40% etanol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 mL/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Metod 10
[0174] SFC-MS je izvedena na Waters/Thar SFC sistemima sa Waters SQD pomoću IMC Amiloza-C kolone sa 40% izo-propil alkohol/CO2(sa 0.1% dietilaminom) sa izokratskim protokom od 5 ml/ min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C.
Chiral HPLC- analitički uslovi
Metod 11
[0175] hiralne HPLC je izveden na Agilent 1200 series HPLC sistemu pomoću kolone Chiralpak IA sa 50% izo-propil alkohol/heptanom (sa 0.1% dietilaminom) pri protoku od 1 ml/min.
Metod 12
[0176] hiralne HPLC je izveden na Agilent 1200 series HPLC sistemu primenom IMC celuloza-C kolona sa 50% izo-propil alkohol/heptanom (sa 0.1% dietilaminom) pri protoku od 1 ml/min.
NMR
[0177] 1H nuklearno magnetno rezonantna (NMR) spektroskopija je izvedena na Bruker instrumentu koji radi na 400 MHz pomoću navedenog rastvarača na sobnoj temperaturi ukoliko drugačije nije naznačeno. U svim slučajevima, NMR podaci su bili u skladu sa predloženim strukturama. Karakteristični hemijski pomaci (δ) su izraženi u milionitim delovima (parts per milion) korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr s, singlet; d, dublet; t, triplet; k, kvartet; dd, dublet dublet; dt, dublet tripleta; m, multiplet; br, široki.
Uslovi za preparativnu reverzno-faznu HPLC
[0178] Preparativno HPLC prečišćavanje je izvedeno pomoću reverzno fazne HPLC korišćenjem Waters FractionLink preparativnog HPLC sistema (2525 pumpa, 2996/2998 UV/VIS detektor, 2767 Liquid Handler) ili ekvivalentnog HPLC sistema kao što je Gilson Trilution UV usmereni sistem. Waters 2767 uređaj za rukovanje tečnošću je delovao kao auto-sempler i kao kolektor frakcija.
[0179] Kolone koje su korišćene za preparativno prečišćavanje jedinjenja su bile Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Fenil Hexyl ili Waters XBridge Phenyl 10 µm 19 x 150 mm ili kolona Waters CSH Phenyl Hexyl, 19 x 150.5 µm.
[0180] Odgovarajući fokusirani gradijenti su izabrani na osnovu acetonitril i metanol sistema rastvarača u kiselim ili baznim uslovima.
[0181] Modifikatori korišćeni u kiselim/baznim uslovima su bili mravlja kiselina ili trifluorosirćetna kiselina (0.1% V/V) i amonijum bikarbonat (10 mM), respektivno.
[0182] Prečišćavanje je kontrolisano pomoću softvera Waters FractionLink, praćenjem na 210-400 nm, i aktivirana granična vrednost prikupljanja na 260 nm, pri upotrebi Fractionlynx prisustvo jona ciljnog molekula se prati pod Api uslovima. Prikupljene frakcije su analizirane pomoću LCMS (Waters Acquity systems sa Waters SQD).
Priprema jedinjenja
[0183] Kada priprema početnih materijala nije opisana, oni su komercijalno dostupni, poznati u literaturi ili ih lako mogu dobiti oni koji su verzirani u stanje tehnike, korišćenjem standardnih procedura. Kada se navodi da su jedinjenja pripremljena "analogno" ili "slično" ranijim primerima ili intermedijarima, stru
njaku će biti jasno da vreme reakcije, broj ekvivalenata reagensa i temperatura mogu biti promenjeni za svaku konkretnu reakciju i da može biti neophodno ili poželjno da se koriste različite tehnike hemijske obrade ili pre
išćavanja.
[0184] Flash hromatografija se odnosi na silika gel hromatografiju i vrši se pomo
u Isolera MPLC sistema (proizvođača Biotage); upakovanih silika gel kertridža (nabavljenih kod Biotage); ili primenom konvencionalne hromatografije u staklenim kolonama.
[0185] U postupcima koji slede, posle svakog polaznog materijala, može biti naveden referntni broj jedinjenja. On se navodi samo kao pomoć stručnom hemičaru. Polazni materijal ne mora obavezno biti pripremljen iz navedene serije.
[0186] Mnoga jedinjenja opisana u sledećim Primerima su pripremljena od stereohemijski čistih polaznih materijala, na primer 95% enantiomerni višak (ev).
[0187] Stereohemija jedinjenja u Primerima, kada je nazna
ena, dodeljena je pod pretpostavkom da se apsolutna konfiguracija na rešenim stereogenim centrima polaznih materijala održava u bilo kojim narednim reakcionim uslovima.
[0188] Jedinjenja izolovana kao pojedina
ni diastereoizomeri čiji apsolutna konfiguracija na stereogenom centru (2) u opštoj formuli (I) ili (I') nije utvrđena, se u tekstu nazivaju Pojedinačni diastereoizomeri bez pominjanja apsolutne konfiguracije nepoznatog stereogenog centra u njihovom hemijskom nazivu.
Protokol hiralne separacije
[0189] diastereoizomerna separacija jedinjenja je postignuta bilo hiralnom Tečnom Hromatografijom Visoke Performanse (HPLC) korišćenjem Gilson Trilution preparativnog HPLC sistema (322 pumpa, 155 UV/VIS, GX281 uređaj za rukovanje te nostima i kolektor frakcija) ili Super Kritičnom Fluidnom Hromatografijom (SFC) korišćenjem Waters Thar Prep 100 preparativnog SFC sistema (P200 CO2pumpa, 2545 modifikator pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 Liquid Handler sa složenim injekcionim modulom). Waters 2767 liquid handler je funkcionisao kao auto-sempler i kao kolektor frakcija.
[0190] Kolona korišćena za preparativno prečišćavanje jedinjenja bila je Diacel Chiralpak IA/IB/IC, Phenomenex Lux Cellulose-4, YMC Amylose-C ili YMC Cellulose-C, od 5 µm 250 x 20 - 21.2 mm ID.
[0191] Odgovarajuće izokratske metode su izabrane na bazi metanol, etanol ili izopropanol sistema rastvarača u nemodifikovanim ili baznim uslovima.
[0192] Korišćen je standardni SFC metod modifikator, CO2, 100 mL/min, povratni pritisak 120 Bar, temperatura kolone 40 °C. Standardni HPLC metod koji je korišćen je bio: modifikator, heptan, 5 mL/min i sobna temperatura.
[0193] Modifikator korišćen u baznim uslovima je bio dietilamin (0.1% V/V). Modifikator koji je korišćen u kiselim uslovima bila je mravlja kiselina (0.1% V/V) ili trifluorosirćetna kiselina (0.1% V/V).
[0194] SFC prečišćavanje je kontrolisano pomoću Waters Fractionlynx softvera praćenjem na 210-400 nm i aktivirana je granična vrednost prikupljanja, tipično na 260 nm. Prikupljene frakcije su analizirane pomoću SFC (Waters/Thar SFC sistema sa Waters SQD). Frakcije koje su sadržale željeni produkt su koncentrovane vakuumskim centrifugiranjem.
[0195] HPLC prečišćavanje je kontrolisano pomoću Gilson Trilution softvera praćenjem dve talasne dužine i i aktivirana je granična vrednost prikupljanja, tipično na 260 nm. Prikupljene frakcije su analizirane pomoću HPLC (Agilent serije 1200 HPLC sistem). Frakcije koje su sadržale željeni produkt su koncentrovane vakuumskim centrifugiranjem.
Intermedijer 1
[(1S)-2-(3,5-Dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil] 5-formil-tiofen-2- karboksilat
[0196]
[0197] U mešani rastvor 5-formil-2-tiofenkarboksilne kiseline (400 mg, 2,56 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat (1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etanol (jedinjenje I-1/A opisano u zajedničkoj međunarodnoj prijavi u postupku br. PCT/EP2013/ 075520) (881 mg, 2.56 mmol), a zatim 4-(dimetilamino)-piridin (156 mg, 1.28 mmol) i N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (983 mg, 5.12 mmol). Dobijena smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, propušten preko hidrofobne frite i rastvarač uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u DCM, dajući jedinjenje iz naslova (488 mg, 39%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.97 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H ), 7.03-6.99 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 ( s, 3 H), 3.72 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H).
[0198] LCMS (Metod 2): [MH+] = 482 za 3.38 min.
[0199] Sledeći intermedijer je sintetisan preko metode slične Intermedijeru 1:
Intermedijer 3
2-(Benziloksikarbonilamino)-2-fenil-propanoična kiselina
[0200]
[0201] U rastvor 2-amino-2-fenilpropanoične kiseline (1.65 g, 10 mmol) u smeši THF i vode (1:1, 180 mL) na 0 °C su istovremeno dodati benzil hloroformat (1.42 mL, 10 mmol) i NaOH (1 N, 10 mL, 10 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i vodeni sloj je bazifikovan 10% vodenim rastvorom natrijum hidroksida do pH≈13. Vodena faza je povratno ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Vodena faza je zatim zakiseljena sa 6N HCI do pH≈3-2. Dodat je EtOAc (200 mL) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Slojevi su odvojeni i vodena faza je re-ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene preko MgSO4, filtrirane i rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova (1.34 g, 48%) kao bistro ulje. Ovo ulje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
[0202]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.37-7.25 (m, 8H), 6.86-6.54 (m, 1 H), 6.23-6.01 (m, 1 H),) HH5.14-4.99 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H).).
LCMS (Metod 1): [MH+] = 300 za 2.68 min.
Intermedijer 4:
(R) Hinuklidin-3-il 2-amino-2-fenil-propanoat
[0203]
[0204] Rastvor 2-(benziloksikarbonilamino)-2-fenil-propionske kiseline (1.34 g, 4.8 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (1.2 g, 4.8 mmol) u suvom THF (24 mL) je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Odmah zatim su dodati 1-Hidroksibenzotriazol hidrat (777 mg, 5.8 mmol) i (R) hinuklidin-3-ol (1.03 g, 8.11 mmol) i dobijena gusta smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3(2 x 50 mL). Vodena frakcija je povratno ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (30 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane, a rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni čvrsti ostatak (844 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Ovaj ostatak je ekstrahovan u EtOAc (15 mL) i amonijum formatu (750 mg, 11.91 mmol) i dodat je 10% Pd/C (550 mg). Smeša je zagrevana 16 časova na 60 °C. Posle hlađenja suspenzije na sobnu temperaturu i filtracije kroz Celite<®>, čvrste supstance su isprane sa EtOAc (150 mL).
[0205] Rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova kao mešavina dva diastereoizomera (606 mg, 46% prinos u dva koraka). Bela čvrsta supstanca je u sledećem koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0206]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.37-7.31 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 2 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 4.81-4.76 (m, 1 H), 3.24-3.10 (m, 1 H), 2.79-2.61<*>(m, 4 H), 2.61-2.43<†>(m, 4 H), 2.30-2.18 (m , 1 H), 2.02-1.96<*>(m, 1 H), 1.95-1.87<†>(m, 1 H), 1.73<†>(s, 3 H), 1,72<*>(s, 3 H), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.58-1.42 (m, 1 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 1.18- 1.01 (m, 1 H), † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljene).
LCMS (Metod 2): [MH+] = 275 za 2.70 min.
Intermedijer 5:
[(3R) Hinuklidin-3-il]1-(terc-butoksikarbonilamino) indan-1-karboksilat
[0207]
[0208] Rastvor 1-(terc-butoksikarbonilamino) indan-1-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.6 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (1.1 g, 4.3 mmol) u THF (24 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim su dodati 1-hidroksibenzotriazol hidrat (577 mg, 4.3 mmol) i (R) hinuklidin-3-ol (914 mg, 7.2 mmol), i dobijena gusta smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Nakon toga, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3(2 x 50 mL), a nastale vodene frakcije su ponovo ekstrahovane sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane slanim rastvorom (30 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila bela pena (1.18 g, 85% prinos) koja je u sledećem koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0209]<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.36-7.25 (m, 2 H), 7.25-7.18 (m, 2 H), 5.47-5.40 (m, 1 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 3.20-3.05 (m, 4 H), 2.81-2.63 (m, 4 H), 2.54<†>(d, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.47-2.39<*>(m, 1 H), 2.02- 1.96<†>(m, 1 H), 1.94-1.89<*>(m, 1 H), 1.75-1.72<†>(m, 1 H), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.55-1.46 (m, 2 H), 1.43 (bs, 9 H), 1.17-0.99* (m, 1 H), † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljene). LCMS (Metod 2): [MH+] = 287 za 3.08 min.
Sledeći intermedijeri su sintetisani pomoću sličnog postupka:
Intermedijer 16
(1-Metil-4-piperidil)-2-amino-2-fenil-acetat bis hidrohlorid
[0210]
[0211] Rastvor (1-metil-4-piperidil) 2- (terc-butoksikarbonilamino)-2-fenilacetata (2.60 g, 7.47 mmol) u 4 N HCI u dioksanu (9.34 mL, 37.3 mmol) je mešan 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen uparavanjem na sniženom pritisku i koevaporacijom sa dietiletrom je dobijeno jedinjenje iz naslova u obliku žute gume (2.80 g, kvantitativni prinos).
LCMS (Metod 2): [MH+] = 249 za 1.93 min.
Sledeći intermedijer je sintetisan preko slične metode:
Intermedijer 6
Izopropil 2-(terc-butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoat
[0212]
[0213] Rastvor izopropil-2-terc-butilsulfinilimino-2-fenil-acetata (0.71 g, 2.40 mmol) u suvom DCM (15 mL) je mešan pod N2i ohlađen na -78 °C. Rastvor metil magnezijum bromida 3.0 M u dietil etru (1.2 mL, 3.60 mmol) je dodavan u kapima 10 minuta, a zatim je mešan 1 sat na -78 °C. Smeša je ugašena dodatkom zasićenog rastvora NaHCO3(6 mL) u kapima, a zatim vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x30 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani slanim rastvorom (20 mL) i filtrirani kroz separator faza. Rastvarač je uklonjen in vacuo, dajući jedinjenje iz naslova kao pokretljivo žuto ulje (0.68 g, 91%). LCMS (Metod 2): [MH+] = 312 za 2.87 min. Sledeći intermedijer je sintetisan pomoću slične metode:
Intermedijer 8
2- (terc-Butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoična kiselina
[0215] Rastvor izopropil 2-(terc-butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoat (1.06 g, 3.41mmol) i vodeni NaOH (2M, 5.1 mL, 10.2mmol) u metanolu (5 mL) je zagrevan 3 sata na 50 °C. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i ekstrahovana sa vodom (2 x 20 mL). Vodena faza je zakiseljena do pH 5/6 sa 1M HCl i rastvarač uklonjen in vacuo da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.54 g). Ono je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg pre išćavanja. LCMS (Metod 2): [MH+] = 270 za 2.05 i 2.18 min.
[0216] Sledeći intermedijer je sintetisan preko slične metode:
Intermedijer 10
(1-metil-4-piperidil)2-(terc-butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoat.
[0217]
[0218] Smeša 2-(terc-butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoična kiselina (0.27 g, 1.0 mmol), 1-metilpiperidin-4-ol (0.23 g, 2.0 mmol), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (0.41 g, 2.0 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0.27 g, 2.0 mmol) u THF (25 mL ) je mešana 42 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz Celit® i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc (25 mL) i 2M vodenog Na2CO3(2 x 50 mL), organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), odvojena i filtrirana kroz separator faza. Rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije smeđa čvrsta supstanca (0.23 g, 62% prinos) koja je u sledećem koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metod 2): [MH+] = 367 za 2.67 min. Sledeći intermedijer je sintetisan pomoću slične metode:
Primer 1
[(1S)-2-(3,5-Dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R) hinuklidin-3-il] oksi-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat formijat so
[0219]
[0220] U suspenziju (R) hinuklidin-3-il 2-amino-2-fenilpropanoata (160 mg, 0,58 mmol) u CH3CN (5 mL) je dodat [(1S)-2-(3,5dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]5-formiltiofen-2-karboksilat (234 mg, 0.49 mmol), a zatim sir etna kiselina (0.07 mL, 1,0 mmol) i sušena u peći sa 3Å drobljenim molekulskim sitom (200 mg). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodat je NaBH(OAc)3(513 mg, 2.23 mmol) u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 3.5 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i čvrste materije su isprane sa EtOAc (100 mL). Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC, korišćenjem mravlje kiseline kao kiselog modifikatora hromatografskog rastvarača, da se dobije jedinjenje iz naslova (1:1 smeša diastereoizomera) u vidu bledo žute čvrste supstance (128 mg, 35% prinos).
[0221]<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.27 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 7.69 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.38-7.30 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 6.98-6.93 (m, 2 H), 6.18 (dd , J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.84-3.79 (m, 4 H), 3.68 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 3 H), 2.90-2.79 (m, 3 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.86-1.70 (m, 2 H), 1.72<†>(s, 3 H), 1.70<*>(s, 3 H), 1.82-1.48 (m, 2 H), 1.55- 1.33 (m, 1 H), † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljeni). LCMS (Metod 1): [MH+] = 740 za 2.67 min.
[0222] Sledeće jedinjenje je sintetisano kao smeša diastereoizomera pomoću iste metode:
Primer 3
[(3R)-Hinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etoksi] karbonilfenil] metilamino] indan-1-karboksilat
[0223]
[0224] U rastvor [(3R)-hinuklidin-3-il]1-(terc-butoksikarbonilamino)indan-1-karboksilata (190 mg, 0.49 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat rastvor hlorovodonika u dioksanu (4 N, 5 mL, 20 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i sirovi ostatak je razblažen u EtOH (8 mL). U smešu su dodati [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksidopiridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]4-formilbenzoat (113 mg, 0.33 mmol), Et3N (0.19 mL, 1.33 mmol) i sirć etna kiselina (0.03 mL, 0.5 mmol) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. U jednoj porciji je dodat NaBH3CN (42 mg, 0.66 mmol) i mešanje je nastavljeno 18 sati. Rastvarač je uklonjen, ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL), a vodena frakcija je povratno ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane sa 0.2 N HCl (2 X 20 mL). Kombinovane vodene faze su zasić ene sa NaCl i povratno ekstrahovane sa CHCl3(4 x 50 mL). Kombinovane organske faze su propuštene kroz hidrofobnu fritu i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je zatim prečišć en pomoću preparativne HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (149 mg, 61% u dva koraka).
[0225]<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.50-7.43 (m, 3 H), 7.31-7.20 (m, 3 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 4.2, 9.7 Hz, 1 H), 4.70-4.64 (m, 1 H ), 3.78 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.73-3.70 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 9.7, 14.1 Hz, 1 H), 3. 32-3.22 (m, 2 H), 3.06-2.96 (m, 3 H), 2.68-2.55 (m, 4 H), 2.40 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.31 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 2.15 (td, J = 8.5, 13.0 Hz, 1 H), 1.86-1.83<†>(m, 1 H), 1.81-1.76<*>(m, 1 H), 1.59-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.40 (m, 1 H), 1.27-1.14 (m, 1 H) † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljene). LCMS (Metod 1): [MH+] = 746 za 2.46 min.
[0226] Sledeće jedinjenje je sintetisano kao smeša diastereoizomera preko iste metode:
Primer 5
[(1S)-2-(3,5-Dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil) oksi]-2-okso-1-fenil-etil] amino] metil] tiofen-2-karboksilat
[0227]
<[0228] Rastvor (1-metil-4-piperidil)2-(terc->butilsulfinilamino)-2-fenil-propanoata (0.30 g, 0.84 mmol) u 4 N hlorovodoniku u dioksanu (1.1 mL, 4.18mmol) je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je pomešan sa rastvorom [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-formiltiofen-2-karboksilata (0.27 g, 0.56 mmol) u DCM (20 mL). Dodat je Et3N (0.23 mL, 1.68 mmol), a zatim sirćetna kiselina (0.048 mL, 0.84mmol) i smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Na-BH (OAc)3(0.70 g, 3.36 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 5 dana. Smeša je razređena sa DCM (10 mL), oprana zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 15 mL) i zasićenim NaCl (15 mL), filtrirana kroz separator faza i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu, (0.16 g, 39%).
[0229]<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63 (s, 2 H), 8.62 (s, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (m, 4 H), 6.19 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 3.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.94-3.86 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81 ( s, 3 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.36 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 2.49-2.36 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 47.3 Hz, 2 H ), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 1 H), 1.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.62-1.57 (m, 2 H).
LCMS (Metod 1): [MH+] = 728 za 2.59 min.
[0230] Sledeće jedinjenje je sintetisano kao smeša diastereoizomera preko iste metode:
Primer 18
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil) oksi-karbonil] indan-1-il] aminometil] tiofen-2-karboksilat
[0231]
[0232] Rastvor (1-metil-4-piperidil)-1-(terc-butoksikarbonilamino)indan-1-karboksilata (0.25 g, 0.67 mmol) u 4 M HCI u dioksanu (1.0 mL, 4.0 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo da se dobije bela čvrsta supstanca. Prethodno dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u acetonitrilu (5 mL) i dodat je [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-formiltiofen-2-karboksilat (322 mg, 0.67 mmol), a zatim sirćetna kiselina (90 µL, 1.34 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak azeotropisan sa toluenom. Ostatak je ekstrahovan sa acetonitrilom (5 mL) i dodat je natrijum triacetoksi-borohidrid (457 mg, 2.07 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodat je dodatni natrijum triacetoksiborohidrid (457 mg, 2.07 mmol) i nastavljeno mešanje na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je ekstrahovan u vodi (30 mL) i etil acetatu (100 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su propuštene kroz hidrofobnu fritu i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje sirovog materijala preparativnom HPLC je dalo jedinjenje iz naslova (130 mg, 26%) kao belu čvrstu supstancu.
[0233]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14<*ili†>(s, 2 H), 8.13<*ili†>(s, 2 H), 7.63 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 3 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 4.4, 9.5 Hz, 1 H), 4.85-4.81 (m, 1 H), 3.91<*ili†>(s, 3 H), 3.90<*ili†>(s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.88-3.81 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 10.0, 13.8 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J = 4.5, 13.9 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2 H), 2.76-2.68 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 1 H), 3.35-2.14 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.75-1.68 (m, 1 H), 1.56-1.52 (m, 2 H). NH nije vidljivo, † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljene). LCMS (Metod 1): [MH+] =740 za 2.59 min.
Primer 19
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[0234]
Korak 1: Priprema (1-metil-4-piperidil)2-benzilidenamino-2-fenil-acetata
[0235]
[0236] U rastvor (1-metil-4-piperidil) 2-amino-2-fenil-acetat, bis hidrohlorida (650 mg, 2.02 mmol) u suvom DCM (10 mL) je dodat Et3N (0.57 mL, 4.05 mmol), a zatim i MgSO4. Posle mešanja na sobnoj temperaturi od jedan sat, dodat je benzaldehid (0.21 mL, 2.02 mmol) i smeša je mešana 36 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, čvrsto je isprano sa DCM, u filtrat je dodata voda (50 mL), dvofazna smeša je filtrirana kroz separator faza, a rastvarač je uklonjen in vacuo, dajući jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (586 mg, 86%). LCMS (Metod 2): [MH+] = 337 za 3.25 min.
Korak 2: Priprema (1-metil-4-piperidil) 2-amino-3-hidroksi-2-fenil-propanoat bis hidrohlorida
[0237]
[0238] U smešu (1-metil-4-piperidil) 2-benzilideneamino-2-fenil-acetat (0.28 g, 0.83 mmol) i para-formaldehid (50 mg, 1.67 mmol) u suvom dioksanu (10 mL), dodat je DBU (0.15 mL, 1.0 mmol) i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen uparavanjem, ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL) i ispran vodom (2 x 10 mL). Vodene faze su sastavljene, povratno ekstrahovane sa EtOAc (10 mL). Organski ekstrakti su spojeni, filtrirani kroz separator faza i upareni do suvog pod sniženim pritiskom da se dobije žuta guma. Dobijena guma je tretirana sa 1 N HCI (1 mL) u THF (1 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, ostatak je apsorbovan u 1 N HCI (3 ml) i ispran sa EtOAc (2 x 5 mL), kombinovane organske faze su povratno ekstrahovane sa 1N HCI (3 ml). Kombinovani vodeni ekstrakti su upareni do suvog pod sniženim pritiskom, koevaporisani sa CH3CN da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (155 mg, 53%). LCMS (Metod 2): [MH+] = 279 za 1.84 min.
Korak 3: Priprema [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1- (hidroksimetil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilata
[0239]
[0240] U mešanu smešu [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil] 5- formiltiofen-2-karboksilata (0.21 g, 0.43 mmol) i (1-metil-4-piperidil) 2-amino-3-hidroksi-2-fenil-propanoat bis hidrohlorida (0.15 g, 0.43 mmol) u DCM (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (0.12 mL, 0.85 mmol), a zatim AcOH (24 µL, 0.43 mmol). Dobijena smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.27 g, 1.28 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dodatni natrijum triacetoksiborohidrid (0.27 g, 1.28 mmol) i AcOH (24 µL, 0.43 mmol) su dodati i smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 20 mL), slanim rastvorom (10 mL), organska faza je filtrirana kroz separator faza i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (24.9 mg, 7.7%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H ), 7.34 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.08 – 7.02 (m, 2H), 6.97 – 6.92 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 4.7, 9.7 Hz, 1 H), 4.91 - 4.87 (m, 1 H), 4.17 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.95 – 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 – 3.72 (m, 1 H) , 3.68 (dd, J = 9.6, 14.1 Hz, 1H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 3.25 – 3.13 (m, 2H), 2.51- 2.31 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.86 – 1.81 (m, 2H), 1.69 – 1.60 ( m, 2H).
LCMS (Metod 1): [MH+] = 744 za 2.7 minuta.
Primer 20
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)hinuklidin-3-il]oksi-etil]-metil-amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[0241]
[0242] U mešanu smešu [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil] 5-formiltiofen-2-karboksilata (480 mg, 1.0 mmol), [(3R)hinuklidin-3-il]2-amino-2-fenil-acetata, bis hidrohlorida (480 mg, 1.4 mmol) u trifluoroetanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat je Et3N (0.4 mL, 2.9 mmol), a zatim AcOH (115 µL, 2.0 mmol) i smeša je mešana 72 sata, na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo a ostatak je azeotropisan toluenom (3 x 10 mL) pri čemu je dobijena žuta guma. Ona je suspendovana u dioksanu (10 mL) i dodat je para-formaldehid (300 mg, 10.0 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperature, dodat je DBU (0.18 mL, 1.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je suspendovan u suvom MeCN (20 mL) i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.05 g, 5.0 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc (35 mL) i 1 N HCI (30 mL). Vodena faza je ponovo isprana sa EtOAc (35 mL), a zatim bazifikovana sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz separator faza i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (73 mg, 9.5%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.21<*ili†>(s, 2 H), 8.21<*ili†>(s, 2 H), 7.69<*ili†>(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68<*ili†>(d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.63-7.58 (m, 2 H), 7.45-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.10-7.04 (m, 2 H), 6.99-6.95 (m, 2 H), 6.19 (ddd, J = 1.8, 4.4, 9.7 Hz, 1 H), 4.98-4.91 (m, 1 H), 4.29-4.16 (m, 2 H) , 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 9.7, 14.0 Hz, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H ), 3.24-3.16 (m, 1 H), 3.10-2.89 (m, 1 H), 2.78-2.60 (m, 5 H), 2.38<*ili†>(s, 3 H), 2.37<*ili†>(s, 3 H), 2.14-2.11 (m, 1 H), 1.85-1.53 (m, 3 H), 1.42-1.29 (m, 1 H). † i * se odnosi na različite izomere (arbitrarno dodeljene). LCMS (Metod 4): [MH+] = 770 na 3.4 min.
Primer 21
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksimetil) -2-okso-1-fenil-2-[(3R)hinuklidin-3-il]oksi-etil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[0244] U mešanu smešu [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil] 5-formiltiofen-2-karboksilat (480 mg, 1.0 mmol) i [(3R) hinuklidin-3-il] 2-amino-2-fenil-acetat, bis hidrohlorid (480 mg, 1.4 mmol) u trifluoroetanol (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat Et3N (0.4 mL, 2.9 mmol), a zatim AcOH (115 µL, 2.0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je azeotropisan toluenom (3 x 10 mL) pri čemu je dobijena žuta guma. Ona je suspendovana u dioksanu (10 mL) i dodat je para-formaldehid (300 mg, 10. 0 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi, dodat je DBU (0.18 mL, 1.2 mmol) i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je podeljen između EtOAc (25 mL) i vode (20 mL). Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL) i CHCI3(2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz separator faza i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u suvom CH3CN (10 mL), dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.63 g, 3.0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo, ostatak je podeljen između EtOAc (40 mL) i 1N HCl (35 mL). Vodena faza je zatim isprana sa EtOAc (35 mL), a zatim bazifikovana sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL) i CHCI3(3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su proceđeni kroz separator faza i rastvarač je uklonjen in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC dalo je jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu (150 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20<*ili†>(s, 2H), 8.20<*ili†>(s, 2 H), 7,68<*ili†>(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67<*ili†>(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.44-7.34 (m, 3 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 2 H ), 6.18 (dd, J = 4.5, 9.9 Hz, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 3.99-3.90 (m, 2 H), 3.85 (s , 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 10.9, 14.7 Hz, 1 H), 3.39-3.32 (m, 1 H), 3.21-3.09 (m, 1 H), 2.75-2.45 (m, 5 H), 1.95-1.87 (m, 1 H), 1.71-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.44 (m, 1 H), 1.38-1.28 (m, 1 H). † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljene) OH i NH nisu uočeni. LCMS (Metod 4): [MH+] = 756 za 3.31 min.
Primer 22
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R) hinuklidin-3-il] oksi-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[0245]
Korak 1: Priprema [(3R)hinuklidin-3-il] 2-amino-3-metoksi-2-fenil-propanoat bis hidrohlorida
[0246]
[0247] Di-terc-butil dikarbonat (1.12 g, 5.12 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-3-metoksi-2-fenil-propionske kiseline (0.50 g, 2.56 mmol) i 2 N natrijum hidroksida (3.85 mL, 7.70 mmol) u 2:1 dioksan:voda (10 mL). Smeša je mešana 18 sati, a zatim su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ohlađen u kupatilu led/voda, a zatim je pažljivo dodat 1M KHSO4do pH 2. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani, a zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (15 mL) i dodati su 3-(R)-hinuklidinol (0.36 g, 2.81 mmol), hidroksibenzotriazol (0.38 g, 2.81 mmol) i dicikloheksil-karbodiimid (0.58 g, 2.81 mmol). Smeša je mešana tokom 8 dana, a zatim filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim podeljen između etil acetata (20 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni preko MgSO4, filtrirani a zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući prljavo belu penu koja je suspendovana u 4 N HCI u dioksanu (10 mL). Smeša je mešana 20 sati a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod kao beličastu čvrstu supstancu (0.56 g) u prinosu od 58%. LCMS (Metod 3): [MH+] = 304 za 1.02 min.
Korak 2: Priprema [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[ 1-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilata
[0248]
[0249] [(1S)-2-(3,5-Dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil) etil]5-formiltiofen-2-karboksilat (282 mg, 0.59 mmol) i piridin (0.066 mL, 0.2 mmol) su dodati u rastvor [(3R) hinuklidin-3-il]2-amino-3-metoksi-2-fenil-propanoat bis hidrohlorida (0.31 g, 0.82 mmol) u etanolu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrevana do 60 °C a zatim je dobijeni rastvor mešan 10 minuta. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (0.052 g, 0.82 mmol) i smeša je mešana 4 sata, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata (5 mL) i 2 N hlorovodonične kiseline (5 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (5 mL), a zatim su kombinovani organski slojevi isprani sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom (5 mL). Kombinovani vodeni slojevi su bazifikovani dodatkom zasićenog vodenog NaHCO3, a zatim je smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani, a zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen preparativnom HPLC. Ovo je dalo dve frakcije različite čistoće koje su sadržale mravlju kiselinu. Obe frakcije su pojedinačno bazifikovane dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovane sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom (5 mL). Kombinovani vodeni slojevi su bazifikovani dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovani sa etil acetatom (3 x 10 mL). Za obe frakcije utvrđeno da sadrže samo željeni proizvod tako da su kombinovane. Organske materije su osušene preko MgSO4, filtrirane, a zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (28 mg, 4%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 2 H), 7.67 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.44- 7.33 (m, 3 H), 7.07-6.96 (m, 4 H), 6.19-6.13 (m, 1 H), 4.83-4.76 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.90 (dt, J = 4.8, 12.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65-3.58 (m, 1 H), 3.34<*ili†>(s, 3 H), 3.32<*ili†>(s, 3 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.73-2.58 (m, 3 H), 2.42-2.34<*ili†>(m, 1 H), 1.95-1.89<*ili†>(m, 1 H), 1.88-1.83<*ili†>(m, 1 H), 1.63-1.58 (m, 2 H), 1.54-1.48 (m, 1 H), 1.35-1.19 (m, 2 H). † i * se odnose na različite izomere (arbitrarno dodeljeni). NH nije uočen. LCMS (Metod 3): [MH+] = 770 za 2.82 min.
Primer 7 i Primer 8
Pojedinačni diastereoizomeri [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi- fenil)etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilata
(Ex.7, diastereoizomer 1 i Ex. 8, diastereoizomer 2)
[0250]
[0251] Prečišćavanje 1:1 smeše diastereoizomera iz Primera 1 pomoću hiralne preparativne SFC dalo je pojedinačne diastereoizomere. Njihove apsolutne konfiguracije nisu utvrđene.
[0252] Jedinjenje iz naslova (Primer 7, pojedinačni diastereoizomer 1) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 31%).
[0253]<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.59-7.52 (m, 2 H), 7. 41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.84 (s , 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.24-3.13 (m, 1 H), 3.05-2.85 (m, 1 H), 2.82-2.64 (m, 4 H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.93-1.89 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.69-1.62 (m, 1 H), 1.70-1.44 (m, 2 H), 1.38-1.27 (m, 1 H). LCMS (Metod 1): [MH+] = 740 za 2.63 min.
[0254] Jedinjenje iz naslova (Primer 8, Pojedinačni diastereoizomer 2) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 30%).
[0255]<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 7.00-6.94 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.00 -4.94 (m, 1 H), 3. 91 (dd, J = 20.8, 15.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.73-3.63 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.38-3.27 (m, 1 H), 3.05-2.80 (m, 4 H), 2.80-2.67 (m, 2 H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.86-1.74 ( m, 1 H), 1.84-1.55 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.53-1.42 (m, 1 H). LCMS (Metod 2): [MH+] = 740 za 3.94 min.
[0256] Jedinjenja predstavljena u donjoj tabeli su dobijena kao pojedinačni diastereoizomeri u skladu sa procedurom opisanom u Primerima 7 i 8 pomoću hiralne preparativne SFC ili hiralne preparativne HPLC.
Primer 16
[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(3R)-1-oksidohinuklidin-1-ijum-3-il]oksi-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat
[0257]
[0258] Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao nusprodukt prilikom prečišćavanja SFC iz Primera 7 i Primer 8.<1>H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz , 1 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.03 ( dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.15-5.09 (m, 1 H), 3.88 ( d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 14.3, 10 Hz, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H ), 3.34 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.26-2.92 (m, 6 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.89-1.84 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H). LCMS (Metod 2): [MH+] = 756 za 2.80 min.
FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST JEDINJENJA IZ OVOG PRONALASKA
In vitro određivanje inhibitorne aktivnosti PDE4
[0259] In vitro određivanje inhibitorne aktivnosti PDE4 za jedinjenja iz ovog pronalaska može biti izvedeno prema jednom od protokola koji su ovde opisani:
PDE4B2 HTRF test:
[0260] PDE4B2 aktivnost je detektovana korišćenjem LANCE Ultra cAMP “homogeno vremenski razlučeni fluorescentno rezonantni energetski transfer” (TR-FRET) testa Perkin Elmera. Test se zasniva na kompeticiji između europijum (Eu) helatobeleženog cAMP trejsera i uzorka cAMP za mesta vezivanja sa cAMP-specifičnim monoklonskim antitelima (mAb) obeleženim ULight™ bojom. Test se izvodi na pločama sa 384-otvora male zapremine u zapremini od 10 µl. Humani rekombinantni PDE4B2 (80 pM) je inkubiran tokom 2 h sa 3 nM cAMP u puferu koji sadrži 1 x HBSS, 5 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4 sa ili bez jedinjenja koje se testira. Enzimske reakcije su efikasno prekinute dodavanjem 500 µM IBMX prisutnog u kombinovanom puferskom rastvoru za Prekid/Detekciju koji sadrži europijum (Eu) helatom-obeleženi cAMP trejser i cAMP-specifična monoklonska antitela (mAb) obeležena ULight™ bojom. Uzorci su zatim dodatno inkubirani 1 h pre očitavanja ploča na ex 340 nm i em na 665 nm i 615 nm na Envision čitaču. IC50vrednosti su odredjene iz krivih kompeticije pomoću programa za podešavanje (fitovanje) nelinearne krive.
PDE4 bezćelijski test protokol
[0261] Određena je aktivnost PDE4 enzima u supernatantima lizata humanih monocita U937 ćelija. Ćelije su kultivisane, sakupljene i supernatant frakcija pripremljena suštinski onako kako je opisano u Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263: 1195-1205.
[0262] U937 ćelije su gajene na 37 °C, 5% CO2u RPMI 1640 sa glutaMAX™-I medijumom sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma i 100 µg/ml Pen-Strep (Gibco).
[0263] Ćelije su sakupljene i isprane dva puta centrifugiranjem (150 x g, 8 min) u hladnom PBS. Oprane ćelije su resuspendovane u hladnom Krebs-Ringer-Henseleit puferu sa finalnom koncentracijom 20 x 10<6>ćelija/mL i sonifikovane. Posle centrifugiranja 20 min na 15000 x g, supernatanti su sakupljeni, podeljeni u alikvote i čuvani na -80 °C.
[0264] PDE4 aktivnost određena u ćelijskim supernatantima testiranjem nestanka cAMP iz inkubacionih smeša.
[0265] Koncentracija testiranih jedinjenja kreće se između 10<-12>M i 10<-6>M. Reakcije su prekinute toplotnom inaktivacijom enzima (2.5 minuta na 100 °C) i sadržaj rezidualnog cAMP je određen korišćenjem LANCE cAMP testa Perkin Elmera prema uputstvu isporučioca.
[0266] Rezultati, izraženi kao srednja vrednost ± standardna devijacija molarne koncentracije testiranog jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije cAMP nestanka (IC50).
[0267] Procenat inhibicije aktivnosti PDE4 se izračunava pod pretpostavkom da nestanak cAMP u odsustvu inhibitora predstavlja 100%, a cAMP nestanak u uzorcima inaktiviranim toplotom predstavlja 0%.
[0268] Reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su prilikom testiranja prema jednom od gore navedenih protokola, pokazala IC50manji od 100 nM.
In vitro određivanje M3 antagonizma
[0269] In vitro određivanje M3 antagonizma za jedinjenja iz pronalaska se može izvesti prema jednom od protokola koji su opisani dalje u tekstu:
Test vezivanja radioaktivnog liganda za M3 receptor:
[0270] Membrane Humanog M3 receptora (15 µg/otvoru) od Perkin Elmer su inkubirane sa 0.52 nM Skopolamin Metil Hlorida, [N-metil-3H] sa ili bez test jedinjenja, ili koncentracijom zasićenja Atropina (5 µM) za određivanje nespecifičnog vezivanja. Test je izveden na polipropilenskim pločama sa 96 otvora u zapremini od 250 µl. Test puffer je 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4). Konačna koncentracija testiranog DMSO je 0.5% (v/v). Ploče su zapečaćene i inkubirane 2 h na sobnoj temperaturi u orbitalnoj mućkalici (spora brzina). Membrane su sakupljene u Unifilter GF/C filter pločama sa 96-otvora prethodno tretiranim sa 0.5% polietileniminom (v/v), pomoću filterskog manifolda, isprane četiri puta sa 200 µL pufera za testiranje. Ploče su osušene pre dodavanja 50 µl microscint-0, zapečaćene a zatim očitane u Trilux Microbeta scintilacionom čitaču ploča. IC50vrednosti su odredjene iz krivih kompeticije pomoću programa za fitovanje nelinearne krive. Kivrednosti su izračunate iz IC50vrednosti prema Cheng Prusoff jednačini.
Test vezivanja M3:
[0271] CHO-K1 ćelije klonovi koje eksprimiraju humani M3-receptor (Swissprot P20309) su preuzete u slanom rastvoru koji je puferovan fosfatom bez Ca<++>/Mg<++>jona i prikupljene centrifugiranjem na 1500 rpm tokom 3 min. Peleti su resuspendovani u ledeno hladnom puferu A (15 mM Tris-HCI pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA) i homogenizovani pomoću PBI politrona (podešavanje 5 za 15 s). Sirova membranska frakcija je prikupljena u dva uzastopna koraka centrifugiranja na 40000 g tokom 20 min na 4 °C, sa među-korakom ispiranja u puferu A. Dobijeni peleti su na kraju resuspendovani u puferu B (75 mM Tris HCI pH 7.4, 12.5mm MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM saharoza), i alikvoti su čuvani na - 80 °C.
[0272] Na dan eksperimenta, smrznute membrane su resuspendovane u puferu C (50 mM Tris-HCI pH 7.4, 2.5 mM MgCI2, 1 mM EDTA). Neselektivni muskarinski radioligand [3H]-N-metil skopolamin (Mol. Pharmacol. 45:899-907) je korišćen za obeležavanje mesta vezivanja M3. Testovi vezivanja su izvedeni u duplikatu (krive koncentracija sa deset tačaka) na pločama sa 96 otvora pri koncentraciji radioliganda od 0.1-0.3 nM. Ne specifično vezivanje je određeno u prisustvu hladnog N-metil skopolamina 10 mM. Uzorci (finalna zapremina 0.75 mL) su inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Reakcija je prekinuta brzom filtracijom kroz GF/B Unifilter plates i dva ispiranja (0.75 mL) sa hladnim puferom C, koristeći Packard Filtermate Harvester. Radioaktivnost na filterima je merena pomoću scintilacionog brojača mikroploča TriCarb 2500 (PerkinElmer).
[0273] Reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su, prilikom testiranja u jednom od gore navedenih protokola, pokazala IC50manji od 100 nM.
[0274] Reprezentativna jedinjenja iz pronalaska pokazala su IC50manji od 100 nM i u PDE4 bez ćelijskim i M3 testovima vezivanja.

Claims (15)

  1. Patentni Zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I)
    u kojoj svaki R1je vodonik ili je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil, hidroksi, -SO2NR<I>R<II>, -CN, -NR<I>SO2R<III>, -NR<I>R<II>, -(CO)NR<I>R<II>i -NR<I>(CO)R<III>, i u kojoj je navedeni (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, hidroksi i -NR<I>R<II>i u kojoj je pomenuti (C1-C4) alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili (C3-C7) cikloalkil grupom gde, R<I>predstavlja vodonik ili (C1-C6) alkil; R<II>je vodonik ili (C1-C6) alkil; R<III>je vodonik ili (C1-C6) alkil; n je ceo broj od 1 do 3; svaki R2je vodonik ili je nezavisno izabran iz grupe koju čine: halogen, (C1-C4)alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4)haloalkil, hidroksi, -SO2NR<I>R<II>, -CN, -NR<I>SO2R<III>, -NR<I>R<II>, -(CO)NR<I>R<II>i -NR<I>(CO)R<III>i gde je pomenuti (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, hidroksi i -NR<I>R<II>i gde je pomenuti (C1-C4)alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više halogena ili (C3-C7)cikloalkil grupama i gde, R<I>je vodonik ili (C1-C6) alkil; R<II>je vodonik ili (C1-C6) alkil; R<III>je vodonik ili (C1-C6) alkil; m je ceo broj od 1 do 3; R3i R4su različiti ili isti i nezavisno izabrani iz grupe koju čine: H, (C3-C7) cikloalkilkarbonil, (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (C3-C7) cikloalkil i (C5-C7) cikloalkenil, (C1-C6) haloalkil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C2-C6) alkenil, i (C2-C6) alkinil; ili R3i R4zajedno sa atomima koji ih međusobno povezuju, formiraju 2,2-difluoro-1,3-dioksolan prsten formule (r) kondenzovan sa fenilnom grupom koja nosi grupe -OR3i -OR4, gde zvezdice označavaju atome ugljenika zajedničke sa takvim fenilnim prstenom:
    svaki R5je izabran iz grupe koju čine: CN, NO2, CF3i halogeni atomi; k je 0 ili ceo broj od 1 do 3; x' je 0 ili 1; L1je izabran od veze i -(CH2)p- gde je p ceo broj od 1 do 4; W1je izabran od sledećeg: dvovalentni arilen, heteroarilen i zasićena monociklična heterocikloalkilen grupa; L2je grupa izabrana od: veze, -(CH2)q- gde je q 1 ili 2, [1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2] i [1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2], gde [1] i [2] predstavljaju, respektivno tačku vezivanja grupe L2sa prstenom W1i sa atomom azota iz lanca, i gde [X] je veza ili supstituisana ili nesupstituisana arilenska grupa; t je ceo broj od 1 do 4; W2je izabran od aril i heteroaril grupe; L je veza ili -(CH2)- grupa; R6je izabran iz grupe koju čine (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) haloalkil i -CN, gde je pomenuti (C1-C4) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkoksil i hidroksil, ili, alternativno, kada R6je (C1-C4)alkil, W2je fenilni prsten, jedan od R1je alkil u orto položaju u odnosu na L, a oba i R1i R6mogu biti povezani tako da sa W2formiraju kondenzovani prstenski radikal izabran od 1H-ciklopropabenzen-1,1-diil, indan-1,1-diila (takodje pod nazivom 2,3-dihidro-1H-inden-1,1-diil), indan-2,2-diila (poznat i kao 2,3-dihidro-1H-inden-2,2-diil), 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,1-diila i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,2-diila; R7je izabran od vodonika i (C1-C4) alkila opciono supstituisanog sa hidroksi ili -NR11R12i gde su R11i R12nezavisno izabrani od vodonika, (C1-C4) alkila, ili su zajedno sa atomom azota vezani tako da mogu da formiraju zasićenu heterocikloalkil grupu koja ima dodatni heteroatom izabran od O, S i NH; A je azot koji sadrži grupu izabranu između: - grupe (a) koja je -(CH2)s-NR8R9u kojoj je s ceo broj od 1 do 4, a R8i R9su nezavisno vodonik ili (C1-C4) alkil; i - grupe (b) izabrane od grupe formula (i), (ii), (iii) ili (iv):
    u kojima: f = 1, 2 ili 3; g = 1, 2 ili 3; zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za atom kiseonika iz formule (I); u kojoj je pomenuta grupa (b) opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe R10koje su u svakom pojavljivanju nezavisno izabrane od (C1-C4) alkil i benzil; deuterisani derivati, i farmaceutski prihvatljive soli, ili solvati od njih.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 u kojem A predstavljeno grupom formule (i), (ii), (iii) ili (iv) kako je definisano u zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kojem x' je 1, predstavljeno formulom (IA)
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L, L1, W1, L2, W2, A, m, n, i k kako je definisano u patentnim zahtevima 1 ili 2, deuterizovani derivati i farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 u kojem W2predstavlja fenilni prsten, L je veza, i jedan od R1, je u orto položaju u odnosu na L, a R6može biti vezan tako da formira prstenski radikal, predstavljen opštom formulom (IB)
    u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R7, A, L1, W1, L2, m, k i x' kako je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I), deuterizovani derivati i farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, u kojem L1predstavlja vezu, W1je dvovalentna grupa izabrana od tiofen-2,5-diil, tiofen-2,4-diil, fenilen-1,4-diil, fenilen-1,3 -diil i fenilen-1,2-diil, L2je - (CH2)-, R7je H, a R1, R2, R3, R4, R5, A, m i k su kako je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I), deuterizovani derivati i farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem W2predstavlja fenilni prsten, a L je veza predstavljena opštom formulom (IC):
    u kojoj je R6izabran od metil, etil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metoksimetil, trifluorometil i difluorometil i R1, R2, R3, R4, R5, R7, A, L1, W1, L2, m, n, k i x' su kako je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, u kojem L1predstavlja vezu, W1je dvovalentna grupa izabrana od tiofen-2,5-diil, tiofen-2,4-diil, fenilen-1,4-diil, fenilen-1,3-diil i fenilen-1,2-diil, L2je - (CH2)-, R7je H ili metil, R6je izabran od metil, etil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metoksimetil, trifluorometil i difluorometil i R1, R2, R3, R4, R5, A, m, n, k i x' su kako je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 u kojem L1predstavlja vezu, W1je izabran od dvovalentne zasićene monociklične heterocikloalkilen grupe, predstavljene opštom formulom (ID)
    u kojoj: Y je S ili CH2; L2je grupa izabrana od: -(CH2)q- gde q je 1 ili 2, [1]-(CO)-[X]-(CH2)t- [2] i [1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2], gde [1] i [2] predstavljaju, respektivno tačku vezivanja grupe L2za zasićeni monociklični heterocikloalkilen prsten (W1) i atom azota iz lanca, i gde [X] je veza ili supstituisana ili nesupstituisana arilen grupa izabrana od fenilen-1,4-, -1,3- i -1,2- diil; t je ceo broj od 1 do 4 i gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, W2, L, m, n, k i x' kako je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 8, predstavljeno formulom (I)’ u kojoj je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) kao što je ovde niže prikazano
    gde su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1, V1, L2, W2, L, A, n, m, k i x' kao što je definisano u zahtevu 1 za jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli i solvati od njih.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je izabrano sa liste koja se sastoji od: [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat format so [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]4-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]benzoat [(3R)-hinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etoksi]karbonilfenil]metilamino]indan-1-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonilindan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil] 5-[[[1-fenil-1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonil-propil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi- fenil)etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]4-[[[1-metil-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksietil]amino]metil] benzoat Pojedinačni diastereoizomer [(3R)-hinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etoksi] karbonilfenil] metilamino]indan-1-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(3R)-hinuklidin-3-il]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etoksi] karbonilfenil] metilamino]indan-1-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonilindan-1-l]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi- fenil)etil]5-[[[1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonilindan-1-l]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-metil-2-[(3R)-1-oksidohinuklidin-1-ijum-3-il]oksi-2-okso-1-fenil-etil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(2-dimetil aminoetiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil] 5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil)oksikarbonil]indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]-metilamino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]-5-[[[1-(hidroksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksietil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksifenil)etil]5-[[[1-(metoksi-metil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksietil] amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-(2-dimetilaminoetiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(2-dimetilaminoetiloksikarbonil)indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil) oksikarbonil] indan-1-il] amino] metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil) etil]5-[[[1-[(1-metil-4-piperidil)oksikarbonil]indan-1-il]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-fenil-1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonil-propil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-fenil-1-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksikarbonil-propil]amino]metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-[(1-metil-4-piperidil)oksi]-2-okso-1-fenil-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil] tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi- fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]-metil-amino] metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(hidroksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]-metil-amino] metil]tiofen-2-karboksilat Pojedinačni diastereoizomer [(1S)-2-(3,5-dihloro-1-oksido-piridin-1-ijum-4-il)-1-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]5-[[[1-(metoksimetil)-2-okso-1-fenil-2-[(3R)-hinuklidin-3-il]oksi-etil]amino]metil]- tiofen-2-karboksilata i farmaceutski prihvatljive soli ili solvati od njih.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 koja dalje sadržavajući i drugi aktivni sastojak.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva od 1 do 10, za upotrebu kao lek.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, za upotrebu u prevenciji i/ili tretmanu bolesti respiratornog trakta karakterisano opstrukcijom disajnih puteva.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu kako je definisano u zahtevu 14, gde je bolest respiratornog trakta izabrana od astme i HOBP-a. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181192A 2014-06-05 2015-06-03 Derivati aminoestara RS57787B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14171266 2014-06-05
EP15731261.2A EP3152201B1 (en) 2014-06-05 2015-06-03 Aminoester derivatives
PCT/EP2015/062417 WO2015185649A1 (en) 2014-06-05 2015-06-03 Aminoester derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57787B1 true RS57787B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50884281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181192A RS57787B1 (sr) 2014-06-05 2015-06-03 Derivati aminoestara

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9763924B2 (sr)
EP (1) EP3152201B1 (sr)
JP (1) JP2017516824A (sr)
KR (1) KR102420323B1 (sr)
CN (1) CN106459020B (sr)
AR (1) AR100732A1 (sr)
AU (1) AU2015270539B2 (sr)
BR (1) BR112016026725B1 (sr)
CA (1) CA2953198C (sr)
CL (1) CL2016003117A1 (sr)
CY (1) CY1120698T1 (sr)
DK (1) DK3152201T3 (sr)
EA (1) EA032761B1 (sr)
ES (1) ES2688826T3 (sr)
GE (1) GEP20186922B (sr)
HR (1) HRP20181967T1 (sr)
HU (1) HUE042119T2 (sr)
IL (1) IL249325B (sr)
LT (1) LT3152201T (sr)
MA (1) MA39947B1 (sr)
MX (1) MX377669B (sr)
PE (1) PE20161557A1 (sr)
PH (1) PH12016502221A1 (sr)
PL (1) PL3152201T3 (sr)
PT (1) PT3152201T (sr)
RS (1) RS57787B1 (sr)
SG (1) SG11201610132RA (sr)
SI (1) SI3152201T1 (sr)
TN (1) TN2016000546A1 (sr)
TW (1) TW201625600A (sr)
WO (1) WO2015185649A1 (sr)
ZA (1) ZA201608331B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR104532A1 (es) 2015-05-07 2017-07-26 Chiesi Farm Spa Derivados aminoéster como inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (pde4) y antagonistas de los receptores m3
TW201710254A (zh) * 2015-06-01 2017-03-16 吉斯藥品公司 胺基酯衍生物
AR104822A1 (es) * 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivado de aminoésteres
CN106866474B (zh) * 2017-02-16 2018-12-28 陕西师范大学 一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022783A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
TW201000476A (en) * 2008-02-06 2010-01-01 Glaxo Group Ltd Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
AR093798A1 (es) 2012-12-05 2015-06-24 Chiesi Farm Spa Compuestos
TW201434817A (zh) * 2012-12-05 2014-09-16 Chiesi Farma Spa 新穎化合物
CA2893663A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
EP3077385B1 (en) * 2013-12-05 2017-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3077386B1 (en) 2013-12-05 2017-09-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US10117860B2 (en) 2018-11-06
IL249325B (en) 2018-12-31
AU2015270539A1 (en) 2016-12-22
SI3152201T1 (sl) 2018-10-30
BR112016026725A2 (pt) 2017-08-15
CA2953198A1 (en) 2015-12-10
PL3152201T3 (pl) 2019-02-28
DK3152201T3 (en) 2018-11-19
WO2015185649A9 (en) 2017-01-05
AR100732A1 (es) 2016-10-26
TW201625600A (zh) 2016-07-16
HRP20181967T1 (hr) 2019-02-08
EP3152201B1 (en) 2018-08-29
AU2015270539B2 (en) 2018-11-08
ES2688826T3 (es) 2018-11-07
IL249325A0 (en) 2017-02-28
WO2015185649A1 (en) 2015-12-10
EA032761B1 (ru) 2019-07-31
CN106459020A (zh) 2017-02-22
CA2953198C (en) 2023-06-13
BR112016026725A8 (pt) 2021-06-29
PT3152201T (pt) 2018-10-26
EP3152201A1 (en) 2017-04-12
JP2017516824A (ja) 2017-06-22
MX377669B (es) 2025-03-11
PE20161557A1 (es) 2017-02-07
US20170340616A1 (en) 2017-11-30
BR112016026725B1 (pt) 2024-02-27
LT3152201T (lt) 2018-10-10
PH12016502221A1 (en) 2017-02-06
GEP20186922B (en) 2018-11-12
KR102420323B1 (ko) 2022-07-13
US9763924B2 (en) 2017-09-19
HUE042119T2 (hu) 2019-06-28
KR20170015294A (ko) 2017-02-08
US20150352091A1 (en) 2015-12-10
SG11201610132RA (en) 2017-01-27
MA39947A (fr) 2017-04-12
CY1120698T1 (el) 2019-12-11
CN106459020B (zh) 2019-06-18
EA201692227A1 (ru) 2017-05-31
ZA201608331B (en) 2018-05-30
TN2016000546A1 (en) 2018-04-04
CL2016003117A1 (es) 2017-06-23
MA39947B1 (fr) 2018-10-31
MX2016015958A (es) 2017-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3077385B1 (en) Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP2928879A1 (en) Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors
US10117860B2 (en) Aminoester derivatives
CA2932486A1 (en) Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3303328B1 (en) Aminoester derivatives
EP3152204B1 (en) Carbamate derivatives which are both phosphodiesterase 4 (pde4) enzyme inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists
US20180016265A1 (en) Aminoester derivatives
US9597323B2 (en) Aminoester derivatives
EP3152202B1 (en) 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists
HK1236518B (en) Aminoester derivatives
HK1236518A1 (en) Aminoester derivatives