CN106946848A - 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物 - Google Patents

作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别地，本发明涉及化合物，其是1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。

Description

作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
发明领域
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别，本发明涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
气道阻塞是许多严重呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿，增加的粘液产生和炎症。
目前，用于治疗呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的药物通过吸入给予。吸入途径相比全身性途径的优势之一是在作用位置直接递送药物的可能性，这降低全身性副作用，从而引起更快速的临床应答和更高的治疗比率。
吸入的皮质类固醇是目前对于哮喘特选的维持疗法，并且与支气管扩张药β2-激动剂一起用于缓解急性症状，它们构成对于该疾病的当前疗法的支柱。目前的COPD的治理大致是症状性的：通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇并不像它们在哮喘中那样减少COPD中的炎性反应。
鉴于治疗炎性呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的抗炎性效果已广泛研究的又一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDEs)的抑制剂，尤其是磷酸二酯酶4型(此后称为PDE4)的抑制剂所代表。
充当PDE4抑制剂的各种化合物已公开于现有技术。然而，数种第一代PDE4抑制剂比如咯利普兰和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其对中枢神经系统中的PDE4的作用的恶心和呕吐，以及由于对肠壁细胞中的PDE4的作用的胃酸分泌。
所述副作用的原因已广泛研究。
已发现PDE4存在代表不同构象的两种不同形式，所述构象指定为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4，特别是存在于中枢神经系统和壁细胞中；和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等人Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，存在于免疫和炎性细胞中。虽然两种形式均显得展示催化活性，它们对于抑制剂的敏感性并不相同。尤其是，具有对LPDE4更高亲和力的化合物显得更不倾向于诱导副作用比如恶心、呕吐和增加的胃酸分泌。
靶向LPDE4的努力已经获得第二代PDE4抑制剂比如罗氟司特的选择性的轻度改善。虽然如此，罗氟司特在给药不足的情况下才实现了可接受的副作用特征。
充当PDE4抑制剂的其它类别的化合物已公开于现有技术中。
例如，尤其是EP 1634606公开酮衍生物比如苯并呋喃或1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物。
尤其是，WO 9402465公开下述通式的酮衍生物
其中R1是低级烷基而R2可以是烷基，烯基，环烷基，环烷基，环烯基，环烷硫基或环烯硫基。
Celltech药业的WO 9535281涉及三取代的苯基衍生物。
WO2009/018909公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式
用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。
WO2009/077068还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式
用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。
WO2010/089107还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式
尽管上述报告迄今已经公开了数种PDE4抑制剂，仍然需要更多的PDE4抑制剂。特别地，仍然需要更多的具有PDE4酶高亲和力的PDE4抑制剂。还特别有利的是，鉴定其它的PDE4抑制剂，其具有PDE4酶高亲和力并且会显示作为吸入治疗的适当的可发展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。
副作用的所述降低可以通过例如药物的低全身性暴露来实现；从而，在某些药代动力学特征方面的适当特征，特别是代谢清除率，对该目标来说可以是关键。
本发明通过提供本发明化合物来应对上述需要。
发明概要
本发明涉及化合物充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
尤其是，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
其中：
R1选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
R2选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
或者，在R19不是氢的情况下，R2与R19一起形成如下定义的式(x)基团；
或R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
R19是氢，或者，如果不是氢，其与R2一起形成式(x)基团，其中用(1)和(2)标记的键分别指出基团(x)与携带基团R19和R2的原子的连接点
从而R2和R19与互相连接的原子一起形成式(w)的环，其稠合至携带基团-OR2和R19的苯基环，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
R3是一个或多个独立地选自H，CN，NO2，CF3和卤素原子的取代基；
Z是基团-(CH2)n-，其中n是0或1；
A是饱和单环(C3-C7)亚杂环烷基基团；
K选自：
--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；
--C(O)(CH2)jR4，其中j可以是1或2；
--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0，1或2；
--(CH2)ySO2R4，其中y可以是1或2；
--(CH2)zR4，其中z可以是1或2；和
--C(O)(CH2)2SO2R4；
R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，比如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环任选由一个或多个可以相同或不同且独立地选自下述的基团R5取代：
-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立选自下述的基团取代：(C3-C7)环烷基，-OH和基团-NR18C(O)(C1-C4)烷基，其中R18是氢或(C1-C4)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-5,6-元杂芳基，其任选由一个或两个基团(C1-C4)烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被-NR8R9如下定义的基团取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR20，其中R20选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR8R9取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：H和(C1-C6)烷基，其任选用(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的(C3-C7)杂环；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，基团-OH或(C1-C6)烷氧基取代；
-基团-SO2R15，其中R15选自：(C1-C4)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；和苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或基团-OH取代；
-基团-C(O)R16，其中R16选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
-基团-C(O)OR17，其中R17选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其是任选由一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
-如上定义的(C1-C4)亚烷基-NR8R9；
-COR10，其中R10是苯基或(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是(C1-C4)烷基，OH或NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
--COOR12，其中R12是H，(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20在每次出现时可以具有相同或不同的含义；
其在吡啶环上的N-氧化物，及其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
在优选的实施方式中，本发明涉及通式(IG)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
其中：
R1选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
R2选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
或R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
R19是氢；
R3是一个或多个独立地选自H，CN，NO2，CF3和卤素原子的取代基；
Z是基团-(CH2)n-，其中n是0或1；
A是饱和单环(C3-C7)亚杂环烷基基团；
K选自：
--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；
--C(O)(CH2)jR4，其中j可以是1或2；
--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0，1或2；
--(CH2)ySO2R4，其中y可以是1或2；
--(CH2)zR4，其中z可以是1或2；和
--C(O)(CH2)2SO2R4；
R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，比如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环任选由一个或多个可以相同或不同的且独立地选自下述的基团R5取代：
-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C3-C7)环烷基，-OH和基团-NR18C(O)(C1-C4)烷基，其中R18是氢或(C1-C4)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-5,6-元杂芳基，其任选由一个或两个基团(C1-C4)烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR8R9取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR20，其中R20选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下定义的基团-NR8R9取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：H和(C1-C6)烷基，其任选用(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的(C3-C7)杂环；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，基团-OH或(C1-C6)烷氧基取代；
-基团-SO2R15，其中R15选自：(C1-C4)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；和苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或基团-OH取代；
-基团-C(O)R16，其中R16选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
-基团-C(O)OR17，其中R17选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
或者它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其任选由一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
-如上定义的(C1-C4)亚烷基-NR8R9；
-COR10，其中R10是苯基或(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是(C1-C4)烷基，OH或NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
--COOR12，其中R12是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20在每次出现时可以具有相同或不同的含义；
其在吡啶环上的N-氧化物，及其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
在又一优选实施方式中，本发明涉及通式(IL)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
其中：
R1和R2是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
R3是一个或多个独立地选自H，CN，NO2，CF3和卤素原子的取代基；
Z是基团-(CH2)n-，其中n是0或1；
A是饱和单环(C3-C7)亚杂环烷基基团；
K选自：
--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；
--C(O)(CH2)R4；
--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0或1；
--CH2SO2R4；和
--CH2R4；
R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，比如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环任选由一个或多个可以相同或不同的且独立地选自下述的基团R5取代：
-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR8R9取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-基团-SR20，其中R20选自
-H：
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被如下定义的基团-NR8R9取代；和
-(C3-C7)环烷基；
-卤素原子；
-CN；
-NO2；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：H和(C1-C6)烷基，其任选用(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的(C3-C7)杂环；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，基团-OH或(C1-C6)烷氧基取代；
-基团-SO2R15，其中R15选自：(C1-C4)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；和苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或基团-OH取代；
-基团-C(O)R16，其中R16选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
-基团-C(O)OR17，其中R17选自：(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C3-C7)杂环烷基；苯基，任选由一个或多个(C1-C6)烷基，卤素或-OH取代；和基团-NH2；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其是任选由一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
-如上定义的(C1-C4)亚烷基-NR8R9；
-COR10，其中R10是苯基或(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是(C1-C4)烷基，OH或NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
--COOR12，其中R12是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R20在每次出现时可以具有相同或不同的含义；
它们在吡啶环上的N-氧化物，及其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
本发明还牵涉相应的式(I)化合物的吡啶环上的N-氧化物。
本发明也涵盖其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
术语"药学上可接受的盐"，如本文所用,是指式(I)化合物或其相应的吡啶环上的N-氧化物的衍生物，其中通过用常规期望药学上可接受的任意碱或酸将如果存在的任意游离酸或碱性基团转化为相应的加成盐，来适宜地修饰母体化合物。
从而，所述盐的适宜实例可以包括碱性残基比如氨基基团，以及无机酸或有机酸残基比如羧酸基团的无机或有机酸加成盐。
在本发明中能够适宜地用来制备盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属比如钾、钠、钙或镁离子。
通过将充当碱的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐获得的那些，包括例如盐酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，樟脑磺酸，草酸，马来酸，丁二酸和柠檬酸的盐。
有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物能够与它们在其中反应的或者自其沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为"溶剂化物"。本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物属于本发明的范围内。
本发明范围内还包括式(I)化合物的多晶型和晶型，其吡啶环上的N-氧化物的多晶型和晶型，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的多晶型和晶型。
此后，本发明任意方面所定义的式(I)，(IG)，(IL)化合物，吡啶环上相应的N-氧化物，其实施方式，对映体，非对映异构体，它们的药学上可接受的盐和溶剂化物，和多晶型或晶形(除了描述于化学过程中的中间体化合物)称为"本发明化合物"。
本发明还包含用于制备本发明化合物的方法。
本发明也提供本发明化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体混合的组合的药物组合物。
在又一方面，本发明提供本发明化合物作为药物的用途。
在一方面，本发明提供本发明化合物用于制备药物的用途。
尤其是，本发明提供本发明化合物用于预防和/或治疗表征为磷酸二酯酶4(PDE4)过度活性和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病的用途。
尤其是，本发明化合物单独或与其它活性成分相组合可以给予用于预防和/或治疗表征为气道阻塞比如哮喘和COPD的呼吸道疾病。
在又一方面，本发明提供本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗表征为磷酸二酯酶4(PDE4)过度活性和/或其中希望抑制PDE4活性的任意疾病。
此外，本发明提供用于预防和/或治疗其中希望PDE4抑制的任意疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
定义
术语"卤素原子"如本文所用包括氟，氯，溴，和碘，优选氯。
如本文所用，术语"(C1-Cx)烷基"，其中x是大于1的整数，是指直链的和支化的烷基，其中组分碳原子数为1至x。特别的烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
类似地，术语"(C1-Cx)亚烷基",是指二价(C1-Cx)烷基残基，其中(C1-Cx)烷基是如上定义的。
术语"(C1-Cx)烷氧基"，其中x是大于1的整数，是指直链的和支化的烷氧基基团，其中组分碳原子数是1至x。特别的烷基是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
措辞"(C1-Cx)卤代烷基"是指上述定义的"(C1-Cx)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个能够相互相同或不同的卤素原子替换。
从而所述(C1-C6)卤代烷基的实例可以包括卤化的、多卤化的和完全卤化的烷基，其中全部氢原子用卤素原子替换，例如三氟甲基或二氟甲基基团。
术语"(C3-Cy)环烷基"，其中y是大于或等于3的整数，是指饱和的含有3至y个环碳原子的环状烃基团。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
衍生的措辞"(C3-Cy)杂环烷基"是指单环(C3-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子(例如N，NH，S或O)替换。(C3-Cy)杂环烷基的非限制性实例是：吡咯烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，氮杂环丁烷基。
类似地，术语"(C3-Cy)亚杂环烷基"是指二价(C3-Cy)杂环烷基残基，其中(C3-Cy)杂环烷基是如上定义的。
措辞"(C3-Cy)环烷基羰基"是指(C3-Cy)环烷基CO-基团，其中基团"(C3-Cy)环烷基"具有上文定义的含义。
术语"(C2-C6)烯基"是指直链或支化的，共轭或非共轭的，具有一个或多个顺式或反式构型的双键的碳链，其中原子数为2至6。
术语"(C5-Cz)环烯基"，其中z是大于或等于5的整数，是指含有5至z环碳原子和一个或多个双键的环状烃基团。
术语"(C2-C6)炔基"是指具有一个或多个三键的直链或支化的碳链，其中原子数是2至6。
术语"(C3-Cy)杂环烷基(C1-Cx)烷基"是指上述"(C1-Cx)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个"(C3-Cy)杂环烷基"基团替换。
如本文所用，措辞"环系"是指单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，比如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，具有5至11个环原子，其中至少一个环原子是杂原子(例如N，S或O)。
措辞"芳基"是指单环或双环系，其具有6至10个环原子，其中至少一个环是芳族的。
措辞"杂芳基"是指具有5至11个环原子的单环或双环系，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个环原子是杂原子(例如N，NH，S或O)。
适宜的芳基或5,6-元杂芳基单环系统的实例包括例如苯基，噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，联苯撑，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢苯并二氧杂环庚二烯，苯并噁嗪残基等。
发明详述
本发明涉及一类充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂的化合物。
所述类别的化合物抑制环状核苷酸，尤其是一磷酸环状腺苷(cAMP)转化为其无活性的5’-单核苷酸形式。
在气道中，对升高的细胞内水平的环状核苷酸尤其是cAMP的生理学应答，导致免疫和促炎性细胞比如肥大细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和中性白细胞的活性的抑制，引起炎性介导物包括细胞因子比如IL-1、IL-3和肿瘤坏死因素-α(TNF-α)的释放的减少。
其还导致气道平滑肌松弛和水肿减少。
本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，吡啶环上的N-氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1，R2，R3，R19，Z，A和K如上定义。
对本领域技术人员来说明显的是，通式(I)化合物至少含有1个立构中心，亦即下述的星号碳原子(1)，因此作为旋光立体异构体存在。
在根据本发明的化合物具有至少一个立构中心的情况下，它们可以相应地作为对映体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个立构中心的情况下，它们可以额外地作为非对映异构体存在。应理解全部所述异构体及其任意比例的混合物均涵盖在本发明范围内。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)’化合物，其是如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
碳(1)的绝对构型的赋予是基于Cahn-Ingold-Prelog命名，基于优选顺序基团。
在一种优选实施方式中，对于式(I)化合物，碳(1)的绝对构型是(S)。
在式(I)化合物具有第二立构中心，亦即下述星号碳(2)的情况下，它们作为至少四种非对映异构体存在：
所述四种非对映异构体如下所代表：
并且属于本发明范围内。
在优选实施方式中，本发明涉及式(I)”化合物，其是如上定义的式(I)’化合物，其中碳(2)的绝对构型如下所示：
在又一优选实施方式中，本发明涉及式(I)”’化合物，其是如上定义的式(I)’化合物，其中碳(2)的绝对构型如下所示：
对于式(I)”和(I)”’化合物，碳(1)和(2)的绝对构型的赋予是基于Cahn-Ingold-Prelog命名，基于基团优选顺序。
应理解上下文对式(I)化合物所描述的全部优选的基团或实施方式还都可以相互组合并适用于式(IG)化合物，(IL)，(I)’，(I)”，(I)”’，(I)””和(I)””’，视情况修正。
在优选实施方式中，本发明提供式(IH)化合物，其是式(I)化合物的吡啶环的N-氧化物衍生物，或其药学上可接受的盐：
在优选实施方式中，2-吡啶基环具有两个是卤素原子的R3取代基。在又一优选实施方式中，所述R3取代基是吡啶环3位和5位的2个氯原子。
在一种优选实施方式中，R1是(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)烷基。
在一种优选实施方式中，R2是(C1-C6)烷基，其任选由(C3-C7)环烷基取代或是(C3-C7)环烷基。
在又一优选实施方式中，R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
在又一优选的实施方式中，R1是(C1-C6)卤代烷基而R2是(C1-C6)烷基，其被(C3-C7)环烷基取代。
在又一优选实施方式中，R1是(C1-C6)烷基和R2是(C1-C6)烷基。
在优选实施方式中，R19是氢。
在又一优选实施方式中，R19是氢，R1是(C1-C6)卤代烷基而R2是(C1-C6)烷基，其被(C3-C7)环烷基取代。
在又一优选实施方式中，R19，如果不是氢，与R2一起形成式(x)基团，其中(1)和(2)标记的键分别指出基团(x)与携带基团R19和R2原子的连接点
从而R2和R19与互相连接的原子一起形成式(w)的环，其稠合至携带基团-R2和R19的苯基环，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
通式(I)化合物的优选组是，其中2-吡啶基环在3位和5位用2个氯原子取代，具有通式(IA)
其中R1，R2，R19，K，z和A如前文对式(I)化合物所定义；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(IB)：
其中R3，K，Z和A如前文对式(I)化合物所定义；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(IC)：
其中K，Z和A如前文对式(I)化合物所定义；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
在一种优选实施方式中，A是(C3-C7)亚杂环烷基基团，其包含代表与基团K连接点的氮原子，如下所示：
在又一优选实施方式中，A选自下述的二价残基：
其中符号[3]和[4]指出基团A分别与基团Z和K的连接点。
在又一优选实施方式中，A选自下述的二价残基：
其中符号[3]和[4]指出基团A分别与基团Z和K的连接点。
在额外的优选实施方式中，A是基团
其中符号[3]和[4]指出基团A分别与基团Z和K的连接点。
在优选实施方式中，Z是0。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(ID)：
其中R1，R2，R3和K如前文对式(I)化合物所定义，R19是氢，Z是键而A是上述的噻唑烷二价残基基团；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(ID”’)：
其中R1，R2，R3和K如前文对式(I)化合物所定义，R19是氢，Z是键，A是噻唑烷二价残基基团并且立构中心具有上文所述的绝对构型；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，对于式(ID)或(ID”’)化合物，R1是(C1-C6)卤代烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被(C3-C7)环烷基取代，2-吡啶基环，在3和5位被2个氯R3基团取代，并且K是基团
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(IE)：
其中R1，R2，R3和K如前文对式(I)化合物所定义，Z是键，R19是氢和A是上文所述的吡咯烷二价残基基团；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(IE”’)：
其中R1，R2，R3和K如前文对式(I)化合物所定义，Z是键，R19是氢，A是吡咯烷二价残基基团和立构中心具有上文所述的绝对构型；及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
在一种实施方式中，对于式(IE)或(IE”’)化合物，R1是(C1-C6)卤代烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被(C3-C7)环烷基取代，2-吡啶基环，其在3和5位被2个氯R3基团取代，而K是基团
在一种优选实施方式中，K选自下述基团：
其中符号[5]指出基团K与基团A的连接点。
在又一优选实施方式中，K选自下述基团：
其中符号[5]指出基团K与基团A的连接点。
在又一优选实施方式中，K选自下述基团：
其中符号[5]指出基团K与基团A的连接点。
在又一优选实施方式中，K是基团
其中符号[5]指出基团K与基团A的连接点。
在优选实施方式中，R4选自：基团苯基，5,6-元杂芳基基团，单环(C3-C7)杂环烷基和双环环系；并且其各自任选由一个或多个基团R5取代。
在一种优选实施方式中，R4是基团苯基或5,6-元杂芳基基团，其各自任选由一个或多个基团R5取代。
在又一优选实施方式中，R4是基团苯基，其任选由一个或多个基团R5取代。
在又一优选实施方式中，R4是5,6-元杂芳基基团，其任选由一个或多个基团R5取代。
在又一优选实施方式中，R4是单环(C3-C7)杂环烷基，任选由一个或多个基团R5取代。
在又一优选实施方式中，R4是双环环系，任选由一个或多个基团R5取代。
在一种优选实施方式中，取代基R5的数量是0、1或2。在又一优选实施方式中，该数量是1。
在一种优选实施方式中，R5独立地选自：
-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立地选自下述的基团取代：(C3-C7)环烷基，-OH和基团-NR18C(O)(C1-C4)烷基，其中R18是氢或(C1-C4)烷基-(C3-C7)杂环烷基；
-5,6-元杂芳基，其任选由一个或两个基团(C1-C4)烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6选自：
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-卤素原子；
-氰基；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基取代；
-基团-SO2R15，其中R15是(C1-C4)烷基；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其是任选由一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
-(C1-C4)亚烷基-NR8R9；
-COR10，其中R10是苯基或(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
--COOR12，其中R12是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义。
在又一优选实施方式中，R5独立地选自：
-(C1-C6)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6选自：
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；
-卤素原子；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基取代；
-基团-SO2R15，其中R15是(C1-C4)烷基；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其任选由一个或多个(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
-(C1-C4)亚烷基-NR8R9；
-COR10，其中R10是苯基或(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
--COOR12，其中R12是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义。
在又一优选实施方式中，R5独立地选自：
-(C1-C6)烷基；
-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；
-基团-OR6，其中R6是(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-卤素原子；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基，任选用(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基取代；
-基团-SO2R15，其中R15是(C1-C4)烷基；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环，其是任选由(C1-C6)烷基或氧代取代；
--COOR12，其中R12是H或(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-NR8R9，其中R8和R9如前文所定义；和
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义。
在又一优选实施方式中，R5选自：
--(C1-C6)烷基；
--NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：
-H；
-(C1-C6)烷基；和
-CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义。
式(I)化合物的又一优选组是如下所示的通式(IF)：
其中Z是键，R19是氢，A是(C3-C7)亚杂环烷基基团，其包含代表与基团K的连接点的氮原子，K选自下述基团：
R4是基团苯基或5,6-元杂芳基基团，其各自任选由一个或多个基团R5取代：及其相应吡啶环上的N-氧化物，或药学上可接受的盐。
根据优选实施方式，本发明提供报告如下的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又一优选实施方式中，本发明化合物选自：
4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(4-(甲磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(羟基甲基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一方面中，提供根据下述方案1中报告的一般合成路线用于制备本发明化合物的方法，请参照在下述段落中详述的特定合成方案。
能够使用且描述如下且报告于各方案中的方法不应被视为限制能用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
方案1
在下述方案中，对于式(II)至(XIX)化合物，除非另有指定，基团R1至R20，Z，A，和K具有上文对式(I)化合物所描述的相同含义。
式(Ia)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-(CH2)R4，可以根据下文报告的方案2a制备：将式(II)化合物，其中A’是包含基团-NH-的(C3-C7)亚杂环烷基基团，与适当的式(III)化合物反应。
方案2(S2a)
典型反应条件包括在适宜的偶极溶剂比如THF、甲醇、乙醇或DCM中，在适当的还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠，并且在适当的酸比如乙酸，甲醇或乙酸铵中的HCl存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物反应。有用的是在加入还原剂之前施行亚胺化。反应在室温稳定进行1至12小时。
另选地式(Ia)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-(CH2)R4，可以根据报告如下的方案2b制备：将式(II)化合物，其中A’是包含基团-NH-的(C3-C7)亚杂环烷基基团，与适当的式(XVI)化合物反应。
方案2b(S2b)
典型反应条件包括在适宜的极性非质子溶剂比如乙腈或DMF中，在适当的碱比如K2CO3、碱性碳酸氢盐，TEA或DIPEA存在下，在室温至70℃的温度下，将式(XVI)化合物，其中X是离去基团比如Cl或Br，与式(II)化合物反应。
式(Ib)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-C(O)(CH2)jR4，可以根据报告如下的方案3a制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(IV)化合物反应。
方案3(S3a)
典型反应条件包括在适宜的偶极非质子溶剂比如DMF、氯仿或DCM中，在适当的缩合剂比如EDC、DCC、HOBT、HOAT或CDI，和如果必需在适当的试剂比如DMAP、HOBT、4-吡咯烷子基吡啶(4-PPY)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室温下，将式(II)化合物与式(IV)化合物反应。
另选地式(Ib)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-C(O)(CH2)jR4，可以根据报告如下的方案3b制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(XVII)化合物反应
方案3b(S3b)
典型反应条件包括在适宜的溶剂比如吡啶或DCM中，和在如果必需的适当的碱比如TEA、DIPEA、DBU或其它有机碱存在下，在0℃至室温的温度下，将式(II)化合物与式(XVII)化合物反应。
式(Ic)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-(CH2)mC(O)R4，可以根据报告如下的方案4制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(V)化合物反应，其中Hal代表适宜的卤素离去基团。
方案4(S4)
典型反应条件包括，在适宜的极性非质子溶剂比如DMF或乙腈中，在适当的碱比如K2CO3、碱性碳酸氢盐、TEA或DIPEA存在下，在室温至50℃的温度，将式(II)化合物与式(V)化合物反应。
式(Id)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-(CH2)ySO2R4，可以根据报告如下的方案5制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(VI)化合物反应，其中Hal代表适宜的卤素离去基团。
方案5(S5)
典型反应条件包括在适宜的极性非质子溶剂比如DMF或乙腈中，在适当的碱比如K2CO3、碱性碳酸氢盐、TEA或DIPEA存在下，在室温至50℃的温度，将式(II)化合物与式(VI)化合物反应。
式(Id)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-(CH2)ySO2R4和y是1，还可以根据报告如下的方案46制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(XVIII)化合物反应，其中Hal代表适宜的卤素离去基团
方案46(S46)
典型反应条件包括，在适宜的极性非质子溶剂比如DMF或乙腈，在适当的碱比如K2CO3、碱性碳酸氢盐、TEA或DIPEA存在下，在室温至50℃的温度，将式(II)化合物与式(XVIII)化合物反应。在适宜的极性溶剂比如DCM、氯仿、EtOH或MeOH中，在室温至60℃的温度，将这样获得的化合物(XIX)继续与适宜的氧化剂比如MCPBA或过氧化氢反应。
式(Ie)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-SO2(CH2)pR4，可以根据报告如下的方案6制备：将如上定义的式(II)化合物，与适当的式(VII)化合物反应。
方案6(S6)
典型反应条件包括在适宜的溶剂比如吡啶或DCM中，和如果必需的话，在适当的碱比如TEA、DIPEA、DBU或其它有机碱存在下，在0℃至室温的温度，将式(II)化合物与式(VII)化合物反应。
另选地，式(I)化合物，可以根据报告如下的方案7制备：将式(VIII)化合物，与适当的式(IX)化合物反应。
方案7(S7)
典型反应条件包括在适宜的极性非质子溶剂比如DMF、THF、氯仿或DCM中，在适当的缩合剂比如EDC、DCC或CDI和在适当的试剂比如DMAP、HOBT、4-吡咯烷子基吡啶(4-PPY)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室温下，将式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应；在本领域技术人员已知或描述于T.W.Green and P.Wutz的"protection groups in organicsynthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)的条件下进行可能存在的保护基团的除去。
如上定义的式(II)化合物，可以根据报告如下的方案8制备：将式(X)化合物，其中A”是包含用适宜保护基保护的基团-N-的(C3-C7)亚杂环烷基基团，与适当的式(XI)化合物反应，随后在适当条件下除去N-保护基团。
方案8(S8)
典型的偶联反应条件包括，在适宜的极性非质子溶剂比如DMF、THF、氯仿或DCM中，在适当的(偶联)缩合剂比如EDC、DCC或CDI和在适当的试剂比如DMAP、HOBT、4-吡咯烷子基吡啶(4-PPY)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室温下，将式(VIII)化合物与式(X)化合物反应；在本领域技术人员已知或描述于T.W.Green and P.Wutz的"protection groups inorganic synthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)的条件下进行保护基团的除去，例如在保护基团是叔丁氧基羰基的情况下，则脱保护可以在酸性条件下方便地进行(比如二噁烷中的HCl或AcOEt中的HCl或CH2Cl2中的TFA)。
另选地能够预先形成相应酰氯：在适宜的非质子溶剂比如DCM中，于0度，如果必需的话，在催化量DMF的存在下，将化合物(X)与草酰氯或亚硫酰氯或本领域技术人员熟知的其它试剂反应；且依次加入化合物(VIII)和适当的碱比如TEA或DIPEA。
式(If)化合物，也即式(I)化合物，其中K是基团-SO2(CH2)pR4和R2是氢，可以根据报告如下的方案42制备：在适当条件下反应如上定义的式(Ie)化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，任选由一个(C3-C7)环烷基取代。
方案42(S42)
典型的反应条件包括在室温至40度的温度，将如上定义的式(Ie)化合物与适宜的酸比如TFA或BBr3或BCl3反应。
通式(I)化合物2-吡啶基环上的N-氧化物及其实施方式可以根据于文献中可获得的和技术人员熟知的方法来制备。例如，它们可以这样制备：将通式(I)化合物或其实施方式溶于CH2Cl2或CHCl3，然后将氧化剂比如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)加至所得溶液。可以使用的其它氧化剂是过氧化氢，过氧苯甲酸和过氧乙酸。
另选地，尤其是对于A或A’是用对氧化敏感的官能团取代的环的那些化合物，相应的N-氧化物这样制备：在引入其它官能团之前进行氧化步骤，例如在式(II)或(VIII)化合物上。
在优选实施方式中，用于制备式(I)化合物或其实施方式的方法起始自式(VIII)化合物的吡啶环上的N-氧化物而进行，从而允许制备吡啶环上的N-氧化物形式的式(I)化合物或其实施方式。
通式(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)和(X)化合物可以是可商购的，其制备可以特别地描述于文献中或它们可以根据于文献中可获得的和本领域技术人员已知的方法制备。
尤其是，式(VIII)化合物和相应吡啶环上的N-氧化物还可以按照国际专利申请WO2009/018909或WO2010/089107的描述制备。
在一种实施方式中，根据报告如下的方案43提供式(IDa)化合物，也即式(ID)化合物的吡啶环上的N-氧化物衍生物，其中R9是氢，K是基团-SO2(CH2)pR4且其中立构中心的绝对构型如下所示的制备的优选过程：
方案43(S43)
描述于方案43的方法的典型反应条件包括：a)将式(VII)化合物的吡啶(3-30体积优选8体积)溶液加至冷冻的式(XI)化合物的吡啶(3-30体积优选8体积)溶液，在室温下搅拌所得溶液；c)将溶液倾入过量的含水HCl；d)过滤沉淀的物质，将其用水洗涤或d’)用AcOEt萃取水相，用含水HCl 1M、盐水洗涤，蒸发所得有机相；和任选地e)将得自步骤d)或d’)的固体溶于AcOEt，倾至硅胶垫上，用AcOEt/MeOH[100:0至(90:10)]洗脱，真空蒸发所得溶液；或e’)通过快速色谱法纯化产品，用DCM/异-PrOH洗脱。
在更优选实施方式中，如上文报告根据方案43所获得的式(IDa)化合物通过下述过程结晶，包括：f)将化合物溶于EtOH(8体积)；g)在室温下激烈地搅拌过夜；h)过滤形成的固体；和任选地，i)用EtOH(2体积)洗涤得自步骤h)的固体和l)真空干燥固体。
在又一优选实施方式中，方案43的步骤l)这样进行：首先在室温下减压干燥固体，随后在60℃减压干燥固体。
在一种实施方式中，对于制备如上定义的式(XI)化合物，根据报告如下的方案44提供优选的过程：
方案44(S44)
对于描述于方案44的过程的典型的反应条件包括：a)在室温下，在搅拌下将浓HCl(约5M；大过量)的无水AcOEt(9体积)溶液加入式(XII)化合物的AcOEt(6体积)溶液；b)搅拌；c)过滤沉淀的固体；任选地d)用AcOEt洗涤获得的固体；和任选地e)在室温下减压干燥获得的固体。
在一种实施方式中，对于制备如上定义的式(XII)化合物，根据报告如下的方案45提供优选过程：
方案45(S45)
对于描述于方案45的过程的典型反应条件包括：a)将式(XIV)化合物、DMAP和EDC加入式(XV)化合物的DMF溶液；b)搅拌混合物，优选过夜；c)将混合物倾入冷水；d)过滤沉淀；任选地e)将沉淀溶于DCM中，用水洗涤溶液，干燥和蒸发溶剂；和任选地f)在搅拌下，将得自步骤d)或e)的固体溶于沸腾的MTBE(3.5体积)，加入石油醚(4体积)，在室温下搅拌，过滤获得的固体和将其在室温下减压干燥。
在优选实施方式中，按顺序进行根据方案43、44和45的过程，获得结晶的式(IDa)化合物。
在优选实施方式中，提供制备式(IDaa)化合物，也即式(IDa)化合物的过程，其中R1是(C1-C6)卤代烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被下述取代：(C3-C7)环烷基，在3和5位由2个氯R3基团取代的2-吡啶基环，K是基团
而R4是苯基基团，其任选由一个或多个基团R5取代；该过程包括按顺序进行上述方案43、44和45中提供的反应。
在本发明的一方面中，提供式(II)化合物，它们的吡啶环上的N-氧化物，或其盐作为制备式(I)化合物的过程的中间体
其中A’是包含基团-NH-的(C3-C7)亚杂环烷基基团。
在一种实施方式中，提供如上定义的式(XI)化合物，作为制备式(IDa)化合物的过程的中间体。在又一优选实施方式中，对于式(XI)化合物，R1是(C1-C6)卤代烷基而R2是(C1-C6)烷基，其被下述取代：(C3-C7)环烷基和3和5位被2个基团R3取代的吡啶环。
在本发明的又一方面中，提供如上定义的式(II)化合物，其充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂，从而满足鉴定其它PDE4抑制剂的上述需要，其具有PDE4酶高亲和力，并且作为吸入治疗可能显示适当可发展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。
本发明也提供含有式(II)化合物的组合物及其治疗用途。
在可行时，上述对于式(I)化合物的优选实施方式和组也适用式(II)化合物，可作必要的修正。
所描述的过程是特别有利的，原因是其易于通过技术人员已知的任意合适变型来合适地调节，从而获得任意所希望的本发明化合物。上述变型属于本发明范围以内。
从全部上文，本领域技术人员应清楚任意所描述的基团可以原样存在或以任何适当保护的形式存在。
尤其是，式(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)和(XIX)化合物中存在的并且能产生不希望副反应和副产物的官能团，需要在烷基化、酰化、偶联、氧化或磺酰化发生之前得到适当保护。类似地，那些相同受保护基团的随后的脱保护可以在完成所述反应之后进行。
在本发明中，除非另有指定，术语"保护基团"指定保护性的基团，其可以保持所结合至的基团的功能。一般地，保护性的基团用来保持氨基，羟基，或羧基官能。从而，适当的保护基团可以包括例如苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等，其是本领域技术人员熟知的[参见一般参考文献T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1999)]。
类似地，所述基团例如包括羰基、羟基或氨基基团中任意的选择性保护和脱保护，可以根据有机合成化学普遍使用的很熟知的方法来实现。
式(I)化合物或其吡啶环上的N-氧化物的任选成盐可以这样进行：将游离酸性或氨基基团中任意适当转化为相应药学上可接受的盐。在该情况中，对于本发明化合物任选成盐所用的操作条件全部属于技术人员的普通知识。
从全部上文，技术人员应清楚的是，上述过程，涵盖用于制备适宜的本发明化合物的其任意变型，可以方便地进行修饰，从而使得反应条件适应特定需要，例如选择适当的缩合剂、溶剂和保护性的基团，视情况而定。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物的药物组合物，其与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中的那些。
本发明化合物或式(II)化合物的给予可以根据患者需要来实现，例如经口，鼻部，经肠胃外(经皮下，经静脉内，经肌肉内，胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼部给药。各种固体口服剂型可以用于给予本发明化合物，包括固体形式比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉末。本发明化合物或式(II)化合物可以单独给予或与本领域已知的各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和赋形剂相组合给予，包括但不限于助悬剂，增溶剂，缓冲试剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。时间释放胶囊，片剂和凝胶也有利地用于给予本发明化合物或式(II)化合物。
各种液体口服剂型还可以用于给予本发明化合物或式(II)化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有本领域已知的适宜的惰性稀释剂比如水和本领域已知的适宜的赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物或式(II)化合物的试剂。本发明化合物或式(II)化合物可以注射，例如经静脉内，以等渗无菌溶液形式。其它制剂也是可能的。
直肠给药本发明化合物或式(II)化合物的栓剂可以这样制备：将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇相混合。
用于阴道给药的配制剂可以呈霜剂，凝胶，糊剂，沫状物，或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外，还含有所述本领域已知的适宜载体。
对于局部给药，药物组合物可以呈适于向皮肤、眼、耳或鼻给药的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂，和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物或式(II)化合物优选通过吸入给予。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
对于作为干粉给药，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入剂。在此情况下，粉末可充入明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装或储库中。
可以将一般非毒性和对本发明化合物化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸级分的任意其它添加剂，加入粉化的本发明化合物或式(II)化合物中。
含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以以溶液或分散形式含有本发明化合物或式(II)化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂，稳定剂和任选地其它赋形剂。
包含本发明化合物或式(II)化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈含水、含醇的或含水乙醇媒介中的溶液或悬浮液，并且它们可以通过现有技术已知的喷射或超声雾化器递送或通过软雾雾化器比如来递送。
本发明化合物或式(II)化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸系统障碍中的那些，例如β2-激动剂，抗毒蕈碱药，皮质类固醇，有丝分裂原-活化的蛋白质激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人类中性白细胞弹性酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白细胞三烯调节剂，非甾族抗炎剂(NSAIDs)和粘液调节剂。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与β2-激动剂的组合，β2-激动剂选自卡莫特罗，GSK-642444，茚达特罗，米维特罗(milveterol)，阿福特罗，福莫特罗，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，班布特罗，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克仑特罗，瑞普特罗，非诺特罗和ASF-1020及其盐。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与皮质类固醇的组合，皮质类固醇选自丙醋氟替卡松，糠酸氟替卡松，糠酸莫米松，丙酸倍氯米松，环索奈德，布地奈德，GSK685698，GSK 870086。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与抗毒蕈碱药的组合，抗毒蕈碱药选自阿地铵(aclidinium)，噻托溴铵，异丙托铵，曲司铵，格隆铵和氧托品盐。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与PDE4抑制剂的组合，抑制剂选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，奥米司特，OX-914，替托司特，MEM-1414和RPL-554。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与P38MAP激酶抑制剂的组合，P38MAP激酶抑制剂选自塞马莫德，talmapimod，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和losmapimod及其盐。
在优选实施方式中，本发明提供本发明化合物或式(II)化合物与IKK2抑制剂的组合。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与HNE抑制剂的组合，HNE抑制剂选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AAT IV，PGX-100，elafin，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和吸入的α1-蛋白酶抑制剂。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与白细胞三烯调节剂的组合，白细胞三烯调节剂选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物，与NSAID的组合，NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
本发明也提供本发明化合物或式(II)化合物与粘液调节剂的组合，粘液调节剂选自INS-37217，地夸磷索，西贝那德，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和吉非替尼。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，本发明化合物或式(II)化合物可以以例如0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
在通过吸入途径给予时，本发明化合物或式(II)化合物的剂量有利地是0.01至20mg/天，优选0.1至10mg/天。
优选，本发明化合物或式(II)化合物单独或与其它活性成分相组合可以给予用于预防和/或治疗任何梗阻性呼吸系统疾病比如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
然而，本发明化合物或式(II)化合物可以给予用于预防和/或治疗其中需要PDE4抑制的任何疾病。所述疾病包括：变应性疾病状态比如特应性皮炎，荨麻疹，变应性鼻炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，嗜曙红性肉芽肿，牛皮癣，炎性关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩病，心肌和脑的再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素性休克，囊性纤维化，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，角化病，风湿样脊柱炎，骨关节炎，灼热，糖尿病，尘肺，毒性和变应性接触湿疹，特应性湿疹，脂溢性湿疹，单纯性苔藓，晒斑，肛门生殖区瘙痒症，斑秃，肥厚性瘢痕，盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮，滤泡和大面积脓皮病，内源性和外源性痤疮，痤疮酒渣鼻，Beghet’s疾病，类过敏性紫癜肾炎，炎性肠病，白血病，多发性硬化，胃肠道疾病，自身免疫性疾病等。
它们也包括神经和精神病障碍比如阿尔茨海默病，多发性硬化，淀粉样动脉粥样硬化(ALS)，多系统萎缩(MSA)，精神分裂症，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，匹克病，抑郁，卒中，和脊髓损伤。
本发明现通过下述非限制性实施例进一步描述。
实施例
化合物的化学名称用Cambridge Software的Structure To Name Enterprise10.0产生。
缩写
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc或AcOEt＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；Et2O＝二乙醚；MeOH＝甲醇；n-BuOH＝正丁醇；EtOH＝乙醇；IprOH或IPA＝异丙醇；(Ipr)2O＝二异丙基醚；MIK＝甲基异丁基酮；MEK＝甲基乙基酮；MTBE＝甲基叔丁基醚；AcOH＝乙酸；vv＝体积；v/w＝体积/重量比；w/w＝重量/重量比；
一般实验细节
NMR表征：
1H-NMR谱图在400MHz Varian AS400光谱仪上记录。化学位移报告为相对内标三甲基硅烷(TMS)的按ppm计的δ值。偶联常数(J值)按赫兹(Hz)提供而多重性用下述缩写报告(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽，nd＝未测定)。
或者
1H-NMR谱图在Bruker ARX300光谱仪上，于300.13MHz(1H)，用氘化溶剂比如氘化二甲亚砜(DMSO-d6)或氘化氯仿(CDCl3)记录。设备配有多核反相探针和温度控制器。化学位移表达为相对四甲基硅烷(d单元)的低磁场方向，按百万分之一(ppm)计。多重度如下指出：(s)单峰，(d)二重峰，(dd)双二重峰，(ddd)三二重峰，(t)三重峰，(dt)双三重峰，(q)四重峰，(m)多重峰，(br s)宽信号。偶联常数J以赫兹(Hz)为单位表达。
LC/UV/MS分析方法
据估计，LC/MS保留时间受实验误差影响为±0.5分钟。
LC/UV/MS-方法1
LC设备：HPLC Alliance Waters(或等价物)
柱：Kinetex 2.6u C18 100A 100x 4.6mm(Phenomenex)
柱温(℃)：50.0
流动相：HCOONH4 0.025M pH3(A)；乙腈(B)
流速(ml/min)：2.0(在MS中按1:10分裂)
停止时间(mins)：17.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80.0 20.0
10.00 20.0 80.0
12.00 20.0 80.0
14.00 80.0 20.0
17.00 80.0 20.0
UV检测：通道1 245nm；通道2 254nm
注射体积(ul)：5.00
样品溶剂：乙腈
MS设备：Waters Quattro Micro API(或等价物)
极性ES+
毛细管(kV)3.20
锥电压(V)20.00
提取电压(V)2.00
RF透镜(V)0.3
极性ES-
毛细管(kV)3.20
锥电压(V)20.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)0.3
来源温度(℃)110
去溶剂化温度(℃)210
锥气体流(L/Hr)150
去溶剂化气体流(L/Hr)650
扫描持续时间(秒)：1.00
扫描间延缓(秒)：0.10
质量范围：125至1000
LC/UV/MS-方法2
LC设备：Acquity Waters UPLC(或等价物)
柱：Kinetex 1.7u XB-C18 100A 100x 2.1mm(Phenomenex)
柱温(℃)50.0
流动相：HCOONH4 0.025M pH3(A)；乙腈+0.1％甲酸(B)
流速(ml/min)0.65(在MS中按1:3分裂)
停止时间(mins)10.0
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 80.0 20.0
5.50 20.0 80.0
7.50 20.0 80.0
8.00 80.0 20.0
10.00 80.0 20.0
UV检测：波长254nm
注射体积(ul)-2.00
样品溶剂：乙腈
MS设备：Waters ZQ(或等价物)
极性ES+
毛细管(kV)3.00
锥电压(V)20.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)1.0
极性ES-
毛细管(kV)3.00
锥电压(V)20.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)1.0
来源温度(℃)110
去溶剂化温度(℃)210
锥气体流(L/Hr)150
去溶剂化气体流(L/Hr)650
质量范围：100至950
扫描时间(秒)：0.32
LC/UV/MS-方法3
LC设备：Acquity Waters UPLC(或等价物)通过接口与2996 PDA检测器联用
柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
柱温(℃)40.0
流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％TFA)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％TFA)(B)
流速(ml/min)0.6(在MS中按1:6分裂)
停止时间(mins)8.5
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 95.0 5.0
0.50 95.0 5.0
6.00 0.0 100.0
7.00 0.0 100.0
7.10 95.0 5.0
8.50 95.0 5.0
UV检测：BPI检测(开始波长nm 210，终止波长nm 400，采样速率谱图/秒＝20)
注射体积(ul)-1.00
样品溶剂：DMSO：MeOH：ACN比率1:3：3
MS设备：Waters ZQ(或等价物)
极性ES
毛细管(kV)3.20
锥电压(V)25.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)0.1
极性ES-
毛细管(kV)3.00
锥电压(V)20.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)0.3
来源温度(℃)150
去溶剂化温度(℃)350
锥气体流(L/Hr)110
去溶剂化气体流(L/Hr)800
质量范围：60至1200
扫描时间(秒)：0.4
LC/UV/MS-方法4
LC设备：Acquity Waters UPLC(或等价物)通过接口与2996 PDA检测器联用
柱：Kinetex C18 1.7um 50x2.1mm(Phenomenex)
柱温(℃)：40.0
流动相：95:5 H2O：ACN+(0.1％TFA)(A)；5:95 H2O：ACN+(0.1％TFA)(B)
流速(ml/min)：0.5(在MS中不裂分)
停止时间(mins)：4.40
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 95.0 5.0
0.30 95.0 5.0
3.30 0.0 100.0
3.90 0.0 100.0
4.40 95.0 5.0
UV检测：BPI检测(开始波长nm 200，终止波长nm 400，采样速率点/秒＝20)
注射体积(ul)：4.00
样品溶剂：乙腈
MS设备：ZQ(或等价物)
极性ES
毛细管(kV)3.25
锥电压(V)27.00
提取电压(V)3.00
RF透镜(V)0.4
来源温度(℃)120
去溶剂化温度(℃)400
锥气体流(L/Hr)100
去溶剂化气体流(L/Hr)800
扫描时间(秒)：0.42
质量范围：100至800
制备型反相HPLC条件
制备型HPLC-方法1
Waters Micromass ZQ/样品处理器2767
光电二极管阵列检测器2996；
柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm，19x 150mm，Waters)
流速：20ml/min，具有MS检测
UV波长：254nm。
流动相：溶剂A(水：MeCN：HCOOH 95:5：0.05)；溶剂B(水：MeCN：HCOOH 5:95:0.05)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
制备型HPLC-方法2
柱：Waters Symmetry Prep C18 17um 19x300
流速：20ml/min
流动相：90％H2O，10％乙腈，0.05％TFA(A)；10％H2O，90％乙腈，0.05％TFA(B)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 95 5
2.5 95 5
22 0 100
30 0 100
制备型HPLC-方法3
Waters Micromass ZQ/样品处理器2767
光电二极管阵列检测器：2996
柱：XTERRA Prep MS C18 10um 19x300
流速：20ml/min
流动相：H2O，0.1％TFA(A)；乙腈，0.1％TFA(B)
梯度：
时间(min) ％A ％B
0.00 90 10
2 90 10
23 0 100
30 0 100
调理：
时间(min) ％A ％B
30.5 90 10
32 90 10
手性HLPC：
对映体纯度在Hewlett Packard 1050 HPLC系统上测定，用Chiracel OD柱(5μ4.6X250mm)，用各特定实施例中指出的不同比率的己烷和异丙醇的等度混合物洗脱。
流速＝0.8ml/min
UV检测＝230nm。
旋光(活性)确定
化合物的比旋光度用旋光仪Perkin Elmer型号241或341测量。
温度(℃)25
路径长度(dm)1
波长钠D-线(589nm)
需要微波加热的实验用Biotage Initiator Sixty设备来进行。
成盐程序
除非另有说明，实验部分描述的盐根据下述程序之一来获得：
甲酸盐：在描述于盐名称栏中的情况下，含有一个或多个碱性中心和通过反相HPLC纯化的(方法1)的化合物作为甲酸盐获得：减压蒸发自色谱法收集的清洁级分，不加任何进一步碱性处理。
三氟乙酸盐：在描述于盐名称栏中的情况下，含有一个或多个碱性中心和通过反相HPLC纯化的(方法2或3)的化合物作为2,2,2-三氟乙酸盐获得：减压蒸发自色谱法收集的清洁级分，不加任何进一步碱性处理。
盐酸盐：在描述于盐名称栏中的情况下，含有在酸性条件下发生Boc脱保护而不加任何进一步碱性后处理的一个或多个碱性中心的化合物作为盐酸盐获得。
在技术人员已知的条件下，将碱用相应的酸溶液处理，获得任意其它盐。
如果需要，用NMR确定盐的化学计量。
在下述程序中，在各原料之后，一般提供化合物编号。其目的是帮助有本领域化学家。原料不一定制备自标明的批次。
在提及使用"相似"或"类似"程序时，本领域技术人员能认识到，上述程序可以牵涉次要的变化，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件。
通过未经定义的线键指出的立构中心，代表作为单一非对映异构体或对映体获得的化合物中的那些，但是其绝对构型并未确定。
下述实施例所描述的化合物中的许多已制备自立体化学纯的原料，例如95％ee。
在指出时，赋予实施例中的化合物的立体化学的假设是原料解析立构中心的绝对构型在整个任何后续反应条件下得到保持。
所描述的某些化合物的绝对构型已通过结晶物质的X射线或VCD(振动圆二色性)分析确认为正确。
在指出时，通过LC/UV/MS确定的非对映异构体比率，据估计受实验误差影响为±1％。另选地非对映异构体的比率通过1H NMR确定，据估计在单一非对映异构体用NMR分析检测的情况下是>95:5。
特定实施例的详细合成途径和程序描述于下文方案9-41和46。列于表12的醇中间体的合成描述于所报告的专利申请中。
表12
下述程序中所用的中间体是可商购的，技术人员通过本领域熟知合成途径可获得的，或着按照下述实施例描述的合成程序可获得的。
实施例17
(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物164)
方案23
步骤1：4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基-甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(161)
将(S)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(0.924g，4.76mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1.0g，2.380mmol)，EDC(0.684g，3.57mmol)和DMAP(0.436g，3.57mmol)在DCM(150ml)中的混合物在室温搅拌24小时。加入更多的(S)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(0.350g，1.802mmol)，EDC(0.456g，2.380mmol)和DMAP(0.300g，2.456mmol)并继续搅拌3小时以完成转化。用含水1N HCl，然后用含水1MK2CO3将反应混合物洗涤两次；有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。残余物与iPrOH(30ml)研磨，过滤，提供所希望产品(1.27g，2.129mmol，89％收率)。MS/ESI+596.18[MH]+
步骤2：4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(162)
将4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.27g，2.129mmol)用三氟乙酸(15ml，195mmol)处理，所得溶液在室温搅拌20小时。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤两次；有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(DCM/EtOAc＝3:2至1:1)。合并混合的级分，与iPr2O/Et2O(10:1)混合物研磨。然后合并收集的固体，自色谱法得到纯级分，提供所希望的化合物(1.08g，1.991mmol，94％收率)；MS/ESI+542.11[MH]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(s，2H)，7.27-7.50(m，5H)，6.98(d，1H)，6.81(d，1H)，7.00(t，1H)，6.54(dd，1H)，5.89(dd，1H)，5.84(s，1H)，3.40(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.13(s，3H)
步骤3：4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(163)
将4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.080g，1.991mmol)，碘甲烷(0.162ml，2.59mmol)和碳酸钾(0.550g，3.98mmol)的CH3CN(40ml)悬浮液在室温激烈地搅拌20小时。反应混合物在DCM与水间分配，有机层在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，提供所希望的化合物(0.984g，1.769mmol，89％收率)。MS/ESI+556.17[MH]+。粗化合物不加进一步纯化地使用。
步骤4：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(164)
将4-((S)-2-((S)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(984mg，1.769mmol)溶于MeOH(50ml)和DCM(10ml)的混合物。加入含水饱和NaHCO3溶液(10ml，11.00mmol)，所得悬浮液在室温搅拌2小时。反应混合物在水与DCM间分配；有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供所希望的化合物(650mg，1.71mmol，97％收率)。MS/ESI+380.03[MH]。
列于表13的化合物用与方案23中的描述类似的程序，用适宜的烷基化剂并在65℃进行步骤3制备。
表13
实施例18
合成(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(170)
方案24
步骤1：合成2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(166)
在氩气氛下将3,5-二氯-4-甲基吡啶(160)(54g，331mmol)溶于无水THF(480mL)，将其在-78℃于干冰/丙酮浴中冷却。滴加LHMDS 1N THF溶液(331ml，331mmol)，将温度保持在-78℃。在-78℃搅拌混合物1小时。随后，滴加将3,4-二甲氧基苯甲醛(50g，301mmol)的无水THF(120ml)溶液，保持温度在-78℃。在加入完成时，让混合物在室温温热。
将反应倾倒入冰和水(1L)中，搅拌混合物直至大量沉淀形成。过滤固体，和溶于乙酸乙酯(500ml)，在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。粗制品在CHCl3/己烷中结晶。过滤沉淀，用己烷洗涤，在40℃真空干燥8小时，提供55g(收率45％)。在40℃真空蒸发母液溶液，溶于乙酸乙酯(200ml)并用200ml水萃取。有机溶液在Na2SO4上干燥，在40℃真空蒸发溶剂。粗制品在CHCl3/己烷中结晶，获得额外15g的所希望产品(166)(总收率70％)。
步骤2：合成((R)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(167)
将中间体166(50g，152mmol)，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6g，168mmol)，DMAP(20.5g，168mmol)和EDC(43.8g，229mmol)溶于DMF(300ml)，在室温搅拌反应混合物2小时。在该时间之后，加水(500ml)，发生沉淀时搅拌溶液。过滤固体，溶于DCM(500ml)。有机溶液用含水HCl 1N(2x500ml)，饱和NaHCO3水溶液(500ml)洗涤，在Na2SO4上干燥。真空蒸发溶剂，在EtOH(300ml)中超声固体残余物，研磨1小时。过滤收集所得沉淀，在40℃真空干燥4小时，提供79g(收率99％)化合物167，是非对映异构体的混合物。
步骤3：合成(R)-((S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(168)
将中间体167(79g，146mmol)溶于CHCl3(100ml)，缓慢加入MeOH(30ml)直至持续乳白色，在室温放置混合物2小时。过滤收集形成的固体，通过CHCl3/MeOH(70ml/20ml)溶剂系统重结晶，获得35g的化合物168(收率88％，ee 98％)。
手性HPLC分析Rt＝42.33分钟(快速异构体)；洗脱液：己烷：异丙醇97:3
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 8.04(s，2H)，7.67(d，J＝8.79Hz，1H)，7.58(d，J＝8.52Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.12-7.20(m，3H)，6.95(dd，J＝8.24，1.92Hz，1H)，6.78-6.88(m，2H)，6.14(dd，J＝10.44，4.12Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.78-3.81(m，4H)，3.55(dd，J＝13.73，10.44Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.60，4.26Hz，1H)，1.44(d，J＝7.14Hz，3H)。
步骤4：合成(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(169)
将中间体168(30g，56mmol)溶于MeOH，缓慢加入甲苯。将叔丁醇钾缓慢加至悬浮液。在室温搅拌混合物24小时。反应用水稀释(500ml)，含水混合物用CHCl3(500ml)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。残余物自CHCl3(100ml)和己烷(20ml，直至持续乳白)结晶。浓缩母液，以相同方式中重结晶，提供第二批希望的化合物。共获得16g的化合物169(收率87％)。
手性HPLC分析Rt＝58.03分钟；洗脱液：己烷：异丙醇95:5。 (c＝0.506，甲醇)
1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 8.47(s，2H)，6.96-7.15(m，1H)，6.87(m，2H)，4.93-5.21(m，1H)，4.50(d，J＝3.97Hz，1H)，3.78(s，6H)，3.44(dd，J＝12.79，8.38Hz，1H)，3.22(dd，J＝13.01，5.51Hz，1H)。
MS/ESI+[MH]+：328.19
步骤5：合成(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(170)
将化合物169(4g，12mmol)溶于乙酸乙酯，和将间-CPB酸加至溶液。混合物在室温搅拌5小时。过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，提供1.72g的标题化合物(收率41％)。手性HPLC分析Rt＝22.16分钟；洗脱液：己烷：异丙醇6:4。(c＝0.253，甲醇/CHCl3 1:1)。MS/ESI+[MH]+：344.19
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(s，2H)，6.99(m，1H)，6.79-6.88(m，2H)，5.03(dd，J＝8.50，5.32Hz，1H)，3.75-3.98(m，6H)，3.42(dd，J＝13.57，8.56Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.51，5.32Hz，1H)，2.06-2.15(m，1H)。
实施例36
合成3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(172)
方案25
步骤1：合成2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙醇(171)
在氩气氛下将3,5-二氯-4-甲基吡啶(166)(4.37g，0.016mol)溶于无水THF(40mL)，将其在-78℃于干冰/丙酮浴中冷却。滴加LHMDS 1N THF溶液(28ml，28mmol)，保持温度在-78℃。在-78℃搅拌混合物1小时。此后，滴加2,3-二氟-3,4-苯并二氧杂环戊烯甲醛(5g，0.026mol)的无水THF(10ml)溶液，保持温度在-78℃。在加入完成的情况下，让混合物在室温温热。
将反应倾倒入冰和水中，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。经合并的有机相在Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。粗制品在石油醚/己烷1/1中结晶。过滤沉淀，用己烷洗涤，在40℃真空干燥8小时，提供6.4g(收率45％)。
MS/ESI+349.14[MH]+；1H NMR(200MHz，氯仿-d)ppm 8.71(s，2H)，7.48-7.68(m，2H)，6.85-7.07(m，1H)，4.61(m，1H)，4.11-4.44(m，2H)。
步骤2：合成3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(172)
将2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙醇(2g，5.74mmol)溶于EtOAc(40ml)，将溶液冷却至0℃。加入间-CPBA(5.29g，22.98mmol)，所得混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤白色固体沉淀，用冷DCM洗涤两次，提供所希望产品(1.738g，4.77mmol，83％)；MS/ESI+364.03[MH]+
实施例19：
合成3,5-二氯-4-(2-羟基-2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)
方案26
步骤1：3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(173)
向在0℃冷却的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)乙酮(如EP1535920的描述制备，4.75g，12.05mmol)的EtOAc(125ml)溶液，加入间-CPBA(11.09g，48.2mmol)，在室温搅拌反应混合物24小时。加入更多的间-CPBA(5.54g，24.10mmol)，继续搅拌额外的24小时。混合物用含水1M K2CO3洗涤数次，有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。残余物通过色谱法在硅胶上纯化，(DCM/EtOAc＝3/1至1/2)，提供3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(2.14g，5.22mmol，43.3％收率)；MS/ESI+410.10[MH]+。
步骤2：3,5-二氯-4-(2-羟基-2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)
向3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(2.14g，5.22mmol)的MeOH(100ml)溶液，分批加入固体硼氢化钠(0.197g，5.22mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。在2小时内加入额外的硼氢化钠(0.394g，10.44mmol)，再继续搅拌12小时。真空浓缩混合物，用EtOAc稀释，用含水1N NaOH洗涤两次。有机层在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂，残余物通过色谱法(EtOAc)在硅胶上纯化，提供3,5-二氯-4-(2-羟基-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(650mg，1.577mmol，30.2％收率)；MS/ESI+412.10[MH]+。
实施例1
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-2羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(3)
方案9
步骤1：4-((S)-2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1)(550mg，1.309mmol)，(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(282mg，1.309mmol)，EDC(251mg，1.309mmol)和DMAP(160mg，1.309mmol)溶于DMF(5ml)。在室温搅拌反应48小时，实现完成。在此时间之后，反应用HCl 1M淬灭，用EtOAc萃取。有机萃取物用HCl1M(x3)并且用K2CO3 5％(x3)洗涤，随后在Na2SO4上干燥，真空浓缩，产生800mg的希望产品(收率99％)。MS/ESI+617.16[MH]+
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物盐酸盐(3)
将4-((S)-2-((S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)(300mg，0.486mmol)溶于二噁烷/HCl(4M，2ml)，在室温搅拌8小时。在此时间之后，在旋蒸仪上减压除去溶剂，真空炉中干燥过夜，产生希望的产品，是盐酸盐(200mg；收率80％)。
MS/ESI+517.2[MH]+；tR/min(方法1)＝3.75；非对映体比率＝>99:1；[αD]＝-32.80(c＝0.25；CHCl3)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.49(s，2H)，7.18(d，J＝7.94Hz，1H)，7.11(d，J＝1.76Hz，1H)，7.04(d，J＝1.76Hz，1H)，6.78(t，J＝75.00Hz，1H)，6.10-6.17(m，1H)，4.38-4.51(m，1H)，3.85-3.99(m，2H)，3.66(m，2H)，3.39-3.51(m，1H)，2.40-2.60(m，1H)，1.89-2.17(m，4H)，1.15-1.36(m，1H)，0.64(dd，J＝7.94，1.32Hz，2H)，0.33-0.47(m，2H)。
通过用适宜的原料获得列于表1的化合物。
作为游离碱获得的化合物进行碱性后处理，代替上述的减压除去溶剂(Ex：NaHCO3饱和溶液)，随后用极性有机溶剂(Ex：AcOEt)萃取以便除去进行步骤2(方案9)时自发发生的与HCl的成盐。
通过将其适当Boc-保护的前体与AcOEt/HCl(5M)反应，随后在室温下过滤自发沉淀自反应混合物的盐酸盐，获得化合物6，7，181，183。
用EtOAc中的HCl进行步骤2，并不进行加热地除去溶剂，获得化合物177，178，和179。
实施例2
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧羰基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(15)
方案10
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(3)(40mg，0.077mmol)溶于THF(1ml)，向其加入5-甲酰基-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(13.00mg，0.077mmol)和乙酸(4.64mg，0.077mmol)。反应在室温搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.39mg，0.077mmol)。在此时间之后，再搅拌反应2hrs，随后完成。除去溶剂，残余物在EtOAc与含水HCl 1M间分配。然后有机层用K2CO35％水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，获得透明的油状物(35mg；收率68％)，将其通过制备型HPLC纯化，产生18mg所希望产品的非对映体的混合物(47.5：52.5)，是透明的油状物(收率36％)。MS/ESI+668.9[MH]+；tR＝5.97；6.15分钟(方法1)；非对映体比率＝47:53。
列于表3的化合物以与方案10步骤1中的描述类似的程序，通过将前体(5)与适宜试剂反应制备。
自(5)获得的非对映体的混合物，将其通过制备型HPLC设备(方法1，一般实验细节部分)分离，提供两种非对映体(16)和(17)，根据它们在一般实验细节部分(方法1)描述的色谱条件下的观察保留时间分别确认为快速和慢速异构体。
实施例3
合成3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)
方案11
步骤1：4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(3)(40mg；0.077mmol)置于50ml圆底烧瓶，溶于DMF(2ml)。将可按照WO2010/089107的描述获得的3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酸(40mg，0.104mmol加入反应溶液，随后加入EDC(20.0mg，0.104mmol)和DMAP(15.0mg，0.123mmol)。反应在室温搅拌6小时，随后完成，通过加入20ml含水HCl 1M淬灭。水层用EtOAc萃取，用HCl 1M(x3)和含水K2CO3 5％(x3)洗涤。所得有机萃取物用Na2SO4脱水，在滤纸上过滤，在旋转式蒸发仪上减压除去溶剂。油残余物通过制备型HPLC(方法1)纯化，产生30mg的希望产品(收率44％)。MS/ESI+884.1[MH]+
1H NMR(400MHz，丙酮)ppm 8.28(s，2H)，7.33(d，J＝7.94Hz，1H)，7.14-7.23(m，4H)，6.68-7.13(m，2H)，6.16(dd，J＝9.92，4.19Hz，1H)，4.52(dd，J＝7.94，6.17Hz，1H)，3.88-4.12(m，6H)，3.56-3.74(m，3H)，3.53(s，3H)，3.34(dd，J＝14.11，4.41Hz，1H)，1.74-1.93(m，2H)，1.47(s，9H)，1.25-1.35(m，2H)，0.51-0.69(m，4H)，0.27-0.48(m，4H)。
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-1-(4-(环丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)
将4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)(30mg，0.034mmol)溶于HCl/EOAc(4M；2ml)，在室温搅拌10小时实现完成。反应通过加入K2CO3 5％淬灭，用EtOAc萃取。所得有机萃取物在Na2SO4上干燥，在滤纸上过滤，在旋转式蒸发仪上减压除去溶剂。残余物自EtOH：己烷(1:3)重结晶，产生白色固体(18mg；收率68％)的标题化合物。MS/ESI+784.1[MH]+；tR＝5.72(方法1)；[αD]＝-48.92(c＝3.7；DCM)；非对映体比率>99:1。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.16(br.s.，2H)，7.53(m，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.05(m，1H)，6.96(m，2H)，6.41-6.63-6.84(t，1H，CHF2)，6.08-6.17(m，1H)，4.53-4.66(m，1H)，3.81-3.98(m，4H)，3.61(m，3H)，3.22-3.39(m，1H)，3.02(s，3H)，2.20-2.34(m，1H)，1.78-2.02(m，3H)，1.27(m，2H)，0.59-0.75(m，4H)，0.28-0.42(m，4H)。
列于表4的化合物用上文方案11实施例3的描述类似的程序，将所列适当前体与适宜试剂反应，随后进行下表指出的纯化步骤，而不是上述的重结晶制备。
实施例4
合成4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)
方案12
步骤1：3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(23)
将噻唑烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(200mg，1.089mmol)溶于DCM(2ml)。加入DMAP(173mg，1.416mmol)和4-硝基苯甲酰基氯化物(263mg，1.416mmol)，在室温搅拌反应2h，实现完成。反应混合物用DMC稀释，用含水HCl 1M萃取。有机相用HCl 1N和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(220mg，0.742mmol，68％收率)。MS/ESI+297.05[MH]+
步骤2：3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸(24)
将3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(220mg，0.742mmol)溶于THF(2ml)。加入LiOH 1M(1ml，1.000mmol)，在室温搅拌反应6h实现完成。反应混合物用HCl 1N稀释，用EtOAc萃取。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸(180mg，0.638mmol，86％收率)。MS/ESI+283.03[MH]+
步骤3：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)，3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸(134mg，0.476mmol)，DMAP(34.9mg，0.286mmol)和EDC(137mg，0.714mmol)溶于DMF(1.5ml)。在室温搅拌反应2h实现完成。反应混合物用水稀释，沉淀用水洗涤，溶于EtOAc，用HCl 1N，Na2CO3饱和溶液和盐水萃取。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130mg，0.190mmol，80％收率)。
MS/ESI+684.07[MH]+
步骤4：4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130mg，0.190mmol)溶于THF(3ml)。加入氯化锡(II)二水合物(257mg，1.140mmol)，在室温搅拌混合物4天。真空除去溶剂，将粗制产品溶于EtOAc，用Na2CO3饱和溶液稀释。将硅藻土加至两相，混合物在硅藻土垫上过滤。有机相用Na2CO3饱和溶液，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品在Et2O中研磨，提供4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(30mg，0.046mmol，24％收率)。MS/ESI+653.8[MH]+；tR＝5.80；6.00(方法1)；非对映体比率30:70。
实施例5
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)-苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-(30)
方案13
步骤1：5-甲酰基-2-甲氧基苯基甲磺酸酯(28)
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(27)(0.5g，3.291mmol)溶于DCM,加入甲磺酰氯(0.376g，3.29mmol)随后是三乙胺(0.499g，4.931mmol)。反应溶液在室温搅拌2小时，在此时间之后，将其用含水HCl 1M淬灭，用EtOAc萃取。然后，将有机萃取物用含水K2CO3 5％洗涤，在Na2SO4上干燥，在旋蒸仪上除去溶剂。获得的所希望产品，是白色粉末(0.750g，收率99％)。MS/ESI+231.02[MH]+
步骤2：4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲酸(29)
将5-甲酰基-2-甲氧基苯基甲磺酸酯(28)(0.750g，3.261mmol)和氨基磺酸(0.316g，3.261mmol)溶于乙酸(10ml)，通过冰浴冷却。将亚氯酸钠(0.589g，6.521mmol)溶于水(4ml)并缓慢加至冷的反应溶液。让反应混合物在室温温热，搅拌约2小时。在此时间之后，通过UPLC-MS分析观察到完全转化。加水(15ml)引起白色固体沉淀，将其过滤，用水洗涤数次(0.700g，收率87％)。
MS/ESI+247.02[MH]+
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲酰基)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)这样制备：按照与步骤1中(实施例3)的描述类似的程序。MS/ESI+745.0[MH]+；[αD]＝31.30(c＝0.34；CHCl3)，tR＝5.57(方法1)；非对映体比率>99:1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.17(s，2H)，7.56(m，2H)，7.13(m，4H)，6.60(t，J＝75.00Hz，1H)，6.04-6.21(m，1H)，4.46-4.75(m，1H)，3.95(s，3H)，3.85(m，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.25-3.31(m，1H)，3.22(s，3H)，2.19-2.41(m，1H)，1.74-2.03(m，3H)，1.14-1.34(m，1H)，0.64(d，J＝7.09Hz，2H)，0.34(d，J＝4.16Hz，2H)。
列于表5的化合物根据与步骤3中(方案13)的描述类似的程序，将所列的适当前体与适宜的商业试剂反应，随后进行如下所指的适当纯化步骤，而不是制备型HPLC制备。
列于表14的化合物根据与步骤3中(方案13)的描述类似的程序制备：将所列适当前体与适宜的商业试剂反应，用DCM而不是DMF作为溶剂，随后进行下文指出的适当纯化步骤。起始自中间体3或179制备化合物193，194和195，作为游离碱获得，随后用含水1MNaHCO3对盐酸盐进行碱性处理，随后用DCM萃取。
实施例20
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-乙酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)
方案27
步骤1：3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(196)
将3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸(250mg，1.201mmol)，二甲胺盐酸盐(147mg，1.801mmol)，EDC(345mg，1.801mmol)和DMAP(513mg，4.20mmol)溶于DCM(30ml)，溶液在室温搅拌1小时。反应混合物用1N HCl洗涤两次，有机层在Na2SO4上干燥。减压除去溶剂，提供所希望产品(244mg，1.037mmol，86％收率)MS/ESI+236.18[MH]+。
步骤2：2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酸(197)
向3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(244mg，1.037mmol)的THF(30ml)溶液加入水(20ml)，过一硫酸氢钾(1913mg，3.11mmol)和含水37％HCl(2ml，23.92mmol)，混合物在室温搅拌24小时。加入额外的过一硫酸氢钾(1.0g，1.627mmol)和含水37％HCl(1ml，11.96mmol)，继续在室温搅拌24小时。反应混合物用水稀释(100ml)，用DCM(2x 70ml)萃取两次；经合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供所希望产品(200mg，0.965mmol，93％收率)MS/ESI+208.20[MH]+。
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物根据与步骤3中(方案13)实施例5中的描述类似的程序制备，用DCM作溶剂。用聚合物支持的异氰酸酯，随后制备型HPLC处理，将其纯化(方法2)(10％收率)。
MS/ESI+724.28[MH]+，tR＝3.82分钟(方法3)；非对映体比率>95:5(1H NMR)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(s，2H)，7.23-7.48(m，4H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.79-7.43(m，1H)，5.93(dd，1H)，5.41(s，1H)，3.93(dd，2H)，3.88(d，2H)，3.82(s，2H)，3.41(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.00-3.22(m，2H)，2.96(br.s.，3H)，2.90(br.s.，3H)，1.06-1.39(m，1H)，0.46-0.63(m，2H)，0.06-0.41(m，2H)
列于表15的化合物根据与方案27中的描述类似的程序制备，将所列适当前体(用含水饱和NaHCO3碱性处理盐酸盐，随后用DCM萃取，作为游离碱获得)，随后进行下述所指的适当纯化步骤。
实施例6
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸盐(49)
方案14
步骤1：3-(环丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)
将3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(43)(1.6g，8.1mmol)溶于DMF(15ml)。加入(溴甲基)环丙烷(2.2g，16.2mmol)和K2CO3(1.7g，12.2mmol)，在80℃搅拌混合物2hrs。反应在室温冷却，用水稀释和过滤。沉淀溶于乙酸乙酯，有机相在Na2SO4上干燥，真空蒸发，提供1.65g的所希望产品(收率81％)。
MS/ESI+252.08[MH]+
步骤2：3-氨基-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)
将3-(环丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)(4.9g，19.5mmol)溶于MeOH(200ml)和加入Pd/C 5％(1.5g，0.7mmol)。在40psi的Parr设备上，在氢气氛下振摇溶液1hr。催化剂在硅藻土垫过滤，真空蒸发溶剂，提供3.67g的所希望产品(收率85％)。
MS/ESI+222.11[MH]+
步骤3：3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(46)
将3-氨基-5-(环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)(1.3g，5.9mmol)溶于吡啶(4ml)。在0℃缓慢地加入甲烷磺酰氯(0.6ml，7.7mmol)，在室温搅拌混合物2.5hrs。反应用HCl 1N水溶液稀释，产品用乙酸乙酯萃取。有机相用HCl 1N洗涤，在Na2SO4上干燥，真空蒸发，提供1.7g的所希望产品(收率97％)。MS/ESI+300.08[MH]+
步骤4：3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(47)
将3-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(46)(3g，10.02mmol)溶于DMF(25ml)。加入4-(2-氯乙基)吗啉(4.5g，30.1mmol)和K2CO3(2.1g，15.03mmol)，在60℃搅拌混合物2hrs。反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空蒸发，提供3g的所希望产品(收率73％)。
MS/ESI+413.17[MH]+
步骤5：3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(48)
将3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(47)(3g，7.3mmol)溶于MeOH(45ml)。加入NaOH 1N(9ml)水溶液，在室温下搅拌混合物过夜。反应用HCl 1N(9ml)水溶液稀释，真空除去溶剂，产生3.7g的所希望产品(定量的收率)。
MS/ESI+399.15[MH]+
步骤6：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸盐(49)
根据与实施例3步骤1的描述类似的程序制备化合物(49)，起始自化合物5。粗制产品通过制备型HPLC纯化，获得化合物(49)，是甲酸盐。
MS/ESI+915.3[MH]+；tR＝3.37；3.43(方法2)；非对映体比率＝47:53。
实施例7
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸盐(51)
方案15
步骤1：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲酰基噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(200mg，0.374mmol)，5-甲酰基噻吩-2-羧酸(233mg，1.494mmol)，DMAP(100mg，0.822mmol)和EDC(358mg，1.868mmol)溶于DMF(2ml)。反应在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，沉淀用水洗涤，溶于AcOEt和用HCl 1N水溶液，Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲酰基噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(150mg，收率60％)。
MS/ESI+673.04[MH]+
步骤2：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(51)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲酰基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)(50mg，0.075mmol)溶于THF(1ml)。加入乙酸(8.58μl，0.150mmol)和二甲胺的2M THF溶液(7.95μl，0.150mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.150mmol)，混合物在室温搅拌3小时实现完成。反应混合物用水稀释和用AcOEt萃取。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品通过半制备型HPLC纯化(方法1)，提供所希望的产品，是甲酸盐(16mg，收率31％)。MS/ESI+702.2[MH]+；tR(方法2)＝2.54；2.68分钟；非对映体比率＝21:79
实施例8
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(52)
方案16
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(300mg，0.525mmol)溶于Py(3ml，37.1mmol)。加入3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(156mg，0.630mmol)，反应在室温搅拌4h实现完成。反应混合物用HCl 1N水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用HCl 1N水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品通过快速色谱法(DCM/IsoPrOH 98/2)纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(250mg，0.335mmol，63.8％收率)。
MS/ESI+746.2[MH]+；[αD]＝-43.30(c＝0.51；CHCl3)，tR＝3.66(方法1)；非对映体比率＝>99/1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.58(s，2H)，7.88-7.97(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.08(t，J＝75.00Hz，1H)，6.92-6.99(m，1H)，5.91-6.10(m，1H)，5.54(s，1H)，3.79-3.94(m，3H)，3.60-3.71(m，1H)，3.41-3.51(m，1H)，3.26-3.32(m，1H),3.02(s，3H)，2.92-3.00(m，1H)，2.89(s，3H)，2.56-2.70(m，1H)，1.20-1.27(m，1H)，0.53-0.60(m，1H)，0.29-0.36(m，1H)。
列于表6的化合物根据与方案16的描述类似的程序制备：将所列适当前体与商业适宜的试剂反应，如果需要，随后进行报告如下的适当纯化步骤。在MW辐射下加热(50℃，30分钟)用于合成化合物224。
上文表6中描述的某些化合物在下表7描述的条件下进一步结晶，以获得一种或多种晶型。
在表7提及结晶条件(A)、(B)、(C)、(D)或(E)的情况下，使用的是下述操作条件：
温度循环实验-(A)
在所选的各溶剂系统中制备物质浆料。大约10mg物质制浆于约200μl溶剂中(如果使用溶解物质的透明溶液)。浆料在40℃以4小时循环进行温度循环3天的时间段(在各4小时时间段结束之后的冷却/加热速率是约1℃/min)。分离存在的任何固体，在分析之前让其在环境条件下干燥。
缓慢冷却实验(B)
其这样进行：将物质在各所选溶剂系统中的饱和溶液置于2℃的环境约3天。形成饱和溶液，将其暴露于有关的实验条件。然后，回收任何固体物质，在分析之前让其在环境条件下干燥。
快速冷却实验-(C)
其这样进行：将物质在各所选溶剂系统中的饱和溶液置于-18℃的环境约3天。形成饱和溶液，将其暴露于有关的实验条件。然后，回收任何固体物质，在分析之前让其在环境条件下干燥。
蒸发实验-(D)
对上文描述的饱和混合物进行蒸发实验。在环境条件下让溶剂自由蒸发地进行。然后回收任何固体物质，在溶剂蒸发至干之后进行分析。
抗溶剂(Anti-solvent)加入实验-(E)
对物质在各自分别的溶剂系统中饱和溶液进行抗溶剂加入实验：加入抗溶剂直至发生沉淀。然后回收任何固体物质，在分析之前让其在环境条件下干燥。
实施例9
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)
方案17
步骤1：4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物，(122)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(60mg，0.112mmol)溶于吡啶(1ml)，然后在0℃加入5-(氯磺酰)-2-甲氧基苯甲酸(56ml，0.224mmol)，混合物在室温搅拌2hrs。反应用HCl 1N淬灭，产品用AcOEt萃取。有机相用HCl 1N(x2)和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂，产生70mg所希望的化合物(收率83％)。MS/ESI+749.0[MH]+；tR＝5.94；6.02(方法1)；非对映体比率＝32:68。
步骤2：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)
将4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(122)(70mg，0.093mmol)溶于DMF(1ml)。加入CDI(18mg，0.112mmol)，在室温搅拌混合物30分钟。然后加入二甲胺的2M THF溶液(300μl，0.600mmol)，混合物在室温搅拌2hrs。反应用水淬灭，产品用AcOEt萃取。有机层用水(2x)和NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，真空蒸发。粗制产品通过制备型HPLC纯化(方法1)条件，提供70mg所希望的化合物(收率97％)。MS/ESI+776.1[MH]+；tR(方法1)＝6.40；6.50分钟；非对映体比率＝36:64。
列于表8的化合物根据与方案17的描述类似的程序制备：通过将所列适当前体与适宜的试剂反应，随后进行下文指出的适当纯化程序。
列于表9的化合物按照与方案17的描述类似的条件制备：通过将所列适当前体与适宜试剂反应，在步骤2中用醇亲核物质代替胺，随后进行下文指出的纯化步骤。
实施例10
合成4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)
方案18
步骤1：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(1.2g，2.24mmol)溶于吡啶(6ml)，然后在0℃加入4-硝基苯-1-磺酰氯(596mg，2.69mmol)，混合物在室温搅拌2hrs。反应用HCl 1N淬灭，产品用AcOEt萃取。有机相用HCl 1N(x2)和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。除去溶剂，产生1.5g的所希望的化合物(收率93％)。MS/ESI+720.04[MH]+
步骤2：4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)(1g，1.388mmol)溶于THF(10ml)。加入氯化锡(II)二水合物(3.13g，13.881mmol)，混合物在室温搅拌2天。真空除去溶剂，粗制产品溶于AcOEt和用HCl 1N稀释。将硅藻土加入乳液，在硅藻土垫上过滤混合物。有机相用HCl 1N，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩，提供1.5g的粗制品，通过快速色谱法(DCM/IPA 97:3)纯化，获得780mg的最终化合物(1.130mmol，收率81％)。MS/ESI+689.9[MH]+；tR＝6.30；6.40(方法1)；非对映体比率＝38:62
列于表10的化合物根据方案18的描述类似的程序制备：将所列的相应前体与适宜试剂反应，随后进行下文指出的纯化步骤。
实施例11
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物甲酸盐(143)
方案19
步骤1：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)
将根据与实施例9类似的程序获得的4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)(128mg，0.185mmol)溶于DCM(1.5ml)。加入吡啶(29.3mg，0.371mmol)和甲烷磺酰氯(36.1mg，0.315mmol)，反应在室温搅拌3hrs实现完成。反应混合物用DCM稀释和用HCl 1N萃取。有机相用HCl 1N和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品通过制备型HPLC纯化(方法1)，提供80mg的最终化合物(收率56％)。MS/ESI+767.9[MH]+，tR＝6.25；6.35分钟(方法1)；非对映体比率：40:60。
步骤2：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-吗啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物甲酸盐(143)
将3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，(142)(80mg，0.104mmol)溶于DMF(1.5ml)。加入4-(2-氯乙基)吗啉(78mg，0.520mmol)和K2CO3(17.26mg，0.125mmol)，反应在45℃搅拌6hrs实现完成。反应混合物用水稀释和用AcOEt萃取。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品通过制备型HPLC纯化(方法1)，提供40mg的最终化合物，是甲酸盐(收率44％)。
MS/ESI+880.9[MH]+；5tR＝5.15；5.28分钟(方法1)；非对映体比率＝37:63。
实施例12
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(144)
方案20
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(70mg，0.131mmol)溶于DMF(1ml)。加入K2CO3(22mg，0.157mmol)和2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(80mg，0.392mmol)，反应在45℃搅拌3hrs实现完成。反应混合物用水稀释和用AcOEt萃取。有机相在Na2SO4上干燥和真空浓缩。粗制产品通过制备型HPLC纯化(方法1)，提供50mg的最终的产品，(收率58％)。MS/ESI+658.9[MH]+；tR(方法2)＝7.10；7.24min；非对映体比率＝44:56
列于表16的化合物根据与方案20的描述类似的程序制备：将所列适当前体(在NaHCO3饱和水溶液碱性处理盐酸盐之后随后用DCM萃取作为游离碱获得的)与适宜商业试剂反应，用CH3CN而不是DMF作溶剂，在70℃加热，随后进行下文指出的适当纯化步骤。
实施例21
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)
方案28
步骤1：乙酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(259)
将3-乙酰基苯甲酸(400mg，2.437mmol)，二甲胺盐酸盐(238mg，2.92mmol)，EDC(701mg，3.66mmol)和DMAP(447mg，3.66mmol)溶于DCM(80ml)，所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用含水1NHCl洗涤两次和用盐水洗涤；有机相在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发，提供所希望产品(450mg，2.353mmol，97％收率)；MS/ESI+192.12[MH]+。
步骤2：3-(2-溴乙酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(260)
向3-乙酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(450mg，2.353mmol)的DCM(20ml)溶液滴加溴(0.121ml，2.353mmol)。所得深色溶液在室温搅拌24小时。加入更多的溴(60ml，1164mmol)继续搅拌4小时。溶液用NaHCO3饱和水溶液洗涤两次，有机层在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，提供所希望产品(526mg，1.947mmol，83％收率)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。MS/ESI+269.96[MH]+
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物根据方案20(实施例12)的描述类似的程序制备，起始自中间体(6)(在NaHCO3饱和水溶液碱性处理盐酸盐随后用DCM萃取作为游离碱获得的)，用CH3CN作溶剂和在60℃加热。将其通过制备型HPLC(方法2)纯化(41％收率)；MS/ESI+724.24[MH]+；tR(方法3)＝3.82分钟；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-40.6(c＝0.38，DCM)。
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，2H)，8.00(dt，1H)，7.96(t，1H)，7.67(dt，1H)，7.60(t，1H)，7.18(d，1H)，7.13(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.81-7.41(m，1H)，5.98(dd，1H)，4.90(s，1H)，4.13(d，1H)，4.02(d，1H)，3.92(d，2H)，3.45-3.55(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.28(m，0H)，3.13-3.23(m，1H)，3.01(br.s.，3H)，2.86-2.94(m，4H)，2.82-3.05(m，2H)，1.07-1.39(m，1H)，0.45-0.70(m，2H)，0.18-0.44(m，2H)
列于表17的化合物根据与方案28的描述类似的程序制备：反应所列适当前体(在NaHCO3饱和水溶液碱性处理盐酸盐随后用DCM萃取作为游离碱获得的)，在步骤3中在70℃加热，随后进行下文指出的适当纯化步骤。
实施例13
合成4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)
方案21
步骤1：3-(4-硝基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(146)
将噻唑烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(145)(20g；109mmol)溶于吡啶(100ml)，然后在0℃加入4-硝基苯-1-磺酰氯(27g，124mmol)，搅拌混合物3小时。在此时间之后，反应用HCl 1N淬灭以沉淀固体，将其在玻璃上过滤，用水洗涤数次。橙色固体在丙酮中研磨，用丙酮(x2)洗涤，真空干燥，产生27g(76％)。
MS/ESI+333.01[MH]+
步骤2：3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(147)
于50psi氢化3-(4-硝基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(146)(5.74g；17.27mmol)和5％Pd/C(16g；7.547mmol)在600ml MeOH和400ml HCl 1N中的混合物10hrs。在此时间之后，反应在C盐上过滤，用MeOH洗涤，真空浓缩溶液，产生所希望的产品(10.47g；72％)。MS/ESI+312.04[MH]+
步骤3：3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(148)
向3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(147)(7.43g，24.57mmol)的MeOH(62ml)溶液加入LiOH 1M(62ml)。在室温下搅拌溶液1h，然后用HCl 1M调节pH至6。减压蒸发MeOH，加入HCl 1M直至pH＝3，于0度冷却混合物3hrs，直至完全沉淀。过滤固体，用水洗涤，于45度在真空中干燥，提供6.44g的所希望产品(收率91％)。
MS/ESI+289.02[MH]+
步骤4：4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(1.55g，3.69mmol)的DMF(20ml)，EDC(2.83g，14.77mmol)溶液加入3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(148)(1.81g，6.28mmol)。于0度冷却混合物和加入DMAP(0.541g，4.43mmol)。在-20度搅拌混合物20分钟，然后让其温热至室温，搅拌3hrs。将反应混合物倾至水中(500ml)，沉淀通过过滤分离。过滤的固体用水洗涤(150ml)，在真空中干燥于45度，提供2.49g的所希望产品(收率98％)。MS/ESI+689.8[MH]+
步骤5：4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)
于50度将4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)(2.49g，3.61mmol)溶于EtOH(35ml)，将甲磺酸的EtOH 10％w/w溶液加入(3.47g，3.61mmol)以实现成盐。滤出甲磺酸盐，再次从热EtOH(25ml)结晶。将盐溶于CH2Cl2(40ml)，加入NaHCO3饱和溶胶(30ml)。在室温搅拌混合物30分钟，然后分离两相。有机相在Na2SO4上干燥和减压蒸发，提供固体，其从热EtOH(25ml)再次结晶，产生800mg的所希望产品。MS/ESI+689.8[MH]+；tR(方法1)＝6.37分钟；[αD]＝+38.57(c＝0.49；CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.90-6.97(m，1H)，6.60-6.69(m，2H)，6.15-6.24(s，2H)，5.96-6.05(m，1H)，5.29(s，1H)，3.86-3.95(m，2H)，3.68-3.80(m，1H)，3.52(d，J＝47.63Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.29(m，1H)，2.84-2.99(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，1.22-1.36(m，1H)，0.46-0.63(m，2H)，0.28-0.40(m，2H)。
列于表11的化合物根据与方案21(步骤1-4)的描述类似的程序制备，随后通过快速色谱法用DCM/正己烷/异PrOH/EtOH＝55/40/4/1洗脱纯化化合物(131)。
实施例14
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)
方案22
步骤1：(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(153)
将(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(152)(50mg；0.387mmol)溶于吡啶(1ml)，然后在0℃加入1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氯(70mg，0.387mmol)，搅拌混合物3小时。在此时间之后，反应用HCl 1N淬灭，用AcOEt萃取两次。有机相在Na2SO4上干燥，真空蒸发，产生50mg(收率47％)。
MS/ESI+274.08[MH]+
步骤2：(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(154)
在微波辐射下于100度，将(S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(153)(50mg，0.183mmol)的HCl/二噁烷4M(1ml)溶液反应30分钟。然后减压蒸发二噁烷，产生40mg的所希望的化合物(收率84％)。
MS/ESI+260.06[MH]+
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)
向(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(20mg，0.048mmol)溶于DMF(1ml)的溶液加入EDC(9mg，0.048mmol)和3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(154)(40mg，0.154mmol)。于0度冷却混合物，加入DMAP(6mg,0.048mmol)。在-20度搅拌混合物20分钟，然后让其温热至室温，搅拌3hrs。将反应混合物倾至水中，用AcOEt(x3)萃取。有机相在Na2SO4上干燥，真空蒸发，提供30mg的所希望产品(收率95％)。MS/ESI+661.3[MH]+；tR(方法2)＝3.60分钟；非对映体比率＝99:1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.51(s，2H)，7.47(m，1H)，7.18(d，J＝7.94Hz，1H)，7.13(d，J＝1.76Hz，1H)，7.08(d，J＝4.41Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.38，1.76Hz，1H)，6.00(dd，J＝9.48，4.63Hz，1H)，4.47(dd，J＝8.82，4.41Hz，1H)，3.92(dd，J＝7.06，1.76Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.37-3.55(m，3H)，3.24(dd，J＝14.11，4.41Hz，1H)，2.22-2.37(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.12-1.30(m，1H)，0.49-0.64(m，2H)，0.28-0.42(m，2H)。
实施例22
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(263)
方案47
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)(200mg，0.268mmol)溶于2,2,2-三氟乙酸(2ml，0.268mmol)，溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，真空浓缩(2X)，提供粗制品，将其通过制备型HPLC(方法1)纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(90mg，0.130mmol，49％收率)。MS/ESI+661.3[MH]+；tR(方法2)＝2.49；非对映体比率＝99:1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(s，1H)，8.58(s，2H)，7.85 7.97(m，2H)，7.67-7.80(m，2H)，7.11(d，J＝8.38Hz，1H)，7.04(t，J＝75.00Hz，1H)，6.94(d，J＝2.21Hz，1H)，6.83(m，1H)，5.86-6.02(m，1H)，5.47(s，1H)，3.78-3.92(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.37-3.49(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，2.93-3.09(m，4H)，2.89(s，3H)，2.66(m 1H)。
实施例23
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(环丙基甲基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(264)
方案30
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(150mg，0.262mmol)溶于MeOH(10ml)，加入环丙烷甲醛(19.60μl，0.262mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(33.0mg，0.525mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时。减压除去挥发物，残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化。需要提供硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1)进一步纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(环丙基甲基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25mg，0.042mmol，16.17％收率)。MS/ESI+588.94[MH]+；tR(方法3)＝3.54；非对映体比率＝>95:5(1H NMR)；αD]＝-30.1(c＝0.31，DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，2H)，7.19(d，1H)，7.13(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，5.95(dd，1H)，4.96(s，1H)，3.93(d，2H)，3.38-3.56(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.98-3.17(m，1H)，2.76-2.95(m，2H)，2.31(dd，1H)，2.17(dd，1H)，1.14-1.35(m，1H)，0.72-0.98(m，1H)，0.53-0.66(m，2H)，0.43-0.53(m，2H)，0.26-0.42(m，2H)，-0.03-0.19(m，2H)
列于表18的化合物根据与方案30的描述类似的程序制备：将所列适当前体与商业适宜的试剂反应，随后进行报告如下的适当纯化步骤。
实施例24
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(269)
方案31
在10℃，将4-((S)-2-((S)-3-(3-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物140(140，如实施例10的描述制备，210mg，0.304mmol)溶于AcOH(4ml)和水(2ml)的混合物，立即加入氰酸钾(99mg，1.216mmol)。反应在10℃搅拌1小时。加水(30ml)，过滤收集沉淀，通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(136mg，0.185mmol，61.0％收率)。MS/ESI+733.05[MH]+；tR(方法3)＝5.39；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-78.85(c＝0.4，DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(s，1H)，8.58(s，2H)，8.08(t，1H)，7.62(ddd，1H)，7.49(t，1H)，7.36(dt，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.02(dd，1H)，6.01(br.S.，2H)，5.30(s，1H)，3.91(d，2H)，3.61-3.82(m，2H)，3.49-3.54(m，1H)，3.31(dd，1H)，2.99(dt，1H)，2.73(dt，1H)，1.09-1.38(m，1H)，0.48-0.62(m，2H)，0.21-0.45(m，2H)
实施例25
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羟基甲基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)
方案32
步骤1：3-(羟基甲基)苯-1-磺酰氯(270)
向在0℃冷却的3-(氯磺酰)苯甲酸(0.300g，1.360mmol)的无水THF(6ml)溶液，加入BH3*THF配合物的1M THF溶液(5.44ml，5.44mmol)，让所得混合物温热至室温和搅拌过夜。加入额外的BH3*THF配合物1MTHF溶液(1.360ml，1.360mmol)，在室温继续搅拌3天。混合物仔细地用2M HCl淬灭，用盐水稀释，用EtOAc萃取两次。经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗制品通过硅胶柱(石油醚：EtOAc＝70：30)过滤纯化，提供3-(羟基甲基)苯-1-磺酰氯(0.086g，0.416mmol，30.6％收率)。MS/ESI+不可检测的[MH]+。
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羟基甲基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)
向在0℃冷却的3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(0.183g，0.320mmol)的DCM(5ml)、CH3CN(2ml)和吡啶(0.078ml，0.960mmol)溶液，加入3-(羟基甲基)苯-1-磺酰氯(0.086g，0.416mmol)的DCM(2ml)溶液，将所得混合物温热至RT并搅拌。减压除去挥发物；残余物通过制备型HPLC纯化(方法2，在中性条件下，不加TFA)，冻干收集的级分，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羟基甲基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.100g，0.142mmol，44.3％收率)；MS/ESI+705.14[MH]+；tR(方法3)＝3.78；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-65.67(c＝0.42；MeOH)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，2H)，7.83(t，1H)，7.73(dt，1H)，7.68(dt，1H)，7.61(t，1H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.03(dd，1H)，5.44(t，1H)，5.38(s，1H)，4.62(d，2H)，3.91(d，2H)，3.76(dt，1H)，3.67(dt，1H)，3.47(dd，1H)，3.31(dd，1H)，2.98(dt，1H)，2.68(dt，1H)，1.03-1.38(m，1H)，0.49-0.67(m，2H)，0.15-0.45(m，2H)。
实施例26
合成4-((2S)-2-(2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)
方案33
步骤1：2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(272)
将2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.100g，0.571mmol)(按照描述于J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，1845-1851的合成方案制备)，苯甲酸(0.084g，0.685mmol)，EDC(0.219g，1.141mmol)和DMAP(0.070g，0.571mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌1小时。混合物用DCM稀释，用含水1N HCl，1N NaHCO3和盐水洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。残余物通过快速色谱法在硅胶柱(石油醚：EtOAc＝80：20至70：30)上纯化，产生2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.085g，0.304mmol，53％收率)。MS/ESI+280.0[MH]+。
步骤2：2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸(273)
向2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.083g，0.297mmol)的二噁烷(4ml)溶液加入含水37％HCl(4ml)，混合物在室温搅拌20小时。减压除去挥发物，产生粗制2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸(0.074g，0.294mmol，99％收率)，其不加纯化地使用。MS/ESI+251.9[MH]+。
步骤3：4-((2S)-2-(2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)
将2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸(0.074g，0.294mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.103g，0.245mmol)，EDC(0.141g，0.736mmol)和DMAP(0.030g，0.245mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl，1N NaHCO3和盐水洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法2)，随后硅胶柱上的快速色谱法(DCM：MeOH＝99：1)纯化，产生标题化合物，是非对映体混合物(0.065g，0.099mmol，40.5％收率)；MS/ESI+653.19[MH]+；tR(方法3)＝3.92；非对映体比率＝1:1(1H NMR)。
列于表19的化合物根据与方案33的描述类似的程序制备：使用适宜的试剂，随后进行报告如下的适当纯化步骤。
表19
实施例27
合成3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)
方案48
步骤1：2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(276)
向在0℃冷却的2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.100g，0.571mmol)(按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，1845-1851描述的合成方案制备)的吡啶(4ml)溶液，加入苯磺酰氯(0.088ml，0.685mmol)，反应在室温搅拌2小时。混合物在EtOAc与1N HCl间分配；有机相用1N HCl和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，粗制品通过快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚：EtOAc＝90：10至80：20)，提供2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.096g，0.304mmol，53.3％收率)。MS/ESI+316.0[MH]+。
步骤2：2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸(277)
向2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.096g，0.304mmol)的二噁烷(5ml)溶液加入含水37％HCl(5ml)，混合物在室温搅拌25小时。减压除去挥发物，提供2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸(0.083g，0.289mmol，95％收率)，其不加纯化地使用。MS/ESI+310.0[Mna]+。
步骤3：3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)
将2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸(0.083g，0.289mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.101g，0.241mmol)，EDC(0.046g，0.241mmol)和DMAP(0.029g，0.241mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温搅拌1小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl，1N NaHCO3和盐水洗涤；有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂。粗制品通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.122g，0.177mmol，73.5％收率)；MS/ESI+689.14[MH]+；tR(方法3)＝4.09；非对映体比率＝1:1(1H NMR)。
列于表20的化合物根据与方案48的描述类似的程序制备：使用适宜的试剂，随后进行报告如下的适当纯化步骤。
表20
实施例28
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)
方案34
步骤1：1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(280)
向在0℃冷却的氮杂环丁烷-3-羧酸(100mg，0.989mmol)在THF(6ml)和含水1MNa2CO3(6ml，6.00mmol)混合物中的悬浮液，加入3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(269mg，1.088mmol)，反应在0℃搅拌1小时。混合物用Et2O萃取，弃去有机层。水层通过加入固体KHSO4(pH＝3)仔细地酸化，用EtOAc萃取两次。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，产生粗制1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(255mg，0.816mmol，83％收率)，其不加纯化地使用。
MS/ESI+313.12[MH]+
步骤2：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)
将1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(255mg，0.816mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(175mg，0.416mmol)，EDC(96mg，0.500mmol)和DMAP(61.0mg，0.500mmol)的DCM(30ml)溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的EDC(80mg，0.416mmol)和DMAP(61.0mg，0.500mmol)，再继续搅拌2小时。反应混合物用含水1N HCl然后用含水1M Na2CO3洗涤两次，有机相在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(192mg，0.269mmol，64.5％收率)；MS/ESI+714.16[MH]+；[αD]＝-14.3(c＝0,37，DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(s，2H)，7.68-7.90(m，4H)，7.16(d，1H)，7.02(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.07(t，1H)，5.82(dd，1H)，3.85-4.06(m，2H)，3.89(d，2H)，3.71(dd，1H)，3.56(dd，1H)，3.42-3.49(m，2H)，3.14(dd，1H)，3.01(br.S.，3H)，2.86(br.S.，3H)，1.02-1.37(m，1H)，0.50-0.78(m，2H)，0.07-0.50(m，2H)
列于表21的化合物根据与方案34的描述类似的程序制备：将所列的适当氨基酸前体与商业适宜的试剂反应，随后进行报告如下的适当纯化步骤，如果需要。为了制备化合物283和化合物284，步骤1用水作溶剂来完成。
实施例29
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-吗啉代乙基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)
方案35
步骤1：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(286)
向在0℃冷却的3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(500mg，0.874mmol)的DCM(10ml)溶液加入吡啶(212μl，2.62mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(137μl，1.312mmol)，让混合物温热至室温并搅拌2小时。在0℃加入额外的吡啶(707μl，8.74mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(137μl，1.312mmol)，混合物在室温反应6小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl和盐水洗涤；有机层在Na2SO4上干燥和真空除去溶剂。所得粗制品通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2)在硅胶上纯化，产生3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(360mg，0.576mmol，66％收率)；MS/ESI+624.9[MH]+。
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-吗啉代乙基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)
向3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(110mg，0.176mmol)的EtOH(5ml)溶液加入吗啉(35.2μl，0.352mmol)，混合物在室温反应1小时。减压除去溶剂，粗制品通过制备型HPLC(方法3)纯化，产生3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是三氟乙酸盐；MS/ESI+712.14[MH]+；tR(方法3)＝3.16；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-126.6(c＝0.23DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，2H)，7.19(d，1H)，7.11(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.03(dd，1H)，5.58(s，1H)，3.94-4.02(m，1H)，3.91(d，2H)，3.61-3.74(m，1H)，3.45(dd，1H)，3.31(dd，1H)，3.06-3.81(m，12H)，3.00-3.25(m，2H)，1.03-1.35(m，1H)，0.47-0.70(m，2H)，0.10-0.45(m，2H)
列于表22的化合物根据与方案35的描述类似的程序制备：将所列适当前体与商业适宜的试剂反应，随后进行适当的纯化步骤。
实施例30：
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)
方案36
步骤1：(S)-苄基1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羧酸酯(289)
将(S)-苄基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(250mg，1.034mmol)，乙烯基磺酰基苯(261mg，1.551mmol)和TEA(0.216ml，1.551mmol)的EtOH(15ml)溶液在室温搅拌24小时。然后，反应混合物用DCM(50ml)稀释，用含水饱和NH4Cl洗涤两次。有机层在Na2SO4上干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(15ml)和EtOH(15ml)，加入PS-氨基丁三醇(游离-NH2基团：4.7mmol/g，0.5g，0.35mmol)。悬浮液在室温搅拌3天。滤出树脂，溶液蒸发至干，提供所希望产品(379mg，1.01mmol，98％收率)。MS/ESI+374.10[MH]+
步骤2：(S)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羧酸(290)
将10％Pd/C(10.80mg，0.101mmol)的水(2ml)悬浮液加入(S)-苄基1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羧酸酯(379mg，1.015mmol)的MeOH(15ml)溶液。在Parr设备中于30psi，在室温将混合物氢化1小时。滤出催化剂，将所得透明溶液蒸发至干，提供所希望产品(272mg，0.860mmol，95％收率)。MS/ESI+284.02[MH]+。
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(150mg，0.357mmol)，(S)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羧酸(152mg，0.535mmol)，EDC(103mg，0.535mmol)和DMAP(21.80mg，0.178mmol)的DCM(30ml)溶液在室温搅拌1小时。反应混合物用1N HCl洗涤两次，在Na2SO4上干燥，蒸发至干。残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，将收集的级分蒸发至干，再溶解于DCM，通过PL-HCO3柱(200mg，0.36毫摩尔)洗脱。将洗脱液蒸发至干，提供标题化合物(110mg，0.160mmol，45％收率)；[αD]＝-33.8(c＝0.44，DCM)；MS/ESI+685.42[MH]+；tR＝3.15分钟(方法3)；非对映体比率>95:5(1HNMR)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，2H)，7.83-7.98(m，2H)，7.69-7.82(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，7.17(d，1H)，7.06(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.06(t，1H)，5.92(dd，1H)，3.80-4.04(m，2H)，3.43-3.58(m，1H)，3.41(dd，1H)，3.23(dd，1H)，2.61-3.09(m，5H)，2.25-2.44(m，1H)，1.84-2.08(m，1H)，1.37-1.78(m，3H)，1.09-1.33(m，1H)，0.48-0.73(m，2H)，0.25-0.43(m，2H)
实施例31：
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(292)
方案37
在0℃，逐滴向3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(6)(200mg，0.361mmol)和吡啶(292μl，3.61mmol)的无水DCM(5ml)溶液加入苯基-乙酰氯(84mg，0.542mmol)的无水DCM(1ml)溶液，让混合物温热至室温并搅拌2小时。加入EtOAc(20ml)，混合物用含水5％柠檬酸和盐水洗涤；有机相在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)在硅胶上纯化。需要通过制备型HPLC(方法2)进一步纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35mg，0.055mmol，15.25％收率)；MS/ESI+635.23[MH]+；tR＝3.91分钟(方法3)；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-28.26(c＝0.23，MeOH)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6 353K)δppm 8.40(s，2H)，7.16-7.39(m，5H)，7.13(d，1H)，7.08(d，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.97(t，1H)，5.85-6.08(m，1H)，4.26-4.45(m，1H)，3.91(d，2H)，3.66(br.S.，2H)，3.47-3.63(m，3H)，3.27(dd，1H)，2.01-2.25(m，1H)，1.83-1.99(m，1H)，1.49-1.83(m，2H)，1.07-1.26(m，1H)，0.44-0.69(m，2H)，0.19-0.40(m，2H)
实施例32：
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)
方案38
步骤1：(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)甲磺酸(293)
向3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(1.15g，5.82mmol)的水(30ml)悬浮液加入亚硫酸钠(1.100g，8.73mmol)，混合物在100℃加热1小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮于MeOH(40ml)。加入HCl的4M二噁烷(5ml)溶液，滤出不溶的无机盐。蒸发滤液至干，残余物通过与CH3CN数次研磨纯化，提供(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)甲磺酸(1.04g，4.27mmol，73.5％收率)。MS/ESI+243.95[MH]+。
步骤2：(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)甲烷磺酰氯(294)
向(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)甲磺酸(500mg，2.055mmol)的DCM(40ml)悬浮液加入亚硫酰氯(0.900ml，12.33mmol)，所得混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物倾至碎冰中，分离有机相，在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，提供希望的产品(357mg，1.364mmol，66％收率)。MS/ESI+261.96[MH]+。
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)
根据与方案16(实施例8)的描述类似的程序,获得3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物。将其用聚合物支持的异氰酸酯捕获剂，随后用制备型HPLC(方法2)处理进行纯化(20％收率)；MS/ESI+760.17[MH]+，tR＝3.78分钟(方法3)；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-15.8(c＝3.0，DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，2H)，7.38-7.55(m，4H)，7.17(d，1H)，7.08(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.00(dd，1H)，5.27(s，1H)，4.67(d，1H)，4.61(d，1H)，3.85-3.98(m，2H)，3.74-3.85(m，1H)，3.51-3.66(m，1H)，3.36-3.50(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，2.99(br.S.，3H)，2.92(br.S.，3H)，1.04-1.42(m，1H)，0.46-0.66(m，2H)，0.20-0.41(m，2H)
列于表23的化合物根据与方案38的描述类似的程序获得：使得用饱和NaHCO3水溶液碱性处理盐酸盐之后作为游离碱获得且随后用DCM萃取的适当前体进行反应。纯化步骤描述如下。
实施例33：
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)
方案39
步骤1：4-((S)-2-((S)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297)
将(S)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羧酸(479mg，2.052mmol)，(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(164)(根据与方案23的描述类似的程序制备)，(650mg，1.710mmol)，EDC(492mg，2.56mmol)和DMAP(313mg，2.56mmol)的DCM(60ml)溶液在室温搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释，用含水1N HCl洗涤两次；有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供所希望的化合物(定量收率)。MS/ESI+595.24[MH]+。
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(298)
向在0℃冷却的4-((S)-2-((S)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.710mmol)的EtOAc(10ml)溶液，加入HCl的4M EtOAc(10ml，40.0mmol)溶液，所得混合物在室温搅拌2小时。加入更多的HCl的4M EtOAc(10ml，40.0mmol)溶液，在0℃再搅拌溶液额外的2小时，使其完全转化。将溶液减压浓缩至10ml(浴温：10℃；分压：8psi)，然后加入iPr2O(20ml)，产品沉淀，是粘性树胶状固体。在让固体沉降之后，通过吸取除去溶剂。在室温真空干燥残余物，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(0.890g，1.674mmol，97％收率)，将其不加任意额外纯化地用于后续步骤。MS/ESI+494.97[MH]。
步骤3：3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)
向在0℃冷却的3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(350mg，0.658mmol)的吡啶(6ml)溶液，滴加3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(245mg，0.987mmol)的DCM(3ml)溶液，反应在0℃搅拌1小时。混合物用DCM(30ml)稀释，用含水1N HCl洗涤两次；有机层在Na2SO4上干燥，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法2)，随后在硅胶(DCM/MeOH＝97/3)上快速色谱法纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(147mg，0.208mmol，31.6％收率)；MS/ESI+705.97[MH]+，tR＝3.28分钟(方法3)；非对映体比率＝95:5(1H NMR)；[αD]＝-43.1(c＝0.57，DCM)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(s，2H)，7.94(dt，1H)，7.90(t，1H)，7.77(dt，1H)，7.71(t，1H)，7.18(d，1H)，7.15(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.04(dd，1H)，5.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.75-3.94(m，1H)，3.66(dt，1H)，3.48(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.02(br.S.，3H)，2.98(dd，1H)，2.90(br.S.，3H)，2.66(dt，1H)
列于表24的化合物根据与方案39的描述类似的程序制备：将所列适当醇与商业适宜的试剂反应，随后进行报告如下的适当纯化步骤。化合物303作为从非对映异构体混合物的第二洗脱的非对映异构体而获得。
实施例34
合成3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物305)
方案40
步骤1：(S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(304)
将苯磺酰氯(4.03ml，31.3mmol)加至(S)-吡咯烷-2-羧酸(3g，26.1mmol)在THF(50ml)和含水1M Na2CO3(60ml，60.0mmol)中的冷却悬浮液(0℃)，反应在0℃搅拌1小时。混合物用Et2O萃取两次，弃去有机层。加入固体KHSO4仔细地酸化水相至pH＝3，用EtOAc萃取两次。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供(S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(6.1g，23.89mmol，92％收率)。MS/ESI+256.10[MH]+
步骤2：3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(305)
将(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(164)(55mg，0.145mmol)，(S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(111mg，0.434mmol)，EDC(83mg，0.434mmol)和DMAP(53.0mg，0.434mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用含水1N HCl然后用含水1M K2CO3洗涤两次；有机层在Na2SO4上干燥，减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(45mg，0.073mmol，50.4％收率)；MS/ESI+617.15[MH]+，tR＝3.71分钟(方法3)；非对映体比率>95:5(1H NMR)；[αD]＝-60.3(c＝0.39，DCM)；
1H NMR(B)(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，2H)，7.75-7.85(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.19(d，1H)，7.18(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.07(t，1H)，6.05(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.49(dd，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.09-3.23(m，1H)，1.83-2.10(m，1H)，1.59-1.82(m，2H)，1.44-1.59(m，1H)
列于表25的化合物根据与方案40的描述类似的程序制备：用商业适宜试剂，并且反应所列的适当醇，随后进行报告如下的适当纯化步骤。化合物315作为来自非对映异构体混合物的第二洗脱的非对映异构体获得。
实施例35：
3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)
方案41
步骤1：(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羧酸乙酯(318)
将(S)-噻唑烷-2-羧酸乙酯(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐(如Bull.KoreanChem.Soc.2010，31，2709的描述制备)(4g，12.85mmol)倾倒入在冰浴中预先冷却至0℃的含有饱和NaHCO3(50ml，55.0mmol)水溶液和Et2O(100.0ml)的分液漏斗。振摇混合物以溶解固体；分相，水层用Et2O(100ml)再次萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，不加热地蒸发至干。残余物溶于THF(50ml)，将溶液冷却至0℃，加入饱和NaHCO3水溶液(50ml，55.0mmol)。在0℃于激烈搅拌下，将3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(3.18g，12.85mmol)的THF(50ml)溶液加入两相混合物，让反应置于室温4小时。混合物在EtOAc与水间分配，水层用EtOAc萃取。经合并的有机层用含水1N HCl和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸发至干，提供(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸乙酯(3.79g，10.18mmol，79％收率)；MS/ESI+373.04[MH]+
步骤2：(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(319)
将(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸乙酯(3.79g，10.18mmol)溶于MeOH(30ml)，THF(30.0ml)和水(30.0ml)的混合物。加入LiOH(0.487g，20.35mmol)，反应在室温搅拌30分钟。混合物用含水1N HCl(pH＝1)酸化，用水稀释，用EtOAc萃取两次。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，蒸发至干。残余物与Et2O(15ml)和石油醚(25ml)的混合物研磨，在过滤后产生(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(1.86g，5.40mmol，53.1％收率)；MS/ESI+344.94[MH]+；[αD]＝-36.1(c＝1.67，MeOH)。
为了确定对映体的纯度，将该中间体与醇1(EDC，DMAP，DCM)偶联，提供化合物52：非对映体比率＝95:5。
步骤3：3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)
向3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(156)(160mg，0.416mmol)，EDC(160mg，0.833mmol)和DMAP(102mg，0.833mmol)的DCM(50ml)溶液加入(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(172mg，0.500mmol)，所得混合物在室温搅拌24小时。反应混合物用含水1N HCl洗涤两次，有机层在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC(方法2)纯化，提供3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(122mg，0.172mmol，41％收率)；MS/ESI+710.25[MH]+，tR＝3.25分钟(方法3)；非对映体比率1:1(1H NMR)。
列于表26的化合物根据方案41制备：用商业适宜试剂，反应所列的适当醇，随后进行报告如下的适当纯化步骤。用苯磺酰氯所获得的中间体的对映体纯度如上文所述在步骤2中确定(参比化合物：89；非对映体比率＝92:8)。
本发明化合物的药理学活性
实施例15
在细胞游离测试中，在体外确定PDE4抑制性活性
在U937人类单核细胞的上清液细胞裂解液中，测定PDE4活性。基本上按照TorphyTJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263:1195-1205的描述，培养细胞、收获并制备上清液级分。
在含GlutaMAXTM-I培养基的RPMI 1640中，在37℃，5％CO2生长U937细胞(CellBank,Interlab Cell Line Collection，ICLC HTL94002)，所述培养基补充有10％胎牛血清和100μg/ml Pen-strep(Gibco)。
收获细胞，通过离心(150x g，8分钟)在冷PBS中洗涤两次。将经洗涤的细胞再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲剂，最终浓度为20X106细胞/ml，并且超声。于15000x g离心20分钟之后，汇集上清液，分为等分试样并在-80℃储存。
通过测试cAMP从温育混合物的消失，在细胞上清液中确定PDE4活性。
试验化合物的浓度为10-12M至10-6M。通过酶热灭活(2.5分钟，在100℃)停止反应，用PerkinElmer的‘LANCE cAMP测试’，遵照提供商的说明，来测定残余cAMP含量。
作为本发明代表的测试化合物的结果示于下表，表示为产生50％cAMP消失抑制的试验化合物的nM浓度(IC50)的平均值±标准偏差：
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；1-0.1nM‘+++’；<0.1nM‘++++’。
PDE4活性的抑制百分比这样计算：假定不存在抑制剂的cAMP消失为100％，而热灭活样品中的cAMP消失为0％。
类似地，测试的式(II)化合物的结果(表示为产生50％cAMP消失抑制的试验化合物的nM浓度的平均值±标准偏差)(IC50)示于下表：
化合物 PDE4抑制
8，11, +++
3，9，10，14 ++
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；1-0.1nM‘+++’；<0.1nM‘++++’。
实施例16
在外周血液单核细胞(PBMCs)测试中，在体外确定PDE4抑制性活性
根据前文描述(Hatzelmann A等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2001；297:267-279；Draheim R等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；308:555-563)的方法进行测试，该测试基于PDE4抑制剂对脂多糖(LPS)-诱导的肿瘤坏死因子-α(外周血液单核细胞(PBMCs)中的TNF-α释放)所发挥的已知的抑制性活性。
在存在或不存在(50microl)试验化合物的情况下，将冷冻保存的人类PBMCs(100μl/孔)在96-孔板(105细胞/孔)中温育30分钟，试验化合物的浓度范围是10-12M至10-6M或10-13M至10-7M。随后加入LPS(3ng/ml)。
在加湿的温育器中，于95％空气和5％CO2气氛下，于37℃温育18小时之后，收集培养基，通过ELISA测量TNF-α。
作为本发明代表的测试化合物的结果示于下表：表示为产生50％LPS-诱导的TNF-α释放抑制的试验化合物摩尔浓度(IC50)的平均值±95％置信度边界：
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；1-0.1nM‘+++’；<0.1nM‘++++’。
测试化合物的效果计算为TNF-α释放的抑制百分比：假定不存在抑制剂化合物的情况下，LPS-诱导的TNF-α产生为100％而在不存在LPS的情况下，PBMCs的基础TNF-α产生为0％。
类似地，对于式(II)化合物，测试化合物的结果示于下表：表示为产生50％LPS-诱导的TNF-α释放抑制的试验化合物摩尔浓度(IC50)的平均值±95％置信度边界：
化合物 PDE4抑制
6，11 +++
8，9， ++
在上表中，PDE4结合能力(IC50值)所指如下：>10nM‘+‘；10-1nM‘++’；1-0.1nM‘+++’；<0.1nM‘++++’。

Claims (15)

1.通式(I)化合物
其中：
R1选自：
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
R2选自：
-(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
或者R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：
R19是氢，
R3是独立地选自卤素原子的一个或多个取代基；
Z是基团-(CH2)n-，其中n是0；
A是饱和且单环的(C3-C7)亚杂环烷基基团，其选自下述的二价残基：
其中符号[3]和[4]指出基团A分别与基团Z和K的连接点；
K选自：
--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；
--C(O)(CH2)jR4，其中j可以是1或2；
--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0，1或2；
--(CH2)ySO2R4，其中y可以是1或2；
--(CH2)zR4，其中z可以是1或2；和
--C(O)(CH2)2SO2R4；
R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，选自芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环由一个或多个基团R5取代，其可以是相同或不同的且独立地选自：
-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立选自下述的基团取代：-OH；
-基团-OR6，其中R6选自
-(C1-C6)卤代烷基；
-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；和
--(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；
-卤素原子；
-CN；
-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的，并且独立地选自：
-H；
-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷基；
-基团-SO2R15，其中R15选自：(C1-C4)烷基；
-基团-C(O)OR17，其中R17选自：(C1-C6)烷基；
或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环；
-COR10，其中R10是(C1-C6)烷基；
-氧代；
--SO2R11，其中R11是(C1-C4)烷基；和
--COOR12，其中R12是H，(C1-C4)烷基；
--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义；
其中，如果出现在多于一个基团中，基团R6，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R17和R19在每次出现时可以具有相同或不同的含义；
其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为式(IC)的化合物
其中K，Z和A如对式(I)化合物所定义；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IF)的化合物：
其中K选自下述基团：
R4是苯基基团或5,6-元杂芳基基团，各R4任选由一个或多个基团R5取代；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IH)的化合物，其是吡啶环上的N-氧化物：
其中R1，R2，R3，Z，A和K如对式(I)化合物所定义；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(I)’化合物，其是式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
其中R1，R2，R3，R19，Z，A和K如对式(I)化合物所定义；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IDa)化合物：
其中R1，R2，p，R4如对式(I)化合物所定义；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其选自下述：
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-1-(4-氨基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧羰基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R或S)-4-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)硫吗啉-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)硫吗啉-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(3-氨基-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(4-(4-氨基苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(3-氯苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基甲磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环己基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-4-(2-(2-(4-(4-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-甲氧基-3-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S或R)-3-(3-羧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻唑-5-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噁唑-5-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(3-(4-(2-氨基乙基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲氧羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(甲氧羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二氧代硫吗啉代苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基甲酰基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S或R)-3-(4-(氨基甲基)吡啶甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-吡啶甲酰基噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(3-((2-吗啉代乙氧基)羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-硝基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(3-乙酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物：
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二氧代硫吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(噁唑-5-基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(3-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-苯基乙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-环丙基乙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(苯基磺酰基)丙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-吗啉代丙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-(2-((S)-1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氰基-5-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(3-溴-4-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基-4-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(2-氯-5-氰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-((S)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-氟-2-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-乙酰氨基乙基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-(2-((S)-3-(苄基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯乙基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-1-(苄基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-4-(苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(R)-4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-4-(苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-(2-((S)-1-(苄基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)吡咯烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(环丙基甲基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((S)-3-苄基噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-苯乙基噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基)吡咯烷-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(羟基甲基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
4-((2S)-2-(2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)氮杂环丁烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)氮杂环丁烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-吗啉代乙基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苄基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S或R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S或R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-(2-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡咯-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-((S)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)-噻唑烷-2-羧酸酯；
4-((S)-2-((S)-3-苯甲酰基噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
4-((S)-2-((R)-1-苯甲酰基吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
(S)-((S)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羧酸酯；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((R)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基磺酰基)-噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-甲基异噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；
或其药学上可接受的盐。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-脲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物。
9.用于制备根据权利要求6的式(IDa)化合物的方法，包括：
-进行步骤1)：
所示步骤1包括：a)将式(XIV)化合物，4-二甲基氨基吡啶，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐加入式(XV)化合物的二甲基甲酰胺溶液；b)搅拌混合物；c)将混合物倾入冷水；d)过滤沉淀；
-随后进行步骤2)：
所示步骤2包括：a)在搅拌下，在室温下，将浓HCl的无水乙酸乙酯(9体积)溶液加入式(XII)化合物的乙酸乙酯溶液；b)搅拌；c)过滤沉淀的固体；任选地d)用乙酸乙酯洗涤获得的固体；
-然后进行步骤3)：
所述步骤3包括：a)将式(VII)化合物的吡啶溶液加入冷藏的式(XI)化合物的吡啶溶液，在室温下搅拌所得溶液；c)将该溶液倾入过量的HCl水溶液；d)过滤沉淀的物质和将其用水洗涤或者d’)用乙酸乙酯萃取水相，用HCl 1M、盐水洗涤和蒸发所得有机相；f)将化合物溶于乙醇(8体积)；g)在室温下激烈地搅拌过夜；h)过滤形成的固体；
其中式(XV)，(XIV)，(XII)，(XI)，(VII)和(IDa)化合物中的R1，R2，R3，R4和p具有按照式(I)化合物的含义。
10.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物与第二药物活性组分的组合，所述第二药物活性组分选自β2-激动剂，皮质类固醇和抗毒蕈碱药类别。
11.药物组合物，包含如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物，或根据权利要求10的组合，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物制备用于预防和/或治疗变应性鼻炎的药物的用途。
13.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物制备用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物的用途。
14.如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗表征为气道阻塞的呼吸道疾病。
15.如权利要求14的用途，其中所述表征为气道阻塞的呼吸道疾病为哮喘或COPD。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115466169A (zh) * 2021-06-10 2022-12-13 中国医学科学院药物研究所 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
CN106890165A (zh) 2010-08-03 2017-06-27 奇斯药制品公司 包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂
WO2013045280A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
KR20150022789A (ko) 2012-06-04 2015-03-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
BR112015012949A2 (pt) 2012-12-05 2017-07-11 Chiesi Farm Spa composto, composição farmaceutica, uso de um composto, dispositivo inalatório e kit
TW201439089A (zh) 2012-12-05 2014-10-16 Chiesi Farma Spa 新穎化合物
TW201434817A (zh) 2012-12-05 2014-09-16 Chiesi Farma Spa 新穎化合物
ES2716142T3 (es) 2012-12-05 2019-06-10 Chiesi Farm Spa Derivados del alcohol de 1-fenil-2-piridinil alquilo como inhibidores de la fosfodiesterasa
US9326976B2 (en) 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
WO2016177849A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
AR104822A1 (es) * 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivado de aminoésteres
AR104829A1 (es) * 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivados de aminoésteres
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN107094329B (zh) * 2017-05-03 2019-01-29 矽力杰半导体技术(杭州)有限公司 Led驱动电路
WO2023178378A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 DMTC Limited Mip inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009077068A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN101490004A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9304571A (es) 1992-07-28 1994-05-31 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compuestos fanilicos ligados a un arilo o heteroarilo mediante un radical alifatico o un atomo heterogeneo que contiene un grupo eslabonador.
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
SE9903995D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New combination
AU2003252467A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for preparation of 1,3-benzodioxole-2-spiro- cycloalkane derivatives
EP1634606A1 (en) 2003-03-31 2006-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Drug for airway administration
CN101123970A (zh) * 2003-07-31 2008-02-13 埃匹吉尼斯医药有限公司 治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与抗胆碱能支气管扩张剂的组合
US20090274676A1 (en) 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
CN101123971A (zh) 2003-07-31 2008-02-13 埃匹吉尼斯医药有限公司 治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与pde-4抑制剂的组合
HN2005000795A (es) * 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
JP2008174213A (ja) * 2006-12-20 2008-07-31 Nsk Ltd 舵角可変式ステアリング装置
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
RU2578975C2 (ru) 2010-08-03 2016-03-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
CN106890165A (zh) 2010-08-03 2017-06-27 奇斯药制品公司 包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂
WO2013045280A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
RU2617401C2 (ru) * 2011-10-21 2017-04-25 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
KR20150022789A (ko) 2012-06-04 2015-03-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
BR112015012949A2 (pt) * 2012-12-05 2017-07-11 Chiesi Farm Spa composto, composição farmaceutica, uso de um composto, dispositivo inalatório e kit

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101490004A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物
WO2009018909A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
WO2009077068A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115466169A (zh) * 2021-06-10 2022-12-13 中国医学科学院药物研究所 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用
CN115466169B (zh) * 2021-06-10 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用

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