CN104825400A - 一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104825400A CN104825400A CN201510282935.8A CN201510282935A CN104825400A CN 104825400 A CN104825400 A CN 104825400A CN 201510282935 A CN201510282935 A CN 201510282935A CN 104825400 A CN104825400 A CN 104825400A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- florfenicol
- preparation
- inclusion
- controlled release
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 16
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 14
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考包合控释颗粒，它是由氟苯尼考经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该氟苯尼考包合控释颗粒的制备方法及其在制备兽用抗生素药物中的应用。与现有技术相比，本发明有效提高了氟苯尼考的溶解度及生物利用度，能在服用初期迅速释放达到最小抑菌浓度而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。同时，本发明方法中的制备方法所用原料安全易得，适合于扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用。
背景技术
氟苯尼考是一种新型兽类专用氯霉素类广谱抗生素。上世纪70年代由美国先灵葆雅公司研制开发，90年代获FDA批准用于牛呼吸系统疾病。氟苯尼考抗菌谱广泛，可作用于多种细菌及支原体、衣原体等；体内分布广，不会产生传统氯霉素类抗生素导致的再生障碍性贫血的不良反应，安全性较高。现已运用于20多个国家的各类动物(如水产类、禽类、畜类)疾病预防和治疗。
抗菌药物作用于细菌取得疗效的两大基本因素是时间和浓度。根据药物作用的主导因素我们把抗菌药分为时间依赖型抗菌药和浓度依赖型抗菌药。实验表明氟苯尼考兼有浓度依赖和时间依赖的特点，即在一定浓度范围内，氟苯尼考抑菌活性随着药物浓度的增加而增加，但是浓度过高会产生毒副反应，所以理想的氟苯尼考口服制剂应在服用初期迅速释放达到杀菌浓度而产生药效，后期缓慢释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。
根据口服药物在体内的ADME过程，影响难溶药物吸收的关键因素是它的溶出过程，实验发现氟苯尼考原料极难溶于水，这限制了药物进入体内的溶出进程，导致体内生物利用度不高。
包合技术是指将一种分子全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内形成特殊络合物的制剂新技术。包合物由主分子和客分子组成，主分子为包合材料，它含有的空穴结构足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。目前常用的包合材料为环糊精及其衍生物，环糊精是淀粉经酶作用后形成的产物，具有外亲水内疏水的环状结构，可通过范德华力将难溶性药物包裹在疏水内腔中，提高药物溶解性，从而提高药物体内生物利用度，同时还具有提高药物稳定性、遮盖不良臭味的优点。
控释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的制剂，根据释药原理主要分为骨架型、膜控型控释制剂。膜控型控释制剂通过包衣膜来调控药物的体内释放，通过选择不同性质、不同配比的包衣材料，可以改变药物体内释放过程达到预期要求。
本发明首先采用喷雾干燥法制备氟苯尼考包合物，提高溶解度，再利用包衣材料将氟苯尼考包合物做成控释颗粒。通过将不同比例的氟苯尼考包合物和控释颗粒混合，调节氟苯尼考在体内释放过程，达到先速释后控释的效果，提高药物生物利用度，使药物在动物体内产生持久的抗菌活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考包合控释制剂，以解决现有氟苯尼考产品存在的临床效果不佳的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述氟苯尼考包合控释颗粒的制备方法。
本发明最后要解决的技术问题是提供上述氟苯尼考包合控释制剂在制备兽用抗生素药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种氟苯尼考包合控释颗粒，它从内至外包括氟苯尼考包合内芯和控释包膜；
其中，
控释包膜与氟苯尼考包合内芯的质量比为6～15：100(固含量比例)；
控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液Surelease E-7-19040 100份；
致孔剂HPMC(E5) 5～8份；
氟苯尼考包合内芯包括如下重量份数的组分：
上述氟苯尼考包合控释颗粒的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入氟苯尼考，搅拌30～60min；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)将步骤(2)中得到的氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，于挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干，筛出40～60目粒径的颗粒，得到氟苯尼考包合内芯；
(4)包衣液Surelease E-7-19040稀释后(Surelease:水＝2:3(W/W))与HPMC混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的氟苯尼考包合内芯表面，得到氟苯尼考控释制剂。
其中，步骤(1)中，β-环糊精和氟苯尼考的质量比为2～5：1。
其中，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
其中，步骤(3)中，挤出频率为25～35Hz，滚圆频率为20～40Hz，滚圆时间为3～8min。
其中，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
其中，步骤(4)中，包衣液Surelease E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
氟苯尼考包合控释制剂在制备兽用抗生素药物中的应用也在本发明保护范围之内。
其中，氟苯尼考包合控释制剂单独使用，或者与氟苯尼考速释制剂共同使用；
其中，所述的氟苯尼考速释制剂的制备方法如下：将β-环糊精与水以2～5：1的质量比混合后加热至60～90℃，加入氟苯尼考，搅拌30～60min后通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；将氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，于挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干后，得到氟苯尼考包合制剂；
其中，
喷雾干燥塔中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃；
挤出滚圆机中，挤出频率为25～35Hz，滚圆频率为20～40Hz，滚圆时间为3～8min。
烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、本发明首先采用环糊精包合技术有效提高氟苯尼考的溶解度及生物利用度，溶解度实验表明，室温下氟苯尼考原料药溶解度不足300ppm，形成包合物之后溶解度达到3000ppm(以氟苯尼考计)。大鼠体内药动学实验表明，与市售的溶解性不好的产品相比，氟苯尼考包合物药时曲线下面积明显增加，表明生物利用度提高。
2、本发明制备的控释颗粒以氟苯尼考包合物作为颗粒丸芯，以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能，阻止药物突释；少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道，帮助药物足量持久的从颗粒内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性。
3、本发明结合了环糊精包合及控释包衣的双重技术，制备的氟苯尼考包合控释颗粒能在服用初期迅速释放达到最小抑菌浓度而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。
4、本发明使用的材料为人类用药中广泛使用的材料，安全性高，易于购买。采用的喷雾干燥技术和挤出滚圆流化床包衣技术适合于扩大化生产。
附图说明
图1为氟苯尼考原料液相色谱图。
图2为空白血浆色谱图。
图3为空白血浆添加药物液相色谱图。
图4为大鼠灌胃给药后体内血浓液相色谱图。
图5为氟苯尼考大鼠体内标准曲线图。
图6为不同制剂大鼠体内血药浓度曲线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
本实施例提供的氟苯尼考包合控释制剂，制备处方如下：
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入氟苯尼考，搅拌30min，形成氟苯尼考包合溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述氟苯尼考包合溶液进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)取66.25g上述氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的包合内芯56g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到氟苯尼考包合控释制剂。
实施例二
本实施例提供的氟苯尼考包合控释制剂，制备处方如下：
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入氟苯尼考，搅拌30min，形成氟苯尼考包合溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述氟苯尼考包合溶液进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)取66.25g上述氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的包合内芯56g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到氟苯尼考包合控释制剂。
实施例三
本实施例提供的氟苯尼考包合控释制剂，制备处方如下：
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入氟苯尼考，搅拌30min，形成氟苯尼考包合溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述氟苯尼考包合溶液进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)取66.44g上述氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入24.92g水，混合制软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的包合内芯67g，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到氟苯尼考包合控释制剂。
实施例4
本发明所述的氟苯尼考包合速释制剂，制备处方如下：
具体制备方法如下：
(1)取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入氟苯尼考，搅拌30min，形成氟苯尼考包合溶液；
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述氟苯尼考包合溶液进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)取66.25g上述氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加入26.47g水，混合制软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒，得到氟苯尼考包合速释制剂。
此外，采用实施例(1)制备方法中的部分步骤，制备氟苯尼考控释制剂，制备处方如下：
具体制备方法如下：
(3)将27.5g氟苯尼考与水混合后制备得到软材；
(4)调节挤出滚圆机挤出频率为25Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间4min，将上述软材挤出滚圆得到湿颗粒，60℃烘2h，筛选40-60目的颗粒；
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的包合内芯，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到氟苯尼考包合控释制剂。
实施例5
氟苯尼考制剂大鼠体内药代动力学实验
1、实验材料与仪器
实验材料：氟苯尼考包合速释制剂(实施例4中制备得到)、氟苯尼考控释制剂(实施例4中制备得到)、氟苯尼考包合控释制剂(实施例1中制备得到)、氟苯尼考市售制剂、乙腈(色谱纯，江苏汉邦科技有限公司)、磷酸二氢钾(上海化学试剂一厂)。
实验动物：大鼠，雄性，体重180～250g，青龙山动物养殖中心提供。可自由饮水和饮食，实验前禁食24h；
仪器：电子分析天平(METTLER恒重仪器厂)，XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)，1612-1高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)
2、实验方法
2.1氟苯尼考不同制剂大鼠灌胃药动学
取24只雄性大鼠禁食12h后随机分成4组，每组6只，将氟苯尼考不同制剂用纯化水配成溶液，每组均按照氟苯尼考40mg/kg的剂量灌胃给予大鼠。分别于0.5，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24h从大鼠眼底静脉丛取血置于涂有肝素的试管中，按“血浆样品处理”项下处理，将此数据带入氟苯尼考体内标准曲线中，计算浓度。
2.2血浆样品中氟苯尼考含量的测定
2.2.1血浆样品处理方法
准确吸取100μl血浆样品于0.5ml塑料离心管中，加入200μl甲醇，漩涡振荡5min，12000r/min离心10min。上清液供HPLC分析。
2.2.2色谱条件
色谱柱：Hypersil ODS2(250×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(20：80，V/V)
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
进样量：20ul
紫外检测波长：λ＝223nm
灵敏度：0.005
2.2.3标准曲线和线性范围
准确量取适量的氟苯尼考标准储备液，依次用流动相稀释成400、200、100、80、40、20、和10μg/ml系列标准工作液。精确吸取空白血浆90μl加入0.5ml离心管中，再分别依次准确加入10μl上述系列工作液，使氟苯尼考血浆终浓度分别为40、20、10、8、4、2、和1μg/ml。血浆添加样品按“血浆样品处理方法”处理后，吸取20μl滤液供HPLC分析。
以氟苯尼考色谱峰面积对应氟苯尼考浓度进行线性回归，求出回归方程和相关系数，并绘制标准曲线。
2.2.4回收率的测定
将一定浓度的氟苯尼考标准工作液各10μl加至90μl空白血浆中，分别制得40、10和4μg/ml三个浓度的氟苯尼考血浆添加样品，按2.4.1项下血浆样品预处理方法处理后，吸取上清液20μl供HPLC分析，确定其峰面积。然后与相应的标准品直接进样的峰面积进行比较，根据公式(1)计算各浓度的添加回收率。
回收率＝A/AS×100％ .................(1)
注：式中A为血浆样品中氟苯尼考的峰面积，AS为相应标准工作液中氟苯尼考的峰面积
2.2.5精密度的测定
将一定浓度的氟苯尼考标准工作液各10μl加至90μl空白血浆中，分别制得40、10和4μg/ml三个浓度的氟苯尼考血浆添加样品，经2.2.1项下的方法处理后，取上清液20μl进样作HPLC分析。每个水平设3个平行(日内)，共重复实验3批(日间)。据此求出日内和日间变异系数。
3、结果
3.1氟苯尼考药动学试验结果
3.1.1血浆样品测定色谱图
氟苯尼考原料、空白血浆、空白血浆添加药物及代表性采样时间点实测样品色谱图分别见图1～4。在本试验建立的检测条件下，氟苯尼考与溶剂峰及血浆中其它基质组分能完全分开，氟苯尼考的出峰时间在15.4min左右。
3.1.2标准曲线及线性范围
氟苯尼考血浆药物浓度在1～40μg/ml范围内，药物浓度与峰面积呈良好的线性关系，结果见表1。以血药浓度作横坐标，峰面积作纵坐标，绘制的标准曲线见图5。
表1氟苯尼考体内标准曲线回归方程
3.1.3回收率及精密度
氟苯尼考在血浆样品中40、10和4μg/ml三个添加浓度水平下，其回收率和精密度测定结果分别见表2和表3。
表2血浆中氟苯尼考的添加回收率(n＝5)
表3血浆样品精密度测定(n＝3)
3.1.4氟苯尼考不同制剂的药动学试验数据(大鼠灌胃剂量40mg/kg)
实验数据采用kinetica处理，以非房室依赖型方法计算主要药代动力学参数。t1/2z、Tmax、Cmax为实测值，AUC(0-t)、AUC(0-∞)由实测血药浓度经梯形积分法估算然后对药动学参数进行对数转换，评价不同制剂的生物利用度。
不同制剂血药浓度如下：
不同制剂在大鼠体内的药动学参数如下：
从上述结果表明，本发明方法制备得到的包合控制制剂血药下面积明显高于其他几种制剂，说明氟苯尼考经先包合后包衣的处理后，其生物利用度提高。此制剂达峰浓度高于缓释制剂，且达峰时间低于缓释制剂，说明能较快且较好发挥药效；相对于普通包合物，缓释包合制剂能长时间维持在有效的药物浓度，使抗菌效果更强。
Claims (9)
1.一种氟苯尼考包合控释制剂，其特征在于，它从内至外包括氟苯尼考包合内芯和控释包膜；
其中，
控释包膜与氟苯尼考包合内芯的质量比为6～15：100；
控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液Surelease E-7-19040 100份；
致孔剂HPMC E5 5～8份；
氟苯尼考包合内芯包括如下重量份数的组分：
2.权利要求1所述的氟苯尼考包合控释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入氟苯尼考，搅拌30～60min；
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；
(3)将步骤(2)中得到的氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，于挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干后，得到氟苯尼考包合内芯；
(4)包衣液Surelease E-7-19040用水稀释后与致孔剂HPMC E5混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的氟苯尼考包合内芯表面。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，β-环糊精和氟苯尼考的质量比为2～5：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，挤出频率为25～35Hz，滚圆频率为20～40Hz，滚圆时间为3～8min。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包衣液SureleaseE-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
8.权利要求1所述的氟苯尼考包合控释制剂在制备兽用抗生素药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，氟苯尼考包合控释制剂单独使用，或者与氟苯尼考速释制剂共同使用；
其中，所述的氟苯尼考速释制剂的制备方法如下：将β-环糊精与水以2～5：1的质量比混合后加热至60～90℃，加入氟苯尼考，搅拌30～60min后通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；将氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，于挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干后，得到氟苯尼考包合制剂；
其中，
喷雾干燥塔中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃；
挤出滚圆机中，挤出频率为25～35Hz，滚圆频率为20～40Hz，滚圆时间为3～8min。
烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510282935.8A CN104825400B (zh) | 2015-05-28 | 2015-05-28 | 一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510282935.8A CN104825400B (zh) | 2015-05-28 | 2015-05-28 | 一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104825400A true CN104825400A (zh) | 2015-08-12 |
| CN104825400B CN104825400B (zh) | 2017-03-01 |
Family
ID=53803870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510282935.8A Active CN104825400B (zh) | 2015-05-28 | 2015-05-28 | 一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104825400B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105412023A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法 |
| CN105434363A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-30 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种托匹司他控释颗粒及其制备方法 |
| CN105477642A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 中牧南京动物药业有限公司 | 一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法 |
| CN112716902A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-04-30 | 广州市和生堂动物药业有限公司 | 一种氟苯尼考粉及其制备方法 |
| CN114099458A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 河北征宇制药有限公司 | 一种包衣型氟苯尼考颗粒、制备方法及其用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101966340A (zh) * | 2010-10-20 | 2011-02-09 | 无锡正大畜禽有限公司 | 一种氟苯尼考可溶性粉的生产方法 |
| CN102160854A (zh) * | 2011-04-15 | 2011-08-24 | 广东养宝生物制药有限公司 | 一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂及其制备方法 |
| CN102727447A (zh) * | 2011-04-11 | 2012-10-17 | 商丘市康森动物药品研究所 | 一种氟苯尼考控释制剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-05-28 CN CN201510282935.8A patent/CN104825400B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101966340A (zh) * | 2010-10-20 | 2011-02-09 | 无锡正大畜禽有限公司 | 一种氟苯尼考可溶性粉的生产方法 |
| CN102727447A (zh) * | 2011-04-11 | 2012-10-17 | 商丘市康森动物药品研究所 | 一种氟苯尼考控释制剂及其制备方法 |
| CN102160854A (zh) * | 2011-04-15 | 2011-08-24 | 广东养宝生物制药有限公司 | 一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105412023A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种琥珀酸呋罗曲坦控释颗粒及其制备方法 |
| CN105434363A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-03-30 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种托匹司他控释颗粒及其制备方法 |
| CN105477642A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 中牧南京动物药业有限公司 | 一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法 |
| CN105477642B (zh) * | 2015-12-15 | 2019-08-06 | 中牧南京动物药业有限公司 | 一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法 |
| CN114099458A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 河北征宇制药有限公司 | 一种包衣型氟苯尼考颗粒、制备方法及其用途 |
| CN112716902A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-04-30 | 广州市和生堂动物药业有限公司 | 一种氟苯尼考粉及其制备方法 |
| CN112716902B (zh) * | 2021-02-04 | 2021-10-12 | 广州市和生堂动物药业有限公司 | 一种氟苯尼考粉及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104825400B (zh) | 2017-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104825400B (zh) | 一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用 | |
| JP5426165B2 (ja) | 優れた生物学的利用能のベンゾキノン類 | |
| JP7196239B2 (ja) | Ｅｄ－７１の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物 | |
| US20150099003A1 (en) | Topiramate Sustained-Release Pharmaceutical Composition, Method for Preparing Same, and Uses Thereof | |
| CN103610650B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法 | |
| WO2023168316A1 (en) | Enteric coated dry powdered cannabinoid formulations | |
| US20240050450A1 (en) | Inhalable Cannabinoid Formulations | |
| CN105435239B (zh) | 美索舒利薄膜衣片及其制备方法 | |
| WO2002087602A1 (fr) | Produit granule et procede permettant de produire des comprimes | |
| CN105919943A (zh) | 一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法 | |
| US20240041782A1 (en) | Oral Capsule Cannabinoid Formulations | |
| CN111529500B (zh) | 一种提高谷维素溶解度的药物组合物及其制备方法 | |
| Tran et al. | Design and mechanism of on–off pulsed drug release using nonenteric polymeric systems via pH modulation | |
| CN103284975B (zh) | 一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法 | |
| US9457008B2 (en) | Joint product comprising synephrine and topiramate | |
| CN112569197A (zh) | 一种维生素d3组合物及其制备方法和应用 | |
| CN105663054B (zh) | 一种西他沙星颗粒剂及其制备方法 | |
| CN113893222B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN104546733A (zh) | 一种苯丙哌林掩味微丸 | |
| JPH04368330A (ja) | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 | |
| CN103948552A (zh) | 一种奥卡西平控释片及其制备方法 | |
| CN106727354A (zh) | 一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法 | |
| WO2016188472A1 (zh) | Mek抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| Liang et al. | Preparation of colon-specific and synchronous release pellet containing total alkaloids of Sophora alopecuroides | |
| CN105434385B (zh) | 美索舒利缓释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |