CN111494344A - 一种艾地骨化醇控释颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾地骨化醇控释颗粒，它是由艾地骨化醇经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该艾地骨化醇控释颗粒的制备方法。与现有技术相比，本发明控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了艾地骨化醇的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Description

一种艾地骨化醇控释颗粒
技术领域
本发明涉及一种化药控释颗粒剂的技术领域，尤其涉及一种艾地骨化醇控释颗粒，本发明还涉及该控释颗粒的制备方法。
背景技术
艾地骨化醇制剂目前只有2011年1月21日由日本中外制药株式会社和日本正大制药株式联合原研的艾地骨化醇软胶囊（生产商：中外制药，商品名：EDIROL）和注射液，其有效物质艾地骨化醇是继阿法骨化醇和骨化三醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的Ⅲ期临床数据显示，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇和骨化三醇，具有较好的应用前景。
本品能促进小肠对钙的吸收，增加血钙浓度，同时改善骨代谢和促进钙吸收，临床主要用于治疗骨质疏松症。主要特点如下：
(1)本品用于治疗骨质疏松症，疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似。是目前最新的治疗骨质疏松药物，2011年才批准上市。艾地骨化醇是维生素D的类似物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险；
(2)市场容量大，中国老龄化现象，导致骨质疏松人群广。我国现有骨质疏松症患者约7000万人。据国际骨质疏松症基金会统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。
发明内容
艾地骨化醇，英文名称：Eldecalcitol，化学名为（1α,2β,3γ,5Z,7E）-2-（3-羟基丙氧基）-9,10-开环胆甾-5,7,1019-三烯-1,3,25-三醇，是罗氏公司原研的维生素D类药物。
结构式：
Figure 852361DEST_PATH_IMAGE001
分子式： C30H50O5
分子量： 490.715
1.本发明的艾地骨化醇控释颗粒不仅对骨质疏松有防治作用，其对维生素依赖性佝偻病及低血磷性维生素抵抗型佝偻病具有治疗和防治作用；
2.近年来，控释颗粒的研究与开发逐渐受到重视，控释片是按零级速率规律释放，释药不受时间影响恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。控释片可以使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药，显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性；
3.为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种艾地骨化醇控释颗粒，该控释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案：
本发明要解决的技术问题是提供一种艾地骨化醇控释颗粒，以解决现有艾地骨化醇产品存在的临床效果不佳的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述艾地骨化醇控释颗粒的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种艾地骨化醇控释颗粒，它从内至外包括艾地骨化醇内芯和控释包膜；
其中，控释包膜与艾地骨化醇内芯的质量比为6～15：100（固含量比例）；
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液 苏丽丝E-7-19040 100份
致孔剂 羟丙甲纤维素 E5 5～8份
（2）艾地骨化醇内芯包括如下重量份数的组分：
艾地骨化醇 1份
β-环糊精 2~5份
乙基纤维素 0.2~1份
羧甲基纤维素钠 0.02~0.1份
水 1~3份
上述艾地骨化醇控释颗粒的制备方法，它包括如下步骤：
(1) 将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入艾地骨化醇，搅拌30～60min；
(2) 将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到艾地骨化醇可溶性粉；
(3) 将步骤(2)中得到的艾地骨化醇可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干，筛出40～60目粒径的颗粒，得到艾地骨化醇内芯；
(4) 包衣液苏丽丝E-7-19040稀释后与羟丙甲纤维素混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的艾地骨化醇内芯表面，得到艾地骨化醇控释颗粒。
其中，步骤(1)中，β-环糊精和艾地骨化醇的质量比为2～5：1。
其中，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
其中，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
其中，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1. 本发明首先采用环糊精包合技术有效提高艾地骨化醇的溶解度及生物利用度，溶解度实验表明，室温下艾地骨化醇原料药溶解度不足300ppm，形成包合物之后溶解度达到3000ppm。盐酸可乐定药时曲线下面积明显增加，表明生物利用度提高；
2. 本发明制备的控释颗粒以艾地骨化醇包合物作为颗粒丸芯，以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能，阻止药物突释；少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道，帮助药物足量持久的从颗粒内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性；
3. 本发明结合了环糊精包合技术及控释包衣的双重技术，制备的艾地骨化醇控释颗粒能在服用初期迅速释放而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应；
4. 本发明使用的材料安全性高，易于购买。采用的喷雾干燥技术和离心-流化造粒包衣技术适合于扩大化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
艾地骨化醇 0.5g
β-环糊精 106g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.66g
苏丽丝E-7-19040 21.33g
羟丙甲纤维素E5 0.26g
纯化水 适量
具体制备方法如下：
(1) 取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入艾地骨化醇，搅拌30min，形成艾地骨化醇溶液；
(2) 调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述艾地骨化醇溶液进行喷雾干燥，得到艾地骨化醇可溶性粉；
(3) 取上述艾地骨化醇可溶性粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加水混合制软材；
(4) 离心-流化造粒包衣法制粒，60℃烘2h，筛选40～60目的颗粒；
(5) 将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的内芯，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到艾地骨化醇控释颗粒。
实施例2
艾地骨化醇 0.5g
β-环糊精 106g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 17.07g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例3
艾地骨化醇 0.5g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 8.31g
羧甲基纤维素钠 0.332g
苏丽丝E-7-19040 24.81g
羟丙甲纤维素E5 0.49g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例4
艾地骨化醇 0.5g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 17.5g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例5
艾地骨化醇 0.5g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 8.31g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 21.33g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
试验例1 长期稳定性试验的含量测定
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%，24个月，分别于0、3、6、12、24个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，以乙腈-水（75∶25）为流动相；检测波长为265 nm，理论板数按主成分峰计算应不低于5000，按外标法以峰面积计算即得，试验结果表明：本发明的艾地骨化醇软胶囊稳定可靠。结果见表1，结果表明本发明的艾地骨化醇控释颗粒（实施例5）中活性成分艾地骨化醇的稳定性明显优于其他实施例。
表1 长期稳定性试验的含量测定结果（%）
Figure 981991DEST_PATH_IMAGE002
可以看出，实施例5的艾地骨化醇控释颗粒稳定性明显优于其他实施例。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Claims (6)

1.一种艾地骨化醇控释颗粒，其特征在于，它从内至外包括艾地骨化醇内芯和控释包膜，其中，控释包膜与艾地骨化醇内芯的质量比为6～15：100
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液 苏丽丝E-7-19040 100份
致孔剂 羟丙甲纤维素 E5 5～8份
（2）艾地骨化醇内芯包括如下重量份数的组分：
艾地骨化醇 1份
β-环糊精 2~5份
乙基纤维素 0.2~1份
羧甲基纤维素钠 0.02~0.1份
水 1~3份。
2.按照权利要求1所述的艾地骨化醇控释颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入艾地骨化醇，搅拌30～60min；
(2) 将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到艾地骨化醇可溶性粉；
(3) 将步骤(2)中得到的艾地骨化醇可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干后，得到艾地骨化醇内芯；
(4) 包衣液苏丽丝E-7-19040 用水稀释后与致孔剂羟丙甲纤维素 E5混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的艾地骨化醇内芯表面，得到艾地骨化醇控释颗粒。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，β-环糊精和艾地骨化醇的质量比为2～5：1。
4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
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