JPS62111915A - 水に難溶性のイオン化しうる疎水性薬剤の投与用乳化組成物 - Google Patents
水に難溶性のイオン化しうる疎水性薬剤の投与用乳化組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、殆んど水に溶解しないイオン化しつる疎水性
薬剤を投ｔ４するための乳化液組成物及びその製造法に
関する。 過去において、乳什系は普通油状物の経に１投与に対す
る投薬形と１．て、或いは局部的製品又は化粧品の形で
使用されてきた。現時点でも、乳化液は非経口薬剤の放
出系と１７で有用である。Ｌ、 ｌ）。 ベルハム（Ｐｅｌｈａｍ）、アムージエイーポスブ・７
７− 、！、 （Ａｍ、 Ｊ、 Ｈｏ５ｐ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 ）、３−８．９８〜２０８（１９８１）は、過去
１０年にわたって急性患者の看■における最も重要な進
歩の１つであった完全非経［１栄養物（ＴＰＮ）を報告
している。これは胃腸管を通１〜で栄養を吸収しえない
患者に静脈から栄養を与える手段である。注入する栄養
はアミノ酸、デキストロース、電解質、鉱物、ビタミン
、脂肪酸及び痕跡の鉱物を含む。 Ｌ、 Ｄ、ベルハムが上述の文献で報告するように、静
脈用脂肪乳化液はヨーロッパ諸国の場合２０年以上にわ
たって市販されてきたが、米国でのその使用は、プル、
ジエイ９サーグ（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｓｕｒｇ、 ）、５２
．７９５へ−８００（１９６５）及びドラッグ・インテ
ル・タリノ・ファーム（Ｄｒｕｇ Ｉｎｔθ１１゜Ｃｌ
１ｎ、 Ｐｈａｒｍ、 ）、６．３２１〜３０ （１９
７２）に報告されているように深刻な且つたまには致命
的な反応があるために最近まで制限されてきた。リボ〜
ル■（Ｌｉ ｐｏｍｕ ｌ■）、即ち米国に導入された
最初の静脈用脂肪乳化液は、プル・ジエイ・ザーグ、５
２．２９１〜Ｂ（１９６５）及びメタボリズム（Ｍｅｔ
ａｂｏｌ ｊａｍ）、６．８１５〜２１（１９５７）に
記述されている如き［脂肪過多症候群Ｊのいくつかの報
告によって１９６５年に中１トされた。カッター・ラボ
ラトリーズ（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ−山８）
。販売す、イｙ 、、ｊＪ Ｅ７ 、’■（Ｉｎｔｒａ
−１ｉｐｉｄ■）ｌｄｌ９７５年に米国での使用が認め
られた。これは先に長年ヨーロッパで用いられていたも
のである。１９７９年に、リボシン■（Ｌｉｐｏｓｙｎ
■）、即ち第２の静脈用脂肪乳化液がアホットかラボラ
トリーズ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓ
）から上布された。 イ、）、リビ、・■及び’）；ＨＶｙ’Ｅ’は、多不飽
和脂肪酸源と１７でそれぞれｘｏＷ／Ｖｑ６’資す２０
Ｗ／Ｖπのダイズ油及びＩＱＷ／Ｖπのヒマワリ油を含
む。各生成物は精製した卵の燐脂質】、２Ｗ／Ｖ％をｕ
（Ｕｌ、Ｌ：Ｌ、−ｒｔ有１．、そり、てｌＯＷ／Ｖπ
又は２０ Ｗ／ Ｖ ９ｆ；の乳化液を作るために水が
添加される。米国では最近まで１０イの乳化液だけが市
販されていた。ヨーロッパでは、咲−グ・クリン・）〜
ス・アム（Ｓｕｒｇ、 Ｃｌ１ｎ、Ｎｏｒｔｈ Ａｍ、
）、す、１０５５〜７０（１９７８）に報告されている
ように２０％乳イヒ液は乳化液の使用の主要部分を構成
する。脂肪乳汁液を血液等張とするためには、水溶性物
質であるグリセロールを、イントラリビド の場合２．
２５ Ｗ／ Ｖ 誦及びリボシン■■ の場合２．５Ｗ／Ｖ誦で添加する。脂肪は最小の滲透圧
を働かせるから、エヌ・イングル・ジエイ・） ）’
（Ｎ、 Ｅｎｇｌ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 ）、２９７．１
４４４〜５２（１９７７）Ｋよるとグリセロールはグル
コース、マンニトール又はソルビトールの等電歇の２倍
の滲透圧に寄力する。イントラリビド■及びリボシン（
紗の両方は５．５〜８のｐＨ範囲を有し；イントラリピ
ド■及びリポシン■中ｅＩ、化された脂肪粒子ｔｊ：
ｉｋ径が０．１−０．５μｍの範囲であって、メタポリ
スＡ （Ｍｅ ｔａｂｏ ｌ ｉ ｓｍ）、も７．１１
０９〜２７（１９７８）を含むいくつかの文献に報告さ
れている如き内生的乳磨脂粒よりも僅かに小さい。 １９７０年の初期以来、脂肪乳化液に帰せられる有害反
応に関する多くの文献の報告は、中にイ・トラリビド■
が唯一・の市販の脂肪乳化液であったが故に、その使用
に関するものであった。同様の有害反応は時の経過と共
にリボシン■に対しても報告されている。イントラリビ
ド妙及びリボン、、、■は、ヤヤｙ、、Ｊ）’、アッ２
．ジェイ（Ｃａｎ。 Ｍｅｄ、 Ａｓａｏｃ、Ｊ、）、１１１．１５２〜４
（１９７４）及びＩＪ 、ｔ４ッ、■、、ヤー や１
，７７アｖ７ユ、プロシーディンゲス（Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＰｒｏｃｅｅｄｌｎｇｓ 、
Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ）％７ ボット−ラボラ）
ＩＪ−ズ（１９７９）に報告されているようにリボ−
・−〇よりもかなり数少ない且つ穏やかな有害反応を示
すようである。今日最も深刻な報告はアーチ・サーブ（
Ａｒｃｈ、 Ｓｕｒｇ、 ）、１１１．１３９１へ−３
（１９７６）に報告されているようにその過剰投与と関
連するものである。 脂肪注入と関連して２種類の有害反応が起こる。 第１の種類は普通急性聞は穏やかであり、注入中に起こ
る。第２の種類は静脈用脂肪乳化液の長期の使用と共に
後になって起こる。最も普通に報告されている急性反応
はジエイ・ベデイアトル（Ｊ。 Ｐｅｄｌａｔｒ、 ）、８６．２〜１６（１９７５）に
記述されている熱性応答、寒気及び震え、そ１．て胸又
は背中の苦痛を含む。非常に急速な注入は、プル・ジエ
イ・サーブ、５２．２９１〜８（１９６Ｆ）に記述され
ているように、心悸亢進、タチニア（ｔａｃｈｐｎｅａ
）、胸部の急激な締メツケ、喘鳴、チアノーゼ、はき気
、注射部位の痛み、油性味及び頭痛を引き起こす。近年
では最初必須脂肪酸を与えるために用意された静脈用脂
肪乳化液は、米国特許第３．１６９．０９４号及びＭ、
Ｔ、イｘ 、ｄ−（Ｙｅ ｏ ）ら、アーチ・サーブ、
１０６．７９２〜６（１９７３）に記述されているよう
にカロリー源として人気を得ている。Ｒ，ジエップソン
（Ｊｅｐｐｓｏｎ）及びＳ。 リュングバーグ（Ｌｊｕｎｂｅｒｇ）は、アクタ・ファ
ーマカＡ／ −ｘ ｌ−・）ギシカル（Ａｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃａｌ、 ｅｔ、Ｔｏｘｆｃａｌ） 、３６
．３１２〜２０（１９７５）に報告しているように、１
９７０．１９７２及び１９７３年に脂質可溶性物質に対
する賦形剤として乳化液を用いるととの薬力学的影響を
検討した。 この場合、油相に溶解した種々の薬剤を含有するダイズ
油乳化液を非経［１的に投与１−２だ後に影響を検討（
７た。研究した薬剤はバルビッール酸、シフランデレー
ト・ニトログリセリン及びジアゼバン（ｄｌａｚｅｐａ
ｍ）であった。結果は、薬理学的影響がナトリウム塩の
水溶液にした後に見出されるものと殆んど等しかつだか
ら、この乳化液処方物が血管内投力の意図された脂質可
溶薬剤に対する適当な賦形剤であることを示１〜だ。バ
ルビッール酸をダイズ油乳化液の油相で投与した場合、
対応するナトリウム塩の水溶液と比べて麻酔の長期化が
観察された。この結果は、薬剤の油粒子からの徐放とし
て説明され、或いは薬剤を油滴に含有させた時の薬剤の
中枢神経系への更に特別な放出の可伸性としＣ説、明さ
ｔ↑だ（Ｒ，ジエツブソン、アクタ・ファーマシコーチ
イカ・スエ２ソシア（Ａｃｔ、ａ Ｐｈａ−ｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａ ５ｕｅｃｃｉａ）、？−１８１，−９０（
１９７１）］。市販のジ了ゼノくム乳化液生成物は、０
．ターデル（１）ａｒｄｅ ｌ ）ら、アナエスト・ス
カ：／ ）”（Ａｎａｅｓｔｈ、５ｃａｎｄ、 ）、？
−９，２２１〜２４（１９７６）によって入手［７うる
ものと報告されている。どの脂質乳化液処方物は、ビト
ラム（Ｖｉ ｔｒｕｍ） ＡＢ （Ｓｗｅｄｅｎ ）
（Ｄ製造であり、 イントラリビド■との多くの類似性
をもつ。こり、新］２い脂質乳化液形は静脈系を含む局
部的副作用の発生をかなり減少させ、−まだ異なるジア
ゼ・（ン藺製形との治療効果における重大な相違は観察
されなかった。 本発明は、ある種の飽和又は不飽和脂肪族又は芳香族酸
例えばカプロン酸、カプリル酸又はオレイン酸及び芳香
族酸例えばヒドロキシ安息香酸又ｔｌ［酸ｆｘ トノ、
共表面活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）として及び
／又はイオン対形成剤としての使用を含み〔イオン対形
成剤の理論と適用の議論は次の文献及び関連参考文献に
見出すことができる：ナウニンーシュミーデバーグズ・
アーク・ファーマー：ｒ、ｎ−（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ
ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） ２６４．５５〜７５（１９
６９）ニジエイ・フ゛アーム・ファームコル・サプル（
Ｊ。 Ｐｈａｒｍ、円＋ａｒｒｎａｃｏｌ、５ｕｐｐ１．）２
８．７５Ｐ（１９７６）；ジエイ・ファーム・ファーム
コル（Ｊ、円ｌａｒｍ、Ｐｈａｒｍｃｏ ｌ、 ） −
３−３ｓ ７４９〜７５３（１９８１）；及びジエイ・
ファーム・ファームコル、３６．４５ （１９８４）］
、またある種の殆んど水に溶解しない疎水性のイオン化
［−うる薬剤及びある種の水に不溶性の疎水性で粘稠な
油状液体及び／又は生理的ｐＨ以下又はそれに近いイオ
ン化定数をもつ塩基性薬剤或いは酸性薬剤の場合生理的
ｐＨ以上又はそれに近いイオン化定数をもつ粘稠な油状
液体であってよい薬剤又は固体の水に不溶性の疎水性酸
であってよい薬剤を可溶什すべく設計されている、迅速
に壊れる、生体内での、静脈内用の、筋肉内用の、関節
内用の及び／又は経口の脂肪乳化液形の調製物から成る
ことを特徴とする組成物に関する。 即ち、酸性薬剤（生理的ｐＨ以下又はそれに近いイオン
化定数を有するもの）或いは塩基性薬剤（生理的ｐＨ以
上又はそれに近いイオン化定数を有するもの）の場合、
生理的環境に導入（例えば１、Ｖ、注入）した時、それ
らはかなり低下した溶解性の分子形に転化される。結果
と１７で薬剤は沈殿し、刺激性かも知れない化合物が局
部的に多く蓄積する。 イオン化定数は、化合物の構造における共有結合性を変
化させなければ変えることのできない分子固有の性質で
ある。この化合物の準臨床的な製薬学的開発の歴史にお
けるいくらか遅い段階において、構造中の共有結合性の
変化が作られるならばその化学品は新しい化学的実体と
して考えられ、従ってすべての製薬学的、生理学的、毒
物学的、薬力学的及び他の生物学的データを反復しなけ
ればならなかった。またしばしば、共有構造の改変は生
理学的活性の損失又は低下或いは完全な変質をもたらし
た。 迅速に壊れる（又は迅速に薬剤を放出する）乳化液薬剤
放出系を記述する本発明は、問題の薬剤の構造における
共有結合性の改変を行なわずに薬剤の局部的沈殿を回避
する。 疎水性の水に不溶な酸性薬剤は、プロトンを失なった時
にアニオン又社双生イオンを生成する一ＣＯＯＨ基、７
エ／−Ａ／性−〇Ｈ基、−８ＯｓＨ基又はアミノ酸基或
いは同様の官能基からの酸性官能基を有（−でいてよい
。この場合には、製薬学的に許容しうるアミン例えばグ
ルカミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン及び式Ｒ
−Ｎ）Ｉ−ＣＨ。 （ＣＨＯＨ）、Ｃｆ（、ＯＨ（式中、Ｒは水素又はＣ５
〜Ｃ６アルキルである）のその同族体をイオン対形成剤
とｌ〜で使用しうる。疎水性の酸性薬剤とアミンとの間
のイオン対形成の例は、化合物４−ビフェニル酢酸（米
国特許第３．７８４．７０４号及び第３，９９１．２０
６号に開示されている公知の鎮痛剤及び消炎剤）を、乳
化液（植物油、ダイズ又は卵レシチン及び乳化液安定化
表面活性剤）の油相に溶解し且つ水中油乳化液として処
方されたＮ−メチル＝１８− −１）−グルカミンと組合せることによって達成される
。乙の処方物は筋肉内又は関節的注射に対［２て提案さ
れている。この種の処方物に由来する利点のいくつかけ
、薬剤の結晶としての沈殿及び注射部位或いは関節炎−
二関連した軟組織における苦痛の誘導を防ぐこと；薬剤
の局部的病原部位ｙｃおける持続［７た徐放性を提供す
ること；及び関節炎に似た免疫学的炎症応答の開始を防
ぐことである。 ある種の抗腫瘍剤例えばビス（２−イミダプレン−２−
イルヒドラゾン）−９，１０〜アンスラセンジカルボギ
シアルデヒド（米国特許第４，２５８゜１８１号に開示
され、以下ビザントレン塩基として言及する）及び米国
特許第３．５９０．０２８号などに開示されているアド
リアマイシン塩基はこの方法で可溶化ｌ〜うる塩基性の
疎水性薬剤の例である。抗関節炎剤として有用であわ■
」つ米国特許第４．２６１，８９２号に開示されている
化合物３−〔４，６−ビス（（１，１−２，２−テトラ
メチルプロピル）アミノ］−Ｓ−トリアジンー２−イル
〕−３−アゾビシクロ〔３・３・２〕ノナンも、殆んど
水に溶解［２ない疎水性のイオン化１２うる薬剤であり
、同様に脂肪乳化液賦形剤を用いて成功裏に処方すると
とができる。との乳化液調製物に可溶化された薬剤も有
害な副作用なしに静脈経由で投与することができる。 、＋発明Ｖ（記述される乳化液安定化系は、多数の他の
薬剤物質、例えば公知の市販品及び文献で報告されてい
る他のもの、例えばトリアムテレン（Ｔｒｌａｍｔｅｒ
ｅｎｅ）、米国特許第３，０８１，２３０号［１９６３
年、スミス（Ｓｍｉｔｈ）、りＩＪ 、／（Ｋｌ １ｎ
ｅ）及びフｖ：ｙチ（Ｆ’ｒｅｎｃｈ）による〕で発見
された利尿剤；アンフォテリシン（Ａｍｐｈｏｔｅ−ｒ
ｉｃｉｎ） Ｂ、抗醒剤：コールド（Ｇｏ １ ｄ ）
ら、アンチバイト・アン（Ａｎｔｉｂｔｏｔ、 Ａｎｎ
、 ） １９５５−１９５６．５７９、又は米国特許第
２，９０８，６１１号［１９５９年、オリン・マシーソ
ン（ＯｌｉｎＭａｔｈｉｅｓｏｎ）による〕；イブプロ
フェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、米国特許第３．３８５
．８８６月［１９６８年、ブーツ・ピュア・ドラグ社（
ＢｏｏｔｓＰｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｃｏ、 Ｌｔｄ、 ）
による〕における消炎剤；インドメタ／ン（Ｉｎｄｏｍ
ｅｔｈａｃｊｎ）、米国特許第３，１６１，６５４号［
１９６４年、メルク社（Ｍｅｒｅｋ ＆ Ｃｏ、）に、
ｌ： 、２暑おける消失剤； チル７ 工ｆシフ （Ｔ
ｅｒｆｅｎａｄｌｎ） ＲＭＩ−９９１８、アニ−二１
、アル・ドラッグ・データ・レボ−１−（Ａｎｎ−ｕａ
ｌ Ｉ）ｒｕｇ Ｉ）ａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ）、３．２
４６（１９８１Ｎ：リチャードソンーメレル社（Ｒｉ−
ｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｉｎｃ、 ））
に開示されているＣＮＳ作用のない抗ヒスタミン剤；（
トリフェニルポスホラニリテン）カルバミン酸エチルニ
スデル、東独用特許第１３７，７１６号に開示されてい
るが薬理活伯不明；化合物フェニル−〔７−（４−ピリ
ジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル
〕メタノン及び２−ノラニル（７−、（３−ピリジニル
）ピラゾロ［１、５−ａ〕ピリミジン−３−イル〕メタ
ノン、７メリカン・ザイアナミ１叶（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｙａｎａｍｉｄｅ Ｃｏ、 ）による１９８３年６
月２３目付は米国特許願第５０６、９６６号に開示され
でいて、精神安定剤として有用：化合物５−（３−ブロ
モフェ＝ ／ｌ／ ［： １ 。 ２、・１〕トリアゾロ［１，５−［！］ピリミジンー２
−アミン、アメリカン・ザイアナミド社による１ ９
ｓ ３’＝４ミ７月２８ＦＪ付けの米ＩＮ％許顯第５１
８゜２５０号における抗喘息剤；及びシスプラチン（Ｃ
ｉｓｐｌａｔｉｎ） 疎水性錯体例えば２−ヒドラジ
ノ−４＋５−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−イミダゾールの塩化白
金（ＰｔＣ１２）との化合物（１：１）及び５−ヒドラ
ジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロールの塩化白金と
の化合物、両ｌｊともアメリカン・ザイアナミド社によ
る１ ９８ ：３年１１月２１Ｆｊ付は米国特許願第５
５３．６７５号に開示されていて、抗新生物剤として活
性な薬剤、に関して適用性を有することが考えられる。 静脈内注射時に生理学的ｐＨにおいて種々の量の沈殿す
る他の市販の酸性薬剤の例は次のものである： 第１図はビザントレンの水への溶解性を示［７；第２図
はビザントレンの、選択した媒体及び生物学的液体への
溶解性を示し； 第３Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第３Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第４Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第４Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第５Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第５Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第６図はグループ平均の白血球細胞数（雄）のプロット
であり、そして 第７図はグループ平均の白血球細胞数（雌）のプロット
である。 本発明は以下記述する問題の組成物及びそれを用いる処
置法を包含する。 人間又は動物の薬剤での処置における多くの場合、薬剤
を静脈から投与することが必要となる。 静脈内投辱は薬剤の最も迅速な目つ最も直接的な−２４
＝ − ２３一 手段である。しかしながら局部的な静脈内注射部位にお
いては、（ａ）刺激性かも知れない薬剤の、熱力学的に
駆動された高量の局部的沈殿；（ｂ）注射部位組織と優
先的に結合１〜、従って薬剤を局部的に高蓄積させる薬
剤の固有の性質、そして（Ｃ）針による静脈の損傷、即
ち内出血と続く縛呈された組織の薬剤による攻撃、のた
めかも知れない有害反応が起こりうる。 アクタ・アネスセシオロジカ・ベルギカ（ＡｃｔａＡｎ
ｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｂｅ１ｇ１ｃａ）、３
号、２３０〜２４０（１０月）１９７３に報告されてい
るように、明らかにバクテリヤの汚染がなくても、静脈
内注入又は注射の場合、局部的な血栓性静脈炎が非常に
共通して起こる。注入の場合にこの問題は針、金属又は
プラスチック製カヌーレを用いることと関係なく研究（
７た約３０！Ｘの事例において起こった。他の系統は２
５〜３０蟹の注入後の血栓性静脈炎の事例を示し、一方
この事例の３２％において１週間後まで余病の徴候が現
われなかった。更にドラッグ・インテリジェンス・アン
ド・クリ二カ／Ｌ／−ファーーーｑシー（Ｄｒｕｇ Ｉ
ｎｔｅｌｌｉｇｅ−ｎｅｅ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ）、３．２６６（５月）、１９７７
に報告されている発踏は、ずべての１■で投与された抗
ガン剤の３３％が血栓性静脈炎の発生と関連することを
示した。この問題に対［２て提案された解決策は、ａ）
針ヌはカテテールの寸法と血管の直径を考慮すること、
ｂ）注入する溶液の密度を考慮すること、及びＣ）新し
いスプリット型の針又はカテデールを用いること、に関
するものであった。 前述したように、静脈内経由は直接的Ｉ″１つ迅速な薬
剤投与手段を提供するが、最近の内出血についての文献
、ドラッグ・インテリジェンス・アンド９クリ−カルφ
７フーマシー （Ｉ）ｒｎｇ Ｉｎｔｅ−１１ｉｇｅｎ
ｃｅ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａ１ 円１ａｒｍａｃ
ｙ）、１７．７１３（１０月）、１９８３に幸ｌ告され
ているように、それは簡単な方法ではなくて、特別な装
置、熟練者及び詳しい監視を必要とするものである。こ
の経由の危険の１つは、偶然な■液の方向違い及び静脈
から介在組織への投薬である。 とれｔ：Ｌ Ｉ Ｖカヌーレの静脈かｒ）組織・＼の滑
りによって、或い１ｉｌＶ液が静脈の（［、或いはカヌ
ーレの周囲を通（７て漏れる場合に起とりうる。との文
献ｔ」−１内出血が研究したπ例においで子供に投与し
たＩＶ処装の１１％において或いは研究した成人〕ＩＶ
処ＩＨの２２８％という多くにおいて起とることが発見
されたと報告している。幸運なことにこれらの災難の多
くは迅速に見つけられ、殆んど害がなかった。内出血に
よる組織の損傷には少パーセントの事例［７かないこと
が認められているけれど、内出血による損傷は深刻であ
り、元々予期［７ていたよりも長い入院となるかも知れ
ない。内出血横１易の初期における徴候は投薬の特性や
介在組織に入った溶液量に依存する。最も筒体な形態の
場合、内出血損傷はＩＶカヌーレ部位の周囲の痛い紅斑
を伴なう膨れと［７て現われる。皮膚の厚さの一部分だ
けが損傷されているならば、その区域は水ぶくれとなり
、皮膚の斑点と暗色化が付随する。皮膚の全厚さが損傷
されて−る場合には、その表向は非常に白く見え、後に
死んだ組織の固りが広がる。 ガンの化学治療薬の、血管からの漏わに基づく局部的毒
性の防止と処置に関連した問題の総説は、キャンザー・
トリートメント・レビューズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａ
ｔｒｎｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７．１７〜２７ （
１９８０）に見出すことができる。セミナーズｅインー
オンコロジー（Ｓｅｍｊｎａｒｓ ｉｎＯｎｃｏｌｏｇ
ｙ）、 ９ （１−号）、 １４〜２２ （３月 ）、
１９８２に記述されているように、化学治療薬の投与に
使われる静脈の多くは皮膚と皮下脂肪の間を巡回してい
る。有檄な薬剤の血管からの漏れは影響された区域−１
−の皮膚の全厚さの損傷を引き起こしうる。手の甲の表
面や関節の周囲のように皮下脂肪の少ない場所では、神
経、腿及び筋肉への重大な損傷も起こりうる。内出血の
起こり易さを減ずるために提案されているいくつかの手
段は、ａ）静脈穿刺による注射の前後に通常の食塩水を
注入する自由に流れるＩＶ管を用いること、ｂ）肘前の
窩や手を避けること、Ｃ）適当な流速を用いること、及
びｄ）動脈−静脈ろう管の静脈側だけを用いることであ
った。Ｅ７かしながら、多くのガン患者（ｌＪ、静脈が
非常に貧弱なので時折りの内出血は避けられない。 アドリアマイシン（ドクソルビシン）に対して下に記述
する好ましくない注射部位での反応は、非経１］経由で
投与した時の局部組織での沈殿及び／又は薬剤と局部組
織との結合に至る生理学的に不利なイオン特性をもつ多
くの薬剤に対して共通である。これに加えて偶発的な出
血がある場合には、問題が更に深刻となる。 アドリアマイシンの、ガンの治療における静脈内投与で
遭遇する問題は、プラスチック・アンド・リコンストラ
クチブ・ザージエリ〜（Ｐｌａｓｔｉｃａｎｄ Ｒｅｃ
ｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ）、６１、投
与部位の周りにおける組織の壊死を引き起こす。 この壊死はゆっくりした速度で連続的に広がり、数週間
にわたって深刻さをま［７、普通の方法では治らない。 結果としての潰瘍ははっきりせず、治ることなしに多数
ケガ間にわたり深刻な苦痛源や機能用１易源のま＼で仔
在し７うる。漏才また薬剤をｈむ壊タＩルメ域及びその
周囲組織の切除が推奨されている。受は人ｉまた部（’
＋’ｌの組織中に小開の薬剤が残っている場合には、皮
膚移植が貧弱となる。 ビリントレン２塩酸塩の水溶液をｕｍ乳動物の静脈内に
注射する場合に起こりそうな問題は化学的な静脈炎であ
る〔ギャンザー・リザーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒ
ｃｈ、４３，９２５〜２９（１９８３年２月）〕。手に
入る情報に基づけば、静脈炎は、薬剤を静脈血と混合し
た時その１■液からの沈殿のだめに誘導されるようであ
る。薬剤粒子の静脈の表面上への沈殿は長期間にわたっ
て局部的高濃度をもたらし、刺激を誘発する。 順次沈殿に影響するビザントレンの溶解度特性は、温度
変化、ｐ Ｈ及び種々の溶質に対し２て非常に敏感であ
る。例えば第１図は６〜３０℃の温度範＋７ｆ（におけ
るビザン）・レンのｐＨ４，５の水への溶解度に対する
敏感性を示し、第１Ｂ表はその選択した媒体及び生物学
的液体への溶解度の広い範囲を示す。この値を第２図に
プロットする。 第１Ｂ図 表からは、ビサントレンがＩＶ注入に対する候補と１．
て有用な媒体例えば普通の食塩水及び５％デキストロー
スに全く可溶であることが理解できる。しかし２ながら
、血清や血漿には、ｐＨの増加のために溶解度がかなり
低下する。どれが薬剤の注入部位で沈殿するという理由
でもある。壕だ全血中への溶解度は血漿及び１０１清中
よりも非常に大きいことも観察された。この薬剤の溶解
度特性及び他の情報から、薬剤は偶然赤血球中に分配さ
れ、次いでこれが徐放性相体として役立つように思われ
る。斯くし７て全面液容縫中に完全に希釈させるのに十
分長い間、薬剤を溶液で保持Ｌ７うるならば、途中で沈
殿もなく分配が起こるはずである。 抗関節炎化合物３−［４，６−ビス（（１，１−２，２
−テトラメチルプロピル）アミン〕−Ｓ−トリアジンー
２−イル〕−３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナンに
関する蓄積されたデータは、この化合物が水への意味あ
るほどの溶解性を有さす、従って錠剤のような伝統的な
経口投与形に対する候補として推奨されないことを示す
。 溶解度を非経口的に許容しうる溶媒中で測定し、第「表
に列挙する。結果は溶解度が非経日溶媒に対して０．５
〜１．５η／ｍｌの範囲であるととを示す。 経口的及び非経［］的に許容される表面活性剤及び重合
体例えばツウイーン（Ｔｗｅｅｎ） ４０．６０又け８
０、ポリエチレングリコール３００或いはポリビニルピ
ロリドンけ、０．５〜１．０η／ｄ以上まで溶解度を増
加させなかった。 第■表 抗関節炎剤トリアジン化合物の非経口的に許容しうる化
合物への溶解度 抗関節炎剤トリアジン化合物は塩基であるから、薬剤の
溶解度を改良するだめの対イオンとし〜で有機酸を検ｉ
ｔ ＋、た。コハク酸塩及び桂皮酸塩を製造ｔ〜だが、
とれは薬剤のエタノールへの溶解度を増大させた。更に
種々の有機及び無機酸を用いて薬剤の錯合体を製造１．
た。ヒブリン酸、スペリン酸及び燐酸のようないくつか
の酸は薬剤の水への溶解度を少（−７改善する。候補と
なる投薬形態についての主たる発見は、（ａ）薬剤の非
経口的吸収が無視できる、ま′＃、（′１１）経口的吸
収が僅かに良好であるが、化合物の約９０％が糞便中に
排泄される、ということを示１〜た。薬剤の固有の不溶
解性はある程度まで上記結果の要因であるように見える
。薬剤の不溶解性の問題を克服するために考慮される対
象の１つは、静脈内、筋肉内又は関節内注射で投与１〜
だ時の薬剤の吸収を改善する投薬形態を設計することで
あった。 水中油乳化液放出系は、疎水性でイオン化（一つる水に
殆んど溶解しない薬剤の処方及び放出間鵬ｊｌ（対する
有利な解跋策を提供ずＺｌ。 １、 薬剤の、血液成分及び組織物質との局部的高濃度
接触が最小にできる。。 ２、水中油乳化液の油相における薬剤の、調節された迅
速放出での包含は、薬剤を注射部位から沈殿させないで
移動させるであろう。 ５、 庄体内（血液）における見かけの薬剤の限界溶解
度は適当な乳化液処方物中で増大せしめうる。 ４ 薬剤の沈殿という固壱の性質或いｔｒｉ組織との結
合のために、薬剤の注射部位における局在化した固定化
は潜在的に毒性のある薬剤の生物有効性を減ずる。乳化
液薬剤の固定化の生分解しつる障壁作用金線くことによ
って増大した生物有効性は最小有効投薬ｉｌｌを減じ、
そして治療指数（ｔｈｅｒａｐ＊ｕｔｉｅ ｉｎｄ＠
ｘ）を増大させるであろう。 ５、薬剤の心臓での捕捉はかなり減少しうる。 次の乳化液と関連した特性は所望の生成物を処方する一
合に考慮すべき本質的な因子であることが藺められる； ｔ すべでの成分は無毒性であり、非経口的投与に許容
しえなげならない； ２ すべでの乳化液粒子は直径が５μ又ねそれ以下（好
まし０１ミクロ／以下の範囲）であるべきでおり、さも
なければそれが肺の毛細血管全閉塞するかも知れない； 五 乳化液は放置時に凝集すべきでない；ｔ （ａ）
乳化液は薬剤全生体の注射部位から実質的に運び去る
、即ち多分局部的反応を減ずるのに必要とされる程度ま
で安定であるべきである、 （ｂ）シかしながら乳化液は粒子として肝臓や他の細網
内皮組織系器官に選択的に付着するほど十分に長く完全
なままでいるべきでない。これらの器官における選択的
捕捉は他の粒状供給系例えばミクロス２イア、リポソー
ム、及び日常的乳化液の宿命でおる。 ５ 脂肪乳化液は照射殺菌に耐えなければＡらず、史に
室温付近の広い温度の変動に耐えることが望ましい。 ６、脂肪乳化液ね破壊、クリーム化又ね凝集なしに長期
間の沈殿に耐えよう。 ｚｉＩＩｋ後の要件は、脂肪乳化液が血圧や循環系及び
他の生理学的機能部位にいずれの薬理学的慾影響も及は
してねならない組成のものであるべきでおるということ
である。 今回、薬剤、油、乳化剤、表面活性剤、共表面活性剤、
制萌剤、保存剤、抗酸化剤及び溶媒を適当に選択すれば
、則反応なしに哺乳動物に供給しうる脂質に可溶な薬剤
に対する担体としての乳化液系を提供しうることか決定
された。 本発明の新規な乳化液系処方物の特徴ＵＳ種々の成分と
成分の組合せ、即ち次の範ちゅうに包含され且つ含まれ
るものに由来する；を油性賦形剤又は油相；２活性成分
Ｓ４表面活性剤又は乳化剤；本共表面活性剤又は噛助乳
化剤１ａイオン対形成剤；４毒性改変剤又梓寒冷保護剤
（随意）；ｚ抗酸（１［１＆意）ｉａｉｌ１１菌剤又１
」保存剤（随６）；９乳化液安定剤及びクリーム化防止
剤（Ｆｌｌｆ ）’ｈ ）及び１α水。 油相（１）ｔ−ｊ主たる処方物の約１〜約５０褒をなし
、（轟）天然酸の植物油、例えば精製ゴマ油、南京豆油
、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油なと又ね油性の賦
形剤例えば安息香酸ベンジル合金むことができる。（ｈ
）個々に或いねその混合される半合成モノ、ジ又にトリ
グリセリドね例えばｒａｃ−グリセリル−１−モノパル
ミチン、ｒｌＬｅ−グリセリル−１−モノオレイン、１
．２−シバルミチン、１．３−シバルミチン、トリミリ
スチン、トリノールミチン、トリステアリン、トリオレ
イン、トリエライジン、トリリルン、トリヘゲタデカッ
インなど或い１」それぞれミグリオール＠（Ｍ１ｇｌｙ
ｏｌ■）８１０及び８１２で例示しうる分留又６合成油
、ダイナミツト・ノーベル９ケミカルズ（Ｄｙｎａｍｌ
ｔＮｏｂ＠ｌ Ｃｈｓｍｌｃａｌｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）
により分留ヤシ油から製造される力グリル及びカフ
ロントリグリセリドの混合物、及びネオビー■（Ｎｅｏ
ｈ＠−）Ｍ５、即ちドウリュウ・ケミカル社（Ｉ）ｒｏ
ｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｚ Ｂｏｏｎｔｏｎ。 Ｎ、Ｊ、）製の、アルコール可溶性油を得るために再構
成さノしたヤシ油起源の分留トリグリセリドＴ″ある。 （２）活性成分は殆んど水に＃解しない疎水性でイオン
化しうる薬剤、水に不溶な疎水性の粘稠な油状液体及び
／又は生理学的にｐ ）（に近いイオン化定数を南する
ものであってよい。 ｆ！面活性剤（３）は、水溶性及び水に不溶性の両糧、
例えば卵又ｔコダイズ起源の卵又ねダイズホスファチド
と貯ばれる天然レシチン又ね燐脂質、例えば卵レシチン
、卵ホスファナジルエタノールアミン、ホスファチジル
酸、植物のモノガラクトシルジグリセリド（水素化）又
は植物のジガラクトシルジグリセリド（水素化）など；
（ｂ）合成レシチン、例えばジヘキサノイルーし一α−
レシチン、ジオクタノイル−Ｌ−α−レシチン、ジデカ
ノイルーし一α−レシチン、シトデカノイル−し−〇−
レシチン、ジテトラデカノイルーＬ−α−レシチン、ジ
ヘキサデカノイル−ＩＪ−ａ−レシチン、ジオクタテカ
ノイルーＬ−α−レシチン、ジオレオイル−Ｌ−α−レ
シチン、シリルオイル−Ｌ−ａ −レシチン、α−パル
ミト、β−オレオイル−Ｌ−α−レシチン、Ｌ−α−グ
リセロホスホリルコリンなど；（Ｃ）グリセリン又はン
ルビトールに基づく合成表面活性剤、例えばンルビタン
トリイソステアレート、トリグリセルールジイソステア
レート又ねトリグリセロールベンタオレニー）など、ｄ
いねポリオキシエチル化炭化水素Ｘ１１ｍ物油に基づく
もの、例えばフレマフオア”ＥＬ又６ＲＨ４０なト、エ
マルフォア■ＥＬ−６２０Ｐ又ＨＥＬ−７１９など、又
はアー２セル■ （Ａｒｌａｃａｌ■）１８６など、から本質的になって
いてよい。ゾルロン（ｐｌｕｒｏｎｌｃ）Ｆ−６８、卵
レシチン、ダイズレシチンなどのような物質及びある柚
のＣ・〜Ｃ！。飽和又は不飽和脂肪族＃は共表面活性剤
（４）として選択的に使用しつる。上記飽和又は不飽和
脂肪ｉａｂそれぞれイオン対形成剤としても機能する。 卯ちそれらは適尚な水に不溶性Ｖ疎水性でイオン化しう
る塩基性薬剤としつかシしたイオン対結合を形成するこ
とができる。 川１くして薬剤ｔ」水中油乳化液供給系の油相内に束縛
され且つ可溶化しうる。共表面活性剤（４）及びイオン
対形成剤（５）は飽和又ｔま不飽和脂肪族又ね芳香族酸
例えば力ゾロｙ酸、エナンテン嘔、カグリル酸、カッリ
ン酸、ラウリン酸、ノ譬ルミチ／嘔、ステアリン酸、ア
ラキドン酸、オレイン醜、リノール酸、リルン酸、ヒド
ロキシ安息香酸、桂皮酸などから選択できる。酸性薬剤
の場合、！！楽学的に許容しうるアミ／例えばグルカミ
ン及びその同族体がイオン対形成剤とｊ〜て使用しうる
。 種々の段階又は種類のイオン対が＾極性又は高溶媒和性
の媒体例えば水、脂肪族アルコール及び水性有機的媒の
存在下に個々のイオンに解離することは公知である。両
方のイオンをしつかりしたイオン対形で維持するために
は低極性の媒体が必要であり、それ６（すに記述される
乳化液油相によって付与される。これらのイオン封目薬
剤全両親媒性分子に賛え、従って試験管内での乳化液の
安定住における共表面活性剤として機能する。この非経
口乳化液供給系の最も重要な特性の１つは生成物の、貯
蔵時における試験管内安定性でめる。 しかし一度注射すると乳化液の生体内不安定化が起こり
、これが順以薬剤を迅速に放出する。 寒冷保護剤又ね緊張（ｔｏｎｉｃｉｔｙ） 改変剤（６
）、例えばグリセロール、ラクトース、マンニトール、
ンルビトールなどは随意であり、そして凍結に対する保
膿のために使用でき、ｔｌＣ水性相における適当な滲透
圧ｆ６：確立し且つ維持する手段としても役立つ。抗酸
化剤（７）の使用も随意でおり、この目的に対してＢａ
ｔ−α−トコフェロールのような物質が処方物に包含せ
しめつる。殺菌が問題ならば、制薗剤又に保存剤（８）
例えばベンジルアルコールが使用しうる。すべての場合
に、完成した薬剤形は無菌でなければならず、また敏生
物例えばノ５クチリヤ及び菌類の汚染作用に対して保存
されていなければならない。 油性賦形剤又は油、表面活性剤及び共表面活性剤或いね
乳化剤及び補助乳化剤の選択において、疎水性薬剤を妨
害する又ねそれと化学的に反応する化合物ノの選択を避
けるように注量すべ呑である。 例えばぞＪる棹の保存剤例えばＢ Ｉ Ｔ及びＢ ＨＡ
は通常油生成物に含まれ、そのような保存剤は疎水性薬
剤例えばビサントレン塩基と反応しうる。従って油、或
いりそのような添加剤又は不純物ケ有する本発明の乳化
液処方物のいずれか他の成分の使用ｔま回避すべきでお
る。 水に年商性でイオン性又は非イオン性の疎水性薬ｈすの
担体としての乳化液処方物の試験管内又は貯蔵安定性ｔ
」、（乳化液成分の他に）′＃ｅ剤の分子Ｊａ造及び形
態に依存する。水中油乳化液の小滴の水性キャッゾ（ｃ
ａｐ ）にさらされる（乳化液成分によって形成される
）表面膜の特性は、すべての水との分子相互作用の全合
計により乳化液の安定性全決定する。薬剤は何度も表面
膜の一部をなし、期くして薬剤分子の主な部分が水性キ
ャップにさらされる。即ち薬剤分子の表面膜への挿入が
乳化液全不安定化する場合、親水性又は疎水性表面活性
剤或いは乳化液安定剤（９）としての重合体、例えばエ
マルフォア■ＥＬ−（Ｓ２０ｐ、エマルフ、ｄ−７ＦＬ
−７１９、ＰＶＰ、又は種々のゾルロニツク■（ｐｌｕ
ｒｏｎｌｃ） ブロック共重合体が使用される。 表向活性剤又目皇合体の種類及び量の賢明な選択によれ
ば、乳化液の表面膜ね判別な薬剤に対し−〔改変でへる
のが普通である。 すべての粒状の液体又は固体（乳化液、リポソーム、ベ
シクル、脂′質分散液、重合体薬剤共役体；固体ミクロ
スフイア又はナノスフイア）系に、静脈注入における薬
剤用の担体として用いる時、細網内皮系（ＲＥＳ）器官
例えば肝臓、牌臓などにより（一般的循環系と比べて）
高濃度で選択的に捕捉される。所望の薬理学的作用に対
して、薬剤の全身的循環系における均一な分布が潜在的
に毒性の薬剤又は抗腫瘍薬剤に対して必要とされるなら
ば、これは明らかに欠点である。本発明の利点は、生体
の生来のデザイン（ｄａｓｌｇｎ）、乳化液の迅速に壊
れる性質或いは他に薬剤の担体系からの迅速な放出性に
帰すことができる。結果として、ＲＥＳ器官はこの薬剤
担体系を典型的な粒状物系として認識しない。斯くして
ＲＥＳによる薬剤の選択的な捕捉は起こらず或いに薬剤
が記述する乳化液系に可溶化する場合にこれが減少する
。乳化液の迅速に壊われる性質又は薬剤の相体系からの
迅速に放出される性質は、本発明の場合、イオン対形成
成分例えば塩基性薬剤に対して脂肪族又は芳香族酸或い
は酸性薬剤に対して脂肪族又は芳香族アミンを選択する
ことによって達成される。次のものり塩基性薬剤である
ビサントレン塩基の例によって示される事例の順序であ
る。 ビサントレン塩基は水、油、乳化液の油相或いに予備生
成された市販の栄養乳化液例えばイントラリビド■及び
リポシン■に不溶である。ビサントレン塩基がオレイン
酸とイオン対を形成する場合、ビザントレンの溶解度は
油又は乳化液の油相において増加する。更にビサントレ
ンーオレエートのイオン対１１表面活性剤として働き、
界面の乳化液膜となり、そして試験管内において乳化液
を安定化させる。この事実はビサントレンを含まない同
一の乳化液処方物が長い貯蔵寿命を有きないという発見
によって示される。 ビザントレンーオレエートのイオン対の生成０、典型的
なイオン対の↓うな口Ｉ逆的平衡決像である。 そハらね低鰐電率（又は＆性）媒体例えば油又は疎水性
１合体及び酊媒中でのみ安定である。イオン対會乳化液
の低極性の油相中に金山せしめないならば、それは水中
に入れた時ビザントレンとオレイン酸に解離し、沈殿フ
゛るであろう。 脂肪鎖及びある程度まで芳香族緻は血液中の血漿蛋白及
びリポノロティンに結合し、例えばオレイン酸９モルは
典型的な血漿蛋白１モルと結合する。斯くして、ビザン
トレン乳化液放出系を静脈経由で注入する場合、ビサン
トレンーオレエートのイオン対を含む乳化液の表面膜は
血漿蛋白によって攻撃される；そしてその蛋白の、多く
のオレイン酸を結合する性質のために蛋白はオレイン酸
に対する榴めとして働く。下記の如き平衡は右へ移動す
る。 蛋白ヘオレエート錯合体十ビサントレンー蛋白錯合体 この生体内相互作用における正味の結果は、薬剤が乳化
液から放出されるということである。またこの放出ね乳
化液の血液成分との相互作用の程度に比例し、斯くして
調節され且つ徐放となる。この現像６、薬剤の、注射部
位での沈殿なしに血漿蛋白及び赤血球細胞膜との結合を
可能にする。またｆＩＪ１漿蛋白によるピサントレンー
オレエートのイオン対の解離の結果として、このイオン
対の乳化液を安定化する表面活性剤の性質が夫々われる
。 乳化液燐脂質の、血漿中の脂質、リポ蛋白及び蛋白との
結合により、乳化液−それが肝臓に到達する前に徐々に
壊わされる。酸性薬剤の場合、グルカミン又ね適当な芳
香族アミンでイオン対を形成させた後、乳化液放出系に
可溶化され、非常に類似した生体内での放出機構が保持
される。 本発明目次の特別な実施例と関連して更に詳細にＵ己述
されよう。 実施例 １ ５０〜の三角フラスコ中のオレイン酸ＵＳＰ３ＣＬＯＯ
ＯＦに、純粋な物質２，０００ｆに相当するビス（２−
イミダゾリン−２−イルヒドラゾン）−９，１０〜アン
スラセンジカルボキシアルデヒド（ビサントレン塩基）
全情押しながら添加した。 この混合物全水浴中で完全な溶液になるまで攪拌しなが
ら２０分間５０〜６０℃に暖めた。フラスコ全水浴から
はずし次。次いでエマル７オア■ＥＬ−（Ｓ２０ＰのＩ
Ｑ、０ＯＯｒ及び高度精製ゴマ油ｊ６，０ＯＯｆｉ添加
し、「油相」と呼ばれる均質な溶液が得られるまで、全
混合物を攪拌した。 ｄｌ−〇−トコフエＣＩ−Ａ／ＵＳＰの２９．７ ｗ９
に、上の油相５６４’９を攪拌しながら添加した。上述
のａｔ−α−トコフェロール混ｍ物ｌｔｓキを、シンチ
レーション小瓶（ｓｃｉｎｔＨ１＆口」ｎｖｌｍｌ ）
中において上述の油相４０ｔに添加した。 この物質を溶液が完成するまで磁気攪拌機によりで混合
し、次いでイントラリビド ２０チし静脈用脂肪乳化液
、カッター・メディカル（ＣｕｔｔｅｒＭｅｄｌｅａｌ
）、カッター・ラボラトリーズ（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））４ Ｌ７ｍｋ 一定に攪拌し
々からゆっくり添加した。次いで得られた乳化液を５秒
間超音波処理した。 室温で６日間放置した後、乳化液の僅かなりリーム化が
観察されたが、これＶｉ穏やかに振ると消失した。 実施例 ２ 成 分 １＆ｉ Ｗ／■
条ビザントレン塩基 Ｉ１５
オレイン飯 ４０エ
マルフォア■ＥＬ−６２０Ｐ １．０ダイ
ズ油 １α０ダイズレシ
チン、９５襲Ｐ 、 Ｃ、１，６ｃｌ−ａ−ト：ｘ ７
ｘ ローＡ、 ＣＬ Ｏ５グリセリン
Ｕ、８．）’、 ２．２５注射用の水
十分な蓋１）ダイズレシ
チン２２．４Ｆ（Ｈ薄片状に切り、そして窒素下に攪拌
し１１つ水浴中１゛５０〜６０℃に約２時量販めながら
ダイズ油１４０ｆに溶解した。２）純物質ｙ、ｎｏｏｒ
に相当するビサントレン塩基を、窒素下で指押し目、つ
水浴中で６５〜７０℃に暖めることによってオレイン［
Ｎ、Ｆ。 ５＆ＯｔＫ溶解しん。Ａ）ｄｌ−α−トコフェロールＵ
、Ｓ、Ｐ、７００ｑｉ、窒素下にｔｉ＃件りすがらエマ
ルフォア■Ｅ Ｌ −６２０Ｐの１４．Ｏｆにｆｒ４Ｍ
１〜ｋ。二「（呈１．２及び３の生成物を２１の三角フ
ラスコ中１゛−緒に１〜、そして注射用の水（ＷＦＩ）
８００ｍ＋／金８０ｔｄずつ添加しながら窒素下に攪拌
しけつかき混ぜ／こ。次いでグリセリンＩＴ 、 Ｓ
、 Ｐ 、 ３ｔ ５０ ｙ分含むＷＦＩ２００ゴの溶
液’ｔｒ激しくかき混ぜながらフラスコに添加した。。 得られた乳化液を２ｔのシリンダーに定置的に移し、そ
の容重をＷＦ’Ｉで正確に１４００ｆｔに調節し／（４
、このシリンダーに栓をし、激しく振とうした。イ々ｔ
られた乳化液を、ブランソン（Ｂｒａｎｇｏｎ）超音波
器〔ブランソン・インスツルメンツ社（Ｂｒａｎａｏｔ
＋ Ｉｎａｔｒｕｍｅｎｔａ Ｉｎｃ＋。 Ｓｔａ［Ｉｆｏｒｄ、Ｃ’Ｉ’）Ｊ ’ｃ’１Ｍ’に
６〜７ＡＴ用いることにより８０〜１００〜ずつ増蓋し
て１０〜１５秒間超音波処理した。次いで集めた超音波
処理した物質ケ、ゴーリン（Ｇａｕｌｌｎ）ポモケナイ
ザ−［ゴーリン社（Ｇａｕ目ｎ Ｃ０ｒｐｓｓＥｖｅ
ｒｅｔｔ、ＭＡ））において８０００ｐａｉ下に連続し
て３回均質化した。この均質化１−だ物質を１００ｄの
小瓶に５１１ｇ／ずつ分配し、そして瓶に栓をし、ラベ
ルを貼った。 実施例 ６ ２〜／ ｍｅび）ビャントレン塩基金含む乳化液薬剤放
出オ・の製）責 成 分 蓋 Ｗ／Ｖ
襲ピザントレン塩基 α２Ａ
レイン敞 １．２
エマルフオア［株］ＥＬ−６２０Ｐ １．
０ダイズ油 １α０ダイズ
レシチン、９５チ ｐ 、 Ｃ、１，２ａｔ−α−トコ
フェロール α０１グリセリン Ｕ、Ｓ
、Ｐ、 ２．２５注射用の水
十分な蓋１）ダイズレシチン２ａ８
Ｆを薄片状に切り、イＪして窒素下に悄押しｈつ水浴中
で５０〜５５℃に暖めなからダ・イズ油２４０ｆにＭ解
した。２）ビダントレン２．６ ｓ ４ ｒＪ、：、
７０へ一７５℃に暖めＨつ窒素下にＷ＃Ｈ’Ｌながら
オレイン酸Ｎ、Ｆ。 １４４ｆに溶）リイした。３）ｄノーα−トコノェロー
ルＵ、Ｓ、Ｐ、α２４ｆｔ、窒素下にｌｆｔ ４’４’
Ｌな■ がらエマルフォア Ｅ Ｌ −６２０Ｐ ２４． Ｏｆ
に溶解した。次いで工程１からの混合物１１２２を、谷
紅２ノの三角フラスコ中において工程２からの混合物１
４．２５７ Ｆ及び工程３からの混合物１α１ｙと一緒
にしノこ。この攪拌した混合物（こ；ｉｉ、 ＃Ｊ、
ｌ−児童な油相」として同定される）忙４２℃の大型の
保ｖＡ器中に置い／こ。グリセリン２２．５Ｆを（ｗ件
しながら注射用の水１５０〜に脩加し、この混合物も４
２℃の保崗器中においた。史に注射用の水約７５０ｄを
適当な容器に入れ、保漏器中において４２℃で平衡化さ
せた。また２ｔの目盛シ付きシリンダー及び栓も平衡化
させた。 すべての成分を保泥器中で４２℃に平衡化させた後、ｒ
児童な油相」全含む２）の三角フラスコに注射用の水約
５００〜會県加した。この水は約２分間隔で一定にかき
混ぜながら６〜８つの部分に分けて添加した。上述のグ
リセリン／水混合物を一定にかき混ぜながら３つの部分
に分けて乳化液に添加し、次いで全乳化液混合物を２１
の目盛りつきシリンダーに移し、激しく振とうし、次い
で注射用の水で容蓋金調整し、再び振とうした。 全乳化液混合物を、エラペンバック・ホモミキザー（Ｅ
ｐｐ＠ｎｈａｃｋ Ｈｏｍｏ−Ｍｉｘ＠ｒ）［ギフオー
ド−ウッド社（Ｇｔｆｆｏｒｄ−Ｗｏｏｄ Ｃｏ、。 Ｈｕｄｇｏｎ＊ ＮＹ ） 〕中で約５分間均質化し
た。 次いで混合物を次の方法によりゴーリン・ホモゲナーザ
ー中を通過させた。即ち混合物を連続して３回、８００
０ｐａｉの圧力で装置中全通過させ、次いで更に４００
０ｐｍｌの圧力で通過させた。 次いで最終的に均質化したものを、写真顕微鏡検査によ
ってその粒径を監視した。これは一般に約１．０μの寸
法の粒子を示した。 次いで乳化液金、α４５μカートリツジを窒素下に４ｐ
ｓｉの圧力で用いる通常の方法によシ無菌Ｐ遇した。生
成物（ｉｌ−１００７の小瓶に５０〜ずつ無菌状態で分
配した。この瓶に無菌で蓋をし且つ切れ目を入れ、次い
でラベルを貼った。これは生成物を明黄色の乳化液とし
て含有した。 実施例−−−−−４ 示ｑ）１危−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−！
黄−５ｌ−魁−乙Ｖ％− ビｙントレン塩基 ０．２オレイ
ン酸Ｕ、Ｓ、ＩＩ、 １，２エマ
ル７オア（ｉ叫Ｌ−ｆ３２０Ｐ １．（
１ゴマ油（烏度精！！り １．．
６ｄｌ−α−トコフェロールＵ、Ｓ、Ｐ、０．００２注
射用の水 を−分な量本イント
ラリビド２０％に白米。 １−油４ｉＩｌｌΩ製−盾− ２，４０ｏ、、に相当するビサントレン塩基を、室温で
１時間にわたり攪拌しながらオレイン酸Ｕ、Ｓ。 ＋１． ＋ ４，４００ｇにゆっくり添加した。次い
でエマル７オア■６２０Ｐ １２，０００ｇを添加し
、２時闇攪件を続けた。得られた混合物を水浴中で約５
イビＣまで暖め、商度精製のゴマ油１９，２００ｇを３
０分間攪件しながら添加した。次いでｄｅ −α−トコ
フェロール２４．１）ｍｇを添加し、全混合物を４５〜
５５℃に暖め、更に３時間４（）分攪拌して］油相−１
を完成させた。 一ノー記（油相１４，００２．をイントラ＋７ ヒト■
２゜％（カッター・メディカルがらの２０％ｉ、Ｖ、脂
肋乳化液）で１００ ｍｌに希釈し、混合物を激しく攪
拌Ｌ ｔｌつ５秒間超音波処理して本実施例の生成物を
得た。 束襖例−シー ２ＩＩｇ／鋤ｌビサントレン塩基を含む乳化液薬剤放−
１！）箪Ω製込−−−−−−−−−−−−−−−一−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−嵯
−サ−蔗−ｕ／−ｙ％− ビサントレン塩基 ０．２オレイン
酸Ｕ、Ｓ、１１．０，８ ヘキサン酸 ０．１ダイズ油（
＾度？＃製） １０．０グイ′Ｘレシ
チン、≦ン５％Ｐ、Ｃ，１，２ｄｌ −Ｑ −） ：ｙ
７ 工ｏ −ｚｌｌＪ、Ｓ、Ｐ、 （１，
０１ポリビニルピロリドンＮ、 Ｐ、 −Ｋ２Ｏ型
０．１グリセリンＵ、Ｓ、Ｐ、
２．２５注射用の水 １・分
な蹴１） １，６８１に相当するビサントレンを、水
浴中６０・〜７０℃において、２５ｍＮの三角フラスコ
中で窒素ドに攪拌しながらオレイン酸ｕ、ｓ、ｐ。 ６、００ （ｌ ｇ及びヘキサン酸（１，７５０ｇの混
合物にゆっくり添加した。 ２） ダイズレシチン８，４００ｇを薄片状に削り、水
浴中で５５〜６０°Ｃに暖めた１２５ｍ１！の一巴角７
ラスコ中において、窒素下のグイＸ油７０゜（１０Ｂに
添加した。この混合物を攪拌し、グイ
薬剤を投ｔ４するための乳化液組成物及びその製造法に
関する。 過去において、乳什系は普通油状物の経に１投与に対す
る投薬形と１．て、或いは局部的製品又は化粧品の形で
使用されてきた。現時点でも、乳化液は非経口薬剤の放
出系と１７で有用である。Ｌ、 ｌ）。 ベルハム（Ｐｅｌｈａｍ）、アムージエイーポスブ・７
７− 、！、 （Ａｍ、 Ｊ、 Ｈｏ５ｐ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 ）、３−８．９８〜２０８（１９８１）は、過去
１０年にわたって急性患者の看■における最も重要な進
歩の１つであった完全非経［１栄養物（ＴＰＮ）を報告
している。これは胃腸管を通１〜で栄養を吸収しえない
患者に静脈から栄養を与える手段である。注入する栄養
はアミノ酸、デキストロース、電解質、鉱物、ビタミン
、脂肪酸及び痕跡の鉱物を含む。 Ｌ、 Ｄ、ベルハムが上述の文献で報告するように、静
脈用脂肪乳化液はヨーロッパ諸国の場合２０年以上にわ
たって市販されてきたが、米国でのその使用は、プル、
ジエイ９サーグ（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｓｕｒｇ、 ）、５２
．７９５へ−８００（１９６５）及びドラッグ・インテ
ル・タリノ・ファーム（Ｄｒｕｇ Ｉｎｔθ１１゜Ｃｌ
１ｎ、 Ｐｈａｒｍ、 ）、６．３２１〜３０ （１９
７２）に報告されているように深刻な且つたまには致命
的な反応があるために最近まで制限されてきた。リボ〜
ル■（Ｌｉ ｐｏｍｕ ｌ■）、即ち米国に導入された
最初の静脈用脂肪乳化液は、プル・ジエイ・ザーグ、５
２．２９１〜Ｂ（１９６５）及びメタボリズム（Ｍｅｔ
ａｂｏｌ ｊａｍ）、６．８１５〜２１（１９５７）に
記述されている如き［脂肪過多症候群Ｊのいくつかの報
告によって１９６５年に中１トされた。カッター・ラボ
ラトリーズ（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ−山８）
。販売す、イｙ 、、ｊＪ Ｅ７ 、’■（Ｉｎｔｒａ
−１ｉｐｉｄ■）ｌｄｌ９７５年に米国での使用が認め
られた。これは先に長年ヨーロッパで用いられていたも
のである。１９７９年に、リボシン■（Ｌｉｐｏｓｙｎ
■）、即ち第２の静脈用脂肪乳化液がアホットかラボラ
トリーズ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓ
）から上布された。 イ、）、リビ、・■及び’）；ＨＶｙ’Ｅ’は、多不飽
和脂肪酸源と１７でそれぞれｘｏＷ／Ｖｑ６’資す２０
Ｗ／Ｖπのダイズ油及びＩＱＷ／Ｖπのヒマワリ油を含
む。各生成物は精製した卵の燐脂質】、２Ｗ／Ｖ％をｕ
（Ｕｌ、Ｌ：Ｌ、−ｒｔ有１．、そり、てｌＯＷ／Ｖπ
又は２０ Ｗ／ Ｖ ９ｆ；の乳化液を作るために水が
添加される。米国では最近まで１０イの乳化液だけが市
販されていた。ヨーロッパでは、咲−グ・クリン・）〜
ス・アム（Ｓｕｒｇ、 Ｃｌ１ｎ、Ｎｏｒｔｈ Ａｍ、
）、す、１０５５〜７０（１９７８）に報告されている
ように２０％乳イヒ液は乳化液の使用の主要部分を構成
する。脂肪乳汁液を血液等張とするためには、水溶性物
質であるグリセロールを、イントラリビド の場合２．
２５ Ｗ／ Ｖ 誦及びリボシン■■ の場合２．５Ｗ／Ｖ誦で添加する。脂肪は最小の滲透圧
を働かせるから、エヌ・イングル・ジエイ・） ）’
（Ｎ、 Ｅｎｇｌ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 ）、２９７．１
４４４〜５２（１９７７）Ｋよるとグリセロールはグル
コース、マンニトール又はソルビトールの等電歇の２倍
の滲透圧に寄力する。イントラリビド■及びリボシン（
紗の両方は５．５〜８のｐＨ範囲を有し；イントラリピ
ド■及びリポシン■中ｅＩ、化された脂肪粒子ｔｊ：
ｉｋ径が０．１−０．５μｍの範囲であって、メタポリ
スＡ （Ｍｅ ｔａｂｏ ｌ ｉ ｓｍ）、も７．１１
０９〜２７（１９７８）を含むいくつかの文献に報告さ
れている如き内生的乳磨脂粒よりも僅かに小さい。 １９７０年の初期以来、脂肪乳化液に帰せられる有害反
応に関する多くの文献の報告は、中にイ・トラリビド■
が唯一・の市販の脂肪乳化液であったが故に、その使用
に関するものであった。同様の有害反応は時の経過と共
にリボシン■に対しても報告されている。イントラリビ
ド妙及びリボン、、、■は、ヤヤｙ、、Ｊ）’、アッ２
．ジェイ（Ｃａｎ。 Ｍｅｄ、 Ａｓａｏｃ、Ｊ、）、１１１．１５２〜４
（１９７４）及びＩＪ 、ｔ４ッ、■、、ヤー や１
，７７アｖ７ユ、プロシーディンゲス（Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＰｒｏｃｅｅｄｌｎｇｓ 、
Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ）％７ ボット−ラボラ）
ＩＪ−ズ（１９７９）に報告されているようにリボ−
・−〇よりもかなり数少ない且つ穏やかな有害反応を示
すようである。今日最も深刻な報告はアーチ・サーブ（
Ａｒｃｈ、 Ｓｕｒｇ、 ）、１１１．１３９１へ−３
（１９７６）に報告されているようにその過剰投与と関
連するものである。 脂肪注入と関連して２種類の有害反応が起こる。 第１の種類は普通急性聞は穏やかであり、注入中に起こ
る。第２の種類は静脈用脂肪乳化液の長期の使用と共に
後になって起こる。最も普通に報告されている急性反応
はジエイ・ベデイアトル（Ｊ。 Ｐｅｄｌａｔｒ、 ）、８６．２〜１６（１９７５）に
記述されている熱性応答、寒気及び震え、そ１．て胸又
は背中の苦痛を含む。非常に急速な注入は、プル・ジエ
イ・サーブ、５２．２９１〜８（１９６Ｆ）に記述され
ているように、心悸亢進、タチニア（ｔａｃｈｐｎｅａ
）、胸部の急激な締メツケ、喘鳴、チアノーゼ、はき気
、注射部位の痛み、油性味及び頭痛を引き起こす。近年
では最初必須脂肪酸を与えるために用意された静脈用脂
肪乳化液は、米国特許第３．１６９．０９４号及びＭ、
Ｔ、イｘ 、ｄ−（Ｙｅ ｏ ）ら、アーチ・サーブ、
１０６．７９２〜６（１９７３）に記述されているよう
にカロリー源として人気を得ている。Ｒ，ジエップソン
（Ｊｅｐｐｓｏｎ）及びＳ。 リュングバーグ（Ｌｊｕｎｂｅｒｇ）は、アクタ・ファ
ーマカＡ／ −ｘ ｌ−・）ギシカル（Ａｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃａｌ、 ｅｔ、Ｔｏｘｆｃａｌ） 、３６
．３１２〜２０（１９７５）に報告しているように、１
９７０．１９７２及び１９７３年に脂質可溶性物質に対
する賦形剤として乳化液を用いるととの薬力学的影響を
検討した。 この場合、油相に溶解した種々の薬剤を含有するダイズ
油乳化液を非経［１的に投与１−２だ後に影響を検討（
７た。研究した薬剤はバルビッール酸、シフランデレー
ト・ニトログリセリン及びジアゼバン（ｄｌａｚｅｐａ
ｍ）であった。結果は、薬理学的影響がナトリウム塩の
水溶液にした後に見出されるものと殆んど等しかつだか
ら、この乳化液処方物が血管内投力の意図された脂質可
溶薬剤に対する適当な賦形剤であることを示１〜だ。バ
ルビッール酸をダイズ油乳化液の油相で投与した場合、
対応するナトリウム塩の水溶液と比べて麻酔の長期化が
観察された。この結果は、薬剤の油粒子からの徐放とし
て説明され、或いは薬剤を油滴に含有させた時の薬剤の
中枢神経系への更に特別な放出の可伸性としＣ説、明さ
ｔ↑だ（Ｒ，ジエツブソン、アクタ・ファーマシコーチ
イカ・スエ２ソシア（Ａｃｔ、ａ Ｐｈａ−ｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａ ５ｕｅｃｃｉａ）、？−１８１，−９０（
１９７１）］。市販のジ了ゼノくム乳化液生成物は、０
．ターデル（１）ａｒｄｅ ｌ ）ら、アナエスト・ス
カ：／ ）”（Ａｎａｅｓｔｈ、５ｃａｎｄ、 ）、？
−９，２２１〜２４（１９７６）によって入手［７うる
ものと報告されている。どの脂質乳化液処方物は、ビト
ラム（Ｖｉ ｔｒｕｍ） ＡＢ （Ｓｗｅｄｅｎ ）
（Ｄ製造であり、 イントラリビド■との多くの類似性
をもつ。こり、新］２い脂質乳化液形は静脈系を含む局
部的副作用の発生をかなり減少させ、−まだ異なるジア
ゼ・（ン藺製形との治療効果における重大な相違は観察
されなかった。 本発明は、ある種の飽和又は不飽和脂肪族又は芳香族酸
例えばカプロン酸、カプリル酸又はオレイン酸及び芳香
族酸例えばヒドロキシ安息香酸又ｔｌ［酸ｆｘ トノ、
共表面活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）として及び
／又はイオン対形成剤としての使用を含み〔イオン対形
成剤の理論と適用の議論は次の文献及び関連参考文献に
見出すことができる：ナウニンーシュミーデバーグズ・
アーク・ファーマー：ｒ、ｎ−（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ
ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） ２６４．５５〜７５（１９
６９）ニジエイ・フ゛アーム・ファームコル・サプル（
Ｊ。 Ｐｈａｒｍ、円＋ａｒｒｎａｃｏｌ、５ｕｐｐ１．）２
８．７５Ｐ（１９７６）；ジエイ・ファーム・ファーム
コル（Ｊ、円ｌａｒｍ、Ｐｈａｒｍｃｏ ｌ、 ） −
３−３ｓ ７４９〜７５３（１９８１）；及びジエイ・
ファーム・ファームコル、３６．４５ （１９８４）］
、またある種の殆んど水に溶解しない疎水性のイオン化
［−うる薬剤及びある種の水に不溶性の疎水性で粘稠な
油状液体及び／又は生理的ｐＨ以下又はそれに近いイオ
ン化定数をもつ塩基性薬剤或いは酸性薬剤の場合生理的
ｐＨ以上又はそれに近いイオン化定数をもつ粘稠な油状
液体であってよい薬剤又は固体の水に不溶性の疎水性酸
であってよい薬剤を可溶什すべく設計されている、迅速
に壊れる、生体内での、静脈内用の、筋肉内用の、関節
内用の及び／又は経口の脂肪乳化液形の調製物から成る
ことを特徴とする組成物に関する。 即ち、酸性薬剤（生理的ｐＨ以下又はそれに近いイオン
化定数を有するもの）或いは塩基性薬剤（生理的ｐＨ以
上又はそれに近いイオン化定数を有するもの）の場合、
生理的環境に導入（例えば１、Ｖ、注入）した時、それ
らはかなり低下した溶解性の分子形に転化される。結果
と１７で薬剤は沈殿し、刺激性かも知れない化合物が局
部的に多く蓄積する。 イオン化定数は、化合物の構造における共有結合性を変
化させなければ変えることのできない分子固有の性質で
ある。この化合物の準臨床的な製薬学的開発の歴史にお
けるいくらか遅い段階において、構造中の共有結合性の
変化が作られるならばその化学品は新しい化学的実体と
して考えられ、従ってすべての製薬学的、生理学的、毒
物学的、薬力学的及び他の生物学的データを反復しなけ
ればならなかった。またしばしば、共有構造の改変は生
理学的活性の損失又は低下或いは完全な変質をもたらし
た。 迅速に壊れる（又は迅速に薬剤を放出する）乳化液薬剤
放出系を記述する本発明は、問題の薬剤の構造における
共有結合性の改変を行なわずに薬剤の局部的沈殿を回避
する。 疎水性の水に不溶な酸性薬剤は、プロトンを失なった時
にアニオン又社双生イオンを生成する一ＣＯＯＨ基、７
エ／−Ａ／性−〇Ｈ基、−８ＯｓＨ基又はアミノ酸基或
いは同様の官能基からの酸性官能基を有（−でいてよい
。この場合には、製薬学的に許容しうるアミン例えばグ
ルカミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン及び式Ｒ
−Ｎ）Ｉ−ＣＨ。 （ＣＨＯＨ）、Ｃｆ（、ＯＨ（式中、Ｒは水素又はＣ５
〜Ｃ６アルキルである）のその同族体をイオン対形成剤
とｌ〜で使用しうる。疎水性の酸性薬剤とアミンとの間
のイオン対形成の例は、化合物４−ビフェニル酢酸（米
国特許第３．７８４．７０４号及び第３，９９１．２０
６号に開示されている公知の鎮痛剤及び消炎剤）を、乳
化液（植物油、ダイズ又は卵レシチン及び乳化液安定化
表面活性剤）の油相に溶解し且つ水中油乳化液として処
方されたＮ−メチル＝１８− −１）−グルカミンと組合せることによって達成される
。乙の処方物は筋肉内又は関節的注射に対［２て提案さ
れている。この種の処方物に由来する利点のいくつかけ
、薬剤の結晶としての沈殿及び注射部位或いは関節炎−
二関連した軟組織における苦痛の誘導を防ぐこと；薬剤
の局部的病原部位ｙｃおける持続［７た徐放性を提供す
ること；及び関節炎に似た免疫学的炎症応答の開始を防
ぐことである。 ある種の抗腫瘍剤例えばビス（２−イミダプレン−２−
イルヒドラゾン）−９，１０〜アンスラセンジカルボギ
シアルデヒド（米国特許第４，２５８゜１８１号に開示
され、以下ビザントレン塩基として言及する）及び米国
特許第３．５９０．０２８号などに開示されているアド
リアマイシン塩基はこの方法で可溶化ｌ〜うる塩基性の
疎水性薬剤の例である。抗関節炎剤として有用であわ■
」つ米国特許第４．２６１，８９２号に開示されている
化合物３−〔４，６−ビス（（１，１−２，２−テトラ
メチルプロピル）アミノ］−Ｓ−トリアジンー２−イル
〕−３−アゾビシクロ〔３・３・２〕ノナンも、殆んど
水に溶解［２ない疎水性のイオン化１２うる薬剤であり
、同様に脂肪乳化液賦形剤を用いて成功裏に処方すると
とができる。との乳化液調製物に可溶化された薬剤も有
害な副作用なしに静脈経由で投与することができる。 、＋発明Ｖ（記述される乳化液安定化系は、多数の他の
薬剤物質、例えば公知の市販品及び文献で報告されてい
る他のもの、例えばトリアムテレン（Ｔｒｌａｍｔｅｒ
ｅｎｅ）、米国特許第３，０８１，２３０号［１９６３
年、スミス（Ｓｍｉｔｈ）、りＩＪ 、／（Ｋｌ １ｎ
ｅ）及びフｖ：ｙチ（Ｆ’ｒｅｎｃｈ）による〕で発見
された利尿剤；アンフォテリシン（Ａｍｐｈｏｔｅ−ｒ
ｉｃｉｎ） Ｂ、抗醒剤：コールド（Ｇｏ １ ｄ ）
ら、アンチバイト・アン（Ａｎｔｉｂｔｏｔ、 Ａｎｎ
、 ） １９５５−１９５６．５７９、又は米国特許第
２，９０８，６１１号［１９５９年、オリン・マシーソ
ン（ＯｌｉｎＭａｔｈｉｅｓｏｎ）による〕；イブプロ
フェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、米国特許第３．３８５
．８８６月［１９６８年、ブーツ・ピュア・ドラグ社（
ＢｏｏｔｓＰｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｃｏ、 Ｌｔｄ、 ）
による〕における消炎剤；インドメタ／ン（Ｉｎｄｏｍ
ｅｔｈａｃｊｎ）、米国特許第３，１６１，６５４号［
１９６４年、メルク社（Ｍｅｒｅｋ ＆ Ｃｏ、）に、
ｌ： 、２暑おける消失剤； チル７ 工ｆシフ （Ｔ
ｅｒｆｅｎａｄｌｎ） ＲＭＩ−９９１８、アニ−二１
、アル・ドラッグ・データ・レボ−１−（Ａｎｎ−ｕａ
ｌ Ｉ）ｒｕｇ Ｉ）ａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ）、３．２
４６（１９８１Ｎ：リチャードソンーメレル社（Ｒｉ−
ｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｉｎｃ、 ））
に開示されているＣＮＳ作用のない抗ヒスタミン剤；（
トリフェニルポスホラニリテン）カルバミン酸エチルニ
スデル、東独用特許第１３７，７１６号に開示されてい
るが薬理活伯不明；化合物フェニル−〔７−（４−ピリ
ジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル
〕メタノン及び２−ノラニル（７−、（３−ピリジニル
）ピラゾロ［１、５−ａ〕ピリミジン−３−イル〕メタ
ノン、７メリカン・ザイアナミ１叶（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｙａｎａｍｉｄｅ Ｃｏ、 ）による１９８３年６
月２３目付は米国特許願第５０６、９６６号に開示され
でいて、精神安定剤として有用：化合物５−（３−ブロ
モフェ＝ ／ｌ／ ［： １ 。 ２、・１〕トリアゾロ［１，５−［！］ピリミジンー２
−アミン、アメリカン・ザイアナミド社による１ ９
ｓ ３’＝４ミ７月２８ＦＪ付けの米ＩＮ％許顯第５１
８゜２５０号における抗喘息剤；及びシスプラチン（Ｃ
ｉｓｐｌａｔｉｎ） 疎水性錯体例えば２−ヒドラジ
ノ−４＋５−ジヒドロ−Ｉ Ｈ−イミダゾールの塩化白
金（ＰｔＣ１２）との化合物（１：１）及び５−ヒドラ
ジノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビロールの塩化白金と
の化合物、両ｌｊともアメリカン・ザイアナミド社によ
る１ ９８ ：３年１１月２１Ｆｊ付は米国特許願第５
５３．６７５号に開示されていて、抗新生物剤として活
性な薬剤、に関して適用性を有することが考えられる。 静脈内注射時に生理学的ｐＨにおいて種々の量の沈殿す
る他の市販の酸性薬剤の例は次のものである： 第１図はビザントレンの水への溶解性を示［７；第２図
はビザントレンの、選択した媒体及び生物学的液体への
溶解性を示し； 第３Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第３Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第４Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第４Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第５Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第５Ｂ図は犬の静脈の写真であり； 第６図はグループ平均の白血球細胞数（雄）のプロット
であり、そして 第７図はグループ平均の白血球細胞数（雌）のプロット
である。 本発明は以下記述する問題の組成物及びそれを用いる処
置法を包含する。 人間又は動物の薬剤での処置における多くの場合、薬剤
を静脈から投与することが必要となる。 静脈内投辱は薬剤の最も迅速な目つ最も直接的な−２４
＝ − ２３一 手段である。しかしながら局部的な静脈内注射部位にお
いては、（ａ）刺激性かも知れない薬剤の、熱力学的に
駆動された高量の局部的沈殿；（ｂ）注射部位組織と優
先的に結合１〜、従って薬剤を局部的に高蓄積させる薬
剤の固有の性質、そして（Ｃ）針による静脈の損傷、即
ち内出血と続く縛呈された組織の薬剤による攻撃、のた
めかも知れない有害反応が起こりうる。 アクタ・アネスセシオロジカ・ベルギカ（ＡｃｔａＡｎ
ｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｂｅ１ｇ１ｃａ）、３
号、２３０〜２４０（１０月）１９７３に報告されてい
るように、明らかにバクテリヤの汚染がなくても、静脈
内注入又は注射の場合、局部的な血栓性静脈炎が非常に
共通して起こる。注入の場合にこの問題は針、金属又は
プラスチック製カヌーレを用いることと関係なく研究（
７た約３０！Ｘの事例において起こった。他の系統は２
５〜３０蟹の注入後の血栓性静脈炎の事例を示し、一方
この事例の３２％において１週間後まで余病の徴候が現
われなかった。更にドラッグ・インテリジェンス・アン
ド・クリ二カ／Ｌ／−ファーーーｑシー（Ｄｒｕｇ Ｉ
ｎｔｅｌｌｉｇｅ−ｎｅｅ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｙ）、３．２６６（５月）、１９７７
に報告されている発踏は、ずべての１■で投与された抗
ガン剤の３３％が血栓性静脈炎の発生と関連することを
示した。この問題に対［２て提案された解決策は、ａ）
針ヌはカテテールの寸法と血管の直径を考慮すること、
ｂ）注入する溶液の密度を考慮すること、及びＣ）新し
いスプリット型の針又はカテデールを用いること、に関
するものであった。 前述したように、静脈内経由は直接的Ｉ″１つ迅速な薬
剤投与手段を提供するが、最近の内出血についての文献
、ドラッグ・インテリジェンス・アンド９クリ−カルφ
７フーマシー （Ｉ）ｒｎｇ Ｉｎｔｅ−１１ｉｇｅｎ
ｃｅ ａｎｄ Ｃ１１ｎｉｃａ１ 円１ａｒｍａｃ
ｙ）、１７．７１３（１０月）、１９８３に幸ｌ告され
ているように、それは簡単な方法ではなくて、特別な装
置、熟練者及び詳しい監視を必要とするものである。こ
の経由の危険の１つは、偶然な■液の方向違い及び静脈
から介在組織への投薬である。 とれｔ：Ｌ Ｉ Ｖカヌーレの静脈かｒ）組織・＼の滑
りによって、或い１ｉｌＶ液が静脈の（［、或いはカヌ
ーレの周囲を通（７て漏れる場合に起とりうる。との文
献ｔ」−１内出血が研究したπ例においで子供に投与し
たＩＶ処装の１１％において或いは研究した成人〕ＩＶ
処ＩＨの２２８％という多くにおいて起とることが発見
されたと報告している。幸運なことにこれらの災難の多
くは迅速に見つけられ、殆んど害がなかった。内出血に
よる組織の損傷には少パーセントの事例［７かないこと
が認められているけれど、内出血による損傷は深刻であ
り、元々予期［７ていたよりも長い入院となるかも知れ
ない。内出血横１易の初期における徴候は投薬の特性や
介在組織に入った溶液量に依存する。最も筒体な形態の
場合、内出血損傷はＩＶカヌーレ部位の周囲の痛い紅斑
を伴なう膨れと［７て現われる。皮膚の厚さの一部分だ
けが損傷されているならば、その区域は水ぶくれとなり
、皮膚の斑点と暗色化が付随する。皮膚の全厚さが損傷
されて−る場合には、その表向は非常に白く見え、後に
死んだ組織の固りが広がる。 ガンの化学治療薬の、血管からの漏わに基づく局部的毒
性の防止と処置に関連した問題の総説は、キャンザー・
トリートメント・レビューズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａ
ｔｒｎｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７．１７〜２７ （
１９８０）に見出すことができる。セミナーズｅインー
オンコロジー（Ｓｅｍｊｎａｒｓ ｉｎＯｎｃｏｌｏｇ
ｙ）、 ９ （１−号）、 １４〜２２ （３月 ）、
１９８２に記述されているように、化学治療薬の投与に
使われる静脈の多くは皮膚と皮下脂肪の間を巡回してい
る。有檄な薬剤の血管からの漏れは影響された区域−１
−の皮膚の全厚さの損傷を引き起こしうる。手の甲の表
面や関節の周囲のように皮下脂肪の少ない場所では、神
経、腿及び筋肉への重大な損傷も起こりうる。内出血の
起こり易さを減ずるために提案されているいくつかの手
段は、ａ）静脈穿刺による注射の前後に通常の食塩水を
注入する自由に流れるＩＶ管を用いること、ｂ）肘前の
窩や手を避けること、Ｃ）適当な流速を用いること、及
びｄ）動脈−静脈ろう管の静脈側だけを用いることであ
った。Ｅ７かしながら、多くのガン患者（ｌＪ、静脈が
非常に貧弱なので時折りの内出血は避けられない。 アドリアマイシン（ドクソルビシン）に対して下に記述
する好ましくない注射部位での反応は、非経１］経由で
投与した時の局部組織での沈殿及び／又は薬剤と局部組
織との結合に至る生理学的に不利なイオン特性をもつ多
くの薬剤に対して共通である。これに加えて偶発的な出
血がある場合には、問題が更に深刻となる。 アドリアマイシンの、ガンの治療における静脈内投与で
遭遇する問題は、プラスチック・アンド・リコンストラ
クチブ・ザージエリ〜（Ｐｌａｓｔｉｃａｎｄ Ｒｅｃ
ｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ）、６１、投
与部位の周りにおける組織の壊死を引き起こす。 この壊死はゆっくりした速度で連続的に広がり、数週間
にわたって深刻さをま［７、普通の方法では治らない。 結果としての潰瘍ははっきりせず、治ることなしに多数
ケガ間にわたり深刻な苦痛源や機能用１易源のま＼で仔
在し７うる。漏才また薬剤をｈむ壊タＩルメ域及びその
周囲組織の切除が推奨されている。受は人ｉまた部（’
＋’ｌの組織中に小開の薬剤が残っている場合には、皮
膚移植が貧弱となる。 ビリントレン２塩酸塩の水溶液をｕｍ乳動物の静脈内に
注射する場合に起こりそうな問題は化学的な静脈炎であ
る〔ギャンザー・リザーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒ
ｃｈ、４３，９２５〜２９（１９８３年２月）〕。手に
入る情報に基づけば、静脈炎は、薬剤を静脈血と混合し
た時その１■液からの沈殿のだめに誘導されるようであ
る。薬剤粒子の静脈の表面上への沈殿は長期間にわたっ
て局部的高濃度をもたらし、刺激を誘発する。 順次沈殿に影響するビザントレンの溶解度特性は、温度
変化、ｐ Ｈ及び種々の溶質に対し２て非常に敏感であ
る。例えば第１図は６〜３０℃の温度範＋７ｆ（におけ
るビザン）・レンのｐＨ４，５の水への溶解度に対する
敏感性を示し、第１Ｂ表はその選択した媒体及び生物学
的液体への溶解度の広い範囲を示す。この値を第２図に
プロットする。 第１Ｂ図 表からは、ビサントレンがＩＶ注入に対する候補と１．
て有用な媒体例えば普通の食塩水及び５％デキストロー
スに全く可溶であることが理解できる。しかし２ながら
、血清や血漿には、ｐＨの増加のために溶解度がかなり
低下する。どれが薬剤の注入部位で沈殿するという理由
でもある。壕だ全血中への溶解度は血漿及び１０１清中
よりも非常に大きいことも観察された。この薬剤の溶解
度特性及び他の情報から、薬剤は偶然赤血球中に分配さ
れ、次いでこれが徐放性相体として役立つように思われ
る。斯くし７て全面液容縫中に完全に希釈させるのに十
分長い間、薬剤を溶液で保持Ｌ７うるならば、途中で沈
殿もなく分配が起こるはずである。 抗関節炎化合物３−［４，６−ビス（（１，１−２，２
−テトラメチルプロピル）アミン〕−Ｓ−トリアジンー
２−イル〕−３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナンに
関する蓄積されたデータは、この化合物が水への意味あ
るほどの溶解性を有さす、従って錠剤のような伝統的な
経口投与形に対する候補として推奨されないことを示す
。 溶解度を非経口的に許容しうる溶媒中で測定し、第「表
に列挙する。結果は溶解度が非経日溶媒に対して０．５
〜１．５η／ｍｌの範囲であるととを示す。 経口的及び非経［］的に許容される表面活性剤及び重合
体例えばツウイーン（Ｔｗｅｅｎ） ４０．６０又け８
０、ポリエチレングリコール３００或いはポリビニルピ
ロリドンけ、０．５〜１．０η／ｄ以上まで溶解度を増
加させなかった。 第■表 抗関節炎剤トリアジン化合物の非経口的に許容しうる化
合物への溶解度 抗関節炎剤トリアジン化合物は塩基であるから、薬剤の
溶解度を改良するだめの対イオンとし〜で有機酸を検ｉ
ｔ ＋、た。コハク酸塩及び桂皮酸塩を製造ｔ〜だが、
とれは薬剤のエタノールへの溶解度を増大させた。更に
種々の有機及び無機酸を用いて薬剤の錯合体を製造１．
た。ヒブリン酸、スペリン酸及び燐酸のようないくつか
の酸は薬剤の水への溶解度を少（−７改善する。候補と
なる投薬形態についての主たる発見は、（ａ）薬剤の非
経口的吸収が無視できる、ま′＃、（′１１）経口的吸
収が僅かに良好であるが、化合物の約９０％が糞便中に
排泄される、ということを示１〜た。薬剤の固有の不溶
解性はある程度まで上記結果の要因であるように見える
。薬剤の不溶解性の問題を克服するために考慮される対
象の１つは、静脈内、筋肉内又は関節内注射で投与１〜
だ時の薬剤の吸収を改善する投薬形態を設計することで
あった。 水中油乳化液放出系は、疎水性でイオン化（一つる水に
殆んど溶解しない薬剤の処方及び放出間鵬ｊｌ（対する
有利な解跋策を提供ずＺｌ。 １、 薬剤の、血液成分及び組織物質との局部的高濃度
接触が最小にできる。。 ２、水中油乳化液の油相における薬剤の、調節された迅
速放出での包含は、薬剤を注射部位から沈殿させないで
移動させるであろう。 ５、 庄体内（血液）における見かけの薬剤の限界溶解
度は適当な乳化液処方物中で増大せしめうる。 ４ 薬剤の沈殿という固壱の性質或いｔｒｉ組織との結
合のために、薬剤の注射部位における局在化した固定化
は潜在的に毒性のある薬剤の生物有効性を減ずる。乳化
液薬剤の固定化の生分解しつる障壁作用金線くことによ
って増大した生物有効性は最小有効投薬ｉｌｌを減じ、
そして治療指数（ｔｈｅｒａｐ＊ｕｔｉｅ ｉｎｄ＠
ｘ）を増大させるであろう。 ５、薬剤の心臓での捕捉はかなり減少しうる。 次の乳化液と関連した特性は所望の生成物を処方する一
合に考慮すべき本質的な因子であることが藺められる； ｔ すべでの成分は無毒性であり、非経口的投与に許容
しえなげならない； ２ すべでの乳化液粒子は直径が５μ又ねそれ以下（好
まし０１ミクロ／以下の範囲）であるべきでおり、さも
なければそれが肺の毛細血管全閉塞するかも知れない； 五 乳化液は放置時に凝集すべきでない；ｔ （ａ）
乳化液は薬剤全生体の注射部位から実質的に運び去る
、即ち多分局部的反応を減ずるのに必要とされる程度ま
で安定であるべきである、 （ｂ）シかしながら乳化液は粒子として肝臓や他の細網
内皮組織系器官に選択的に付着するほど十分に長く完全
なままでいるべきでない。これらの器官における選択的
捕捉は他の粒状供給系例えばミクロス２イア、リポソー
ム、及び日常的乳化液の宿命でおる。 ５ 脂肪乳化液は照射殺菌に耐えなければＡらず、史に
室温付近の広い温度の変動に耐えることが望ましい。 ６、脂肪乳化液ね破壊、クリーム化又ね凝集なしに長期
間の沈殿に耐えよう。 ｚｉＩＩｋ後の要件は、脂肪乳化液が血圧や循環系及び
他の生理学的機能部位にいずれの薬理学的慾影響も及は
してねならない組成のものであるべきでおるということ
である。 今回、薬剤、油、乳化剤、表面活性剤、共表面活性剤、
制萌剤、保存剤、抗酸化剤及び溶媒を適当に選択すれば
、則反応なしに哺乳動物に供給しうる脂質に可溶な薬剤
に対する担体としての乳化液系を提供しうることか決定
された。 本発明の新規な乳化液系処方物の特徴ＵＳ種々の成分と
成分の組合せ、即ち次の範ちゅうに包含され且つ含まれ
るものに由来する；を油性賦形剤又は油相；２活性成分
Ｓ４表面活性剤又は乳化剤；本共表面活性剤又は噛助乳
化剤１ａイオン対形成剤；４毒性改変剤又梓寒冷保護剤
（随意）；ｚ抗酸（１［１＆意）ｉａｉｌ１１菌剤又１
」保存剤（随６）；９乳化液安定剤及びクリーム化防止
剤（Ｆｌｌｆ ）’ｈ ）及び１α水。 油相（１）ｔ−ｊ主たる処方物の約１〜約５０褒をなし
、（轟）天然酸の植物油、例えば精製ゴマ油、南京豆油
、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油なと又ね油性の賦
形剤例えば安息香酸ベンジル合金むことができる。（ｈ
）個々に或いねその混合される半合成モノ、ジ又にトリ
グリセリドね例えばｒａｃ−グリセリル−１−モノパル
ミチン、ｒｌＬｅ−グリセリル−１−モノオレイン、１
．２−シバルミチン、１．３−シバルミチン、トリミリ
スチン、トリノールミチン、トリステアリン、トリオレ
イン、トリエライジン、トリリルン、トリヘゲタデカッ
インなど或い１」それぞれミグリオール＠（Ｍ１ｇｌｙ
ｏｌ■）８１０及び８１２で例示しうる分留又６合成油
、ダイナミツト・ノーベル９ケミカルズ（Ｄｙｎａｍｌ
ｔＮｏｂ＠ｌ Ｃｈｓｍｌｃａｌｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）
により分留ヤシ油から製造される力グリル及びカフ
ロントリグリセリドの混合物、及びネオビー■（Ｎｅｏ
ｈ＠−）Ｍ５、即ちドウリュウ・ケミカル社（Ｉ）ｒｏ
ｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｚ Ｂｏｏｎｔｏｎ。 Ｎ、Ｊ、）製の、アルコール可溶性油を得るために再構
成さノしたヤシ油起源の分留トリグリセリドＴ″ある。 （２）活性成分は殆んど水に＃解しない疎水性でイオン
化しうる薬剤、水に不溶な疎水性の粘稠な油状液体及び
／又は生理学的にｐ ）（に近いイオン化定数を南する
ものであってよい。 ｆ！面活性剤（３）は、水溶性及び水に不溶性の両糧、
例えば卵又ｔコダイズ起源の卵又ねダイズホスファチド
と貯ばれる天然レシチン又ね燐脂質、例えば卵レシチン
、卵ホスファナジルエタノールアミン、ホスファチジル
酸、植物のモノガラクトシルジグリセリド（水素化）又
は植物のジガラクトシルジグリセリド（水素化）など；
（ｂ）合成レシチン、例えばジヘキサノイルーし一α−
レシチン、ジオクタノイル−Ｌ−α−レシチン、ジデカ
ノイルーし一α−レシチン、シトデカノイル−し−〇−
レシチン、ジテトラデカノイルーＬ−α−レシチン、ジ
ヘキサデカノイル−ＩＪ−ａ−レシチン、ジオクタテカ
ノイルーＬ−α−レシチン、ジオレオイル−Ｌ−α−レ
シチン、シリルオイル−Ｌ−ａ −レシチン、α−パル
ミト、β−オレオイル−Ｌ−α−レシチン、Ｌ−α−グ
リセロホスホリルコリンなど；（Ｃ）グリセリン又はン
ルビトールに基づく合成表面活性剤、例えばンルビタン
トリイソステアレート、トリグリセルールジイソステア
レート又ねトリグリセロールベンタオレニー）など、ｄ
いねポリオキシエチル化炭化水素Ｘ１１ｍ物油に基づく
もの、例えばフレマフオア”ＥＬ又６ＲＨ４０なト、エ
マルフォア■ＥＬ−６２０Ｐ又ＨＥＬ−７１９など、又
はアー２セル■ （Ａｒｌａｃａｌ■）１８６など、から本質的になって
いてよい。ゾルロン（ｐｌｕｒｏｎｌｃ）Ｆ−６８、卵
レシチン、ダイズレシチンなどのような物質及びある柚
のＣ・〜Ｃ！。飽和又は不飽和脂肪族＃は共表面活性剤
（４）として選択的に使用しつる。上記飽和又は不飽和
脂肪ｉａｂそれぞれイオン対形成剤としても機能する。 卯ちそれらは適尚な水に不溶性Ｖ疎水性でイオン化しう
る塩基性薬剤としつかシしたイオン対結合を形成するこ
とができる。 川１くして薬剤ｔ」水中油乳化液供給系の油相内に束縛
され且つ可溶化しうる。共表面活性剤（４）及びイオン
対形成剤（５）は飽和又ｔま不飽和脂肪族又ね芳香族酸
例えば力ゾロｙ酸、エナンテン嘔、カグリル酸、カッリ
ン酸、ラウリン酸、ノ譬ルミチ／嘔、ステアリン酸、ア
ラキドン酸、オレイン醜、リノール酸、リルン酸、ヒド
ロキシ安息香酸、桂皮酸などから選択できる。酸性薬剤
の場合、！！楽学的に許容しうるアミ／例えばグルカミ
ン及びその同族体がイオン対形成剤とｊ〜て使用しうる
。 種々の段階又は種類のイオン対が＾極性又は高溶媒和性
の媒体例えば水、脂肪族アルコール及び水性有機的媒の
存在下に個々のイオンに解離することは公知である。両
方のイオンをしつかりしたイオン対形で維持するために
は低極性の媒体が必要であり、それ６（すに記述される
乳化液油相によって付与される。これらのイオン封目薬
剤全両親媒性分子に賛え、従って試験管内での乳化液の
安定住における共表面活性剤として機能する。この非経
口乳化液供給系の最も重要な特性の１つは生成物の、貯
蔵時における試験管内安定性でめる。 しかし一度注射すると乳化液の生体内不安定化が起こり
、これが順以薬剤を迅速に放出する。 寒冷保護剤又ね緊張（ｔｏｎｉｃｉｔｙ） 改変剤（６
）、例えばグリセロール、ラクトース、マンニトール、
ンルビトールなどは随意であり、そして凍結に対する保
膿のために使用でき、ｔｌＣ水性相における適当な滲透
圧ｆ６：確立し且つ維持する手段としても役立つ。抗酸
化剤（７）の使用も随意でおり、この目的に対してＢａ
ｔ−α−トコフェロールのような物質が処方物に包含せ
しめつる。殺菌が問題ならば、制薗剤又に保存剤（８）
例えばベンジルアルコールが使用しうる。すべての場合
に、完成した薬剤形は無菌でなければならず、また敏生
物例えばノ５クチリヤ及び菌類の汚染作用に対して保存
されていなければならない。 油性賦形剤又は油、表面活性剤及び共表面活性剤或いね
乳化剤及び補助乳化剤の選択において、疎水性薬剤を妨
害する又ねそれと化学的に反応する化合物ノの選択を避
けるように注量すべ呑である。 例えばぞＪる棹の保存剤例えばＢ Ｉ Ｔ及びＢ ＨＡ
は通常油生成物に含まれ、そのような保存剤は疎水性薬
剤例えばビサントレン塩基と反応しうる。従って油、或
いりそのような添加剤又は不純物ケ有する本発明の乳化
液処方物のいずれか他の成分の使用ｔま回避すべきでお
る。 水に年商性でイオン性又は非イオン性の疎水性薬ｈすの
担体としての乳化液処方物の試験管内又は貯蔵安定性ｔ
」、（乳化液成分の他に）′＃ｅ剤の分子Ｊａ造及び形
態に依存する。水中油乳化液の小滴の水性キャッゾ（ｃ
ａｐ ）にさらされる（乳化液成分によって形成される
）表面膜の特性は、すべての水との分子相互作用の全合
計により乳化液の安定性全決定する。薬剤は何度も表面
膜の一部をなし、期くして薬剤分子の主な部分が水性キ
ャップにさらされる。即ち薬剤分子の表面膜への挿入が
乳化液全不安定化する場合、親水性又は疎水性表面活性
剤或いは乳化液安定剤（９）としての重合体、例えばエ
マルフォア■ＥＬ−（Ｓ２０ｐ、エマルフ、ｄ−７ＦＬ
−７１９、ＰＶＰ、又は種々のゾルロニツク■（ｐｌｕ
ｒｏｎｌｃ） ブロック共重合体が使用される。 表向活性剤又目皇合体の種類及び量の賢明な選択によれ
ば、乳化液の表面膜ね判別な薬剤に対し−〔改変でへる
のが普通である。 すべての粒状の液体又は固体（乳化液、リポソーム、ベ
シクル、脂′質分散液、重合体薬剤共役体；固体ミクロ
スフイア又はナノスフイア）系に、静脈注入における薬
剤用の担体として用いる時、細網内皮系（ＲＥＳ）器官
例えば肝臓、牌臓などにより（一般的循環系と比べて）
高濃度で選択的に捕捉される。所望の薬理学的作用に対
して、薬剤の全身的循環系における均一な分布が潜在的
に毒性の薬剤又は抗腫瘍薬剤に対して必要とされるなら
ば、これは明らかに欠点である。本発明の利点は、生体
の生来のデザイン（ｄａｓｌｇｎ）、乳化液の迅速に壊
れる性質或いは他に薬剤の担体系からの迅速な放出性に
帰すことができる。結果として、ＲＥＳ器官はこの薬剤
担体系を典型的な粒状物系として認識しない。斯くして
ＲＥＳによる薬剤の選択的な捕捉は起こらず或いに薬剤
が記述する乳化液系に可溶化する場合にこれが減少する
。乳化液の迅速に壊われる性質又は薬剤の相体系からの
迅速に放出される性質は、本発明の場合、イオン対形成
成分例えば塩基性薬剤に対して脂肪族又は芳香族酸或い
は酸性薬剤に対して脂肪族又は芳香族アミンを選択する
ことによって達成される。次のものり塩基性薬剤である
ビサントレン塩基の例によって示される事例の順序であ
る。 ビサントレン塩基は水、油、乳化液の油相或いに予備生
成された市販の栄養乳化液例えばイントラリビド■及び
リポシン■に不溶である。ビサントレン塩基がオレイン
酸とイオン対を形成する場合、ビザントレンの溶解度は
油又は乳化液の油相において増加する。更にビサントレ
ンーオレエートのイオン対１１表面活性剤として働き、
界面の乳化液膜となり、そして試験管内において乳化液
を安定化させる。この事実はビサントレンを含まない同
一の乳化液処方物が長い貯蔵寿命を有きないという発見
によって示される。 ビザントレンーオレエートのイオン対の生成０、典型的
なイオン対の↓うな口Ｉ逆的平衡決像である。 そハらね低鰐電率（又は＆性）媒体例えば油又は疎水性
１合体及び酊媒中でのみ安定である。イオン対會乳化液
の低極性の油相中に金山せしめないならば、それは水中
に入れた時ビザントレンとオレイン酸に解離し、沈殿フ
゛るであろう。 脂肪鎖及びある程度まで芳香族緻は血液中の血漿蛋白及
びリポノロティンに結合し、例えばオレイン酸９モルは
典型的な血漿蛋白１モルと結合する。斯くして、ビザン
トレン乳化液放出系を静脈経由で注入する場合、ビサン
トレンーオレエートのイオン対を含む乳化液の表面膜は
血漿蛋白によって攻撃される；そしてその蛋白の、多く
のオレイン酸を結合する性質のために蛋白はオレイン酸
に対する榴めとして働く。下記の如き平衡は右へ移動す
る。 蛋白ヘオレエート錯合体十ビサントレンー蛋白錯合体 この生体内相互作用における正味の結果は、薬剤が乳化
液から放出されるということである。またこの放出ね乳
化液の血液成分との相互作用の程度に比例し、斯くして
調節され且つ徐放となる。この現像６、薬剤の、注射部
位での沈殿なしに血漿蛋白及び赤血球細胞膜との結合を
可能にする。またｆＩＪ１漿蛋白によるピサントレンー
オレエートのイオン対の解離の結果として、このイオン
対の乳化液を安定化する表面活性剤の性質が夫々われる
。 乳化液燐脂質の、血漿中の脂質、リポ蛋白及び蛋白との
結合により、乳化液−それが肝臓に到達する前に徐々に
壊わされる。酸性薬剤の場合、グルカミン又ね適当な芳
香族アミンでイオン対を形成させた後、乳化液放出系に
可溶化され、非常に類似した生体内での放出機構が保持
される。 本発明目次の特別な実施例と関連して更に詳細にＵ己述
されよう。 実施例 １ ５０〜の三角フラスコ中のオレイン酸ＵＳＰ３ＣＬＯＯ
ＯＦに、純粋な物質２，０００ｆに相当するビス（２−
イミダゾリン−２−イルヒドラゾン）−９，１０〜アン
スラセンジカルボキシアルデヒド（ビサントレン塩基）
全情押しながら添加した。 この混合物全水浴中で完全な溶液になるまで攪拌しなが
ら２０分間５０〜６０℃に暖めた。フラスコ全水浴から
はずし次。次いでエマル７オア■ＥＬ−（Ｓ２０ＰのＩ
Ｑ、０ＯＯｒ及び高度精製ゴマ油ｊ６，０ＯＯｆｉ添加
し、「油相」と呼ばれる均質な溶液が得られるまで、全
混合物を攪拌した。 ｄｌ−〇−トコフエＣＩ−Ａ／ＵＳＰの２９．７ ｗ９
に、上の油相５６４’９を攪拌しながら添加した。上述
のａｔ−α−トコフェロール混ｍ物ｌｔｓキを、シンチ
レーション小瓶（ｓｃｉｎｔＨ１＆口」ｎｖｌｍｌ ）
中において上述の油相４０ｔに添加した。 この物質を溶液が完成するまで磁気攪拌機によりで混合
し、次いでイントラリビド ２０チし静脈用脂肪乳化液
、カッター・メディカル（ＣｕｔｔｅｒＭｅｄｌｅａｌ
）、カッター・ラボラトリーズ（Ｃｕｔｔｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））４ Ｌ７ｍｋ 一定に攪拌し
々からゆっくり添加した。次いで得られた乳化液を５秒
間超音波処理した。 室温で６日間放置した後、乳化液の僅かなりリーム化が
観察されたが、これＶｉ穏やかに振ると消失した。 実施例 ２ 成 分 １＆ｉ Ｗ／■
条ビザントレン塩基 Ｉ１５
オレイン飯 ４０エ
マルフォア■ＥＬ−６２０Ｐ １．０ダイ
ズ油 １α０ダイズレシ
チン、９５襲Ｐ 、 Ｃ、１，６ｃｌ−ａ−ト：ｘ ７
ｘ ローＡ、 ＣＬ Ｏ５グリセリン
Ｕ、８．）’、 ２．２５注射用の水
十分な蓋１）ダイズレシ
チン２２．４Ｆ（Ｈ薄片状に切り、そして窒素下に攪拌
し１１つ水浴中１゛５０〜６０℃に約２時量販めながら
ダイズ油１４０ｆに溶解した。２）純物質ｙ、ｎｏｏｒ
に相当するビサントレン塩基を、窒素下で指押し目、つ
水浴中で６５〜７０℃に暖めることによってオレイン［
Ｎ、Ｆ。 ５＆ＯｔＫ溶解しん。Ａ）ｄｌ−α−トコフェロールＵ
、Ｓ、Ｐ、７００ｑｉ、窒素下にｔｉ＃件りすがらエマ
ルフォア■Ｅ Ｌ −６２０Ｐの１４．Ｏｆにｆｒ４Ｍ
１〜ｋ。二「（呈１．２及び３の生成物を２１の三角フ
ラスコ中１゛−緒に１〜、そして注射用の水（ＷＦＩ）
８００ｍ＋／金８０ｔｄずつ添加しながら窒素下に攪拌
しけつかき混ぜ／こ。次いでグリセリンＩＴ 、 Ｓ
、 Ｐ 、 ３ｔ ５０ ｙ分含むＷＦＩ２００ゴの溶
液’ｔｒ激しくかき混ぜながらフラスコに添加した。。 得られた乳化液を２ｔのシリンダーに定置的に移し、そ
の容重をＷＦ’Ｉで正確に１４００ｆｔに調節し／（４
、このシリンダーに栓をし、激しく振とうした。イ々ｔ
られた乳化液を、ブランソン（Ｂｒａｎｇｏｎ）超音波
器〔ブランソン・インスツルメンツ社（Ｂｒａｎａｏｔ
＋ Ｉｎａｔｒｕｍｅｎｔａ Ｉｎｃ＋。 Ｓｔａ［Ｉｆｏｒｄ、Ｃ’Ｉ’）Ｊ ’ｃ’１Ｍ’に
６〜７ＡＴ用いることにより８０〜１００〜ずつ増蓋し
て１０〜１５秒間超音波処理した。次いで集めた超音波
処理した物質ケ、ゴーリン（Ｇａｕｌｌｎ）ポモケナイ
ザ−［ゴーリン社（Ｇａｕ目ｎ Ｃ０ｒｐｓｓＥｖｅ
ｒｅｔｔ、ＭＡ））において８０００ｐａｉ下に連続し
て３回均質化した。この均質化１−だ物質を１００ｄの
小瓶に５１１ｇ／ずつ分配し、そして瓶に栓をし、ラベ
ルを貼った。 実施例 ６ ２〜／ ｍｅび）ビャントレン塩基金含む乳化液薬剤放
出オ・の製）責 成 分 蓋 Ｗ／Ｖ
襲ピザントレン塩基 α２Ａ
レイン敞 １．２
エマルフオア［株］ＥＬ−６２０Ｐ １．
０ダイズ油 １α０ダイズ
レシチン、９５チ ｐ 、 Ｃ、１，２ａｔ−α−トコ
フェロール α０１グリセリン Ｕ、Ｓ
、Ｐ、 ２．２５注射用の水
十分な蓋１）ダイズレシチン２ａ８
Ｆを薄片状に切り、イＪして窒素下に悄押しｈつ水浴中
で５０〜５５℃に暖めなからダ・イズ油２４０ｆにＭ解
した。２）ビダントレン２．６ ｓ ４ ｒＪ、：、
７０へ一７５℃に暖めＨつ窒素下にＷ＃Ｈ’Ｌながら
オレイン酸Ｎ、Ｆ。 １４４ｆに溶）リイした。３）ｄノーα−トコノェロー
ルＵ、Ｓ、Ｐ、α２４ｆｔ、窒素下にｌｆｔ ４’４’
Ｌな■ がらエマルフォア Ｅ Ｌ −６２０Ｐ ２４． Ｏｆ
に溶解した。次いで工程１からの混合物１１２２を、谷
紅２ノの三角フラスコ中において工程２からの混合物１
４．２５７ Ｆ及び工程３からの混合物１α１ｙと一緒
にしノこ。この攪拌した混合物（こ；ｉｉ、 ＃Ｊ、
ｌ−児童な油相」として同定される）忙４２℃の大型の
保ｖＡ器中に置い／こ。グリセリン２２．５Ｆを（ｗ件
しながら注射用の水１５０〜に脩加し、この混合物も４
２℃の保崗器中においた。史に注射用の水約７５０ｄを
適当な容器に入れ、保漏器中において４２℃で平衡化さ
せた。また２ｔの目盛シ付きシリンダー及び栓も平衡化
させた。 すべての成分を保泥器中で４２℃に平衡化させた後、ｒ
児童な油相」全含む２）の三角フラスコに注射用の水約
５００〜會県加した。この水は約２分間隔で一定にかき
混ぜながら６〜８つの部分に分けて添加した。上述のグ
リセリン／水混合物を一定にかき混ぜながら３つの部分
に分けて乳化液に添加し、次いで全乳化液混合物を２１
の目盛りつきシリンダーに移し、激しく振とうし、次い
で注射用の水で容蓋金調整し、再び振とうした。 全乳化液混合物を、エラペンバック・ホモミキザー（Ｅ
ｐｐ＠ｎｈａｃｋ Ｈｏｍｏ−Ｍｉｘ＠ｒ）［ギフオー
ド−ウッド社（Ｇｔｆｆｏｒｄ−Ｗｏｏｄ Ｃｏ、。 Ｈｕｄｇｏｎ＊ ＮＹ ） 〕中で約５分間均質化し
た。 次いで混合物を次の方法によりゴーリン・ホモゲナーザ
ー中を通過させた。即ち混合物を連続して３回、８００
０ｐａｉの圧力で装置中全通過させ、次いで更に４００
０ｐｍｌの圧力で通過させた。 次いで最終的に均質化したものを、写真顕微鏡検査によ
ってその粒径を監視した。これは一般に約１．０μの寸
法の粒子を示した。 次いで乳化液金、α４５μカートリツジを窒素下に４ｐ
ｓｉの圧力で用いる通常の方法によシ無菌Ｐ遇した。生
成物（ｉｌ−１００７の小瓶に５０〜ずつ無菌状態で分
配した。この瓶に無菌で蓋をし且つ切れ目を入れ、次い
でラベルを貼った。これは生成物を明黄色の乳化液とし
て含有した。 実施例−−−−−４ 示ｑ）１危−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−！
黄−５ｌ−魁−乙Ｖ％− ビｙントレン塩基 ０．２オレイ
ン酸Ｕ、Ｓ、ＩＩ、 １，２エマ
ル７オア（ｉ叫Ｌ−ｆ３２０Ｐ １．（
１ゴマ油（烏度精！！り １．．
６ｄｌ−α−トコフェロールＵ、Ｓ、Ｐ、０．００２注
射用の水 を−分な量本イント
ラリビド２０％に白米。 １−油４ｉＩｌｌΩ製−盾− ２，４０ｏ、、に相当するビサントレン塩基を、室温で
１時間にわたり攪拌しながらオレイン酸Ｕ、Ｓ。 ＋１． ＋ ４，４００ｇにゆっくり添加した。次い
でエマル７オア■６２０Ｐ １２，０００ｇを添加し
、２時闇攪件を続けた。得られた混合物を水浴中で約５
イビＣまで暖め、商度精製のゴマ油１９，２００ｇを３
０分間攪件しながら添加した。次いでｄｅ −α−トコ
フェロール２４．１）ｍｇを添加し、全混合物を４５〜
５５℃に暖め、更に３時間４（）分攪拌して］油相−１
を完成させた。 一ノー記（油相１４，００２．をイントラ＋７ ヒト■
２゜％（カッター・メディカルがらの２０％ｉ、Ｖ、脂
肋乳化液）で１００ ｍｌに希釈し、混合物を激しく攪
拌Ｌ ｔｌつ５秒間超音波処理して本実施例の生成物を
得た。 束襖例−シー ２ＩＩｇ／鋤ｌビサントレン塩基を含む乳化液薬剤放−
１！）箪Ω製込−−−−−−−−−−−−−−−一−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−嵯
−サ−蔗−ｕ／−ｙ％− ビサントレン塩基 ０．２オレイン
酸Ｕ、Ｓ、１１．０，８ ヘキサン酸 ０．１ダイズ油（
＾度？＃製） １０．０グイ′Ｘレシ
チン、≦ン５％Ｐ、Ｃ，１，２ｄｌ −Ｑ −） ：ｙ
７ 工ｏ −ｚｌｌＪ、Ｓ、Ｐ、 （１，
０１ポリビニルピロリドンＮ、 Ｐ、 −Ｋ２Ｏ型
０．１グリセリンＵ、Ｓ、Ｐ、
２．２５注射用の水 １・分
な蹴１） １，６８１に相当するビサントレンを、水
浴中６０・〜７０℃において、２５ｍＮの三角フラスコ
中で窒素ドに攪拌しながらオレイン酸ｕ、ｓ、ｐ。 ６、００ （ｌ ｇ及びヘキサン酸（１，７５０ｇの混
合物にゆっくり添加した。 ２） ダイズレシチン８，４００ｇを薄片状に削り、水
浴中で５５〜６０°Ｃに暖めた１２５ｍ１！の一巴角７
ラスコ中において、窒素下のグイＸ油７０゜（１０Ｂに
添加した。この混合物を攪拌し、グイ
【レシチンが溶解
した時ｄ！−α−トコ７エロール７（）論ｇを添加した
。溶液が完成するまで攪拌を続けた。 ：（） ９”） セ’） ンｔ＋、ｓ、ｐ、 １３
，５０１？ヲ注射用の水（Ｗ Ｆｉ’ ）に溶解し、１
００ｍＮまで希釈した。 ４） ポリビニルピロリドン（１：） Ｖ ）） ）Ｎ
、Ｐ、−に３０の６００ Ｂを注射用の水３００輸βに
溶解した。 次のものを４２゛Ｃの大型保温室に入れ、そのＴＩＡ度
にＭ／−衡化させｒこ：工程１のビサントレン塩基、オ
レイン酸及びヘキサン酸の混合物（８、４：（ｓ）；Ｔ
、Ｎ２のダイズレシチン、ダイス油及びｄｌ！−〇−ト
コフェロールの混合物（’７乏（、４’７ ｇ＞ニーＩ
’程３のり’ｊ セ’Ｊ ：／溶液（１００ｌｊｅ ）
：［−程４のＰｖＰ溶液（３００ｍ１）；ＷＦＩ ２５
０ｍｌ！ １１１ ノ＊１盛Ｔ）付きシリング−１栓及
び１１のヨ角フラスコ。 保温層中においで、工程１からの混合物６．７４ｇを、
１！のＥ角フラスコ中においでがと混ぜながら工程２の
混合物６７．２６ｇと一緒にし、次イｃ：ｒ、程４ｙ＞
ＰＶＰ’１９ｆｉ（３００ｍＡ ）ヲ＋ｊｔｆｎ６０〜
７５ωｅずつ増１ｔして４〜５回にわたり約２分間隔で
添加した。、次イでＷＦ Ｉ １ （ｌ ０ｇ＋１を
かき混ぜなから５０ｔａＩずつ２回にわたり迅速に添加
し、続いて工程３のグリセリン溶液を添加した。次いで
全混合物を１ｐの［１盛り付きフラスコに移し、ＷＦＩ
で６００謙ｐの目盛までにした。 この混合物を良く振とうし、暖い開に７５０ワツトの変
圧器［バリアツク■（Ｖ ａｒｉａｃ■）１を８０にセ
ットしたエラペンパック・ホモミキ勺−に上り３分間均
質化した。得られた乳化液を連続して４回、８００ （
１ｐｓｉの圧力下にゴーリン−ホモデナイザー中をｉｌ
Ｄ遇させた。次いで乳化液を１１ 、４ ’ｉμのボー
ル・フィルターで汀１過し、１０（’ｌ ｗｌの小瓶に
５（ＩＩａＪずつ分配した。 実廟例−灸 戊−２１犠−／Ｙ％ ビサントレン塩基 ０．２オレ４
ン酸ｕ、ｓ、ｐ、１，０ ヘキサン酸 ０．１ダイズ油（
商度精製） １０．０ダイズレシチ
ン、９５％Ｐ、Ｃ１１，２ｄｌ −ＣＩ −） ：］
７ 、ｒ−ｏ −ｚｌ−ＩＪ、Ｓ、Ｐ、 ０
．０１ポリビニルピロリドンＮ、１１．−ｇ３ｏ型ｏ、
＋グリセリンＩＪ、Ｓ、ｌｌ、
２．２５注剤用の水 十分な
鼠］） ｉ、６８（１［？に相当するビサントレンを
、〜５８− 水浴中５５〜６０ ℃において、２Ｆｚａｊ！の三角フ
ラスコ中で窒素−トに攪拌しながらオレイン酸Ｕ、Ｓ。 Ｐ、 ’７．５（１０，及びヘキサン酸（１，７５０
ｇの混合物にゆっくり添加した。 ２）実施例５の−【−程２と同じ。 ３）実施例５のＩ−程３と同じ。 ４）実施例５の−１−程４と同じ。 次のものを４２゛Ｃの大型保温室に入れ、その温度に平
衡化させた：工程１のビサントレン塩基、オレイン酸及
びへ〜サン酸の混合物（９，９３０ｇ）；工程２のダイ
ズレシチン、ダイス油及びｄｌ−Ｑ−トコフェロールの
混合物（７８，４７ｇ）；工程３のクリセリン溶１１（
１００１ｆｉｌ ）；工程４のＰＶＰ溶液（３００ｍＡ
）：ＷＦＩ２５０ｍｊ！、１１の［１ｉり付きシリング
−１栓及び１ｇの三角フラスコ。 保温層中において、工程１からの混合物７．９４２、を
、１２の三角フラスコ中においてがｂ混ぜながら工程２
の混合物（６７，２６ｇ）と−緒にし、次いで工程４の
ＰＶＰ溶液（３００ｕｆ）をそれぞれ６０〜７５ｍＮず
つ増量して４〜５回にわたり約２分間隔で添加した。次
いでＷＦ’１ １００ｍ２をかき混ぜながら５０ＩＩ＋
７ｉずつ２回にわたり迅速に添加し、続いて］二程３の
グリセリン溶液を添加した。次いで全混合物を１２の目
盛り付外フラスコ１こ移【５、ＷＦＩで６００Ｉ１１１
の目盛までにした。この混合物を良く振とうし、暖い開
に７５０ワツトの変圧器［バリアツク■（Ｖａｒｉａｃ
■月を８０にセットしたエラペンパック・ホモミキサー
により３分間均質化した。得られた乳化液を次のように
ゴーりン・ホモデナイザー中を通過させた二乳化液６０
０ ｍｌを４３Ａ分間、８０００ ｐｓｉテ装ｆｉｆ中
を循環させた。この物質をミリボア・フィルターを用い
て手備濾過し、次いで０．４５μのボール・フィルター
を通して無菌濾過し、無菌状態で１００ｍ１の小瓶に５
０ｍ１ずつ分配させた。 オレイン酸Ｕ、Ｓ、Ｐ、１．２ ｘ ｖ ルア ｔ ７”Ｅｉ、−ｆＪ２０１’
１．（１ゴマ油（高度精製）１．６ ｄｌ！−Ｑ −） フ７ 工ｏ −ルｕ、ｓ、Ｐ、
０．００２注射用の水
十分な箪本イントラリピド” ２０％に由来 ビサントレン塩基を除く以外実施例４に記述１゜たよう
に］−記成分を処方物にｌ−だ。 オレイン酸［１，Ｓ、Ｐ、４．０ エマル７オア■Ｅ１．−８２０Ｐ １．
０グイ【油 １０．０グイ【
し／チン、９５％Ｐ、Ｃ，１，８ｄｌ−α−トコフェロ
ールＵ、Ｓ、Ｉｌ、 ０．０５グリセリンＵ
、Ｓ、１１． ２．２５注射用の
水 十分な量ビサントレン塩Ｉ
：を除く以外実施例２に記述したように１・成分分を処
）ｊ物にした。 火遣青−−乳 イル１−トアザビシクロ１３，２．］ｚナン １．０
オレイン酸 １．２ヘキサン
酸 ０，２５０エマル７オア（
Ｋ′Ｅ１．−８２叶 ｉ、。 グイズ油 １０．０ダイズレ
シチンーセントロレツクス （ｃｅｎＬｒｏｌｅｘ）Ｐ
ＩＪＩ（ｉｉ！−α−トコフェロール
０．（１５グリセリン１１．Ｓ、Ｐ、２．２５ ｔ１ミ射用の水 十分な量１
） １２，０００＋１に相当“孝る３−１４，６−ビ
ス１（１，１−２，２−テトフメチルプロビル）アミ／
１−ｓ−トリアノン−２−イル１−３−７ザビシク０
［３・２・２１ノナンを、水浴中で攪拌且つ暖めること
によリ、オレイン酸１１．Ｓ、１１． １４，４０ ｏ
、、及びヘキサン酸３，０１）（１，の混合物に溶解し
た。 ２） グイ【レシチン（セントロレックス（Ｒ） ｐ
）２２．４００ビを薄片に削り、高度に精製したダイズ
油１４０．０００１１に添加した。この混合物を、溶液
が完成するまで水溶中において５５〜６０℃に暖めた。 ３）ｄｌ−α−トコ７エロール６００輪ｇを、−１−記
工程２に記述したようにエマル７オア■ＥＬ−６２０Ｐ
１２．０００ｇに溶解した。 １ｇの三角フラスコに、工程１からの混合物２４．５０
ｇ１−Ｔ：程２からの混合物１１Ｂ、ＯＯＢ及び工程：
３からの混合物１０，５ ｏ、、を添加した。この物質
を攪拌し、水浴中で５５〜６０℃に暖め、次いで注射用
の水５００ｉａｅを一定にがき混ぜながら添加し、続い
て注射用の水で２００ｍＮに希釈したグリセリン２２，
５ｏｇの溶液を添加した。先の混合物を２１の目盛り付
きシリンダーに移し、ＷＦＩＩこより１０００輸２の印
までもっていった。 この物質を良く振とうし、エアベンパック・ホモミキサ
ー中で５分間均質化し、白色の乳化液を得た。 束−施−舛−−−−１−四 ４−ビフェニル酢酸 １．０トメチ
ル〜Ｄ−グルカミン ０．９２ダイズ油（
高度精製） ７．００ダイズレシチ
ン、９５％Ｐ、Ｃ，１，（１０ペンシルアルコール
０．６０グリセリンＵ、Ｓ、Ｐ、４．５
０ 注射用の水 十分な量１） ４
−ビフェニル酢酸４．０（１，を、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン３．６８ｇ及び３Ａアルコ一ル４０ｍ１と共に
透明な溶液が得られるまで窒素下に攪拌し１１つ混合し
た。この溶液を真空下に濃縮して３Ａアルコールのすべ
てを除去した。この透明な濃縮物５．’７６Ｈの全量を
１１の三角フラスコに移し、窒素下に貯蔵した。 ２）ダイズ油２８．００ｇ、ダイズレシチン４゜（１（
１、及び石油Ｊ−−−デル約５０ｕｌの混合物を窒素Ｆ
１こ攪拌しながら溶ｕ ｔ、ｒこ３１、二の溶液を肖空
ｌζに濃縮して、イｉ油Ｊ−チルの［べてを除去した。 次いで残渣１ニベンジルアル：Ｊ−ル２゜４ビを攪拌し
ながら添加し、透明な溶液を得た。 ；（） グリセリンＵ、Ｓ、ｌ’、 ＋ ３ 、５０
ｇｔ−注射用の水に溶解し、約６（ｌ Ｉａ７！上で
希釈した。 ４）１−程２の溶８ＪＬ２５，１１０ｇを、１゛稈１の
透明な濃縮物５．７６８を含有する１ｐの三角フラスコ
に移した。 次のものを４２゛Ｃの大型保温基に入れ、その温度に平
衡化させた；工程１及び［二枚２からの物質の混合物（
３１，５６ｇ）を含む工桿４のフラスコ；グリセリン／
水混合物を含むｌ−稈３からのフラスコ；Ｗ ＦＩ ２
００ ｍｌ！以−１，を含むフラスコ；及び５００＋ｊ
！のし１１り付トシリングー、。 保温層中においで、１．稈４からのフラスコの内容物を
か外混ぜながら、ＷＦＩ約１８０ｕａｅを２分間にわた
って、添加した。次いで連続的に［件しながら、工程３
からのグリセリン／水混合物を同様のＪｌ法”ｅ添加１
７た。次いで全乳化液をｂｏ。 鎮ｅの１１盛りつトシリングー・に移（５、そのイメ量
をＷＦ＋で：（ｉｉ０ｍｅ Ｉニした。、二ノシ’）ン
９’ ＋−ｈを【２、激しく振った２、得られた７［
、化液を超ａ波処理１−１実施例２めように均質化した
。 実襖例−−−−−１−」− 成分Ａ 虞−−−之７′
量シ乙Ｙ％一本−エマル７ ｍ’７屯’Ｅ１
．−６２叶 １．０グイ【油
２０，０ダイズレシチン、９５％ｌ’、
Ｃ，１，２ｄｌ −（１−ｆ：ａ−ｙｓ−ａ−ル０．０
！５本この組成物は油／水？Ｌ化液を作るのｔこ、注射
用の水″ｃ１０（）ＩＩｌｌまで希釈される。 成分［１ ！に−盆 斌ｗ／ｖ％Ａレイ
ン酸 ｌ。２完全な油相ｌ
Ｏ（’ｌ 、を作るために、３− Ｕ ４ ＊ ６−
６ロー ビスｌ（１，１２，２−テトラメナルプロピル）アミ／
ｌ−！＋−１リアふメンーンーイル１−３−７ザビシ
クｏ ［：（・２・２ノノナンの所望の量を、約３（）
分開成いは薬剤が溶解するまで混合しながら成分Ｆ（５
、１１７１１、ｍ添加した。 １−４混介物に、７（、化液に月する透明な油相が得ら
れるまで５０℃で攪拌しながら成分Ａ９４，８七１（、
を添加した。 この２戊分油相を噛？１．動物に経１−１的に投与した
時、消化系の自然の（Ｉ・川によって乳化液がその場で
生成した。 大施例−１２− ２−ｇ／瞳ｅのビづント１／ン塩基を含む乳化液薬剤放
出系の製造 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−１戊−
世 ｊＬ＝乙！号ビザントレン
塩基 ０．２２４本オレイン酸
０．７００へＮ世ン酸
ｏ、 ｉｏ。 グイ【油Ｕ、Ｓ、１１゜ ７ 、０
００ダイズレシチン、９５％ １．２０
０＝８７− ベンジルアルコール ０＋９００ｄ７
！−α−）コ７エロール ０，０１０グリ
（？りンＵ、 Ｓ、 Ｉ’、 ２
．２５注射用の水 十分な量本
純粋な薬剤（１，２００ｗ／ｖ％をりえるのに必要とさ
れる鼠 １） ５５・−６０”Ｃに保った水浴中に浸ｔ、ｙ−室
索ドの゛７ラスコ中において、オレイン＠１，１０＋ｉ
１．．へｊｔ ’Ｊン酸１，１００Ｈ及びベンジルアル
コ・−ル５゜ｆ３５°１３Ｈの攪拌混合物多こ、純粋な
物質２゜２００げに相当するビ→メントレン塩基をゆっ
くり添加した。完全な溶液となるまで約１時…１攪件を
続けた。 ２ ） ４ （１−４５て；に水浴中にビした７ブス
コ中においてダイズ油＋１．Ｓ、Ｐ、 ？ ？。００
０ｇ、 ｄ７！ −α−トコ゛７ＪＩ−ル１１（）鎗げ
及びベンシルアルコ−ル 次いでこの混合物に、グイＸレシチン１３。２００ｇを
削りとって添加し、溶液が完成する＊で約３５号闇攪件
を続けた。 ；（） グリセリンＵ、Ｓ、ＩＩ、 ２ Ｂ、＋
２ り、を１ｐのＩｎりつとシリング−川−秤りとり、
次ｙ＊ （・、’：σ）シリングーを４２°Ｃσ）大望
保温器中も一人れ、その温度にイ衡化さ仕た。、二Ｃ１
）グリ（・リンを４２°ＣでＶ衡化さぜた注射用の水（
ＷＦＩ）に溶解（，５、Ｗｌ・ｌで印までにした。 ４ ） １０ （１０１＊ｌ！ ）ｔＨ？ｔリ−）ｐ
ｓシリング−中においで、［程１の）１／、６物１５．
：（乏１（、を１−程２ ｂ□らの混合物（１！ｉ 、
９５７ Ｈと−・緒に【−１、かト混ぜた７゜次いで
、−のシリング−・を入型保温器中に入れ、１／衡化さ
４１Ｌｒ、−９次いでＩ−手１−３からのグリセリン溶
液８００随ｐを添加し、最終容置をＷＦＩで１０ （ｌ
ｍＰにＬＬ−ｏ この混合物を良く振とうり、Ｅり目
フルグイザ１′（Ｍ １ｃｒｏｆｉｕｄｌノ、ｃｒ”
） １１０ ［ミクロ−フルディクス・コーポレーショ
ン（Ｍ １ｃｒｏｆ １ｕｉｄｌｅｓＣｏ口＋ｏｒａＬ
ｉｏｎ）、デ・イビジョン・イブ・バイイテク／Ｄシー
・・ディベロップメント・コー・ボｔノージゴン（＋）
１ｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｈ１ｏｔｅｃｌ＋ｏｏｌ
ｏｌｙ ｌ’） ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ）、ニコー゛−トン（Ｎｅｗｔｏｎ）、
ＭＡ（１２１６４１を８Ｏ−１１）Ｏｐｓｉの窒素圧下
に用いて均質化し１、乳化液の粒子−径を減じた。この
斡ｆＮ−分布を、ニコンブ（Ｎ Ｉ （：□Ｍｌ））２
０ （ｌ型→Ｊブミクロン粒子径測定磯［バシ゛フィッ
ク・ザイ■−ンデイフイツク（Ｐａｃｉｆｉｃ ５ｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ハイアク（ｌ［ＩＡｃ）／ｉｆｆ
イ：３（Ｒｏｙｃｏ）インスツルメント・ディビアＥｌ
ン（Ｉ ｎｓｔｒｕｗｅ＋＋Ｌ Ｉ） ｉｖ、 ）、
スミスタウン（ｂ ＩＩｌ＋ ｔ ｂ ｔ。唱ｌ）、Ｎ
Ｙ１１７署３′１１により６：（２゜８０鋤の波挾で測
定し、それが（１、２−０。 ５μの範囲にある、−とがわがっＬ−０他に′ｌ（、化
液は実施例５に記述したよ）にゴーリン・ボモデナイザ
ーを通過させて均質化することもでトな。 実−栴−例−１−８− 虞−−’ｔ＞ 菫
岬／Ｙ％−ビＭントレン塩ＪＡ
００２２４本イレイン酸
０．７００ヘキヤン酸 ０．
Ｈ１Ｏグイ【油Ｕ、Ｓ、ｉ’、
７，０００グ、イ（１！シーｆン、５１０％
１．２０（＋ベンノルアル：Ｊ−ル
０．９ （１（＋（ｉｉ７−α−トシ゛７．ｆ
、ロール （１，０１（１グリセリンＵ、
Ｓ、Ｐ、 ２．２５注劃用の水
１・分な量本純粋な薬剤（１
，２０１１１ｊ＋／ν％どするのに必要とされる量。 １） 窒素トの７を人二ノ中においで、純幹な物１２．
２４１（１，にに相当するビガントンン塩基、オレイン
酸’仁７（１（１，、ヘキリン酸１，１００と及びペン
シルアル：Ｊ−ル５．６５７３ｇを、か％ ）ｔ／；ぜ
なからクロμホルム２０・−４０１を添加１−でＩｌｌ
溶化さ廿／：ユ、、得られた溶液を３ （１”Ｃで真空
トに蒸発させてり１１ ｒＪホ）１．八を陥入１−１、
成分の透明な溶液を得た。１ ２） 実施例１２のｔｉ−法を続けて以トの１．程２゜
３及び４から最後までをｔｒなった。 本発明のビ１ノントレン塩基に肘１−る新規な乳化液薬
剤放出糸の代表的な処方物を、公知の市販品の静脈用の
脂肋′１１４化液生成物と比較して結果を第７ｌ− １１１人１．示ず。第１１１表に記述される新規な乳化
液系は第１Ａ表に前述したよ）な仙、の公知の水もこイ
・溶な疎水性のイオン化１２うる薬剤形、例えばアドリ
アマイシン、アンプオテリシン１１、インドメタシン、
チル７エナジン、ブ目メタノン、クロルプロマジン、ヒ
ト０キシジンなどにも適用できよう、１第１１１表にお
ける乳化液：）の乳化液薬剤放出係処ｊｊ物を、２柿類
の動物に関し、末梢静脈の刺激に対して試験【１、局部
的な注射部位における好ましくない反応の生起を決定し
た。また５％デキストａ−Ｘ／水中ビサントレン塩酸珈
の１ 、１） ｍＢ／ ＋１１１の溶液及びビサン）ｋ
ン塩基を含まない２Ｌ化液ｊ）の賦形剤の組成物を試験
１− ｒ、二。用いた２種の動物はウサギと大であった
。処方物を、バタフライ（ｅｕ ｔ １． ｅ、 Ｉ・
ｆｌｙ）注入セット１ベクトン、デイッキンソン社（ｅ
ｅｃｔｏｎ、Ｉ）ｉｅｋｉｎｓｏｎ Ｃｏ、 、
Ｉｎｃ、 、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ、 Ｊ、
）Ｉを用いて静脈内的に末梢静脈に投与した。ウガギで
は耳の周辺の静脈を用い、犬では足の伏在の又は１１部
の静脈を用いた。 処方物を、セージ（ＳａＦｉｅ）シリンジポンプ［セー
ジ・インスツルメンツ（Ｓ ａｇｅ Ｉ ｏｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）、オリオン・リサーチ社（（’） ｒｉｏ
ｎ Ｒｅａｅａｒｃｌ＋ Ｉ ｎｃ、 ）、ケンブ
リッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）、Ｍａ、 １を用いて２
１駄ν間にわたり、ゆっくりと静脈内に注入【また。注
入中動物を束縛したが、麻酔をかけなかった。注入後動
物をその小屋に戻し、餌を法えた。注入がら１ｌ−ＨＪ
Ｉに動物を殺した。 殺した時に注入した血管を注入及び力・−ディアト（ｃ
ａｒｄｌａｄ）の地点から数Ｃω切開した。血管、その
内股及び周囲の柔組織の状態、止び１．−血管中の４１
部黄色物質及び／又Ｉよ血栓の存在又は不存在を第ＩＶ
及びＶ表に記録した。比較結果は、乳化液薬剤供給系中
のどサントレン塩基をウサギの汀の周＋７ｆｌの静脈に
、また犬の末梢静脈に注入した時、血管内膜は５％デキ
ストロース／注射用の水中のビサンテン塩酸堪を注入し
た時に帰結する黄色又は黄橙色沈着物によって影響され
なかった。第３．４及び５図は前述した如ト犬の切開し
た末梢静脈の代表的な：ｑ真からなり、−に記の発見を
証明している。 ＄３Ａ図（１４の写真）においで、大の検体８５：４２
１号に５％デ゛キスドロー人／ＷＦＩ中ビサントレン塩
酸塩を注入した。、−の′Ｉｉ：真は大の末梢静脈の血
管腔における黄橙色沈着物を小１゜第：’、Ｂ図（１・
″の°Ｉｊ貞）においで、火の検体８ （１７２３号に
第１１１表の乳化液２（処）ｊ’ｊｋＪ中ビザントレン
塩基を注入した。写真は血管腔に１−述の沈着物のない
ことを示す。 第４Ａ図（１−のＩｆ貞）において、火の検体７８７１
３２号に５％テ゛キストロース／ＷＦｌ中ビサントレン
塩酸塩を注入した。この写真も矢印で指摘されているよ
うに血管腔中のｔｋ橙色の沈澱物を明白に示し、そ【７
てこれは５％デキストロース／ＷＦＩだけを動物の静脈
に注入した犬の検体８０７２１号、第４１３図（ドの写
真）と比較して理解される。 ＄５Ａ図（Ｉ６の写真）の大の検体６ り ６６０号に
第１Ｉ表の１Ｌ化液；３処／ｊ物中ビサントレン塩基を
注入【、た。、二の′す貞は犬の末梢静脈がいずれの黄
橙色沈着物によつ′Ｃも影９されてないことを示し、そ
１．で？Ｌ化液液賦形剤けを注入した犬の検体６８ｊｌ
）ｉ ！連呼、第５１（図（ドの４真）と比較ｌて埋
Ｍされる。 ビサントレン塩基を５′１．化液処ノｌ物におい′Ｃ大
の末梢静脈に静脈内注入した時の影響とビサント纂・ン
塩酸堪をデキストロー入／水賦形削において同・のＪｊ
法で投与［７た時の影響とを比較する研究をＮｔ′ｉ＋
！ｎ した。半分が雄で半分の雌の全部で４０匹の動物
を用いた。この動物を各群が雄５匹と酸５匹とからなる
４群に分けた。群１の孝−べての動物は５％デキストロ
ース／ＷＦ■賦形削だけで処１Ｈシた。第１１群の動物
は５％デキ入トロース／ＷＦＩ中ビサントレン３１１３
ｍ２．ｏクビ／ ＋１１１７７） １ （１輪ｇ／ｋｇ
又は３４ （，１ｍビ／ｌ１１２の投薬量で処置【７た
。ここに賦形剤だけ及びビサントレン塩酸堪を賦形剤の
双方にｔｖ ｌ−て注入時間は約２時間であった。第１
１１群の動物はビサントレンを含まない実施例３の乳化
液賦形剤ｔ’処置し、また第１Ｖ群の動物は実施例３の
乳化液の１ （ｌ ｌｌｌ５／ ｋｇ又は３４０ｍ＋１
（／鴎２の投薬量で処置した。この場合にも乳化液賦形
剤単独及びビサントレン塩基を含む賦形剤１．Ｙ大・ｊ
ｌ、て注入時間はそれぞれ約２時間であった。すべての
群に投り孝−べ外投桑購を同・の１１に投り１７．２】
１１毎に全部で３回投桑【また。 研究の過程で観察した動物の臨床的徴候は次のことを含
む：５％デキストロース／ＷＦし１１ビサントレン塙酸
塩を及び賦形剤だけを静脈から注入している間何も見ら
れなかったが、ビサントレン乳化液及び乳化？ｌｋ賦形
剤だけの注入の場合にはある一時的な紅斑、血管内溶血
及び血球索尿症が観察された；すべ′（の群に軟便が観
察され、また画／ｊの場合（処置から５・〜７目後）に
餌の摂取量の減少と体温の１．昇が見られた；ビサント
レン塩酸塩を受けた動物の３匹に注入された足の膨れが
見られ、−ノｊビサントレン乳化液を受けた動物【こは
これがなかった。 各群の雄及び雌の動物の双方に対してグループ平均白血
球細胞数（Ｗ Ｈ（’、 Ｘ １０〜３）の比較研究を
行なった。すべての動物のＷ Ｂ Ｃを投与７Ｈ間に数
えた。投薬を０１２１及び４２［１にイｔない、−・ｈ
すべでの動物に対して３．７，１４，２０．２４゜２貼
３５，４１．４５．４９及び５６１］１．、＝ＷｏＣを
数えた。この試験からの平均データを第■表に記録し、
また雄及び雌に対するグループ平均白血球細胞数をそれ
ぞれ第６及び７図に別々にプロット（、た。 第−ｖＢ−六 Ｑ１０（）； ４ ： ５％デキストロース Ｍ １０，２ １０
，２ １０．５ Ｈｌ、９ １Ｆ１０，６
１１．２ １１，５ １１，５ １ビサント１
／ンＨＣＩ Ｍ ＩＩ、８ ７．０
８．７ ＋１．Ｉ ＩＦＩｎ、＋
６．３ ４，５ ８．６ １乳化液賦形削
Ｍ ９．３＋２，５１１，５ １１．２
１Ｆ ９，８ １０．＋ｊ ＩＩ、
２ １１．８ １ビサントレン乳化液 Ｍ
１０，０ ６，０ ４．２ ８．９Ｆ
９，４ ８．２ ８．５ Ｈｌ、７
１（上りニー） 一〇 ２４ ２８ ３５ ４１ ４
５ ４９ ５６０．５ ９．８ ９，７
１０．０ ９．８ ９．０ ８，４ ８，５１
．５ １１，２ １２，８ １１，８ １１，
７ １２．７ １！、１ ９，９０．８ ５ｊ
２．９ ＋′Ａ、５ １１，３ ５，３
３，３ １２，８０．５ ５．１ ４．１
１１．０ ９，７ ５．１ ８，０ １３，
２０．４ １１，８ １１．２ ９．４ １１
．１ １２．４ １０．９ ９．６＋１．９
１０，４ １０，２ １１，５ １２，０ １
３．３ ９，８ ９，４７．８ ４，２ ２，
８ １０．１ ’１．２ ４．４ ２．８
１１，２０．１ ４．５ ３，３ １１．４
８．５ ４．３ ８，８ １１．１先の研究で
得られたデータを比較し住つ評価する時、薬剤の局部的
な注射部位での沈着又は薬剤の結合或いは炎症及び静脈
炎は、乳化液処方物中ビサントレン塩基に灯してイ；存
在であり、そしてビサントレン塩酸塩溶液処方物に対し
て存在であるということが結論できた。ビサントレン塩
基乳化液に対する白血球細胞数の最低点は５％デキスト
ロース／ＷＦｌ中ビサントレン塩酸塩のそれと多いさに
おいで及び時間経過において同一であ−）た。更にビサ
ントレンに帰せられる臨床的徴候は２つの処Ｊｊ物に対
して同様であり、一方更なる一時的副作用は一般に乳化
液賦形剤に及び特にエマル７オアト： １．−６２ （
Ｉ Ｐに帰せられることも結論で鰺た。 本発明に記述される初期の処方物は乳化液を安定化させ
るためにエマル７オア（１◇ＥＬ−６２０Ｐを表面活性
剤としで含有する。二、三の場合に文献は、少くとも犬
のモデルにおいて、エマル７オ７■又はフレマフオフ■
表面活性剤がヒスタミン遊離型の反応、例えば穏やかな
場合に一時的な体の皮診、目や耳付近の赤いＩＮ点、ま
たひどい場合に７すフイブキン一応答を引き起こしうろ
ことを示した。本発明に記述される後の実施例は、これ
らの表面活性剤を）Ｉいないで水に殆んど溶解しない疎
水性の塩基性及び／又は酸性の薬剤を含む安定な乳化液
を静脈内注入用に処ノＪできることを小している。 前述の研究において、物理的検査、１・〕ＧＫ、血圧及
びＸ＃ａで監視した場合、ビガントレン乳化欣の、動物
の肺又は心臓の血骨轡能に及ば１ｇめうる影響は存在し
なか−）た。
した時ｄ！−α−トコ７エロール７（）論ｇを添加した
。溶液が完成するまで攪拌を続けた。 ：（） ９”） セ’） ンｔ＋、ｓ、ｐ、 １３
，５０１？ヲ注射用の水（Ｗ Ｆｉ’ ）に溶解し、１
００ｍＮまで希釈した。 ４） ポリビニルピロリドン（１：） Ｖ ）） ）Ｎ
、Ｐ、−に３０の６００ Ｂを注射用の水３００輸βに
溶解した。 次のものを４２゛Ｃの大型保温室に入れ、そのＴＩＡ度
にＭ／−衡化させｒこ：工程１のビサントレン塩基、オ
レイン酸及びヘキサン酸の混合物（８、４：（ｓ）；Ｔ
、Ｎ２のダイズレシチン、ダイス油及びｄｌ！−〇−ト
コフェロールの混合物（’７乏（、４’７ ｇ＞ニーＩ
’程３のり’ｊ セ’Ｊ ：／溶液（１００ｌｊｅ ）
：［−程４のＰｖＰ溶液（３００ｍ１）；ＷＦＩ ２５
０ｍｌ！ １１１ ノ＊１盛Ｔ）付きシリング−１栓及
び１１のヨ角フラスコ。 保温層中においで、工程１からの混合物６．７４ｇを、
１！のＥ角フラスコ中においでがと混ぜながら工程２の
混合物６７．２６ｇと一緒にし、次イｃ：ｒ、程４ｙ＞
ＰＶＰ’１９ｆｉ（３００ｍＡ ）ヲ＋ｊｔｆｎ６０〜
７５ωｅずつ増１ｔして４〜５回にわたり約２分間隔で
添加した。、次イでＷＦ Ｉ １ （ｌ ０ｇ＋１を
かき混ぜなから５０ｔａＩずつ２回にわたり迅速に添加
し、続いて工程３のグリセリン溶液を添加した。次いで
全混合物を１ｐの［１盛り付きフラスコに移し、ＷＦＩ
で６００謙ｐの目盛までにした。 この混合物を良く振とうし、暖い開に７５０ワツトの変
圧器［バリアツク■（Ｖ ａｒｉａｃ■）１を８０にセ
ットしたエラペンパック・ホモミキ勺−に上り３分間均
質化した。得られた乳化液を連続して４回、８００ （
１ｐｓｉの圧力下にゴーリン−ホモデナイザー中をｉｌ
Ｄ遇させた。次いで乳化液を１１ 、４ ’ｉμのボー
ル・フィルターで汀１過し、１０（’ｌ ｗｌの小瓶に
５（ＩＩａＪずつ分配した。 実廟例−灸 戊−２１犠−／Ｙ％ ビサントレン塩基 ０．２オレ４
ン酸ｕ、ｓ、ｐ、１，０ ヘキサン酸 ０．１ダイズ油（
商度精製） １０．０ダイズレシチ
ン、９５％Ｐ、Ｃ１１，２ｄｌ −ＣＩ −） ：］
７ 、ｒ−ｏ −ｚｌ−ＩＪ、Ｓ、Ｐ、 ０
．０１ポリビニルピロリドンＮ、１１．−ｇ３ｏ型ｏ、
＋グリセリンＩＪ、Ｓ、ｌｌ、
２．２５注剤用の水 十分な
鼠］） ｉ、６８（１［？に相当するビサントレンを
、〜５８− 水浴中５５〜６０ ℃において、２Ｆｚａｊ！の三角フ
ラスコ中で窒素−トに攪拌しながらオレイン酸Ｕ、Ｓ。 Ｐ、 ’７．５（１０，及びヘキサン酸（１，７５０
ｇの混合物にゆっくり添加した。 ２）実施例５の−【−程２と同じ。 ３）実施例５のＩ−程３と同じ。 ４）実施例５の−１−程４と同じ。 次のものを４２゛Ｃの大型保温室に入れ、その温度に平
衡化させた：工程１のビサントレン塩基、オレイン酸及
びへ〜サン酸の混合物（９，９３０ｇ）；工程２のダイ
ズレシチン、ダイス油及びｄｌ−Ｑ−トコフェロールの
混合物（７８，４７ｇ）；工程３のクリセリン溶１１（
１００１ｆｉｌ ）；工程４のＰＶＰ溶液（３００ｍＡ
）：ＷＦＩ２５０ｍｊ！、１１の［１ｉり付きシリング
−１栓及び１ｇの三角フラスコ。 保温層中において、工程１からの混合物７．９４２、を
、１２の三角フラスコ中においてがｂ混ぜながら工程２
の混合物（６７，２６ｇ）と−緒にし、次いで工程４の
ＰＶＰ溶液（３００ｕｆ）をそれぞれ６０〜７５ｍＮず
つ増量して４〜５回にわたり約２分間隔で添加した。次
いでＷＦ’１ １００ｍ２をかき混ぜながら５０ＩＩ＋
７ｉずつ２回にわたり迅速に添加し、続いて］二程３の
グリセリン溶液を添加した。次いで全混合物を１２の目
盛り付外フラスコ１こ移【５、ＷＦＩで６００Ｉ１１１
の目盛までにした。この混合物を良く振とうし、暖い開
に７５０ワツトの変圧器［バリアツク■（Ｖａｒｉａｃ
■月を８０にセットしたエラペンパック・ホモミキサー
により３分間均質化した。得られた乳化液を次のように
ゴーりン・ホモデナイザー中を通過させた二乳化液６０
０ ｍｌを４３Ａ分間、８０００ ｐｓｉテ装ｆｉｆ中
を循環させた。この物質をミリボア・フィルターを用い
て手備濾過し、次いで０．４５μのボール・フィルター
を通して無菌濾過し、無菌状態で１００ｍ１の小瓶に５
０ｍ１ずつ分配させた。 オレイン酸Ｕ、Ｓ、Ｐ、１．２ ｘ ｖ ルア ｔ ７”Ｅｉ、−ｆＪ２０１’
１．（１ゴマ油（高度精製）１．６ ｄｌ！−Ｑ −） フ７ 工ｏ −ルｕ、ｓ、Ｐ、
０．００２注射用の水
十分な箪本イントラリピド” ２０％に由来 ビサントレン塩基を除く以外実施例４に記述１゜たよう
に］−記成分を処方物にｌ−だ。 オレイン酸［１，Ｓ、Ｐ、４．０ エマル７オア■Ｅ１．−８２０Ｐ １．
０グイ【油 １０．０グイ【
し／チン、９５％Ｐ、Ｃ，１，８ｄｌ−α−トコフェロ
ールＵ、Ｓ、Ｉｌ、 ０．０５グリセリンＵ
、Ｓ、１１． ２．２５注射用の
水 十分な量ビサントレン塩Ｉ
：を除く以外実施例２に記述したように１・成分分を処
）ｊ物にした。 火遣青−−乳 イル１−トアザビシクロ１３，２．］ｚナン １．０
オレイン酸 １．２ヘキサン
酸 ０，２５０エマル７オア（
Ｋ′Ｅ１．−８２叶 ｉ、。 グイズ油 １０．０ダイズレ
シチンーセントロレツクス （ｃｅｎＬｒｏｌｅｘ）Ｐ
ＩＪＩ（ｉｉ！−α−トコフェロール
０．（１５グリセリン１１．Ｓ、Ｐ、２．２５ ｔ１ミ射用の水 十分な量１
） １２，０００＋１に相当“孝る３−１４，６−ビ
ス１（１，１−２，２−テトフメチルプロビル）アミ／
１−ｓ−トリアノン−２−イル１−３−７ザビシク０
［３・２・２１ノナンを、水浴中で攪拌且つ暖めること
によリ、オレイン酸１１．Ｓ、１１． １４，４０ ｏ
、、及びヘキサン酸３，０１）（１，の混合物に溶解し
た。 ２） グイ【レシチン（セントロレックス（Ｒ） ｐ
）２２．４００ビを薄片に削り、高度に精製したダイズ
油１４０．０００１１に添加した。この混合物を、溶液
が完成するまで水溶中において５５〜６０℃に暖めた。 ３）ｄｌ−α−トコ７エロール６００輪ｇを、−１−記
工程２に記述したようにエマル７オア■ＥＬ−６２０Ｐ
１２．０００ｇに溶解した。 １ｇの三角フラスコに、工程１からの混合物２４．５０
ｇ１−Ｔ：程２からの混合物１１Ｂ、ＯＯＢ及び工程：
３からの混合物１０，５ ｏ、、を添加した。この物質
を攪拌し、水浴中で５５〜６０℃に暖め、次いで注射用
の水５００ｉａｅを一定にがき混ぜながら添加し、続い
て注射用の水で２００ｍＮに希釈したグリセリン２２，
５ｏｇの溶液を添加した。先の混合物を２１の目盛り付
きシリンダーに移し、ＷＦＩＩこより１０００輸２の印
までもっていった。 この物質を良く振とうし、エアベンパック・ホモミキサ
ー中で５分間均質化し、白色の乳化液を得た。 束−施−舛−−−−１−四 ４−ビフェニル酢酸 １．０トメチ
ル〜Ｄ−グルカミン ０．９２ダイズ油（
高度精製） ７．００ダイズレシチ
ン、９５％Ｐ、Ｃ，１，（１０ペンシルアルコール
０．６０グリセリンＵ、Ｓ、Ｐ、４．５
０ 注射用の水 十分な量１） ４
−ビフェニル酢酸４．０（１，を、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン３．６８ｇ及び３Ａアルコ一ル４０ｍ１と共に
透明な溶液が得られるまで窒素下に攪拌し１１つ混合し
た。この溶液を真空下に濃縮して３Ａアルコールのすべ
てを除去した。この透明な濃縮物５．’７６Ｈの全量を
１１の三角フラスコに移し、窒素下に貯蔵した。 ２）ダイズ油２８．００ｇ、ダイズレシチン４゜（１（
１、及び石油Ｊ−−−デル約５０ｕｌの混合物を窒素Ｆ
１こ攪拌しながら溶ｕ ｔ、ｒこ３１、二の溶液を肖空
ｌζに濃縮して、イｉ油Ｊ−チルの［べてを除去した。 次いで残渣１ニベンジルアル：Ｊ−ル２゜４ビを攪拌し
ながら添加し、透明な溶液を得た。 ；（） グリセリンＵ、Ｓ、ｌ’、 ＋ ３ 、５０
ｇｔ−注射用の水に溶解し、約６（ｌ Ｉａ７！上で
希釈した。 ４）１−程２の溶８ＪＬ２５，１１０ｇを、１゛稈１の
透明な濃縮物５．７６８を含有する１ｐの三角フラスコ
に移した。 次のものを４２゛Ｃの大型保温基に入れ、その温度に平
衡化させた；工程１及び［二枚２からの物質の混合物（
３１，５６ｇ）を含む工桿４のフラスコ；グリセリン／
水混合物を含むｌ−稈３からのフラスコ；Ｗ ＦＩ ２
００ ｍｌ！以−１，を含むフラスコ；及び５００＋ｊ
！のし１１り付トシリングー、。 保温層中においで、１．稈４からのフラスコの内容物を
か外混ぜながら、ＷＦＩ約１８０ｕａｅを２分間にわた
って、添加した。次いで連続的に［件しながら、工程３
からのグリセリン／水混合物を同様のＪｌ法”ｅ添加１
７た。次いで全乳化液をｂｏ。 鎮ｅの１１盛りつトシリングー・に移（５、そのイメ量
をＷＦ＋で：（ｉｉ０ｍｅ Ｉニした。、二ノシ’）ン
９’ ＋−ｈを【２、激しく振った２、得られた７［
、化液を超ａ波処理１−１実施例２めように均質化した
。 実襖例−−−−−１−」− 成分Ａ 虞−−−之７′
量シ乙Ｙ％一本−エマル７ ｍ’７屯’Ｅ１
．−６２叶 １．０グイ【油
２０，０ダイズレシチン、９５％ｌ’、
Ｃ，１，２ｄｌ −（１−ｆ：ａ−ｙｓ−ａ−ル０．０
！５本この組成物は油／水？Ｌ化液を作るのｔこ、注射
用の水″ｃ１０（）ＩＩｌｌまで希釈される。 成分［１ ！に−盆 斌ｗ／ｖ％Ａレイ
ン酸 ｌ。２完全な油相ｌ
Ｏ（’ｌ 、を作るために、３− Ｕ ４ ＊ ６−
６ロー ビスｌ（１，１２，２−テトラメナルプロピル）アミ／
ｌ−！＋−１リアふメンーンーイル１−３−７ザビシ
クｏ ［：（・２・２ノノナンの所望の量を、約３（）
分開成いは薬剤が溶解するまで混合しながら成分Ｆ（５
、１１７１１、ｍ添加した。 １−４混介物に、７（、化液に月する透明な油相が得ら
れるまで５０℃で攪拌しながら成分Ａ９４，８七１（、
を添加した。 この２戊分油相を噛？１．動物に経１−１的に投与した
時、消化系の自然の（Ｉ・川によって乳化液がその場で
生成した。 大施例−１２− ２−ｇ／瞳ｅのビづント１／ン塩基を含む乳化液薬剤放
出系の製造 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−１戊−
世 ｊＬ＝乙！号ビザントレン
塩基 ０．２２４本オレイン酸
０．７００へＮ世ン酸
ｏ、 ｉｏ。 グイ【油Ｕ、Ｓ、１１゜ ７ 、０
００ダイズレシチン、９５％ １．２０
０＝８７− ベンジルアルコール ０＋９００ｄ７
！−α−）コ７エロール ０，０１０グリ
（？りンＵ、 Ｓ、 Ｉ’、 ２
．２５注射用の水 十分な量本
純粋な薬剤（１，２００ｗ／ｖ％をりえるのに必要とさ
れる鼠 １） ５５・−６０”Ｃに保った水浴中に浸ｔ、ｙ−室
索ドの゛７ラスコ中において、オレイン＠１，１０＋ｉ
１．．へｊｔ ’Ｊン酸１，１００Ｈ及びベンジルアル
コ・−ル５゜ｆ３５°１３Ｈの攪拌混合物多こ、純粋な
物質２゜２００げに相当するビ→メントレン塩基をゆっ
くり添加した。完全な溶液となるまで約１時…１攪件を
続けた。 ２ ） ４ （１−４５て；に水浴中にビした７ブス
コ中においてダイズ油＋１．Ｓ、Ｐ、 ？ ？。００
０ｇ、 ｄ７！ −α−トコ゛７ＪＩ−ル１１（）鎗げ
及びベンシルアルコ−ル 次いでこの混合物に、グイＸレシチン１３。２００ｇを
削りとって添加し、溶液が完成する＊で約３５号闇攪件
を続けた。 ；（） グリセリンＵ、Ｓ、ＩＩ、 ２ Ｂ、＋
２ り、を１ｐのＩｎりつとシリング−川−秤りとり、
次ｙ＊ （・、’：σ）シリングーを４２°Ｃσ）大望
保温器中も一人れ、その温度にイ衡化さ仕た。、二Ｃ１
）グリ（・リンを４２°ＣでＶ衡化さぜた注射用の水（
ＷＦＩ）に溶解（，５、Ｗｌ・ｌで印までにした。 ４ ） １０ （１０１＊ｌ！ ）ｔＨ？ｔリ−）ｐ
ｓシリング−中においで、［程１の）１／、６物１５．
：（乏１（、を１−程２ ｂ□らの混合物（１！ｉ 、
９５７ Ｈと−・緒に【−１、かト混ぜた７゜次いで
、−のシリング−・を入型保温器中に入れ、１／衡化さ
４１Ｌｒ、−９次いでＩ−手１−３からのグリセリン溶
液８００随ｐを添加し、最終容置をＷＦＩで１０ （ｌ
ｍＰにＬＬ−ｏ この混合物を良く振とうり、Ｅり目
フルグイザ１′（Ｍ １ｃｒｏｆｉｕｄｌノ、ｃｒ”
） １１０ ［ミクロ−フルディクス・コーポレーショ
ン（Ｍ １ｃｒｏｆ １ｕｉｄｌｅｓＣｏ口＋ｏｒａＬ
ｉｏｎ）、デ・イビジョン・イブ・バイイテク／Ｄシー
・・ディベロップメント・コー・ボｔノージゴン（＋）
１ｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｈ１ｏｔｅｃｌ＋ｏｏｌ
ｏｌｙ ｌ’） ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ）、ニコー゛−トン（Ｎｅｗｔｏｎ）、
ＭＡ（１２１６４１を８Ｏ−１１）Ｏｐｓｉの窒素圧下
に用いて均質化し１、乳化液の粒子−径を減じた。この
斡ｆＮ−分布を、ニコンブ（Ｎ Ｉ （：□Ｍｌ））２
０ （ｌ型→Ｊブミクロン粒子径測定磯［バシ゛フィッ
ク・ザイ■−ンデイフイツク（Ｐａｃｉｆｉｃ ５ｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ハイアク（ｌ［ＩＡｃ）／ｉｆｆ
イ：３（Ｒｏｙｃｏ）インスツルメント・ディビアＥｌ
ン（Ｉ ｎｓｔｒｕｗｅ＋＋Ｌ Ｉ） ｉｖ、 ）、
スミスタウン（ｂ ＩＩｌ＋ ｔ ｂ ｔ。唱ｌ）、Ｎ
Ｙ１１７署３′１１により６：（２゜８０鋤の波挾で測
定し、それが（１、２−０。 ５μの範囲にある、−とがわがっＬ−０他に′ｌ（、化
液は実施例５に記述したよ）にゴーリン・ボモデナイザ
ーを通過させて均質化することもでトな。 実−栴−例−１−８− 虞−−’ｔ＞ 菫
岬／Ｙ％−ビＭントレン塩ＪＡ
００２２４本イレイン酸
０．７００ヘキヤン酸 ０．
Ｈ１Ｏグイ【油Ｕ、Ｓ、ｉ’、
７，０００グ、イ（１！シーｆン、５１０％
１．２０（＋ベンノルアル：Ｊ−ル
０．９ （１（＋（ｉｉ７−α−トシ゛７．ｆ
、ロール （１，０１（１グリセリンＵ、
Ｓ、Ｐ、 ２．２５注劃用の水
１・分な量本純粋な薬剤（１
，２０１１１ｊ＋／ν％どするのに必要とされる量。 １） 窒素トの７を人二ノ中においで、純幹な物１２．
２４１（１，にに相当するビガントンン塩基、オレイン
酸’仁７（１（１，、ヘキリン酸１，１００と及びペン
シルアル：Ｊ−ル５．６５７３ｇを、か％ ）ｔ／；ぜ
なからクロμホルム２０・−４０１を添加１−でＩｌｌ
溶化さ廿／：ユ、、得られた溶液を３ （１”Ｃで真空
トに蒸発させてり１１ ｒＪホ）１．八を陥入１−１、
成分の透明な溶液を得た。１ ２） 実施例１２のｔｉ−法を続けて以トの１．程２゜
３及び４から最後までをｔｒなった。 本発明のビ１ノントレン塩基に肘１−る新規な乳化液薬
剤放出糸の代表的な処方物を、公知の市販品の静脈用の
脂肋′１１４化液生成物と比較して結果を第７ｌ− １１１人１．示ず。第１１１表に記述される新規な乳化
液系は第１Ａ表に前述したよ）な仙、の公知の水もこイ
・溶な疎水性のイオン化１２うる薬剤形、例えばアドリ
アマイシン、アンプオテリシン１１、インドメタシン、
チル７エナジン、ブ目メタノン、クロルプロマジン、ヒ
ト０キシジンなどにも適用できよう、１第１１１表にお
ける乳化液：）の乳化液薬剤放出係処ｊｊ物を、２柿類
の動物に関し、末梢静脈の刺激に対して試験【１、局部
的な注射部位における好ましくない反応の生起を決定し
た。また５％デキストａ−Ｘ／水中ビサントレン塩酸珈
の１ 、１） ｍＢ／ ＋１１１の溶液及びビサン）ｋ
ン塩基を含まない２Ｌ化液ｊ）の賦形剤の組成物を試験
１− ｒ、二。用いた２種の動物はウサギと大であった
。処方物を、バタフライ（ｅｕ ｔ １． ｅ、 Ｉ・
ｆｌｙ）注入セット１ベクトン、デイッキンソン社（ｅ
ｅｃｔｏｎ、Ｉ）ｉｅｋｉｎｓｏｎ Ｃｏ、 、
Ｉｎｃ、 、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｎ、 Ｊ、
）Ｉを用いて静脈内的に末梢静脈に投与した。ウガギで
は耳の周辺の静脈を用い、犬では足の伏在の又は１１部
の静脈を用いた。 処方物を、セージ（ＳａＦｉｅ）シリンジポンプ［セー
ジ・インスツルメンツ（Ｓ ａｇｅ Ｉ ｏｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）、オリオン・リサーチ社（（’） ｒｉｏ
ｎ Ｒｅａｅａｒｃｌ＋ Ｉ ｎｃ、 ）、ケンブ
リッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）、Ｍａ、 １を用いて２
１駄ν間にわたり、ゆっくりと静脈内に注入【また。注
入中動物を束縛したが、麻酔をかけなかった。注入後動
物をその小屋に戻し、餌を法えた。注入がら１ｌ−ＨＪ
Ｉに動物を殺した。 殺した時に注入した血管を注入及び力・−ディアト（ｃ
ａｒｄｌａｄ）の地点から数Ｃω切開した。血管、その
内股及び周囲の柔組織の状態、止び１．−血管中の４１
部黄色物質及び／又Ｉよ血栓の存在又は不存在を第ＩＶ
及びＶ表に記録した。比較結果は、乳化液薬剤供給系中
のどサントレン塩基をウサギの汀の周＋７ｆｌの静脈に
、また犬の末梢静脈に注入した時、血管内膜は５％デキ
ストロース／注射用の水中のビサンテン塩酸堪を注入し
た時に帰結する黄色又は黄橙色沈着物によって影響され
なかった。第３．４及び５図は前述した如ト犬の切開し
た末梢静脈の代表的な：ｑ真からなり、−に記の発見を
証明している。 ＄３Ａ図（１４の写真）においで、大の検体８５：４２
１号に５％デ゛キスドロー人／ＷＦＩ中ビサントレン塩
酸塩を注入した。、−の′Ｉｉ：真は大の末梢静脈の血
管腔における黄橙色沈着物を小１゜第：’、Ｂ図（１・
″の°Ｉｊ貞）においで、火の検体８ （１７２３号に
第１１１表の乳化液２（処）ｊ’ｊｋＪ中ビザントレン
塩基を注入した。写真は血管腔に１−述の沈着物のない
ことを示す。 第４Ａ図（１−のＩｆ貞）において、火の検体７８７１
３２号に５％テ゛キストロース／ＷＦｌ中ビサントレン
塩酸塩を注入した。この写真も矢印で指摘されているよ
うに血管腔中のｔｋ橙色の沈澱物を明白に示し、そ【７
てこれは５％デキストロース／ＷＦＩだけを動物の静脈
に注入した犬の検体８０７２１号、第４１３図（ドの写
真）と比較して理解される。 ＄５Ａ図（Ｉ６の写真）の大の検体６ り ６６０号に
第１Ｉ表の１Ｌ化液；３処／ｊ物中ビサントレン塩基を
注入【、た。、二の′す貞は犬の末梢静脈がいずれの黄
橙色沈着物によつ′Ｃも影９されてないことを示し、そ
１．で？Ｌ化液液賦形剤けを注入した犬の検体６８ｊｌ
）ｉ ！連呼、第５１（図（ドの４真）と比較ｌて埋
Ｍされる。 ビサントレン塩基を５′１．化液処ノｌ物におい′Ｃ大
の末梢静脈に静脈内注入した時の影響とビサント纂・ン
塩酸堪をデキストロー入／水賦形削において同・のＪｊ
法で投与［７た時の影響とを比較する研究をＮｔ′ｉ＋
！ｎ した。半分が雄で半分の雌の全部で４０匹の動物
を用いた。この動物を各群が雄５匹と酸５匹とからなる
４群に分けた。群１の孝−べての動物は５％デキストロ
ース／ＷＦ■賦形削だけで処１Ｈシた。第１１群の動物
は５％デキ入トロース／ＷＦＩ中ビサントレン３１１３
ｍ２．ｏクビ／ ＋１１１７７） １ （１輪ｇ／ｋｇ
又は３４ （，１ｍビ／ｌ１１２の投薬量で処置【７た
。ここに賦形剤だけ及びビサントレン塩酸堪を賦形剤の
双方にｔｖ ｌ−て注入時間は約２時間であった。第１
１１群の動物はビサントレンを含まない実施例３の乳化
液賦形剤ｔ’処置し、また第１Ｖ群の動物は実施例３の
乳化液の１ （ｌ ｌｌｌ５／ ｋｇ又は３４０ｍ＋１
（／鴎２の投薬量で処置した。この場合にも乳化液賦形
剤単独及びビサントレン塩基を含む賦形剤１．Ｙ大・ｊ
ｌ、て注入時間はそれぞれ約２時間であった。すべての
群に投り孝−べ外投桑購を同・の１１に投り１７．２】
１１毎に全部で３回投桑【また。 研究の過程で観察した動物の臨床的徴候は次のことを含
む：５％デキストロース／ＷＦし１１ビサントレン塙酸
塩を及び賦形剤だけを静脈から注入している間何も見ら
れなかったが、ビサントレン乳化液及び乳化？ｌｋ賦形
剤だけの注入の場合にはある一時的な紅斑、血管内溶血
及び血球索尿症が観察された；すべ′（の群に軟便が観
察され、また画／ｊの場合（処置から５・〜７目後）に
餌の摂取量の減少と体温の１．昇が見られた；ビサント
レン塩酸塩を受けた動物の３匹に注入された足の膨れが
見られ、−ノｊビサントレン乳化液を受けた動物【こは
これがなかった。 各群の雄及び雌の動物の双方に対してグループ平均白血
球細胞数（Ｗ Ｈ（’、 Ｘ １０〜３）の比較研究を
行なった。すべての動物のＷ Ｂ Ｃを投与７Ｈ間に数
えた。投薬を０１２１及び４２［１にイｔない、−・ｈ
すべでの動物に対して３．７，１４，２０．２４゜２貼
３５，４１．４５．４９及び５６１］１．、＝ＷｏＣを
数えた。この試験からの平均データを第■表に記録し、
また雄及び雌に対するグループ平均白血球細胞数をそれ
ぞれ第６及び７図に別々にプロット（、た。 第−ｖＢ−六 Ｑ１０（）； ４ ： ５％デキストロース Ｍ １０，２ １０
，２ １０．５ Ｈｌ、９ １Ｆ１０，６
１１．２ １１，５ １１，５ １ビサント１
／ンＨＣＩ Ｍ ＩＩ、８ ７．０
８．７ ＋１．Ｉ ＩＦＩｎ、＋
６．３ ４，５ ８．６ １乳化液賦形削
Ｍ ９．３＋２，５１１，５ １１．２
１Ｆ ９，８ １０．＋ｊ ＩＩ、
２ １１．８ １ビサントレン乳化液 Ｍ
１０，０ ６，０ ４．２ ８．９Ｆ
９，４ ８．２ ８．５ Ｈｌ、７
１（上りニー） 一〇 ２４ ２８ ３５ ４１ ４
５ ４９ ５６０．５ ９．８ ９，７
１０．０ ９．８ ９．０ ８，４ ８，５１
．５ １１，２ １２，８ １１，８ １１，
７ １２．７ １！、１ ９，９０．８ ５ｊ
２．９ ＋′Ａ、５ １１，３ ５，３
３，３ １２，８０．５ ５．１ ４．１
１１．０ ９，７ ５．１ ８，０ １３，
２０．４ １１，８ １１．２ ９．４ １１
．１ １２．４ １０．９ ９．６＋１．９
１０，４ １０，２ １１，５ １２，０ １
３．３ ９，８ ９，４７．８ ４，２ ２，
８ １０．１ ’１．２ ４．４ ２．８
１１，２０．１ ４．５ ３，３ １１．４
８．５ ４．３ ８，８ １１．１先の研究で
得られたデータを比較し住つ評価する時、薬剤の局部的
な注射部位での沈着又は薬剤の結合或いは炎症及び静脈
炎は、乳化液処方物中ビサントレン塩基に灯してイ；存
在であり、そしてビサントレン塩酸塩溶液処方物に対し
て存在であるということが結論できた。ビサントレン塩
基乳化液に対する白血球細胞数の最低点は５％デキスト
ロース／ＷＦｌ中ビサントレン塩酸塩のそれと多いさに
おいで及び時間経過において同一であ−）た。更にビサ
ントレンに帰せられる臨床的徴候は２つの処Ｊｊ物に対
して同様であり、一方更なる一時的副作用は一般に乳化
液賦形剤に及び特にエマル７オアト： １．−６２ （
Ｉ Ｐに帰せられることも結論で鰺た。 本発明に記述される初期の処方物は乳化液を安定化させ
るためにエマル７オア（１◇ＥＬ−６２０Ｐを表面活性
剤としで含有する。二、三の場合に文献は、少くとも犬
のモデルにおいて、エマル７オ７■又はフレマフオフ■
表面活性剤がヒスタミン遊離型の反応、例えば穏やかな
場合に一時的な体の皮診、目や耳付近の赤いＩＮ点、ま
たひどい場合に７すフイブキン一応答を引き起こしうろ
ことを示した。本発明に記述される後の実施例は、これ
らの表面活性剤を）Ｉいないで水に殆んど溶解しない疎
水性の塩基性及び／又は酸性の薬剤を含む安定な乳化液
を静脈内注入用に処ノＪできることを小している。 前述の研究において、物理的検査、１・〕ＧＫ、血圧及
びＸ＃ａで監視した場合、ビガントレン乳化欣の、動物
の肺又は心臓の血骨轡能に及ば１ｇめうる影響は存在し
なか−）た。
第１図はビサントレンの水への溶解性を示し；第２図は
ビサントレンの、選択した媒体及び生物学的液体への溶
解性を示し； ＄３Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第３１３図は犬の静脈の力真であり； 第４Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第４［１図は犬の静脈の写真であり： 第５Ａ図は犬の静脈の写真であり； ｔｌＳ５ｆ３図は犬の＃脈の写真であり；第６図はグル
ープ平均の白血球細胞数（雄）のプロットであり、そし
て 第７図はグループ平均の白血球細胞数（雌）のプロット
である。 図面の浄書（内容に変更なし） ５条度 （′Ｃ） ＦＩＧ、 １
ビサントレンの、選択した媒体及び生物学的液体への溶
解性を示し； ＄３Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第３１３図は犬の静脈の力真であり； 第４Ａ図は犬の静脈の写真であり； 第４［１図は犬の静脈の写真であり： 第５Ａ図は犬の静脈の写真であり； ｔｌＳ５ｆ３図は犬の＃脈の写真であり；第６図はグル
ープ平均の白血球細胞数（雄）のプロットであり、そし
て 第７図はグループ平均の白血球細胞数（雌）のプロット
である。 図面の浄書（内容に変更なし） ５条度 （′Ｃ） ＦＩＧ、 １
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）疎水性薬剤； （ｂ）（ｉ）天然産の植物油及び（ｉｉ）半合成モノ、
ジ又はトリグリセリドからなる群から選択される製薬学
的に許容しうる油性の賦形剤又は油； （ｃ）表面活性剤又は乳化剤； （ｄ）共表面活性剤又は補助乳化剤； （ｅ）疎水性薬剤が塩基性の時Ｃ＿６〜Ｃ＿２＿０飽和
又は不飽和脂肪族又は芳香族酸及び疎水性薬剤が酸性の
時製薬学的に許容しうる脂肪族又は芳香族アミン例えば
グルカミン及びその式 Ｒ−ＮＨ−ＣＨ＿２（ＣＨＯＨ）＿４ＣＨ＿２ＯＨ（式
中、ＲはＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）の同族
体から選択されるイオン対形成剤；及び （ｆ）水、 から成ることを特徴とする疎水性薬剤を放出するための
組成物。 ２、 ￥成分￥ ￥範囲Ｗ／Ｖ％￥ 塩基性の疎水性薬剤 ０．０１〜５．０ ダイズ油 ３．０〜２０．０ ゴマ油（超精製品） ０．０〜５．０ オレイン酸Ｎ．Ｆ． ０．２〜４．０ ヘキサン酸〜これより短鎖又は長鎖脂肪酸（イオン対形
成用） ０．０〜０．５０ ポリビニルピロリドン ０．０〜０．２ ダイズ又は卵レシチン乳化剤 ０．２５〜２．０ エマルフオア＾■ＥＬ−６２０Ｐ ０．０〜１．０ ｄｌ−α−トロフエロール ０．０〜０．０５ グリセリンＵ．Ｓ．Ｐ． ０．５〜２．２５ 水 全体を１００にするに十分な量 から成り、疎水性薬剤は、殆んど水に溶解しないイオン
化しうる固体又は水に不溶性の粘稠な油状液体であつて
よく及び／或いは生理学的ｐＨ以下の又はそれに近いイ
オン化定数を有する塩基性薬剤又は生理学的ｐＨ以上又
はそれに近いイオン化定数を有する酸性薬剤であつても
よい特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、 ￥成分￥ ￥範囲Ｗ／Ｖ％￥ 酸性の疎水性薬剤 ０．０１〜５．０ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン又はＲ−ＮＨ−ＣＨ＿２（
ＣＨＯＨ）＿４ＣＨ＿２ＯＨ（式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル） ０．１〜５．０ ダイズ油 ３．０〜２０．０ ダイズ又は卵レシチン ０．２〜２．０ ベンジルアルコール ０．１〜１．０ グリセリンＵ．Ｓ．Ｐ． ０．５〜５．０ 注射用の水 十分量 から成り、疎水性薬剤は、殆んど水に溶解しないイオン
化しうる固体又は水に不溶性の粘稠な油状液体であつて
よく及び／或いは生理学的ｐＨ以上又はそれに近いイオ
ン化定数を有する酸性薬剤であつてもよい特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 ４、疎水性薬剤がビス（２−イミダゾリン−２−イルヒ
ドラゾン）−９，１０−アンスラセンジカルボキシアル
デヒドである特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ５、疎水性薬剤が３−〔４，６−ビス〔（１，１−２，
２−テトラメチルプロピル）アミノ〕−ｓ−トリアジン
−２−イル〕−３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナン
である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ６、疎水性薬剤が４−ビフェニル酢酸である特許請求の
範囲第３項記載の組成物。 ７、 ￥成分￥ ￥Ｗ／Ｖ％￥ 疎水性薬剤 ０．２ ダイズ油 １０．０ オレイン酸Ｎ．Ｆ． １．２ ダイズレシチン、９５％Ｐ．Ｃ． １．２ エマルフオア＾■ＥＬ−６２０Ｐ １．０ ｄｌ−α−トコフエロール ０．０１ グリセリンＵ．Ｓ．Ｐ． ２．２５ 水 １００にするのに十分な量 より成る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、 ￥成分￥ ￥量Ｗ／Ｖ％￥ 疎水性薬剤 ０．２ オレイン酸Ｕ．Ｓ．Ｐ． ０．８ ヘキサン酸 ０．１ ダイズ油 １０．０ ダイズレシチン、９５％Ｐ．Ｃ． １．２ ｄｌ−α−トコフエロールＵ．Ｓ．Ｐ． ０．０１ ポリビニルピロリドンＮ．Ｐ．−Ｋ−３０型 ０．１ グリセリンＵ．Ｓ．Ｐ． ２．２５ 水 １００にするのに十分な量 から成る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９、 ￥成分￥ ￥Ｗ／Ｖ％￥ 疎水性薬剤 １．０ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ０．９２ ダイズ油 ７．００ ダイズレシチン、９５％Ｐ．Ｃ． １．００ ベンジルアルコール ０．６０ グリセリンＵ．Ｓ．Ｐ． ４．５０ 水 １００にするのに十分な量 から成る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０、疎水性薬剤がビス（２−イミダゾリン−２−イル
ヒドラゾン）−９，１０−アンスラセンジカルボキシア
ルデヒドである特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １１、疎水性薬剤がビス（２−イミダゾリン−２−イル
ヒドラゾン）−９，１０−アンスラセンジカルボキシア
ルデヒドである特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １２、疎水性薬剤が４−ビフェニル酢酸である特許請求
の範囲第９項記載の組成物。 １３、 ￥成分￥ ￥Ｗ／Ｖ％￥ 疎水性薬剤 ０．１〜１．０ ダイズ油 ２０．０ オレイン酸Ｎ．Ｆ． １．２ ダイズレシチン、９５％Ｐ．Ｃ． １．２ エマルフオア＾■ＥＬ−６２０Ｐ １．０ ｄｌ−α−トコフエロール ０．０１ 水 １００にするのに十分な量 から成る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １４、疎水性薬剤が３−〔４，６−ビス〔（１，１−２
，２−テトラメチルプロピル）アミノ〕−ｓ−トリアジ
ン−２−イル〕−３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナ
ンである特許請求の範囲第３項記載の組成物。 １５、（ａ）疎水性薬剤を、疎水性薬剤が塩基性のとき
Ｃ＿６〜Ｃ＿２＿０飽和又は不飽和脂肪族又は芳香族酸
及び疎水性薬剤が酸性のとき製薬学的に許容しうる脂肪
族又は芳香族アミンから選択されるイオン対形成剤と反
応させることによつてイオン対を形成させ； （ｂ）水；（ｉ）天然産の植物油及び（ｉｉ）半合成モ
ノ、ジ又はトリグリセリドから選択される製薬学的に許
容しうる油性賦形剤又は油；表面活性剤又は乳化剤；及
び共表面活性剤又は補助乳化剤を組合せることによつて
該イオン対の水中油乳化液を生成せしめ、該乳化液を８
，０００〜１５，０００ｐｓｉの圧力で均質にして粒径
を０．１７０〜０．５μまで減ずる、 工程からなることを特徴とする均質化された製薬学的組
成物の製造方法。 １６、該乳化液を８，０００〜１５，０００の圧力で均
質にして粒径を０．１７０〜０．５μまで減ずる工程を
更に含むことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載
方法。
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|---|---|---|---|
| US06/774,762 US4816247A (en) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
| US774762 | 1985-09-11 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| KR (1) | KR900000211B1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ217483A (ja) |
| PH (1) | PH24313A (ja) |
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