CN113226288A - 纳曲酮注射型缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种注射型缓释药物制剂，其包括3‑酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐、生物相容性有机溶剂及任选的生物相容性聚合物材料。本公开进一步提供一种用于治疗鸦片类成瘾症或酒精成瘾的方法，其包括将该注射型缓释药物制剂给药至有此需要的受试者。该药物制剂在单次注射后提供持续释放曲线，且于小型猪中的纳曲酮血浆浓度可提供2个月的持续释放。

Description

纳曲酮注射型缓释制剂
技术领域
本公开涉及注射型缓释药物制剂，特别是包含纳曲酮(naltrexone)衍生物的注射型缓释药物制剂。本公开也涉及通过将注射型缓释药物制剂给药至有此需要的受试者以治疗鸦片类成瘾症(opioid use disorder,OUD)或酒精使用疾患(alcohol use disorder,AUD)，也称为酒精成瘾(alcoholism)的方法。
背景技术
纳曲酮为17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮，是蒂巴因(thebaine)的衍生物，属于鸦片类生物碱家族。纳曲酮的结构如下式I所示，分子量为341.40。
Figure BDA0003124034410000011
作为对μ受体具有高亲和力的竞争性拮抗剂，纳曲酮具有与其他完全激动剂(如吗啡或海洛因等)竞争的强大潜力。纳曲酮的拮抗作用是纳洛酮(naloxone)的两倍，适用于以多种剂型治疗鸦片类成瘾症和酒精成瘾，例如Revia(口服片剂)和Vivitrol(肌肉内注射)。Vivitrol的临床剂量(Cmax)为380mg，是纳曲酮在28天内每日口服剂量(即50mg)的3到4倍。另外，盐酸纳曲酮的各种产品也已被公开，包括盐酸纳曲酮和其他化合物的组合，例如Contrave(口服片剂，盐酸纳曲酮8mg和盐酸安非他酮(bupropion)90mg)、Embeda(口服胶囊，盐酸纳曲酮与硫酸吗啡的比例为25：1)和Troxyca ER(口服胶囊，1.2mg盐酸纳曲酮和10mg盐酸羟考酮)。这些产品适用于肥胖症或中度至重度疼痛。作为无激动剂活性的非选择性鸦片类拮抗剂，纳曲酮与鸦片类完全激动剂(例如美沙酮)或鸦片类部分激动剂(例如丁基原啡因)组合使用，以减少鸦片类药物在治疗过程中的滥用。
先前的研究公开了各种纳曲酮衍生物，其中较常见的是通过形成酯键连接而修饰3-羟基。合成这些酯类衍生物并将其与纳曲酮及其盐酸盐进行比较。1987年，Hussain等人在期刊(J.Pharm.Sci.(1987),75(5),356-358)中发表有关纳曲酮的3-烷基酯类衍生物的文章，如下式II所示，其中R代表邻胺苯甲酸酯、乙酰水杨酸酯、苯甲酸酯或新戊酸酯。这些衍生物提供作为前药，旨在改善纳曲酮的物化特性，并提高狗的口服生物利用率。
Figure BDA0003124034410000021
Stinchcomb等人在期刊(J.Pharm.Sci.(2002),91(12),2571-2578)公开如上式II所示的纳曲酮-3-烷基酯前药，其中R表示乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯或庚酸酯。这些纳曲酮衍生物改善了纳曲酮的物化特性，并提高了体外的人类皮肤渗透率。完整皮肤中纳曲酮的再生程度为28％至91％。
Valiveti等人在期刊(J.Control.Release(2005),102(2),509-520)公开在无毛天竺鼠中体内经皮给药上式II所示的三种纳曲酮的3-O-烷基酯前药，其中R表示乙酸酯、丙酸酯或己酸酯。在天竺鼠中静脉内给药和经皮治疗系统(transdermal therapeuticsystems,TTS)的局部给药后，检测了纳曲酮和纳曲酮的3-O-烷基酯前药的药代动力学参数。体内研究结果显示纳曲酮的平均稳态血浆浓度。这些纳曲酮血浆浓度维持48小时。
另外，在不同的专利中已经公开了数种C3-酯化的纳曲酮衍生物及其应用。例如，授予Zynerba Pharmaceuticals Inc.的欧洲专利号2064215B1描述了上述式II中所示的纳曲酮前药，其中R表示新戊酸酯、异戊酸酯、2-乙基丁酸酯、异丁酸酯、异丙氧基碳酸酯或叔丁基氧基碳酸酯。纳曲酮及其前药作为鸦片类拮抗剂与鸦片类激动剂(如丁基原啡因或其前药)组合使用，用于经皮给药以治疗鸦片类成瘾症或酒精成瘾。
在授予肯塔基大学研究基金会的美国专利号6,569,449B1中也公开了纳曲酮酯衍生物。在该美国专利中，纳曲酮以酯修饰，如上式II所示，R代表戊酸酯或庚酸酯。体外扩散研究表明，与纳曲酮相比，前药戊酰-纳曲酮通过皮肤样本经皮给药时，纳曲酮累积量增加了约八倍。用于经皮给药有效量纳曲酮的这种制剂用于治疗鸦片类成瘾症和酒精成瘾。
纳曲酮有多种缓释设计，可用于治疗鸦片类成瘾症和酒精成瘾。例如，南方研究院(Southern Research Institute)开发了注射型纳曲酮微球组合物，该组合物包含于聚(D,L-丙交酯)基质中的纳曲酮和残留量的乙酸乙酯。该组合物也在美国专利号6,306,425B1中公开。在该美国专利中，人类受试者经肌肉内注射了用于临床研究的制剂，并显示出这种制剂的施用在31天内维持了纳曲酮的释放曲线(release profile)。
微球制剂技术已在授予Alkermes的多项专利中公开。例如，美国专利号6,264,987B1公开了包含纳曲酮和具有选定分子量的聚合物的控释微粒产品。另外，美国专利号7,799,345B2公开了一种将纳曲酮、微粒和水性注射媒介物混合的注射型悬浮液，其中注射媒介物由水、黏度增强剂、润湿剂和张力调节剂组成。此外，美国专利号7,919,499B2公开了纳曲酮的注射型微球悬浮液，即Vivitrex，其利用了Medisorb的专有技术。该制剂用于治疗酒精成瘾，并且按月通过肌肉内注射给药。
BioCorRx Inc.开发了缓释纳曲酮植入物BICX102，用于治疗鸦片类成瘾症和酒精成瘾。该植入物可以通过手术置入患者的上臂，提供3个月和6个月的释放曲线。此外，BioCorRx Inc.还开发了注射型纳曲酮BICX101。该制剂是肌肉内注射型悬浮液或皮下注射型悬浮液，利用TheraKine的专利微递送技术，可将治疗血浆浓度维持长达3个月。该技术也公开在美国专利公开号2017/0065579A1中。
Akala等人在期刊(Drug Dev.Ind.Pharm.(2011),37(6),673-684)中公开载有纳曲酮的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)微球。体外可利用性的研究表明，该药物能够持续释放30到150天。此药物输送系统将对酒精成瘾患者有用。
Liu等人在期刊(Drug Dev.Ind.Pharm.(2006),32(1),85-94)公开注射到大鼠皮下区域的纳曲酮聚(丙交酯)微球。大鼠血浆浓度显示纳曲酮浓度持续28天超过2ng/mL。生物可降解的储库(depot)系统可以提供对鸦片类药物依赖性的长期治疗。
纳曲酮的缓释制剂已提供用于相关领域的治疗。然而，这些制剂仍然存在缺点，例如制造过程复杂、给药程序难以实现、药物载量低和释放曲线存在波动。在临床研究中，Vivitrol的有效血浆浓度水平仅限于一个月。因此，本公开内容为需要各种治疗方案的患者提供了包含3-酰基-纳曲酮衍生物的纳曲酮制剂，其具有从一周到数个月的不同治疗持续时间。例如，本公开提供的纳曲酮制剂在一次注射后具有持久的持续时间，可用于治疗鸦片类成瘾症或酒精成瘾。
发明内容
本公开提供了包含3-酰基纳曲酮衍生物或其药学上可接受的盐和生物相容性溶剂的注射型缓释药物制剂。
在本公开的具体实施例中，注射型缓释药物制剂进一步包含生物相容性聚合物材料。
在本公开的具体实施例中，3-酰基纳曲酮的药学上可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐和乙酸盐，但不限于此。
本公开的注射型缓释药物制剂提供了3-酰基纳曲酮前药的持续释放至少一个星期至数个月。因此，本公开的注射型缓释药物制剂提供了可实现的给药程序、持续释放曲线和长时间的持续治疗。
本公开还提供了一种治疗鸦片类成瘾症的方法，包括将该注射型缓释药物制剂给药至有其需要的受试者。
本公开还提供了用于治疗酒精成瘾的方法，其包括将该注射型缓释药物制剂给药至有其需要的受试者。
通过所附图式和以下详细描述，本公开的其他实施方案将变得显而易见。
附图说明
图1显示根据本公开实施例2的包含各种纳曲酮衍生物的注射型缓释药物制剂的体外溶出曲线。
图2显示根据本公开实施例2的包含溶出在不同有机溶剂中的纳曲酮己酸酯的注射型缓释药物制剂的体外溶出曲线。
图3显示根据本公开的具体实施例，在小型猪中以10.3mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL023后的纳曲酮平均血浆浓度。
图4显示根据本公开的具体实施例，在小型猪中以10.3mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL024后的纳曲酮平均血浆浓度。
图5显示根据本公开的具体实施例，在大鼠中以60mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL024后的纳曲酮平均血浆浓度。
图6显示根据本公开的具体实施例，在大鼠中以120mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL004后的纳曲酮平均血浆浓度。
图7显示根据本公开的具体实施例，在小型猪中以10.3mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL023和NL024后的平均纳曲酮释放曲线。
图8显示根据本公开的具体实施例，在大鼠中以120mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL004和以60mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射NL024后的平均纳曲酮释放曲线。
具体实施方式
在本公开的具体实施例中，提供了一种纳曲酮衍生物的制剂，其在单一次剂量给药后显示出长时间的持续治疗。治疗包括鸦片类成瘾症(OUD)和酒精使用疾患(AUD，也称为酒精成瘾)。
在本公开的具体实施例中，注射型缓释药物制剂包含3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐和生物相容性溶剂。在本公开的具体实施例中，注射型缓释药物制剂包含含量下限为1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％的3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐，并且该注射型缓释药物制剂包含含量上限为99重量％、95重量％、90重量％、85重量％、80重量％、75重量％、70重量％、65重量％、60重量％、55重量％或50重量％的3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐，该含量以注射型缓释药物制剂的总重量为基准计。例如，以注射型缓释药物制剂的总重量为基准计，3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐以1重量％至99重量％、1重量％至90重量％、5重量％至90重量％、5重量％至80重量％、10重量％至70重量％、或10重量％至60重量％的量存在。
在本公开的另一具体实施例中，注射型缓释药物制剂是包含生物相容性聚合物材料且基于注射型缓释药物聚合物类的制剂。在本公开的具体实施例中，以注射型缓释药物制剂的总重量为基准计，注射型缓释药物制剂包含含量下限为1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％的生物相容性聚合物材料，并且注射型缓释药物制剂包含含量上限为95重量％、90重量％、85重量％、80重量％、75重量％、70重量％、65重量％、60重量％、55重量％、50重量％、45重量％、40重量％、35重量％、30重量％、25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％或5重量％的生物相容性聚合物材料。例如，以注射型缓释药物制剂的总重量为基准计，生物相容性聚合物材料以1重量％至10重量％、1重量％至8重量％、3重量％至8重量％或5重量％至7重量％的量存在。
在本公开的具体实施例中，3-酰基-纳曲酮或其药学上可接受的盐包含在纳曲酮的3-羟基(苯酚)基团与烷基羰基化剂或芳基羰基化(酰化)剂之间形成的酯基。
在本公开的具体实施例中，烷基羰基化剂或芳基羰基化(即酰化)剂具有式R-CO-X，其中R是烷基或芳基残基，其可以是酰氯、酸酐或酰基活性酯。烷基羰基的烷基部分可以是直链或支链烷基。在一个具体实施例中，烷基部分可包含合适数目的碳，例如1至20(C1-C20)、1至12(C1-C12)、1至10(C1-C10)、1至6(C1-C6)、1至5(C1-C5)、1至4(C1-C4)或1至2(C1-C2)。烷基羰基(酰基)的实例包括，但不限于，乙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、癸酰基或月桂酰基。芳基羰基的芳基部分包括芳基或芳基-烷基，其中烷基部分如上所定义。芳基羰基的芳基部分可包含C6-C18芳环，例如苯基或萘基。在本公开的另一具体实施例中，3-酰基纳曲酮的药学上可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、棕榈酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐，但不限于此。
在本公开的具体实施例中，可以通过常规方法合成3-酰基纳曲酮。纳曲酮或其盐可以从诸如Sigma-Aldrich的数种商业来源购买。为了制备纳曲酮衍生物，使纳曲酮(或其盐)在非亲核碱(例如三乙胺)的存在下与酰氯反应形成酯键。产物(3-酰基-纳曲酮或3-烷基羰基-纳曲酮)可用常规方法(如柱层析法)纯化。
在本公开的具体实施例中，包括3-烷基羰基-纳曲酮或3-芳基羰基-纳曲酮的3-酰基-纳曲酮或其盐可以用作前药，其将转化成母体化合物纳曲酮，即药物活性化合物。
在本公开的具体实施例中，生物相容性溶剂可以是有机溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙醇(EtOH)、丁醇、2-丁醇、异丙醇(IPA)、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯(BnBzO)、二甲基亚砜(DMSO)、丙二醇(PG)、二甲基二醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、苄醇、酯、醚、酰胺、碳酸盐、内酰胺、磺酰基或其组合。
在本公开的具体实施例中，生物相容性聚合物材料用作赋形剂，例如聚(D,L-丙交酯)(PLA)和聚(D,L-丙交酯/乙交酯)(PLGA)。在本公开的具体实施例中，PLA和PLGA的摩尔比为75:25。在本公开的另一具体实施例中，PLA和PLGA的摩尔比为50:50。
在本公开的具体实施例中，注射型缓释药物制剂配制成用于皮下注射、肌肉内注射或皮内注射。
以下将通过实施例进一步说明本公开的具体实施例。然而，所属技术领域技术人员将理解，这些实施例仅提供用于说明，并且在不脱离本公开的范围的情况下，其他修改和变型仍然是可能的。
实施例1：纳曲酮衍生物的制备
纳曲酮衍生物使用如下所述的传统方法合成。在三颈圆底烧瓶中将盐酸纳曲酮与二氯甲烷混合，形成悬浮液，然后将其置于冰浴中冷却。接着在搅拌下将三乙胺缓慢加入三颈圆底烧瓶中，然后加入具有1至20个碳的酰氯。酯化反应在氮气环境下于环境温度进行，并以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。将有机层以盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥，接着在减压下浓缩。将3-酰基纳曲酮的粗制纳曲酮衍生物以硅胶柱层析法纯化。
实施例2：注射型缓释药物制剂的制备
将15wt％至70wt％的纳曲酮衍生物添加到玻璃小瓶中，并溶于一种或组合两种或多种的生物相容性有机溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乙醇(EtOH)、丁醇、2-丁醇、异丙醇(IPA)、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯(BnBzO)、二甲基亚砜(DMSO)、丙二醇(PG)、二甲基二醇、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和苄醇。
或者，将15重量％至70重量％的纳曲酮衍生物以及聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯/乙交酯)的生物相容性聚合物材料以75:25或50:50的摩尔比加入玻璃小瓶中，然后溶解于一种或组合两种或多种的生物相容性有机溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、丙二醇、二甲基二醇、N,N-二甲基乙酰胺和苄醇。
将混合物在环境温度下持续搅拌或稍微加热直至所有成分溶解。所得的注射型缓释药物制剂列于下表1中。
表1、注射型缓释药物制剂清单
Figure BDA0003124034410000081
Figure BDA0003124034410000091
实施例3：注射型缓释药物制剂的体外溶出试验
分别评估实施例2中所制备的制剂NL003、NL005、NL006、NL007、NL008和NL010的体外溶出曲线。将制剂NL005、NL006、NL007和NL008各自与溶出介质混合在单一试管中，该溶出介质为包含0.1％十二烷基硫酸钠和0.02％叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水，并且将制剂NL003和NL010各自与包含0.2％十二烷基硫酸钠和0.02％叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水的溶出介质混合在单一试管中。将每个试管在37℃的水浴中以60rpm的速度摇动。在特定时间点从每个试管中取出1mL样本，并将其施加至HPLC，以用于纳曲酮衍生物和纳曲酮游离碱分析。将每个试管重新装满1mL新鲜溶出介质。制剂NL005、NL006、NL007和NL008的溶出速率曲线显示于表2和图1中，而制剂NL003和NL010的溶出速率曲线显示于表3和图2中。结果表明，制剂NL003、NL006、NL007、NL008和NL010可持续释放纳曲酮衍生物1周至1个月以上。
表2、制剂NL005至NL008的溶出速率
Figure BDA0003124034410000101
表3、制剂NL003和NL010的溶出速率
Figure BDA0003124034410000111
实施例4：小型猪中的注射型缓释药物制剂的药代动力学曲线
将实施例2中所制备的制剂以10.3mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射至雄性兰屿(Lanyu)小型猪中。在特定时间点从颈外静脉采血。通过离心分离出血浆样本，并在冷冻条件下保存以备后用。使用LC-MS/MS分析血浆样本中纳曲酮的浓度。制剂NL023的药代动力学曲线显示在表4和图3中。结果表明，制剂NL023可提供纳曲酮持续释放2个月。制剂NL024的药代动力学曲线显示在表5和图4中。结果表明，制剂NL024可提供纳曲酮持续释放一个月。
表4、小型猪中的注射型缓释药物制剂NL023的药代动力学曲线
Figure BDA0003124034410000121
表5、小型猪中的注射型缓释药物制剂NL024的药代动力学曲线
Figure BDA0003124034410000131
实施例5：大鼠中注射型缓释药物制剂的药代动力学曲线
将实施例2中所制备的制剂以60和120mg纳曲酮/kg的剂量皮下注射至雄性CD(SD)IGS大鼠中。在特定时间点从尾静脉采集血液样本。通过离心分离出血浆样本，并在冷冻条件下保存以备后用。使用LC-MS/MS分析血浆样本中纳曲酮的浓度。制剂NL024的药代动力学曲线显示在表6和图5中。制剂NL004的药代动力学曲线显示在表7和图6中。
表6、在大鼠中的制剂NL024的药代动力学曲线
Figure BDA0003124034410000141
表7、在大鼠中的制剂NL004的药代动力学曲线
Figure BDA0003124034410000142
Figure BDA0003124034410000151
实施例6：小型猪和大鼠中的注射型缓释药物制剂的体内释放曲线
分析小型猪和大鼠的药代动力学数据，包括于特定时间点的曲线下面积(AUC0-t)，以及从时间0外推至无穷大(AUC0-∞)的血浆浓度-时间曲线下的面积。在释放曲线中的纳曲酮释放百分比通过AUC0-t与AUC0-∞的比计算。
％释放＝AUC0-t/AUC0-∞×100％
表8和图7显示小型猪中制剂NL023和NL024的体内释放曲线。表9和图8显示在大鼠中制剂NL004和NL024的体内释放曲线。在两种不同的动物模型中的释放曲线表明，该等制剂可在一周到两个月的多个期间内不断释放纳曲酮。
表8、皮下注射10.3mg纳曲酮/kg剂量的NL023和NL024至小型猪后的平均纳曲酮释放百分比
Figure BDA0003124034410000152
Figure BDA0003124034410000161
表9、皮下注射120mg纳曲酮/kg剂量的NL004和60mg纳曲酮/kg剂量NL024至大鼠后的平均纳曲酮释放百分比
Figure BDA0003124034410000162
因此，本公开的注射型缓释制剂可在单一剂量给药后维持长时间的持续治疗并提供高的药物载量。相较于肌肉内注射，皮下注射给药系统可减轻痛苦并且提供相对较小体积的制剂。此外，在小型猪中，制剂的溶出释放曲线和药代动力学曲线还证明了纳曲酮衍生物可用作前药并转化成母体化合物纳曲酮，用于至少一周至数个月的治疗。
尽管已通过有限的实施例描述了本公开，但是受益于本公开的所属技术领域技术人员将理解，可设计出不脱离如本文所述的本公开范围的其他实施例。因此，本公开的范围应仅由权利要求限定。

Claims (14)

1.一种注射型缓释药物制剂，包含3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐及生物相容性有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的注射型缓释药物制剂，其中，所述3-酰基纳曲酮包含烷基羰基或芳基羰基。
3.根据权利要求2所述的注射型缓释药物制剂，其中，所述烷基羰基的烷基部分包括具有1至20个碳原子的直链或支链。
4.根据权利要求2所述的注射型缓释药物制剂，其中，所述芳基羰基的芳基部分包括具有6至18个碳原子的芳香基。
5.根据权利要求1所述的注射型缓释药物制剂，其中，所述生物相容性有机溶剂选自由下列所组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇、异丁醇、甘油、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、丙二醇、二甲基二醇、N,N-二甲基乙酰胺、苄醇、酯、醚、酰胺、碳酸盐、内酰胺、磺酰基及其组合。
6.根据权利要求1所述的注射型缓释药物制剂，其中，基于所述注射型缓释药物制剂的总重量计，所述3-酰基纳曲酮或其药学上可接受的盐以1重量％至99重量％的量存在。
7.根据权利要求1所述的注射型缓释药物制剂，进一步包含生物相容性聚合物材料。
8.根据权利要求7所述的注射型缓释药物制剂，其中，所述生物相容性聚合物材料选自由下列所组成的组：聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯/乙交酯)及其组合。
9.根据权利要求7所述的注射型缓释药物制剂，其中，基于所述注射型缓释药物制剂的总重量计，所述生物相容性聚合物材料以1重量％至10重量％的量存在。
10.一种用于治疗鸦片类成瘾症或酒精成瘾的方法，包括将根据权利要求1所述的注射型缓释制剂给药至有此需要的受试者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述注射型缓释制剂通过皮下注射、肌肉内注射或皮内注射给药。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述注射型缓释制剂提供至少一周的持续释放曲线。
13.根据权利要求10项所述的方法，其中，所述注射型缓释制剂提供至少一个月的持续释放曲线。
14.根据权利要求10项所述的方法，其中，所述注射型缓释制剂提供至少2个月的持续释放曲线。
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