KR20200036815A - 화학색전제 - Google Patents

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KR20200036815A
KR20200036815A KR1020197038276A KR20197038276A KR20200036815A KR 20200036815 A KR20200036815 A KR 20200036815A KR 1020197038276 A KR1020197038276 A KR 1020197038276A KR 20197038276 A KR20197038276 A KR 20197038276A KR 20200036815 A KR20200036815 A KR 20200036815A
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제임스 나
데이비드 이마가와
파비오 투치
그레이엄 비톤
사티쉬 라불라
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브루인 바이오사이언시스, 인크.
더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

항암제의 국소 투여와 말초 동맥 폐색의 치료적 효과를 조합하는 화학색전 치료법이 본원에 기재된다. 입자 또는 마이크로스피어는 종양에 혈류를 제공하는 동맥을 폐색하여, 종양 산소 박탈을 일으킨다. 항혈관형성제는 본원에 기재된 바와 같은 항암 약물이다.

Description

화학색전제
본 개시내용은 암 치료 분야에 관한 것이다. 대상체에서의 암을 다루기 위한 화합물, 조성물, 및 제제가 본원에 기재된다. 또한, 본원에 기재된 화합물, 조성물, 및 제제를 사용한, 암, 구체적으로 간암의 치료 방법이 본원에 기재된다.
혈관화된 고형 종양이 많은 기관에서 나타난다. 예를 들어, 간암은 간세포 암종(HCC)으로서 또는 다른 기관, 예컨대 결장, 난소 또는 위로부터의 전이로서 발생하는 공격적인 질병이다. 치료받지 않은, 이러한 암을 갖는 환자의 예후는 좋지 않다. 외과적 절제는 HCC 및 결장직장 둘 모두의 치료를 위한 황금 표준으로 남아있다. 간 종양의 원위치(in situ) 파괴는 때때로 고주파 절제, 마이크로파 절제, 동결절제, 나노나이프 절제, 방사선색전, 및 전신 화학요법의 사용으로 가능하다. 다른 혈관화된 고형 종양은 신장암 또는 폐암에서 발견된다.
상기 치료 방법에 추가로, 화학색전(chemoembolization)은 혈관화된 고형 종양, 예컨대 HCC뿐만 아니라 다른 고형 종양의 치료에 활용되고 있는 치료 방법이다. 이 방법은 두 가지 치료 목적, 색전 효과(종양 괴사)를 통한 종양으로 혈액을 공급하는 혈관구조의 폐색, 및 색전제에 첨부된 약물 물질의 용리를 통한 종양으로의 항암 약물의 전달을 포함한다. 색전 및 약물 전달의 조합, 또는 화학색전은, 색전 단독에 비해 암 치료에 있어 더 우수한 것으로 나타났다.
화학색전 방법에서는, 색전 입자 또는 마이크로스피에 항암 약물을 로딩하여 화학색전제를 제공하고, 이어서 이를 종양의 혈액 공급에 공급한다. 이들 색전 입자 또는 마이크로스피어는 종양에 공급되는 혈관 또는 혈관들을 물리적으로 폐색시키고, 종양으로의 혈액 유동을 감소시키거나 중단시켜 괴사를 유도한다. 추가로, 색전 입자 또는 마이크로스피어로부터의 항암 약물의 분리가 또한 일어나고, 이러한 분리는 종양에 대해 국소화되기 때문에, 약물의 전신 농도 및 그에 수반되는 부작용을 최소화하면서 고농도의 약물이 달성된다.
고형 종양의 치료를 위한 색전 입자 또는 마이크로스피어에 첨부된 약하게 하전된 또는 하전되지 않은 및/또는 난 수용성인 작용제를 포함하는 화학색전제가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 고형 혈관화된 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 혈관화된 종양은 간 종양이다. 일부 구현예에서, 고형 혈관화된 종양은 간 종양을 포함하지 않는다.
하나의 양태에서, 혈관화된 고형 종양의 치료를 위한 화학색전제가 제공된다. 화학색전제는 색전 입자 또는 마이크로스피어, 이온성 상호작용 또는 다른 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되거나 첨부되는 캡슐화제를 포함하고, 캡슐화제는 리포좀이고, 치료제가 캡슐화제 내에 함유되고, 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전되거나, 또는 치료제는 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖고, 치료제는 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 또는 수니티닙인 항암제이다. 일부 구현예에서, 혈관화된 고형 종양은 간암 종양 또는 신장암 종양이다.
일부 구현예에서, 치료제는 소라페닙이다. 일부 구현예에서, 치료제는 레고라페닙이다. 일부 구현예에서, 치료제는 렌바티닙이다. 일부 구현예에서, 치료제는 티라파자민이다. 일부 구현예에서, 치료제는 수니티닙이다. 일부 구현예에서, 치료제는 카보잔티닙이다.
또 다른 양태에서, 화학색전제가 제공된다. 화학색전제는 색전 입자 또는 마이크로스피어, 이온성 상호작용 또는 다른 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되거나 첨부되는 캡슐화제, 및 캡슐화제 내에 함유된 치료 요법제를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전된다. 일부 구현예에서, 치료 요법제는 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 요법제는 하나 이상의 치료제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 양으로 하전된다. 일부 구현예에서, 항암제는 음으로 하전된다. 일부 구현예에서, 항암제는 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 또는 수니티닙으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항암제는 소라페닙, 레고라페닙, 또는 렌바티닙이다. 일부 구현예에서, 캡슐화된 치료제를 함유하는 캡슐화제는 치료제를 방출하거나 방출하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 화학색전제는 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되거나 첨부되는 비-캡슐화된 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 비-캡슐화된 치료제는 방출가능 메커니즘을 통해 화학색전제에 회합된다. 일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 폴리비닐 알코올 물질로 구성된다. 일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®, 아세탈화된 PVA(예를 들어, Contour SE™, Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), 가교된 아크릴 히드로겔(예를 들어, Embospheres™, Biosphere, 미국 매사추세츠주 로클랜드), Embozene™(Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), Oncozene™(Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), LC Beads®(BTG), TheraSphere®(BTG), HepaSphere® 및 QuadraSphere®(Merit Medical), LifePearl®(Terumo), 및 HydroPearl®(Terumo) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포좀이다.
상기 또는 본원 개시내용의 양태의 일부 구현예에서, 리포좀은 양이온성 리포좀이다. 일부 구현예에서, 양이온성 리포좀은 DOTAP와 DOPC의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 10~90% DOTAP 및 10~90% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 20~80% DOTAP 및 20~80% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 30~70% DOTAP 및 30~70% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 40~60% DOTAP 및 40~60% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 양이온성 리포좀은 약 50% DOTAP 및 50% DOPC의 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 간암의 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 본원에 개시된 양태 또는 구현예 중 임의의 것의 화학색전제를 치료 유효량으로 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서의 암 치료 방법이 개시된다. 방법은 본원의 양태 또는 구현예 중 임의의 것에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 제약상 유효량의 화학색전제가 대상체의 암의 고형 종양을 혈관화하는 혈관 내에 제시된다.
일부 구현예에서, 혈관은 간 동맥이다. 일부 구현예에서, 암은 간암이다. 일부 구현예에서, 간암은 간세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 1.5 mg/kg 체중의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 치료제의 양은 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학색전제의 제조 방법이 제공된다. 방법은, 하전되지 않거나 약하게 하전된 또는 난 수용성인 치료제를 제1 수성 매질 중에서 캡슐화제 내에 캡슐화하는 단계, 및 캡슐화된 치료제를 갖는 캡슐화제를 제2 수성 매질 중에서 색전 입자 또는 마이크로스피어와 접촉시켜 캡슐화제를 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포좀이다.
일부 양태에서, 상기 화학색전제의 제조 방법이 기재된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은, 고형 또는 반-고형 종양을 혈관화하는 혈관에 화학색전제를 제시함으로써, 혈관화된 고형 또는 반-고형 악성 종양을 포함하는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
본원에 기재되고 청구된 화학색전제는, 상기 "발명의 내용"에서 언급되거나, 기재되거나, 참조된 것들을 포함하나 그에 제한되지는 않는 많은 속성 및 구현예를 갖는다. "발명의 내용" 섹션은 포괄적인 것으로 의도되지 않으며, 본원에 기재되고 청구된 화학색전제는, 단지 예시를 목적으로 비-제한적으로 포함된 이 "발명의 내용" 섹션으로, 또는 여기에서 식별되는 특징 또는 구현예에 의해 제한되지 않는다. 추가의 구현예가 하기 "발명을 실시하기 위한 구체적인 내용"을 제목으로 하는 섹션에 개시된다.
본 개시내용의 특징은, 첨부 도면과 함께, 하기 설명 및 첨부된 청구범위로부터 더욱 완전히 명백해질 것이다. 이들 도면은 단지 본 개시내용에 따른 특정 구현예를 도시하는 것이며, 따라서 그의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고; 본 개시내용은 첨부 도면의 사용을 통해 추가적인 구체사항 및 세부사항으로 설명될 것임을 이해할 것이다. 일부 기재된 구현예에 따른 장치, 시스템 또는 방법은 여러 양태를 가질 수 있고, 이들 중 단일의 것이 반드시 장치, 시스템 또는 방법의 바람직한 속성의 원인이 오로지 되는 것은 아니다. 이러한 논의를 고려한 후, 그리고 특히 "발명을 실시하기 위한 구체적인 내용"을 제목으로 하는 섹션을 읽은 후, 예시된 특징이 본 개시내용의 특정 원리를 설명하기 위해 제공되는 방식을 이해할 것이다.
도 1은 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합된 리포좀-캡슐화된 치료제를 도시한 것이다.
도 2는 두 가지 상이한 치료제를 캡슐화하는 리포좀, 및 색전 입자 또는 마이크로스피어와 리포좀의 회합을 도시한 것이다.
도 3은 두 가지 상이한 치료제를 별도로 캡슐화하는 리포좀, 및 색전 입자 또는 마이크로스피어와 리포좀의 회합을 도시한 것이다.
도 4는 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합하는 시클로덱스트린-캡슐화된 치료제를 도시한 것이다.
도 5는 두 가지 상이한 치료제를 별도로 캡슐화하는 시클로덱스트린 분자, 및 색전 입자 또는 마이크로스피어와 시클로덱스트린 분자의 회합을 도시한 것이다.
도 6은 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합하는 리포좀-캡슐화된 치료제 및 시클로덱스트린-캡슐화된 치료제 둘 모두를 도시한 것이다.
도 7은 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합하는 리포좀-캡슐화된 치료제 및 비-캡슐화된 치료제 둘 모두를 도시한 것이다.
도 8은 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합하는 리포좀-캡슐화된 치료제 및 비-캡슐화된 작용제 둘 모두를 도시한 것이다.
도 9는 모두 색전 입자 또는 마이크로스피어와 회합하는 리포좀-캡슐화된 치료제, 시클로덱스트린-캡슐화된 작용제, 및 비-캡슐화된 작용제를 도시한 것이다.
도 10은 소라페닙의 화학 구조의 도면이다.
도 11은 레고라페닙의 화학 구조의 도면이다.
도 12는 렌바티닙의 화학 구조의 도면이다.
도 13은 티라파자민의 화학 구조의 도면이다.
도 14는 수니티닙의 화학 구조의 도면이다.
도 15는 양이온성 리포좀 내에 캡슐화되고 DC Beads®에 결합된 소라페닙의 용리의 시간 경과 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 16은 양이온성 리포좀 내에 캡슐화되고 DC Beads®에 결합된 레고라페닙의 용리의 시간 경과 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 17은 리포좀 소라페닙으로의 치료 후 72시간의 VX2 토끼 간의 사진이다.
도 18은 토끼 VX2 약동학 효능 연구에서 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
항암제의 국소 투여와 말초 동맥 폐색의 치료적 효과를 조합하는 화학색전 치료법이 본원에 기재된다. 입자 또는 마이크로스피어는 종양에 혈류를 제공하는 동맥을 폐색하여, 종양 산소 박탈을 일으킨다. 항암제는 본원에 기재된 바와 같은 항암 약물이다.
1. 정의
용어 "암"은, 통상적으로 비-조절된 세포 성장 및/또는 과증식 활성을 특징으로 하는 포유류에서의 생리적 조건을 지칭하거나 나타낸다. "종양"은 하나 또는 복수의 암성 세포를 갖는다. 암의 예는, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는, 편평세포암종(예를 들어, 편평상피세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포 암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간염, 유방암, 대장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종뿐만 아니라 두경부암을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학색전에 의해 치료될 수 있는 고형 종양 암은 육종, 암종 및 림프종이다. 혈관화된 고형 종양을 포함한 고형 종양은 신체의 임의의 조직 또는 기관, 예컨대 폐, 유방, 전립선, 피부, 간 및 결장에서 발달할 수 있다. 일부 구현예에서, 고형 종양 암은 악성 과다혈관화된 종양, 예컨대 간염 또는 간세포 암종(원발성 간암) 및 하기로부터 간으로의 전이(확산): 대장암, 유방암, 카르시노이드 종양 및 다른 신경내분비 종양, 췌장의 섬세포 종양, 안구 흑색종, 육종, 및/또는 체내 혈관 원발성 종양이다.
용어 "화학색전제"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, (a) 적어도 하나의 치료제, (b) 적어도 하나의 캡슐화제 및 (c) 색전 입자 또는 마이크로스피어를 갖는 3부분 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 캡슐화제(들)와 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 이온성 상호작용을 가능하게 하도록 캡슐화제(들)에 대하여 반대로 하전된다. 일부 구현예에서는, 하나 초과의 캡슐화제가 적어도 하나의 치료제를 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 저조한 수 용해도를 갖는 항암제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치료제는 하전된 및/또는 수용액 중에서 가용성인 항암제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 색전 입자 또는 마이크로스피어 및/또는 색전 입자 또는 마이크로스피어는 적어도 하나의 비-캡슐화된 치료제와 비-공유 상호작용한다. 일부 구현예에서, 비-캡슐화된 치료제(들)는 캡슐화제(들) 또는 색전 입자 또는 마이크로스피어에 대하여 반대로 하전된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 캡슐화된 치료제 및 임의의 다른 캡슐화된 치료제는 캡슐화제(들)로부터 방출가능하다. 일부 구현예에서, 비-캡슐화된 치료제(들)는 색전 입자 또는 마이크로스피어(들) 및 색전 입자 또는 마이크로스피어로부터 방출가능하다. 화학색전제는 본원에 개시된 구현예에 의해 추가로 설명된다.
용어 "색전 입자" 또는 "색전 마이크로스피어"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 생리적 유체와 접촉시 팽윤되어 부피가 증가할 수 있는 미립자 또는 마이크로스피어 물질을 언급하고, 일부 구현예에서는, 입자의 집합체로 혈관으로 전달시 대상체에서 혈관화된 종양으로 혈관을 전체적으로 또는 부분적으로 폐색하기에 충분히 팽윤될 수 있는 입자 또는 마이크로스피어이다. 일부 구현예에서, 색전 마이크로스피어는 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 색전 마이크로스피어는 술포네이트-변형된 폴리비닐 알코올 히드로겔 비드, 카르복실-변형된 폴리비닐 알코올-코-나트륨 아크릴레이트 비드, 및 술포네이트-변형된 N-Fil 히드로겔, 예컨대 비-제한적으로 폴리비닐 알코올(PVA)의 마이크로스피어(예를 들어, DC Beads®, BTG), 아세탈화된 PVA(예를 들어, Contour SETM, Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), 가교된 아크릴 히드로겔(예를 들어, Embospheres™, Biosphere, 미국 매사추세츠주 로클랜드), Embozene™(Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), Oncozene™(Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱), LC Beads®(BTG), TheraSphere®(BTG), HepaSphere® 및 QuadraSphere®(Merit Medical), LifePearl®(Terumo), 및 HydroPearl®(Terumo)로부터 선택된다. 마이크로스피어는 통상적으로 대략 50 마이크로미터 내지 대략 1000 마이크로미터 범위, 보다 통상적으로 대략 100 마이크로미터 내지 대략 300 마이크로미터 범위의 직경을 갖는다. 이들 및 다른 색전 마이크로스피어는 하기 구현예에 의해 추가로 설명된다.
용어 "캡슐화제"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 치료제를 캡슐화하는 유기 모이어티를 지칭한다. 적어도 하나의 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 저조한 수 용해도를 갖는 항암제이고, 유기 모이어티는 항암제 및 그 안에 캡슐화된 또는 그에 비-공유 부착된 임의의 다른 치료제를 방출할 수 있다. 순(net) 양전하를 갖는 캡슐화제는 양이온성 캡슐화제로서 언급되고, 순 음전하를 갖는 캡슐화제는 음이온성 캡슐화제로서 언급되고, 여기서 순 전하는, 캡슐화된 항암제 및 그 안에 캡슐화된 또는 그에 비-공유 부착된 임의의 다른 치료제의 국소화된 방출 동안, 방출된 항암제 및 임의의 방출된 다른 치료제(들)로부터 바람직한 치료적 효과(들)를 이끌어내기에 충분한 정도로 반대 순 전하의 색전 입자 또는 마이크로스피어와의 이온성 상호작용을 유지하기에 충분하다. 캡슐화제는 하기 양태 및 구현예 의해 추가로 설명된다.
일부 양태에서, 캡슐화제는 음이온성 캡슐화제이고, 이 작용제는 음이온성 리포좀 또는 음이온성 시클로덱스트린이다. 음이온성 리포좀 또는 시클로덱스트린은, 생리적 pH에서 수용액 중에 존재시, 음이온성 캡슐화제가 적어도, 캡슐화제(들) 내에 함유된 치료제(들)가 화학색전제가 노출되는 생리적 환경으로 방출될 때까지 색전 입자 또는 마이크로스피어와 비-공유 회합되어 유지되도록, 화학색전제의 반대로 하전된 색전 입자와의 이온성 상호작용을 위해 충분한 순 전하를 갖는다. 일부 구현예에서, 시클로덱스트린은 메틸화된 시클로덱스트린이다. 일부 구현예에서는, 시클로덱스트린의 하나 또는 복수의 히드록실 관능기가 카르복실레이트, 술포네이트, 또는 포스포네이트 관능기로 관능화된다. 일부 구현예에서, 시클로덱스트린은 α(알파)-시클로덱스트린, β(베타)-시클로덱스트린, γ(감마)-시클로덱스트린, 2-(히드록시프로필)-베타-시클로덱스트린, 메틸 2-(히드록시프로필)-베타-시클로덱스트린(라벨링 정도 4~10)(NMR에 의해 측정됨)(Sigma Aldrich, 미국), (2-히드록시프로필)-γ-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린(라벨링 정도 1.5~2.1 메틸 / 1 mol)(Sigma Aldrich, 미국), 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린(SBE-베타-CD) 또는 술포부틸에테르-감마-시클로덱스트린(SBE-감마-CD), 문헌[Sang et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2013, Vol. 34, No. 7, pages 2016-2022](그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 음이온성 시클로덱스트린, 미국 특허 번호 US3426011(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 음이온성 시클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 치료 유효량의 치료제를 포함하는 제약 조성물의 성분이다.
일부 구현예에서, 캡슐화제는 양이온성 캡슐화제이다. 일부 구현예에서, 양이온성 캡슐화제는, 생리적 pH에서 수용액 중에 존재시, 양이온성 캡슐화제가 음이온성 색전 입자 또는 마이크로스피어와 비-공유 회합되어 유지되도록, 화학색전제의 음이온성 색전 입자 또는 마이크로스피어와의 이온성 상호작용을 위해 충분한 순 양전하를 갖는 양이온성 리포좀 또는 양이온성 시클로덱스트린, 및 양이온성 리포좀 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학색전제는 적어도, 캡슐화제 내에 함유된 치료제(들)가 화학색전제가 노출되는 생리적 환경으로 방출될 때까지 음이온성 색전 입자 또는 마이크로스피어와 비-공유 회합되어 유지된다. 일부 구현예에서, 양이온성 시클로덱스트린은, 문헌[Xiao, H., et al., J Colloid Interface Sci. 2005 Mar 15;283(2):406-13](그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 중성 시클로덱스트린 중 임의의 것을 (2,3-에폭시프로필)트리메틸암모늄 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 양이온성 시클로덱스트린은, 문헌[Sang et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2013, Vol. 34, No. 7, pages 2016-2022](그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 절차에 의해 제조된다.
용어 "방지" 또는 "보호"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 전체적으로 또는 부분적으로 방지, 또는 개선, 또는 제어하는 것을 의미한다.
용어 "치료"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 치료 및 예방적, 또는 방지적 수단 둘 모두, 또는 치료적 잠재성을 갖는 것으로 의심되는 작용제의 투여를 지칭한다. 상기 용어는 방지적(예를 들어, 예방적) 및 일시적 완화 치료를 포함한다.
용어 "제약상 유효량"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료되는 질환의 증상의 개선 또는 일시적 완화를 포함하는, 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물, 또는 제약학적 작용제의 양, 및/또는 유용성을 갖고 바람직한 치료적 종점을 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고/감소시키거나; 종양 크기를 감소시키고/감소시키거나; 말초 기관으로의 암 세포 침입을 억제(즉, 어느 정도 둔화시키고 바람직하게는 중단시킴)하고/억제하거나; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 둔화시키고 바람직하게는 중단시킴)하고/억제하거나; 종양 성장을 어느 정도 억제하고/억제하거나; 암과 관련된 하나 또는 복수의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 존재하는 암 세포를 죽이고/죽이거나 그의 성장을 방지할 수 있는 정도까지, 약물은 세포분열억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료법에 대하여, 효능은, 예를 들어, 질환 진행까지의 시간을 평가하고/평가하거나 반응 속도를 측정함으로써, 결정될 수 있다.
용어 "제약상 허용가능한"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 물질 또는 조성물이, 제제를 포함한 다른 성분, 및/또는 그로 치료되는 포유류와, 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
용어 "방출가능"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 화학색전제가 캡슐화제로부터 방출된 캡슐화된 치료제(들)로부터 바람직한 치료적 효과(들)를 이끌어내기에 적합한 기간(들)에 걸쳐 생리적 조건 하에 혈청에 노출될 경우, 화학색전제로부터 방출된 치료제(들)의 방출 또는 화학색전제로부터 방출된 치료제(들)의 확산을 가능하게 하는 화학색전제의 캡슐화제의 능력을 지칭한다. 일부 구현예에서, 방출되는 적어도 하나의 캡슐화된 치료제는 항암제이고, 적어도 하나의 항암제는 약하게 하전되고/하전되거나 저조한 수 용해도를 갖고, 이는 추가로, 방출된 캡슐화된 치료제(들) 및 캡슐화제 및/또는 색전 입자에 비-공유 부착된 임의의 다른 치료제(들)의 화학색전제로부터의 확산을 가능하게 하는 화학색전제의 능력을 지칭한다.
용어 "방출가능 메커니즘"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나의 물질체(entity)가 또 다른 물질체로부터 해리될 수 있는 수단을 지칭한다. 일부 구현예에서, 방출가능 메커니즘은 치료제와 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 결합의 절단이다. 일부 구현예에서, 결합 절단은 가수분해적으로 불안정한 결합의 가수분해이다. 가수분해적으로 불안정한 결합은 에스테르, 카르바메이트, 무수물, 아미드, 및 규소-산소-탄소 결합일 수 있다. 절단은 낮은 또는 높은 pH, 에스테라제, 또는 아미다제로부터 발생될 수 있다.
용어 "캡슐화" 및 유사 용어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 저조한 수 용해도를 갖는 항암제인 치료제의 캡슐화제에 의해 둘러싸이는 것을 지칭한다. 이론에 얽매이지 않으면서, 둘러쌈은, 해당 캡슐화제를 갖는 화학색전제가 노출되는 생리적 환경(그 노출에 따라 격리된 항암제 및 다른 격리된 치료제가 그 생리적 환경으로 방출됨)으로부터 그 안에 함유된 항암제 및 임의의 다른 치료제를 전체적으로 또는 부분적으로 격리시킨다.
용어 "대상체"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"는 세포 증식성 장애 또는 감소되거나 불충분하게 프로그래밍된 세포 사멸(아포토시스)과 관련된 장애를 앓을 수 있는 또는 다른 방식으로 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예컨대 사람 및 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "세포 증식성 장애"는 세포의 원치않는 또는 비-조절된 증식이 관련되는 장애를 포함하며, 이는 감소되거나 불충분하게 프로그래밍된 세포 사멸(아포토시스)이 관련되는 장애를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 증식성 질환은 암이다. "동물"은 포유류를 포함한다. "포유류"는, 비-제한적으로, 마우스; 래트; 토끼; 기니피그; 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 유인원, 및 태아, 소아, 및 성인을 포함한다.
용어 "치료제"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 질환 또는 병태의 치료 또는 질환 또는 병태에 의해 야기되거나 질환 또는 병태의 치료의 원치않는 부작용으로부터 야기되는 증상의 완화에 유용한 생물학적 효과를 발휘하는 화학적 화합물을 지칭한다. 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 항암제를 포함한다.
용어 "항암제"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 이러한 세포 또는 인근 세포가 그 치료제에 노출될 경우 과증식 세포에 대한 세포독성 또는 세포분열억제성 효과를 발휘하는 치료제를 지칭한다. 항암제는 비-제한적으로 튜불린 붕괴제, DNA 손상제 및 단백질 키나제 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항암제는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: 탈메틸화제, 레티노이드, 항대사제, 항마이크로튜불제, 항혈관형성제, 알킬화제, 생물학적 반응 조절제, 항종양 항생제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 및 식물 화학물질, 예컨대 커큐민, 테오브로민, 테오필린, 안토시아닌(시아니딘, 말 비딘), 카로티노이드(알파-카로틴, 베타-카로틴, 베타-크립토잔틴, 루에틴, 크세아잔틴, 아스타잔틴, 리코펜), 히드록실신남산(키코르산, 쿠마린, 페룰산, 스코폴레틴), 플라본(아피게닌, 크리신, 루테올린, 다이제인, 제니스테인), 플라보놀(갈라진, 피세틴), 플라바논(에리오딕티올, 헤스페르틴, 나린게닌), 안토시아니딘(시아니딘, 펠라고니딘, 델피니딘, 페오니딘, 말비딘), 이소 플라보노이드(제니스테인, 다이제인, 글리시테인, 포르모노틴), 플라바놀(카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트), 리그난(실리마린), 페놀산(캡사이신, 엘라그산, 갈산, 로스마린산, 타닌산) 유기황화물(알리신, 글루타티온, 인돌-3-카르비놀, 이소티오시아네이트 설포라판), 피토스테롤(베타-시토스테롤), 스틸벤(프스테로스틸벤, 레스베라트롤), 잔토필(아스타잔틴, 베타-크립토잔틴), 타닌, 사포닌, 스테로이드, 플로바타닌, 테르페노이드(게란롤, 리메넨), 플라보노이드(에피카테킨, 헤스페리딘, 이소함네틴, 켐페롤, 미리케틴, 갈란긴, 피세틴) 나린진, 노빌레틴, 프로안토시아니딘, 케르세틴, 루틴, 탄게레틴), 히드록실 벤조산(갈산, 프로토카테큐산, 바닐린산, 시링산), 히드록실 신남산(p-쿠마르산, 카페산, 페룰산, 시나프산), 글리코시드, 호르몬, 면역조절제, 아로마타제 억제제, 글루코코르티코스테로이드, 사이토카인, 효소, 항안드로겐 분자, 후성유전적 조절제, 이마티닙, 소라페닙, 레고라페닙, Raf265, 베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 닐로티닙, 엘로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 에버롤리무스, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 하이드록시우레아, 류코보린 칼슘, 타목시펜, 플루타미드, 아스파라기나제, 알트레타민, 미토타네, 프로카르바진 히드로클로라이드, 메클로레타민, 티오구아닌, 카무스틴, 로무스틴, 테모졸로마이드, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 레날리도마이드, L-아스파라기나제, 타목시펜 또는 항증식제, 예컨대 라파마이신, 파클리탁셀 또는 항혈관형성제, 예컨대 아바스틴, 또는 하기를 포함하는 티로신 키나제의 억제제: 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR), 라우스(Rous) 육종 종양유전자/절단점군 영역/Abl(Src-bcr-abl), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R), FLT-3, HER-2, STATS, c-Kit, c-Met, ALK, RAS, RAF, 돌연변이 B-RAF 억제제, ETA 수용체 억제제, HIF 억제제, Syk 억제제, Tie2 키나제 억제제 등), 혈관 붕괴제(예를 들어, 플리나불린), 세포 사이클/체크 포인트 억제제, 예컨대 폴로-유사 키나제(PLK) 억제제(예를 들어, 볼라세르팁), 사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제(예를 들어, 셀리시클립, 인디루빈 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 아드리아마이신, 캄프토테신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 미톡산트론 등), 마이크로튜불 억제제, 예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈크리스틴 등), 항 대사제(예를 들어, 데시타빈, 젬시타빈, 플루다라빈 등) 텔로머라제 억제제, DNA & RNA 복제 억제제(예를 들어, 클라리트로마이신, 시타라빈, 미톡산트론 HCl, 독소루비신 등) 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, HDAC 억제제, Bcl-2 및 TNF-α 억제제, PARP 억제제, MAPK 억제제, PI3K/Akt/mTOR 억제제, 인테그라제 및 프로테아제 억제제, Wnt/Hedgehog/Notch 억제제, cAMP, 지질 신호전달 억제제(예를 들어, PKC, PIM 등), TGF-β 억제제, 화학요법 전구약물, 항산화 억제제, 예컨대 디에틸-디티오카르바메이트, 메톡시에스트라디올, 1-부티오닌 술폭시민, 3-아미노-1,2,4-트리아졸, 라파티닙, 수니티닙, 메소-테트라(3-히드록시페닐)클로린(m-THPC), 하이퍼리신, 호르몬, 면역 조절제, 아로마타제 억제제, 글루코코르티코스테로이드, 사이토카인, 효소, 항안드로겐 분자, 후성유전적 조절제, 닐로티닙, 로나파르닙, 다사티닙, 파조파닙, 아파티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 오시메르티닙, 액시티닙, 카보잔티닙, 브리바닙 알라니네이트, 에버롤리무스, 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 항암제는 하기로부터 선택된다: 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노 입자 제제), 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 히드로클로라이드), 아파티닙 디말리에이트, 아피니토(에버롤리무스), 아킨지오(네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센자(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알케란(멜팔란 히드로클로라이드), 알림타(페메트렉시드 이나트륨), 알록시(팔로노세트론 히드로클로라이드), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린(암보클로린)(클로람부실), 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화 비소, 아르제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 액시티닙, 아자시티딘, 베세넘(카무스틴), 벨레오닥, 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, 베바시주맙, 벡사로텐, 벡사르(토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙), 비칼루타미드, BiCNU(카무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 브렌툭시맙 베도틴, 뷰멜, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메틱스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, 캄파트(알렘투주맙), 캄프토사(이리노테칸 히드로클로라이드), 카페시타빈, 카보플라틴, 카르필조밉, 카무브리스(카무스틴), 카무스틴, 카소덱스(비칼루타미드), 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 히드로클로라이드), 세르바릭스, (재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라펜, 클로파라빈, 클로파렉스, 클로라(클로파라빈), 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, , 사이포스(이포스파미드), 시람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포좀, 사이토사르-U(시타라빈), 사이톡산, 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐(데시타빈), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다잘렉스, 다사티닙, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 디피브로타이드 나트륨, 데피텔리오(디피브로타이드 나트륨), 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데포시트(시타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라옥산 히드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포좀, 독스-SL(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), DTIC-돔(다카르바진), 더발루맙, 엘리텍(라스부리카제), 엘렌스(에피루비신 히드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트로보팍 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 엔잘루타마이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 얼비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 엘로티닙 히드로클로라이드, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세르(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 에버롤리무스, 에비스타(랄록시펜 히드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 히드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실), 파레스톤(토레미펜), 프리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세북시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 폴로틴(프랄라트렉세이트), 풀베스트란트, 가르다실(재조합 HPV 4가 백신), 가르다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가싸이바(오비누투주맙), 제피티닙, 젬시타빈 히드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬자(젬시타빈 히드로클로라이드), 길로트립(아파티닙 디말레이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글루카피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만지올(프로프라놀롤 히드로클로라이드), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 히캄틴(토포테칸 히드로클로라이드), 하이드리아(하이드록시우레아), 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 튜세탄, 이브루티닙, 이클루식(포나티닙 히드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 히드로클로라이드), 이다루비신 히드로클로라이드, 이델라리십, 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모겐 라허파렙벡), 인리타(액시티닙), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터루킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오드 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(제피티닙), 이리노테칸 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩소리티닙 포스페이트), 제브타나(카바지탁셀), 캐싸일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 히드로클로라이드), 케피반스(팔리퍼민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프로라이드 아세테이트, 레블란(아미노레불린산), 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드), 루프론(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-3 개월(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-4 개월(류프로라이드 아세테이트), 린파르자(올라파립), 마르키보(빈크리스틴 술페이트 리포좀), 마툴란(프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멕키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 히드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스, 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미토마이신 C, 미톡산트론 히드로클로라이드, 미토자이트렉스(미토마이신 C), 모조빌(플레릭사포르), 무스타젠(메클로레타민 히드로클로라이드), 무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 미로사르(아자시티딘), 마일로타르그(젬투주맙 오조가마이신), 나노 입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화 나노 입자 제제), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르, 네프피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드, 뉴포젠(필그라스팀), 넥사바(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타마이드), 닐로티닙, 닐루타마이드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), 엔플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 온카스파(페가스파가제), 온단세트론 히드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀), 온탁(데닐류킨 디프티톡스), 옵디보(니볼루맙), 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노 입자 제제, 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 파미드로네이트 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라틴, 파조파닙 히드로클로라이드, 페가스파가제, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉시드 이나트륨, 퍼제타(페르투주맙), 페르투주맙, 플래티놀, 플래티놀-AQ, 플레릭사포르, 포말리도마이드, 포말리스트, 포나티닙 히드로클로라이드, 포트라자(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로마타(엘트로보팍 올라민), 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로벤지(시푸루셀-T), 퓨리네톨(메르캅토퓨린), 푸릭산(메르캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 히드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 레블리미드 (레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리툭산(리툭시맙), 리툭시맙, 롤라피탄트 히드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 히드로클로라이드), 룩소리티닙 포스페이트, 스클레로졸 흉막내 에어로졸(실툭시맙), 시푸루셀-T, 소마툴린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙, 소라페닙 토실레이트, 스프라이셀(다사티닙), 스테리탤크, 스티바가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 시노비어(탈리도마이드), 신리보(오마세탁신 메페숙시네이트), 타블로이드(티오구아닌), 타핀라(다브라페닙), 타그리소(오시메르티닙), 탈리모진 라허파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타세바(엘로티닙 히드로클로라이드), 타그로린(벡사로텐), 타시냐(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소텔(도세탁셀), 티쎈트릭(아테졸리주맙), 테모달(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오테파, 티라파자민, 토포테칸 히드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙, 토텍(덱스라옥산 히드로클로라이드), 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드, 트레멜리무맙, 트리세녹스(삼산화 비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, 반데타닙, 바루비(롤라피탄트 히드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), 벨반(빈블라스틴 술페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 술페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 비아두르(류프로라이드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 술페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 술페이트), 빈크리스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 히드로클로라이드), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잴코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 여보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(지브-아플리버셉트), 작시오(필그라스팀), 젤보라프(베무라페닙), 제바린(이브리투모맙 튜세탄), 진카드(덱스라옥산 히드로클로라이드), 지브-아플리버셉트, 조프란(온단세트론 히드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 조린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 자이티가(아비라테론 아세테이트), 및 이들의 조합.
"생리적 pH"는 인체내에서 통상적으로 우세한 pH이다. 이는 대략 7.4이다.
"신세포 암종"(RCC)은 원뇨를 수송하는 신장 내의 매우 작은 관의 일부인 근위곡요세관의 내벽에서 유래되는 신장암이다. RCC는 대략 90~95%의 사례의 원인이 되는 성인에서 가장 통상적인 유형의 신장암이다.
용어 "항암제"는 또한, 모노클로날 항체, 항체 단편(scFv 포함), 및 큰 분자량의 단백질 스캐폴드 및 단백질 구성체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료적 생물제제의 사용을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제 또는 생물학적 생성물은 백신, 혈액 및 혈액 성분, 알레르겐, 체세포, 유전자 요법, 조직, 및 재조합 치료적 단백질과 같은 생성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제는 올리고뉴클레오티드, siRNA, RNA 또는 DNA 압타머, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드, siRNA, 또는 RNA 또는 DNA 압타머는 길이가 8 염기쌍 내지 300 염기 쌍일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제는 Cas9 단백질(화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)으로부터의 CRISPR-연관 단백질-9 뉴클레아제(Cas9))의 존재 하에서의 RNA 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제는 당, 단백질, 또는 핵산 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제는 세포 및 조직을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료적 생물제제는 각종 천연 공급원인 인간, 동물, 또는 미생물로부터 단리된다.
용어 "약하게 하전된"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 상온 및 상압에서 pH 7에서 완충된 수성 매질과 접촉시 그 화합물 내에 양으로 또는 음으로 하전된 중심을 형성하도록 완전히 또는 부분적으로 이온화될 수 없는 헤테로원자를 갖는 화합물의 이온화 상태를 지칭하거나, 또는 관능기(들)의 짝산(들)의 pKa가 약 2 내지 약 -2로 약한 염기성인 관능기(들)를 갖거나 약 8 내지 약 12의 pKa를 갖는 약한 산성인 관능기(들)를 갖는다. 상온 및 상압에서 pH 7에서 완충된 수성 매질과 접촉시 적어도 부분적 이온화가 가능한 관능기를 갖지 않는 화합물은 하전되지 않은 것으로 고려된다. 화합물의 전하는 또한, 화합물이 존재하는 매질의 유전율의 함수일 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 물, 완충액, 링거액, 에톡실화 오일, 올리브 오일, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 매질 중에 있다.
용어 "수용성", "수 용해도", 및 유사 용어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 생리적 pH 및 상온 및 상압에서 수성 매질 중에서 용질로서 작용하는 화합물의 능력을 지칭하며, 화합물 용질의 수소 결합 공여체/수용체 관능기와 용매 물 분자 사이의 극성 및/또는 수소 결합 상호작용을 통해 그리고/또는 수성 매질과 접촉시 적어도 부분적으로 양으로 하전된 또는 음으로 하전된 중심의 획득을 통해 그와 같이 할 수 있다. 생리적 pH 및 상온 및 상압에서 수성 매질 중에서 용해를 위해 필요한 용매의 질량부 대 화합물의 질량부가 10:1 이하 내지 약 30:1의 범위인 경우 화합물은 수용성인 것으로 고려된다. 상기 비율이 30:1 내지 약 100:1의 범위인 경우에는 화합물이 드물게 가용성인 것으로, 약 100:1 내지 약 1000:1의 범위인 경우에는 약간 가용성인 것으로, 약 1000:1 내지 약 10,000:1의 범위인 경우에는 매우 약간 가용성인 것으로, 그리고 상기 범위를 넘어서는 경우에는 실용상 불용성인 것으로 고려된다. 물 중에서 드물게 가용성인 치료적 화합물은 저조한 수 용해도를 갖는 것으로 고려된다. 화합물 또는 화합물의 조합은, 드물게 가용성인 또는 매우 약간 가용성인 경우 낮은 "용해도"를 갖거나 "난 수용성"인 것으로 고려된다. 수용성은 물(수성)에 대하여 또는 다른 가능한 용매에 대하여 정의될 수 있다.
용어 "리포좀"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 각각 극성 헤드 기에 의해 캡핑되고, 하나의 소수성 모이어티의 극성 헤드 기는 외부 수성 환경을 향해 외향 돌출되면서, 인접한 소수성 모이어티는 그의 극성 헤드 기가 내향 돌출되도록 교호 방식으로 배열된 복수의 소수성 모이어티 사이에 반 데르 발스 상호작용에 의해 형성된 양친매성 구형 또는 거의 구형 이중층을 특징으로 하는 입자를 지칭한다. 리포좀은 그의 라멜라성(단일- 및 다중-라멜라 소포체), 크기(소형, 중간, 또는 대형) 및 극성 헤드 기의 전하(음이온성, 양이온성 및 중성)에 따라 분류될 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀 입자는, 이중층의 유동성에 영향을 주기 위해 선택적인 소수성 성분이 이중층 내에 매립되도록 리포좀 입자의 2개의 소수성 모이어티 사이에 각각 개재된 다른 소수성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 리포좀은, 치료제를 외부 수성 환경으로부터 분리하도록 그 치료제를 그의 내부에 캡슐화함으로써 약하게 하전된 또는 하전되지 않은 및/또는 난 수용성인 치료제를 캡슐화한다. 리포좀 입자는 통상적으로 약 0.025 um 내지 약 2.5 um 범위의 직경을 갖고, 여기서 소수성 모이어티는 선형 또는 약간 분지화된 포화 탄화수소이다. 일부 양태에서, 리포좀 입자는, 길이가 리포좀 입자의 바람직한 직경에 기초하여 선택되는 아실 사슬을 갖는 포화 인지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 인지질은 하기로부터 선택된다: 대두 포스파티딜콜린(SPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC), 에그 스핑고미엘린(ESM), 에그 포스파티딜콜린(EPC), 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 디미리스토일 포스파티딜글리세롤(DMPG), 디팔미토일 포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일 포스파티딜글리세롤(DOPG), 디스테아로일 포스파티딜글리세롤(DSPG), 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE), 디미리스토일 포스파티딜세린(DMPS), 디팔미토일 포스파티딜세린(DPPS), 디올레오일 포스파티딜세린(DOPS), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판(DOTAP), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염)(DMPA.Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염)(DPPA.Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염)(DOPA.Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(나트륨 염)(DMPG.Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(나트륨 염)(DPPG.Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(나트륨 염)(DOPG.Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(나트륨 염)(DMPS.Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(나트륨 염)(DPPS.Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(나트륨 염)(DOPS.Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(글루타릴)(나트륨 염)(DOPE-글루타릴(Na)2), 1',3'-bis[1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포]-sn-글리세롤(암모늄 염)(테트라미리스토일 카르디올리핀(Na)2), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)(DSPE-mPEG-2000, Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-5000](암모늄 염)(DSPE-mPEG-5000·Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[말레이미드(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)(DSPE-말레이미드 PEG-2000, Na), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판(클로라이드 염)(DOTAP, Cl), 1,2-디헥사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DHPC), 및 이들의 혼합물, 및 이들의 염.
용어 "비-공유" 상호작용은 이온 결합, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 파이-파이 스태킹, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-4극자 상호작용, 4극자-4극자 상호작용, 다중극자-다중극자 상호작용, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 이온성 상호작용(또는 이온 결합)은 반대로 하전된 이온 사이의 정전기 인력이 관련되는 화학 결합의 유형이며, 이온성 화합물에서 나타나는 일차적 상호작용이다. 이온은 하나 이상의 전자를 얻은 원자(음으로 하전된 음이온으로서 알려짐) 및 하나 이상의 전자를 잃은 원자(양으로 하전된 양이온으로서 알려짐)이다. 이러한 전자 전달은 공유원자가와 대조되는 전자가로서 알려져 있다. 가장 간단한 경우, 양이온은 금속 원자이고, 음이온은 비-금속 원자이지만, 이들 이온은 보다 복잡한 성질을 가질 수 있다. 간단히 말해서, 이온 결합은 두 원자 모두에 대하여 전체 원자가 껍질을 얻기 위한 금속으로부터 비-금속으로의 전자 전달이다.
용어 "패키지 삽입물"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 생성물의 사용과 관련된 지시, 용도, 투여량, 투여, 배합금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 이러한 치료적 생성물의 상업적 패키지 내에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭한다.
치료를 "필요로 하는 대상체"는, 종양, 고형 종양 또는 암성 고형 종양을 갖는 동물, 바람직하게는 인간이다.
용어 "치료 요법제"는 "치료제" 또는 하나 이상의 "치료제들"을 포함한다. "치료제"는, 가능하게는 "제약 조성물"로서, 제약상 유효량으로 투여시 본 개시내용에 따른 질환 치료에 있어 특정 효능을 가질 수 있는 화합물이다.
용어 "혈관화" 또는 "혈관화된"은 혈관이 제공된 또는 혈관이 만들어진 것(조직 또는 구조)을 의미한다.
2. 설명 및 구현예
세 가지 요소: (a) 색전 입자 또는 마이크로스피어, (b) 캡슐화제 및 (c) 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 저조한 수 용해도를 갖는 하나 이상의 적합한 치료제로 구성된 치료 요법제를 포함하는 화학색전제가 본원에 개시된다. 색전 입자 또는 마이크로스피어는, 이러한 입자 또는 마이크로스피어의 집합체가 혈관 또는 모세관을 폐색할 수 있는 임의의 물질의 조성물일 수 있고, 이는 혈관 또는 모세관 내에서 혈액에 노출시 집합체의 복수의 입자 또는 마이크로스피어가 팽윤됨으로써 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 물질 폴리비닐 알코올(PVA)로부터 제조된다. 예시적 PVA 마이크로스피어는 Biocompatibles UK Ltd.에 의해 제조된 DC Beads®이다. DC Beads®는 음으로 하전된 술포네이트 기를 제시하고, 이는 양으로 하전된 캡슐화제에 결합하며, 이는 적어도 하나의 치료제를 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전된 항암제이다. 일부 구현예에서, DC Beads® 상의 음으로 하전된 술포네이트 기는 양으로 하전된 캡슐화제(이는 적어도 하나의 치료제를 캡슐화함) 및 캡슐화제에 의해 캡슐화되지 않은 양으로 하전된 치료제 둘 모두에 결합한다.
또 다른 예시적 색전 입자 또는 마이크로스피어는 나트륨 아크릴레이트 알코올 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 나트륨 아크릴레이트 알코올 공중합체는, 비닐 아세테이트 및 메틸 아크릴레이트의 공중합으로부터 형성된 나트륨 아크릴레이트 알코올 공중합체 입자인, Merit Medical(미국 유타주)에 의해 제조된 HepaSphere™ 마이크로스피어이다. HepaSphere는 음으로 하전된 것이고, 양으로 하전된 치료적 조성물에 결합할 수 있다. HepaSphere는 습윤시 그의 건조 크기의 4배까지 팽창할 수 있다. 일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 비-구형 관능화된 폴리비닐 알코올 비드, 예컨대 Merit Medical(미국 유타주)에 의해 제조된 Bearing nsPVA Embolization Particles™이다.
일부 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 미국 특허 공개 번호 US 20120093932(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 나트륨 알기네이트 마이크로스피어이다.
일부 구현예에서, 색전 입자는, Oncozene™(Boston Scientific, 미국 매사추세츠주 네이틱)으로서 알려진, 유기 퍼플루오린화 중합체(Polyzene®-F)로 코팅된 히드로겔 마이크로스피어이다.
일부 구현예에서, 평균 비드 직경(광 산란에 의해 측정됨, 예를 들어, Wyatt Dawn Heleos II)은 50 내지 1000 마이크로미터이다. 일부 구현예에서, 평균 비드 직경은 70~150 마이크로미터, 100~300 마이크로미터, 300~500 마이크로미터, 또는 500~700 마이크로미터, 또는 상기 언급된 값들 사이의 임의의 범위이다.
본 개시내용의 화학색전제는, 예를 들어, 간암의 치료에서 유용할 수 있다. 간 조직은 간문맥 및 간 동맥을 통해 산소 및 영양소를 공급받으며, 이 중 후자는 대동맥으로부터 직접 나온다. 정상 간 조직은 주로 간문맥으로부터 혈액을 수용하지만, 종양 조직은 주로 간 동맥으로부터 혈액을 수용한다. 따라서, 항암 약물이 화학색전제의 형태로 간 동맥으로 선택적으로 전달되면, 간문맥을 차단할 필요없이 종양을 항암 약물에 노출시키면서 종양이 선택적으로 영양소 부족이 된다. 정상 간 조직에 대한 피해를 최소화하면서 순 효과가 항암 약물의 유효성을 증가시킨다.
카테터경유 동맥 화학색전(TACE)에서는, 카테터를 서혜부 내 대퇴부 동맥 내에 삽입하고, 간 동맥으로 지향시킨다. 간 동맥에 도달한 후, 혈관 조영제를 주입하여 적절한 화학색전 치료 프로토콜을 결정하기 위해 간 종양의 위치, 크기, 및 혈관화에 대한 정보를 얻는다. 이어서, 약 1 mm의 두께를 갖는 얇은 튜브를 화학색전제 형태의 항암 약물 전달을 위해 카테터 내에 삽입한다.
임상 화학색전 프로토콜은 화학색전제로서의 독소루비신- 또는 이리노테칸-코팅된 입자 또는 마이크로스피어의 사용을 포함한다. 이들 두 항암 약물은 이들의 염기성 아민 성분으로 인해 생리적 조건 하에 양으로 하전되고, 이들 양으로 하전된 약물을 음으로 하전된 색전 입자 또는 마이크로스피어와 조합함으로써, 화학색전 절차에서의 사용을 위해 약물 코팅된 색전 물품을 생성한다. 불행히도, 이리노테칸 및 독소루비신 둘 모두가 임상 연구에서 HCC 치료에 있어 효과적인 것으로 나타나지 않았다.
많은 다른 항암제를 포함한 일부 중요한 치료제는, 단지 약하게 염기성 또는 약하게 산성인 관능기를 함유하거나 생리적 조건 하에 하전되지 않은 및/또는 난 수용성이고, 따라서 상보적 전하를 갖는 색전 입자 또는 마이크로스피어 상으로 쉽게 로딩될 수 없다. 이들 치료제는 이들의 산성 또는 염기성 관능기 및/또는 가용화 관능기의 부재로 인해 난 수용성이고, 이는 수성 환경에서 색전 입자 또는 마이크로스피어와의 비-공유 회합에 의존하는 화학색전제의 제조에 있어 당업계에서의 큰 도전과제를 제시한다.
소라페닙은 TACE에 대해 부적격인 HCC의 진행 단계에서 환자에게 주어지는 치료제이다. 소라페닙은 전체적 생존을 연장시키는 것으로 나타났지만; 이 약물은 전신 투여로부터 심각한 부작용을 가지며 저조하게 용인된다. TACE 후 소라페닙의 첨가를 적어도 5개 랜덤화 통제 시험에서 시도하였지만 소용이 없었다. 인간에서, 소라페닙과 같은 작용제를 사용하는 색전은, 이들이 구매가능한 색전 물질 상에 로딩될 수 없기 때문에 수행되지 않았다. 실제로, 현재 구매가능한 약물 용리 색전(DEE)은 약물 로딩을 위해 전하 및 수 용해도를 필요로 한다. 따라서, TACE에 사용되는 작용제는 HCC에 대해 실제로 효과적인 작용제보다는 비드 상으로 로딩될 수 있는 약물로 제한된다.
이를 다루기 위해, 본원에 개시된 방법은, 간 종양을 포함하거나 배제할 수 있는 고형 혈관화된 종양의 치료를 위한, 신규한 화학색전제를 생성하도록 약하게 하전된 또는 하전되지 않은, 및/또는 난 수용성인 치료제를 색전 입자 또는 마이크로스피어 상으로 로딩하는 것을 개발하였다. 또한 간 종양을 포함하거나 배제할 수 있는 고형 혈관화된 종양의 치료를 위한, 색전 입자 또는 마이크로스피어 상으로 로딩된 약하게 하전된 또는 하전되지 않은, 및/또는 난 수용성인 치료제와 별도로 또는 그와 조합하여, 하전된 및/또는 수용성인 치료제를 색전 입자 또는 마이크로스피어 상으로 로딩하는 방법이 본원에 개시된다.
이전에는 화학색전에 사용되지 않았던, 그러나 유리 약물로서 투여시 특정 유형의 고형 혈관화된 종양에 대하여 적합한 효능을 나타내는 치료제에 대한 담체로서 색전 입자 또는 마이크로스피어를 포함하는 신규한 화학색전제가 본원에 개시된다. 본 개시내용의 방법은 임의의 항암제와 상용성이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 물 중에서 불용성 또는 난 수용성인, 또는 다른 방식으로 색전 입자에 저조하게 결합하는 항암제이다. 일부 양태에서, 항암제는 하전되고/하전되거나 수용액 중에서 가용성이다. 일부 양태에서, 항암제는 양으로 또는 음으로 하전된 캡슐화제에 의해 캡슐화되어 캡슐화로부터 생성된 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제를 형성하고, 이는 반대로 하전된 색전 입자 또는 마이크로스피어에 비-공유 부착되어 화학색전제를 제공한다.
일부 양태에서, 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제는 색전 입자 또는 마이크로스피어와 비-공유 상호작용을 형성하여 화학색전제를 제공한다.
일부 양태에서, 화학색전제는 색전 입자 또는 마이크로스피어를 포함한다. 일부 양태에서, 화학색전제는 캡슐화제를 포함한다. 일부 양태에서, 화학색전제는, 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 난 수용성인 항암제인 하나 이상의 캡슐화된 치료제, 또는 하전된 및/또는 수용액 중에서 수용성인 치료제, 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 요법제; 및 캡슐화제를 포함한다. 일부 양태에서, 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제와 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 비-공유 상호작용은 하전된 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제와 반대로 하전된 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 이온성 상호작용으로부터 유래된다. 일부 양태에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 비-공유 이온성 상호작용을 통해 캡슐화된 치료제에 부착된다. 일부 양태에서, 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제와 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 비-공유 상호작용은 부분적으로 또는 완전히 로딩된 캡슐화제와 색전 입자 또는 마이크로스피어 사이의 수소 결합으로부터 유래된다. 일부 양태에서, 화학색전제는 비-캡슐화된 치료제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 비-캡슐화된 치료제는 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어 및/또는 캡슐화 입자 또는 마이크로스피어에 부착된다. 일부 양태에서, 비-캡슐화된 치료제는 하기로부터 선택되는 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어 작용제 및/또는 캡슐화 입자 또는 마이크로스피어에 부착된다: 이온 결합, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 파이-파이 스태킹, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-4극자 상호작용, 4극자-4극자 상호작용, 다중극자-다중극자 상호작용, 또는 이들의 조합. 일부 양태에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 하나 초과의 유형의 캡슐화제와 상호작용한다. 일부 양태에서, 하나 초과의 유형의 캡슐화제는 리포좀 또는 시클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 하나 초과의 유형의 캡슐화제 각각은 상이한 유형의 치료제를 캡슐화한다. 일부 양태에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 하나 이상의 캡슐화제를 포함하고, 캡슐화제 내의 것들과 상이한 유형의 치료제일 수 있는 비-캡슐화된 치료제와 상호작용한다. 일부 양태에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 항암제를 캡슐화한다. 일부 양태에서, 항암제는 하전되지 않거나 약하게 하전되고/하전되거나 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖는다. 일부 양태에서, 항암제는 하전되고/하전되거나 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 높은 용해도를 갖는다. 일부 양태에서, 캡슐화된 치료제는 화학색전제로부터 항암제 및 임의의 다른 캡슐화된 치료제 및 임의의 캡슐화제를 방출할 수 있는 적어도 하나의 캡슐화된 항암제를 함유한다.
2.1 치료제
본 개시내용의 조성물 및 그의 관련 제조 방법은 소분자 약물, 생물제제, 펩티드, 항체, 항체 단편(예를 들어, 단일쇄 가변 단편, 또는 scFv) 및 다른 약물 부류를 포함한 임의의 치료제에 적용가능하다. 본 개시내용은, 색전 입자 또는 마이크로스피어와 쉽게 회합하지 않는 하전되지 않은, 약하게 하전된, 및/또는 난 수용성인 항암제에 적용되기에 특히 유용한 방법을 기재한다.
이론에 얽매이지 않으면서, 캡슐화제는 물 단독에서의 치료제에 비해 용액 중에서의 치료제의 용해도를 증가시키면서, 동시에 색전 입자 또는 마이크로스피어와 이온 회합 착물을 형성한다.
일부 구현예에서, 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서, 항암제는, HCC의 치료를 위한 Bayer Healthcare(미국)가 Nexavar™로 판매하는 소라페닙이고, 이는 HCC의 치료를 위한 현재 유일하게 승인된 암 약물이다. 소라페닙은, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로-페닐)-우레이도]-페녹실}-피리딘-2-카르복실 메틸아민의 IUPAC 화학명을 갖는 비아릴 우레아이다. 소라페닙의 분자량은 464.8 g/mol이다. 소라페닙의 임상 사용은 그의 토실레이트 염을 포함할 수 있다. 소라페닙 토실레이트의 분자식은 C21H16C1F3N4O3·C7H8O3S이고, 화학식량은 637.0 g/mol이다. 소라페닙의 수 용해도는 매우 저조하지만, 산성 조건 하에 약간 증가한다. 소라페닙은 알코올 중에서는 약간 가용성이지만 폴리에틸렌 글리콜 400 중에서는 완전히 가용성이다. 이론에 얽매이지 않으면서, 소라페닙은 적어도 2가지 방식의 항-종양 활성을 나타낸다. 소라페닙은 Raf 키나제 억제제이다. 소라페닙은, 종양 세포 성장을 직접 억제하도록 RAF의 활성을 억제함으로써 RAS/RAF/MEK/ERK 신호 전달 경로를 억제한다. 소라페닙은 또한 종양의 신생혈관화를 방해하고, 그럼으로써 종양 세포 성장의 간접적 억제를 제공하는, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR-2), REGFR-3, 혈소판 유래 성장 인자 수용체β(PDGFR-β) 및 원-종양유전자 C-키트를 포함한, 종양의 신생혈관화 및 발달에 관련되는 여러 티로신 키나제 수용체의 활성 억제에 의해 종양 세포의 영양소 및 산소 공급을 결핍시킨다. 전신 적용되는 소라페닙은, 다양한 유형의 고형 종양, 예컨대 HCC, 신세포 암종, 갑상선암, 뇌, 폐, 및 섬유상 종양에 대하여 효과적인 것으로 나타났다. 소라페닙의 화학 구조를 도 10에 도시하였다.
일부 구현예에서, 항암제는 레고라페닙이다. 레고라페닙은 Bayer Healthcare(미국)가 Stivarga™로 판매한다. 레고라페닙의 구조는, 분자의 중심 고리 상에 위치하는 추가의 플루오린 원자를 가지며, 소라페닙과 유사하다. 소라페닙과 같이, 레고라페닙의 수 용해도는 저조하지만, 산성 조건에서 증가한다. 레고라페닙은 다중 수용체 티로신 키나제의 억제제이다. 전신 적용시, 레고라페닙은 다양한 유형의 종양, 예컨대 전이성 결장직장 암 및 위장관 간질 종양(FDA 승인된 두 가지 징후)에 대해 효과적인 것으로 나타났다. 레고라페닙의 화학 구조를 도 11에 도시하였다.
일부 구현예에서, 항암제는 렌바티닙이다. 렌바티닙의 화학 구조를 도 12에 도시하였다. 일부 구현예에서, 항암제는 티라파자민이다. 티라파자민의 화학 구조를 도 13에 도시하였다. 일부 구현예에서, 항암제는 수니티닙이다. 수니티닙의 화학 구조를 도 14에 도시하였다.
일부 구현예에서, 화학색전제의 제조에 하나 초과의 항암제가 사용되는 경우, 항암제 중 적어도 하나는 하전된 것이면서 수용성이다. 일부 구현예에서, 항암제는 독소루비신(Adriamycin™)이다. 일부 구현예에서, 항암제는 수니티닙(Sutent™)이다.
2.2 화학색전제로의 치료적 화합물의 로딩
일부 구현예에서는, 제1 단계에서, 치료제(들)를 수용성인, 하전된 캡슐화제 내에 캡슐화한다. 일부 구현예에서, 치료제 중 적어도 하나는 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 난 수용성인 항암제이다. 일부 구현예에서는, 치료제 및 선택된 지질을 탈수 에탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 교반 하에 10% 트레할로스 용액에 적가한다. 생성된 점성 에멀젼을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 200 nm 폴리카르보네이트 멤브레인을 사용하여 수동 리포좀 압출기를 통해 여과한다. 생성된 단일라멜라 리포좀 용액을 밤새 동결건조시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 탈염수로 처리하여 5 mg/mL의 농도로 최종 치료제를 수득한다. 액체 용액을 디캔팅하고, DC Beads®(2 mL)를 리포좀 용액으로 처리한다. 상청액 중의 치료제의 농도를 시간 경과에 따라 HPLC/MS에 의해 측정한다.
일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포좀 입자이다. 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 난 수용성인 항암제를, 캡슐화할 임의의 추가의 치료제와 함께, 리포좀을 형성할 수 있는 지질을 함유하는 수성 매질 용액 중에 용해시키거나 현탁시킨다. 다음으로, 리포좀 입자를 초음파처리 또는 압출을 사용하여 용액으로부터 형성한다.
일부 구현예에서, 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/또는 난 수용성인 항암제가 음으로 하전된 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되어야 하는 경우에는, 양이온성 지질을 사용하여 리포좀을 형성하고, 이는 양이온성 캡슐화제로서 작용할 것이다. 일부 구현예에서, 항암제가 양으로 하전된 색전 입자에 부착되어야 하는 경우에는, 음이온성 지질을 사용하여 리포좀을 형성하고, 이는 음이온성 캡슐화제로서 작용할 것이다. 일부 구현예에서, 양으로 하전된 색전 입자는 양이온성 중합체 입자이다. 일부 구현예에서, 양이온성 중합체 입자는 폴리비닐 알코올을 갖는 글리시딜-트리메틸암모늄 클로라이드(GTMAC)를 포함한다(예를 들어, 문헌[Fetehi, et al., European Polymer Journal, 47, (2011), Pages 997-1004]).
일부 구현예에서, 리포좀은 양이온성 리포좀이다. 양이온성 리포좀은 DOTAP 및 DOPC를 포함하거나 배제할 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀은 DOTAP(1,2-디올레오일-3- 트리메틸암모늄-프로판 클로라이드 염)와 DOPC(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린)의 혼합물을 포함한다. DOTAP 대 DOPC의 몰비는 약 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 또는 9:1일 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀 혼합물은 30~70% DOTAP 및 30~70% DOPC를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC는 대략 1:1의 비율로 존재한다. 일부 구현예에서, 리포좀 조성물은 콜레스테롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 안정화제를 포함할 수 있다(문헌[Al Asmari AK, Ullah Z, Tariq M, Fatani A. Preparation, characterization, and in vivo evaluation of intranasally administered liposomal formulation of donepezil. Drug Des Devel Ther 2016 10 p. 205-15] 및 문헌[Kieler-Ferguson HM, Chan D, Sockolosky J, Finney L, Maxey E, Vogt S, Szoka FC Jr4. Encapsulation, controlled release, and antitumor efficacy of cisplatin delivered in liposomes composed of sterol-modified phospholipids. Eur J Pharm Sci 2017 103 p. 85-93], 이들 둘 모두가 본원에 참조로 포함됨).
일부 구현예에서, 리포좀은 음이온성 리포좀이다. 음이온성 리포좀은 유리 지방산 및 리소인지질로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 음이온성 리포좀은 하기를 포함하거나 배제할 수 있다: 콜레스테릴 헤미숙시네이트(CHEMS), 1-스테아로일-2-히드록시-sn-글리세로-3-포스페이트(나트륨 염)(LPA), 디옥타노일글리세롤 피로포스페이트(암모늄 염)(DGPP), 5-(팔미토일옥시)옥타데칸산(5-PAHSA), 9-(팔미토일옥시)옥타데칸산(9-PAHSA), 2-히드록시올레산(나트륨 염)(2-OHOA), α-미콜산, N-올레오일글리신, N-아라키도노일글리신, 및 N-팔미토일글리신.
또 다른 구현예에서, 시클로덱스트린이 캡슐화제로서 활용된다. 시클로덱스트린은 난 수용성인 화합물을 캡슐화하고 이들 화합물에 수 용해도를 부여하는 "담체 분자"로서 사용되고 있다. 시클로덱스트린의 공동은 소수성이고, 지용성 분자를 수용할 수 있지만, 외부 가장자리는 수용성 기를 혼입하도록 화학적으로 변형될 수 있다. 공동의 크기는 캡슐화될 수 있는 화합물의 유형을 결정한다. β-시클로덱스트린의 공동 직경은 호르몬, 비타민, 및 약물 발견에서 빈번하게 사용되는 다른 약물-유사 화합물에 가장 적절한 크기인 것으로 나타났다. 따라서, 일부 구현예에서는, β-시클로덱스트린, 및 그의 보다 넓은 가장자리 상에 양이온성 기를 갖는 화학적으로 변형된 β-시클로덱스트린 유사체를 사용하여 하전되지 않거나 약하게 하전된 및/ 난 수용성인 음으로 하전된 약물 용리 비드를 캡슐화한다.
2.3 색전 입자에 대한 캡슐화제의 회합
제2 단계에서, 캡슐화된 치료제를 함유하는 캡슐화제를 색전 입자 또는 마이크로스피어에 비-공유 부착시킨다. 일부 구현예에서, 치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전되고/하전되거나 난 수용성이다. 일부 구현예에서, 부착 단계는, 색전 입자의 표면이 리포좀 또는 다른 캡슐화제로 포화되기에 충분한 시간 동안 색전 입자 또는 마이크로스피어로 약물-함유 리포좀 입자 또는 다른 약물-함유 캡슐화제를 인큐베이션시킴으로써 달성된다. 일부 구현예에서, 인큐베이션 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 20시간, 약 30시간, 약 40시간, 약 50시간, 약 60시간, 약 70시간, 약 80시간, 약 90시간, 약 100시간, 또는 상기 언급된 시간 사이의 임의의 시간이다. 캡슐화제는 색전 입자 또는 마이크로스피어 상에 흡착되거나 가역적으로 결합될 것이다. 인큐베이션은 외부 교반의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 인큐베이션은 정상 또는 향상된 중력 조건에서 수행될 수 있다. 향상된 중력 조건은, 교반 동안 반응 용액을 원심분리함으로써 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 인큐베이션은 교반하지 않으면서 실온에서 수행된다. 일부 구현예에서, 인큐베이션은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 인큐베이션은 15℃ 내지 25℃에서 수행된다.
도 1은 치료제(103)가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 리포좀(105) 내에 캡슐화된 구현예를 나타낸다.
도 2는 치료제(103) 및 또 다른 유형의 치료제(104)가, 치료제(103) 및 치료제(104) 둘 모두를 포함하는 리포좀(106) 내에 둘 모두가 캡슐화된 구현예를 나타낸다. 리포좀(106)은 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된다.
도 3은, 치료제(103)가 리포좀(105) 내에 캡슐화되고 또 다른 유형의 치료제(107)가 또 다른 유형의 리포좀(108) 내에 캡슐화되고, 리포좀(105, 108) 둘 모두가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제(103)는 소라페닙, 레고라페닙 또는 렌바티닙, 또는 이들의 조합이고, 다른 유형의 치료제(107)는 수니티닙 또는 독소루비신 또는 하전된, 수용성인, 또는 둘 모두인 다른 항암제이다.
도 4는 치료제(103)가 시클로덱스트린(109) 내에 캡슐화되고, 이는 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다.
도 5는, 치료제(103)가 시클로덱스트린(109) 내에 캡슐화되고 또 다른 유형의 치료제(104)가 또 다른 유형의 시클로덱스트린(110) 내에 캡슐화되고, 이들 둘 모두가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다.
도6 은 치료제(103)가 리포좀(105) 내에 캡슐화되고 또 다른 유형의 치료제(111)가 시클로덱스트린(112) 내에 캡슐화되고, 리포좀(105) 및 시클로덱스트린(112) 둘 모두가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다.
도 7은, 치료제(103)가 리포좀(105) 내에 캡슐화되고 치료제(113)가 캡슐화되지 않고, 리포좀(105) 및 비-캡슐화된 치료제(113) 둘 모두가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제(103)는 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 또는 이들의 조합이고, 치료제(113)는 독소루비신 또는 수니티닙 또는 하전된, 수용성인, 또는 이들의 조합인 또 다른 항암제이다.
도 8은, 치료제(103)가 시클로덱스트린(109) 내에 캡슐화되고 치료제(113)가 캡슐화되지 않고, 시클로덱스트린(109) 및 비-캡슐화된 치료제(113) 둘 모두가 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다.
도 9는, 치료제(103)가 리포좀(105) 내에 캡슐화되고 또 다른 유형의 치료제(111)가 시클로덱스트린(112) 내에 캡슐화되고 또한 또 다른 유형의 치료제(113)가 캡슐화되지 않고, 리포좀(105), 시클로덱스트린(112), 및 비-캡슐화된 치료제(113)가 모두 색전 입자 또는 마이크로스피어(101)와 회합된 구현예를 나타낸다.
화학색전제의 바람직한 구현예는, 색전 입자 또는 마이크로스피어가 DC Beads®, 아세탈화된 PVA, 가교된 아크릴 히드로겔, Embozene™, Oncozene™, LC Beads®, TheraSphere®, HepaSphere®, QuadraSphere®, LifePearl®, 및 HydroPearl®로부터 선택되고, 캡슐화제가 DOTAP 및 DOPC로부터 선택되고, 치료 요법제가 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서 포함되는 치료제는 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 독소루비신 및 수니티닙으로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예는 본원에 개시된 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다.
화학색전제의 또한 다른 바람직한 구현예는, 색전 입자 또는 마이크로스피어가 DC Beads®, Oncozene™으로부터 선택되고, 캡슐화제가 DOTAP 및 DOPC로부터 선택되고, 치료 요법제가 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 독소루비신 또는 수니티닙으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 소라페닙(Nexavar™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 레고라페닙(Stivarga™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 렌바티닙을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 소라페닙(Nexavar™) 및 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 레고라페닙(Stivarga™) 및 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 렌바티닙 및 티라파자민을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 소라페닙(Nexavar™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 레고라페닙(Stivarga™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 렌바티닙을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 소라페닙(Nexavar™) 및 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 레고라페닙(Stivarga™) 및 티라파자민을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 렌바티닙 및 티라파자민을 포함한다.
또한 다른 바람직한 구현예에서, 화학색전제는 색전 입자, 캡슐화제(들), 캡슐화된 치료제, 및 하전된 및/또는 수용성인 치료제가 비-공유 첨부된 색전 입자의 혼합물로부터 제조된다(도 7에 도시됨). 하나의 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 소라페닙(Nexavar™) 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 소라페닙(Nexavar™) 및 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 레고라페닙(Stivarga™) 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 레고라페닙(Stivarga™) 및 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 렌바티닙 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 DC Beads®이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 렌바티닙 및 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 소라페닙(Nexavar™) 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
하나의 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 소라페닙(Nexavar™) 및 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 레고라페닙(Stivarga™) 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 레고라페닙(Stivarga™) and 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 렌바티닙 및 독소루비신(Adriamycin™)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 색전 입자 또는 마이크로스피어는 Oncozene™이고, 캡슐화제는 DOTAP 및 DOPC이고, 치료 요법제는 캡슐화된 렌바티닙 및 수니티닙(Sutent™)을 포함한다.
본원에 개시된 화학색전제의 바람직한 구현예에서, 조성물은 콜레스테롤을 0~75% 범위로 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 리포좀 혼합물은 30~70% DOTAP 및 30~70% DOPC를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC는 대략 1:1 비율로 존재한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 10~90% DOTAP 및 10~90% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 20~80% DOTAP 및 20~80% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 30~70% DOTAP 및 30~70% DOPC의 범위이고 이를 포함한다. 일부 구현예에서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양은 40~60% DOTAP 및 40~60% DOPC의 범위이고 이를 포함한다.
2.4 본 개시내용의 조성물의 사용.
일단 제조되면, 본원에 기재된 화학색전제는, 고형 혈관화된 종양의 화학색전 치료에 활용된다. 일부 구현예에서, 독소루비신-로딩된 비드에 대해 개발된 방법을 입자 크기의 선택, 적당한 투여량의 선택, 치료의 시기, 투여 방법, 및 회합 절차, 예컨대 이미징에 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학색전제는 임의의 고형, 혈관화된 종양의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 레고라페닙을 포함하는 화학색전제는 HCC, 다른 기관으로부터 전이된 간에서의 종양, 전이성 결장직장 암, 또는 위장관 간질 종양의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 소라페닙을 포함하는 화학색전제는 HCC, 다른 기관으로부터 전이된 간에서의 종양, 신세포 암종, 갑상선암, 뇌암, 폐암, 또는 섬유상 종양의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 화학색전제는 대상체로의 비드 용액의 투여 동안 추적을 가능하게 하기 위해 추적자와 조합된다. 일부 구현예에서, 추적자 비드는 방사선 불투과성이다. 일부 구현예에서, 방사선 불투과성 추적자 비드는 LC Bead Lumi(BTG, 영국)이다.
2.5 조합 치료법
일부 구현예에서, 화학색전은 유일한 치료로서 사용될 수 있거나 다른 치료 옵션, 예컨대 수술(종양 절제), 표준 화학요법 및/또는 방사선요법과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학색전은 수술(종양 절제), 표준 화학요법 및/또는 방사선요법 전 및/또는 후에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 화학색전제는 단독 제약 작용제로서 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 조합은 허용 불가능한 부작용을 야기하지 않는다. 이 조합 치료법은 본원에 기재된 화학색전제 및 하나 이상의 추가의 치료제를 단일 제약 조성물 형태로 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여뿐만 아니라, 본원에 기재된 화학색전제 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체의 별도의 제약 투여 제제로, 즉 그 자체의 별도의 제약 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화학색전제 및 또 다른 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 별도의 제약 조성물로 투여될 수 있다. 예시적 치료제는, 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 카보잔티닙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
별도의 제약 조성물이 사용되는 경우, 화학색전제 및 하나 이상의 다른 추가의 치료제는 본질적으로 동일한 시간에(예를 들어, 동시에), 또는 별도로 시차를 두고(예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
용어 "표준 화학요법"은 일반적으로 특정 화학요법/화학 작용제를 사용하는 암 치료를 지칭한다. 화학요법 작용제는 암 치료에 일반적으로 사용되는 제약 작용제를 지칭한다. DNA 합성을 방해하는 암 치료를 위한 화학요법 작용제는, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포시드, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 이포스파미드, 파클리탁셀, 젬시타빈, 도세탁셀, 및 이리노테칸 및 백금계 항암제, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함한다. 다른 항암 약물은 미토마이신 C, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피티닙, 이마티닙; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙; 포유류 라파마이신 표적(mTOR)의 억제제, 예컨대 에버롤리무스; PKC의 억제제; PI3K 및 AKT를 포함한다.
용어 "표준 방사선요법"은 악성 세포의 제어를 위한 암 치료의 부분으로서 이온화 방사선을 사용하는 것을 지칭한다. 바람직하게는 이온화 방사선은 x선 또는 γ선이다. 방사선요법과 수술, 화학요법, 호르몬 요법, 또는 이들의 조합을 조합하는 것 또한 통상적이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 암 치료 방법은, 방사성 방출 이온을 함유하는 유리 마이크로스피어를 간 동맥의 대퇴동맥경유 카테터삽입을 통해 종양 혈관구조로 전달하는 절차인, 또한 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)으로서 알려진 경동맥 방사선색전(TARE)에 의한 방사선색전 비드의 공동-투여를 포함한다. 공동-투여는 방사선색전 비드 및 본원에 기재된 화학색전제의 동시 또는 별도 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 방사선색전 비드는 베타-방사선을 방출한다. 일부 구현예에서, 방사선색전 비드는 Y-90, Sr-89, 및 Ra-223으로부터 선택된 베타-방사선 방출 이온을 포함한다. 일부 구현예에서, 방사선색전 비드는 TheraSphere Y-90 비드(ITG, 영국)이다.
2.6 투여량
일부 구현예에서, 투여된 화학색전제의 용량은 1 ml 조성물 당 0.1 내지 500 mg을 포함하는 범위이다. 일부 구현예에서, 투여된 화학색전제의 용량은 1 ml 조성물 당 10 내지 100 mg을 포함하는 범위이다. 일부 구현예에서, 치료는 1 내지 5회 반복되고, 각각의 투여에 대해 투여되는 치료제의 양은 1 ml 당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 ml 당 10 내지 100 mg의 범위이다. 일부 구현예에서, 정상적인 치료에서 투여되는 화학색전제 조성물의 양은 1 내지 6 ml의 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 당 투여되는 화학색전제의 총량은 0.01 mg 내지 1000 mg을 포함하는 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 당 투여되는 화학색전제의 총량은, 25 내지 250 mg을 포함하는 범위이다. 일부 구현예에서, 용량 당 투여되는 화학색전제의 양은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 캡슐화제와 회합되는 하나 이상의 치료제의 양은 1 mg 캡슐화제 당 0.001 내지 0.5 mg의 치료제이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제와 회합되는 하나 이상의 치료제의 양은 201.1 mg의 캡슐화제 당 4.7229 mg의 치료제이다.
그러나, 본원에서 논의되는 바와 같이, 치료제의 불리한 전신 부작용은 화학색전제의 국소화된 투여에 의해 피할 수 있다.
본원에 기재된 화학색전제의 1일 용량은 물론 치료되는 대상체, 선택된 특정 투여 방식, 및 치료되는 암의 중증도 및 종류에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 대상체를 치료하고 있는 의사에 의해 결정될 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개개의 환자 반응과 함께 치료법을 개시, 중단, 조정, 또는 종료하는 방식과 때를 인지할 것이다. 본 설명의 방법에서 사용되는 임의의 화학색전제에 대하여, 치료 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정, 동물 모델, 또는 인간 대상체의 미세투여로부터 추정될 수 있다.
2.7 키트
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화학색전제 중 하나 이상을 갖는 제조 물품을 기재한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 신규한 화학색전제는 제약 조성물로서 사용된다. 본원에 기재된 제약 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학색전제를 적어도 하나의 제약상 허용가능한(즉, 비-독성인) 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 알려진 방식으로 적합한 투여량 수준으로 종래의 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 종래의 제약 제조된 애주번트 중에서 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1. 소라페닙 캡슐화 및 DC Beads ® 상의 로딩
이는 2-단계 과정을 통해 달성되었다: 1) 소라페닙을 외부 표면 상에서 양으로 하전된 캡슐화제(양이온성 리포좀) 내로 캡슐화함으로써 수용성으로 제조하고, 2) 이렇게 얻어진 복수의 로딩된 캡슐화제를 마이크로스피어(DC Beads®) 상에 회합시켰다. 이를 달성하기 위해, 소라페닙 파라-톨루엔 술포네이트 염(9.1 mg), DOTAP(1,2-디올레오일-3- 트리메틸암모늄-프로판 클로라이드 염, 100 mg) 및 DOPC(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 101.1 mg)를 에탄올(0.5 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 교반 하에 10% 트레할로스 용액(9 mL)에 적가하였다. 생성된 점성 에멀젼을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 200 nm 폴리카르보네이트 멤브레인을 사용하여 수동 리포좀 압출기를 통해 여과하였다. 생성된 단일라멜라 리포좀 용액을 밤새 동결건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 탈염수(1.82 mL) 중에서 재구성하여 5 mg/mL의 최종 소라페닙 농도를 얻었다. DC Beads®(2 mL, 광 산란에 의해 측정시 약 100~300 마이크로미터의 평균 비드 직경을 갖는 약 200,000개의 비드를 가짐)에서 가능한 한 많은 액체를 배수시키고, 리포좀 용액으로 처리하였다. 상청액 중의 소라페닙의 농도를 시간 경과에 따라 HPLC/MS에 의해 측정하였다. 대략 46시간 후, 평형에 도달하였고, 소라페닙의 로딩은 대략 52%인 것으로 나타났다. 포화에 도달하였고, 로딩 증가를 위해 보다 많은 비드가 필요할 수 있다. 용리 실험을 위해, DC Beads®를 갖는 리포좀 용액을 코튼 필터로 통과시켜, DC Beads®를 필터 상에 남겼다. 37℃로 가온된 PBS(1.0 M, pH 7.4)를 60분 동안 4 mL/분으로 비드 상으로 통과시켰다. 4개의 40 mL 바이알을 수집하고, HPLC/MS/MS에 의해 분석하여 각 샘플에서 소라페닙의 농도를 측정하였다. 10개의 3 mL 바이알을 수집하고, HPLC/MS/MS에 의해 분석하여 소라페닙에 대한 약물 용리 동력학을 확립하였다.
도 15는 시간에 따른 비드로부터 용리된 소라페닙의 분율을 나타내는 그래프이다. 비드로부터 소라페닙의 초기의 더 큰 방출 후, 실험 시간 경과에 따라 더 작은, 그러나 증가하는 양의 약물의 일정한 유동이 방출되었다. 최종 용리 시점 후 소라페닙의 대략 17%가 비드 상에 남아있었다. 종료시, 비드를 디클로로메탄으로 세척하여 남아있는 약물을 제거하였다. 이들 데이터는, 소라페닙이 초기에 4~20 μM의 고농도로, 그리고 이어서 그 후에는 더 작은 증분(0.2 μM)으로 방출됨을 시사한다(표 1). 이들 농도는 모두 HCC 세포에 대하여 시험관내에서 측정된 세포 기반 세포독성 효력에 접근하거나 훨씬 초과한다(문헌[Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M, Cao Y, Shujath J, Gawlak S, Eveleigh D, Rowley B, Liu L, Adnane L, Lynch M, Auclair D, Taylor I, Gedrich R, Voznesensky A, Riedl B, Post LE, Bollag G, Trail PA (2004) Cancer Res 64(19):7099-109], 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 1일 2회 400 mg 제공된 소라페닙(권고 치료 용량)의 인간 약동학은, 평균 t½이 27.4 h이고 혈장에서의 Cmax가 약 11.6 μM임을 나타낸다(문헌[Moore M, Hirte HW, Siu L, Oza A, Hotte SJ, Petrenciuc O, Cihon F, Lathia C, Schwartz B(2005) Ann Oncol 16(10):1688-94], 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
표 1. 비드로부터의 소라페닙 용리 동력학
로딩된 양
(mg)
개시 4.7229
시간
(분)		 용리된 양(mg) % 용리 누적 용리 %
개시 0 0 0 0
분획 B 40 3.09 65.4259 65.4259
분획 C 80 0.504 10.6714 76.0973
분획 D 120 0.0306 0.6479 76.7452
분획 E 160 0.0327 0.6924 77.4376
분획 F 200 0.00903 0.1912 77.6287
분획 G 240 0.00561 0.11878 77.7475
분획 H 280 0.000306 0.00648 77.754
분획 I
(용매 - 최종)		 320 0.2328 4.9292 82.68317
용리될 남아있는 소라페닙 0.8179 mg
실시예 2. 레고라페닙 캡슐화 및 DC Beads ® 상의 로딩
이는 2-단계 과정을 통해 달성되었다: 1) 레고라페닙(4.7229 mg)을 외부 표면 상에서 양으로 하전된 캡슐화제(양이온성 리포좀) 내로 캡슐화함으로써 수용성으로 제조하고, 2) 이렇게 얻어진 복수의 로딩된 캡슐화제를 마이크로스피어 상에 회합시켰다. 간단히, 레고라페닙(6.9 mg), DOTAP(1,2-디올레오일-3- 트리메틸암모늄-프로판 클로라이드 염, 100 mg) 및 DOPC(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 101.1 mg)를 에탄올(0.5 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 교반 하에 10% 트레할로스 용액(9 mL)에 적가하였다. 생성된 점성 에멀젼을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 200 nm 폴리카르보네이트 멤브레인을 사용하여 수동 리포좀 압출기를 통해 여과하였다. 생성된 단일라멜라 리포좀 용액을 밤새 동결건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 탈염수(1.8 mL) 중에서 재구성하여 5 mg/mL의 최종 레고라페닙 농도를 얻었다. DC Beads®(2 mL)에서 가능한 한 많은 액체를 배수시키고, 리포좀 용액으로 처리하였다. 상청액 중의 레고라페닙의 농도를 시간 경과에 따라 HPLC/MS에 의해 측정하였다. 대략 92시간 후, 평형에 도달하였고, 레고라페닙의 로딩은 대략 25%인 것으로 나타났다. 용리 실험을 위해, DC Beads®를 갖는 리포좀 용액을 코튼 필터로 통과시켜, DC Beads®를 필터 상에 남겼다. 37℃로 가온된 PBS(1.0 M, pH 7.4)를 60분 동안 4 mL/분으로 비드 상으로 통과시켰다. 4개의 40 mL 바이알을 수집하고, HPLC/MS/MS에 의해 분석하여 각 샘플에서 소라페닙의 농도를 측정하였다.
결과
표 1 및 2는 각각 40분에 걸쳐 DC Beads®로부터 용리된 소라페닙 및 레고라페닙의 농도를 나타낸다. 도 15 및 16은 각각 각 시점에서의 소라페닙 및 레고라페닙의 누적 농도를 나타낸다. 소라페닙 및 레고라페닙 둘 모두가, 비드로부터 초기의 더 큰 방출 후, 보다 소량의 약물이 방출되었고, MS/MS 방법에 대한 정량 하한(LLQ) 근처에서 평형에 도달하는 것으로 나타났다. 로딩된 소라페닙의 대략 2%만이 40분에 걸쳐 용리되었고, 이 결과는, 독소루비신의 약 4%만이 24시간 후 용리되었던, 독소루비신에 대한 이전 관찰과 일치하는 것이다.
표 2. 비드로부터의 레고라페닙 용리 동력학
로딩된 양
(mg)
개시 2.1931
시간
(분)		 용리된 양(mg) % 용리 누적 용리 %
개시 0 0 0 0
분획 B 40 1.5 68.3963 68.3963
분획 C 80 0.051 2.3255 70.7218
분획 C 120 0.00024 0.0109 70.7327
분획 E 160 0.0000628 0.00286 70.7356
분획 F 200 0.0000372 0.0017 70.7373
분획 G 240 0.0000364 0.0017 70.739
분획 H 280 0.000108 0.0049 70.7439
분획 I
(용매 - 최종)		 320 0.0776 3.5384 74.2823
용리될 남아있는 레고라페닙 0.5723 mg
이 연구에서 활용된 직경 100~300 마이크로미터의 생체적합성 PVA 히드로겔 비드(DC Beads® 100~300 마이크로미터)는 BTG/Biocompatibles Inc.에 의해 제조되며 DC Beads®로서 시판된다. 이들 비드 용액의 농도(비-희석)는 2 ml 용액 당 200,000 비드이다. 이들 생체적합성 비드는 친수성이고, 수성 매질 중에서의 조작을 필요로 한다. 비드는 양이온성 캡슐화제와의 이온성 회합을 가능하게 하기 위해 음으로 하전된 알킬 술포네이트 기로 변형되었다. 알킬 술포네이트 기의 추정 pKa 값은 DMSO 중에서 대략 1.6으로 보고되어 있고, 수성 매질 중에서는 훨씬 더 낮다. 캡슐화제의 이익 없이 색전 마이크로스피어로서 PVA 히드로겔 비드를 사용하는 색전제의 제조에 대해서는, 마이크로스피어 상에 치료제를 성공적으로 로딩하기 위한 두 가지 요건이 존재한다: 치료제는 > 5 mg/mL의 농도에서 수용성이어야 하고, 치료제는 중합체 비드 상에 알킬 술포네이트 기와 이온쌍을 효율적으로 형성하도록 충분히 염기성이어야 한다. 소라페닙은 물 중에서 거의 불용성이고, 본질적으로 중성이다(보고된 pKa 계산치 2.03, ChemAxon).
실시예 3. 티라파자민 캡슐화 및 DC Beads ® 상의 로딩
티라파자민 캡슐화 및 로딩은 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 달성된다.
실시예 4. 소라페닙 및 티라파자민을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 및 티라파자민의 캡슐화된 샘플을 실시예 1 및 3에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다.
실시예 5. 레고라페닙 및 티라파자민을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 및 티라파자민의 캡슐화된 샘플을 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다.
실시예 6: DC Beads ® 상의 독소루비신 로딩
독소루비신 히드로클로라이드 분말(Pharmacia & Upjohn, 미국 미시간주 칼라마주)의 바이알에 멸균수를 첨가하여 원하는 농도의 용액을 생성함으로써 약물-로딩 용액을 제조하였다(로딩 실험을 위해, 25 mg 독소루비신 염을 5 mL 물 중에 용해시킴. 0.043 mmol/5 mL = 8.6 mM 용액). 1 mL 부피의 비드를 시린지를 통해 흡인시키고, 가능한 한 많은 액체를 퍼징하고, 이어서 수용액 독소루비신(5 mL, 5 mg/mL 농도)을 흡인시키고 비드와 혼합하였다. 혼합물을 밀봉 바이알 내에 분배하고, 교반하지 않으면서 실온에서 로딩되도록 두고, 용액에서의 적색 착색이 사라지고 비드가 적색을 갖게 될 때까지의 시간 동안 방치하였다. 이 시간은 약물 로딩 용액 농도 및 비드 크기에 따라 달라졌다.
약물 로딩의 정도를 220 및 254 nm에서의 DAD 검출기를 갖는 UV/가시 HPLC(Agilent 1100 시리즈)에 의해 측정된 잔류 비-로딩된 약물 함량으로부터 계산하였다. 독소루비신의 추정 흡수는 25시간 후 대략 90% 로딩이었고, 91시간 후 대략 99% 로딩이었다.
실시예 7: DC Beads ® 상의 수니티닙 로딩
실시예 6에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 수니티닙을 DC Beads®에 로딩하였다. 수니티닙의 추정 흡수는 실온에서 6시간 후에 대략 99% 및 24시간 후에 >99.8%이었다.
실시예 8. 소라페닙 및 독소루비신을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 용액 및 독소루비신 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 1 및 6에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 소라페닙 로딩된 비드/독소루비신 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 9. 레고라페닙 및 독소루비신을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 용액 및 독소루비신 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 2 및 6에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 레고라페닙 로딩된 비드/독소루비신 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 10. 소라페닙 및 수니티닙을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 용액 및 수니티닙 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 1 및 7에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 소라페닙 로딩된 비드/수니티닙 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 11. 레고라페닙 및 수니티닙을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 용액 및 수니티닙 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 2 및 7에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 DC Beads®에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 레고라페닙 로딩된 비드/수니티닙 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 12. 소라페닙 캡슐화 및 Oncozene Beads™ 상의 로딩
소라페닙 캡슐화 및 로딩은 Oncozene Beads™를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 달성된다.
실시예 13. 레고라페닙 캡슐화 및 Oncozene Beads™ 상의 로딩
레고라페닙 캡슐화 및 로딩은 Oncozene Beads™를 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 달성된다.
실시예 14. 티라파자민 캡슐화 및 Oncozene Beads™ 상의 로딩
티라파자민 캡슐화 및 로딩은 Oncozene Beads™를 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라 달성된다.
실시예 15. Oncozene 화학색전제: 소라페닙 및 티라파자민을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 및 티라파자민의 캡슐화된 샘플을 실시예 1 및 3에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 소라페닙 로딩된 비드/티라파자민 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 16. Oncozene 화학색전제: 레고라페닙 및 티라파자민을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 및 티라파자민의 캡슐화된 샘플을 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 레고라페닙 로딩된 비드/티라파자민 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 17: DC Beads ® 상의 독소루비신 로딩
독소루비신을 실시예 6에 제공된 것과 같은 절차를 사용하여 Oncozene Beads™에 로딩한다.
실시예 18: DC Beads ® 상의 수니티닙 로딩
수니티닙을 실시예 17에 제공된 것과 유사한 절차를 사용하여 Oncozene Beads™에 로딩한다.
실시예 19. Oncozene™ 화학색전제: 소라페닙 및 독소루비신을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 용액 및 독소루비신 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 12 및 17에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 소라페닙 로딩된 비드/독소루비신 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 20. Oncozene™ 화학색전제: 레고라페닙 및 독소루비신을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 용액 및 독소루비신 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 13 및 17에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 레고라페닙 로딩된 비드/독소루비신 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 21. Oncozene™ 화학색전제: 소라페닙 및 수니티닙을 포함하는 치료 요법제.
소라페닙 용액 및 수니티닙 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 12 및 18에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 소라페닙 로딩된 비드/수니티닙 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 22. Oncozene™ 화학색전제: 레고라페닙 및 수니티닙을 포함하는 치료 요법제.
레고라페닙 용액 및 수니티닙 용액의 캡슐화된 샘플을 실시예 13 및 18에 기재된 바와 같이 제조하고, 별도로 Oncozene Beads™에 첨부시킨다. 각각의 로딩된 비드를 시린지를 통해 조합하여 원하는 치료 요법제를 얻는다. 레고라페닙 로딩된 비드/수니티닙 로딩된 비드의 비율은 어느 경우에도 각각 10:1 내지 1:10일 수 있다. 일부 구현예에서, 로딩은 3:1 내지 1:3 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.
실시예 23. 간암의 치료
하기 실시예는 화학색전제를 사용하는 간암 치료를 개시한다.
실시예 1 또는 2의 화학색전제를 간암을 갖는 대상체에게 투여한다. 지침을 위한 이미징을 사용하여, 카테터를 간 종양에 공급되는 혈관 내로 서혜부 내 대퇴부 동맥에 삽입한다. 화학색전제를 카테터 내에 주입한다. 화학색전제는 종양으로 직접 화학요법 작용제를 전달할 뿐만 아니라 종양 부위로의 혈류를 조절한다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회 적용을 적용하여 종양을 치료한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학색전제의 사용은 소라페닙 또는 레고라페닙의 전신 적용에 비해 부작용을 감소시킨다. 30일 후, 대상체의 간 종양 크기가 화학색전제의 투여 전날의 종양 크기에 비해 총 부피의 20~80%만큼 감소한다. 본원에 기재된 바와 같은 화학색전제의 사용은 또한, 비드 단독을 갖는 색전과 비교시, 대상체의 간 종양 크기의 감소를 증가시킨다.
실시예 24. 동물 모델 및 종양 이식
하기에 화학색전제를 사용한 동물 종양 모델에서의 시험을 기재한다.
실시예 1의 화학색전제를 토끼 간암 종양 모델에서 약물 방출 프로파일, 색전 특성 및 약리적 효능에 대해 시험하였다.
체중 3.6 내지 4.1 kg의 성체 뉴질랜드 화이트(New Zealand White) 토끼를 사용하였다. VX2 세포주를 번식시키고, 3마리 공여체 토끼의 뒷다리 내로 근육내 주사하였다. 23~25일 후, 동물을 희생시키고, 종양을 적출하고 10마리 수용체 토끼의 간 내로의 외과 이식을 위한 종양 세포 공급에 사용하였다. 종양 현탁액을 하부-검상 중간선 절개를 통해 좌측 측엽 내로 접종하였다. 수술 합병증 없이 간 종양이 모든 동물에서 발생하였다.
간 종양 이식 후 15~21일에, 10마리 토끼(5마리 토끼의 두 그룹 - 9 및 18 mg 소라페닙)에서, 외과 절단을 통해 대퇴부 동맥에 접근하고 3 F 혈관 시스로 카테터삽입하고, 그 후 2F 마이크로 카테터를 적절한 간으로 진전시켰다. 혈관촬영을 수행하였고, 간에서 과다혈관 블러쉬(blush)의 영역으로서 종양이 가시화되었다. 공통의 간 동맥으로부터 좌측 간 동맥을 선택적으로 카테터삽입하였다. 이어서, 혈관 정체가 달성될 때까지 형광 가시화 하에 수동으로 DEE 리포좀 소라페닙을 주입하였다. TACE 후, 대퇴부 동맥을 결찰시켰다. 1.4 및 3.3 mg의 총 소라페닙 농도로 주사함으로써 완전한 정체가 달성되었다. 동맥내 리포좀 소라페닙 투여는 1 mg/kg 동물 체중 미만이었다. 전신 소라페닙 수준의 약동학 측정을 위해, 동물 안락사 전에 TACE 후 선택된 시점(5분, 1, 24 및 72시간)에 혈액 샘플을 수집하였다. 희생 10분 내에, 토끼 부검을 수행하고, 조직 분석을 위해 간을 수확하였다. 치료된 종양을 추출하고, 분석을 위해 절반으로 분할하였다. 추가로, 각각의 토끼로부터 비-종양성 간 유조직의 2개의 대표적 2 cm3 샘플(하나는 간좌엽으로부터, 또한 하나는 간우엽으로부터의 것)을 조달하였다(동물 당 3개 샘플, n=30).
도 17에 나타낸 바와 같이, 이 소라페닙 전달 시스템은 이 토끼 모델에서 총체적 종양 괴사를 유도하기에 충분히 강력한 것으로 보인다. 이 사진에서, 총체적 종양 괴사는 용이하게 명백하다. 도 18은 연구의 각각의 아암(arm)에서의 소라페닙의 간 조직 및 혈장 농도를 나타낸다. 그래프 상의 막대의 각각의 쌍에서, 독자의 좌측의 막대는 1.4 mg 소라페닙 제제로 치료된 토끼의 평균치를 나타내고, 독자의 우측의 막대는 3.3 mg의 소라페닙 제제로 치료된 토끼의 평균치를 나타낸다. 약물 수준은 간 조직에 대해 ng/g으로, 그리고 혈장 수준에 대해 ng/mL로 나타내었다. 1시간에 고용량 아암(3.3 mg)에서 피크 소라페닙 혈장 농도는 284 ng/mL였고, 이는 0.61 μM과 등가이며, 인간에서 달성되는 Cmax 훨씬 미만이다. 반대로, 고용량 그룹의 간 노출은 대략 3,000 ng/g이었고, 이는 혈장에서의 약물 농도의 10배 초과이다. 이들 결과는 본 발명자들의 가설을 확인시켜주며, DEE에 가역적으로 연결된 리포좀 제제화된 소라페닙으로의 TACE가 최소의 전신 누출로 항-VEGF 작용제의 국소 전달, 및 토끼 종양 모델에서의 명백한 약물 효과를 제공함을 시사한다.
실시예 25. 토끼 간 연구
각각의 제시된 간 조직의 다수의 섹션을 평가하였다. H&E 슬라이드를 일반적 평가, 괴사 또는 손상(존재하는 경우)의 백분율 분포, 간세포 세포질 변성 및 유효 대역에 대하여 저배율(20x)로 평가한 후, 보다 고배율 평가(100x 및 400x)가 이어졌다. 트리밍 조직: 각각의 섹션이 정상 및 비정상 간 조직(존재하는 경우)으로 포함되었다. 종양이 매우 큰 경우, 인접한 총체적으로 가시적인 정상 간 조직 또는 캡슐을 갖는 종양의 대표물을 포함시켰다. 총체적으로, 2개 이상의 섹션을 횡방향 및 측방향 평면으로부터 검사하였다.
조직 샘플의 평가에 대한 몇몇 주지사항: 1) 괴사 종양의 캡슐하부 및 때때로의 섬유성 캡슐 영역에서 인식되는 생존가능 종양 세포; 2) 높은 유사분열 수치 및 다형성 세포를 갖는 매우 공격적인 신생물; 및 3) 심지어 비-영향 엽에서의 심각한 간 손상. 전이는 종종 다른 엽에서 나타났다. 결과 설명시 하기 약어가 사용된다: R: 우측; L: 엽 또는 좌측; NT: 비-종양; T: 종양; B: 블랭크; M: 내측, LLT: 좌엽 종양; P: 일부 샘플 튜브에서 나타나는 문자.
대상체 1, 샘플 RLP에서는, 하기와 같이 나타났다: 대역 3 간세포 풍선 변성, 경증, 확산성; 경증 담도 증식증을 갖는 간문맥 섬유증의 드문 병소; 및 간문맥 간염의 드문 병소, 이호성(heterophilic)으로 혼합됨, 경증.
대상체 1, 샘플 LLT P에서는, 하기와 같이 나타났다: 종양의 응고성 괴사(> 90%) 및 경색의 가시적 라인을 갖는 간 조직; 무손상 및 괴사 영역의 분리의 대역 근처에서 인식되는 생존가능 내지 반-생존가능 종양 세포의 반점형 영역; 괴사 영역의 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소; 대역 3 간세포 풍선 변성, 경증; 및 괴사 대역에 인접한 정상 간 조직에서 중등증 내지 중증 담도 증식증을 갖는 간문맥 섬유증.
대상체 1, 샘플 LLNTP에서는, 하기와 같이 나타났다: 경색의 명백한 라인을 갖는 큰 병소 광범위 급성 간 괴사 및 이호성 염증 및 괴사; 경색 영역에 인접한 정상 간 조직의 브릿징 패턴을 갖는 다중병소 내지 유착성 급성 간 괴사; 대역 2 및 3을 주로 포함함; 간문맥 혼합 및 이호성 염증이 부종 및 섬유증과 함께 인식됨; 및 괴사 영역, 병소의 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 2, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 다중병소, 급성 간 괴사의 랜덤 분포된 병소; 간문맥 섬유증, 혼합 염증 및 경증 담도 증식증; 간문맥 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소; 및 대역 3 간세포 풍선 변성, 중등증 내지 중증.
대상체 2, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 전체적 종양의 응고성 괴사 및 회합성 간 조직, 대략적; 괴사 영역의 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소; 및 상부 캡슐 및 캡슐하부 영역에서 인식되는 생존가능 종양 세포, 병소.
대상체 2, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 다중병소, 분계의 라인을 갖는 급성 간 괴사의 큰 병소 / 괴사; 간문맥 섬유증 및 혼합 염증, 다중병소; 괴사 및 비-괴사 영역의 간문맥 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소; 및 전이성 혈관 신생 병소 인식됨, 다중병소.
대상체 3, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 다중병소, 급성 간 괴사의 가변적 크기의 병소, 간문맥주위 및 중간대역; 간문맥 섬유증 및 혼합 염증, 다중병소; 및 비-괴사 영역의 간문맥 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소.
대상체 3, 샘플 LNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 10개 간문맥주위의 급성 간 괴사(몇몇 세포)의 몇몇 산발적 작은 병소; 간문맥 간염, 부종과 혼합; 및 대역 3 간세포 풍선 변성, 경증.
대상체 3, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간의 대략 20~25%가 관련되는 생존가능 신생물; 신생물 및 신생 소엽의 중심 내의 급성 괴사의 병소; 간문맥 간염, 섬유증과 혼합, 경증, 다중병소.
대상체 4, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 신생물 및 관련 간 조직의 완전 괴사; 캡슐하부 영역에서 나타나는 생존가능 신생 세포의 드문 병소; 및 괴사 영역의 간문맥 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소.
대상체 4, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 경색의 명백한 라인을 갖는 급성 간 괴사의 큰 병소 광범위 영역 및 이호성 염증 및 괴사; 경색 영역에 인접한 정상 간 조직의 브릿징 패턴(대역 2 및 3)을 갖는 다중병소 내지 유착성 급성 간 괴사; 간문맥 혼합 및 이호성 염증이 부종 및 섬유증과 함께 인식됨; 및 괴사 영역의 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 4, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 혈전증을 갖는 간문맥 동맥 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질; 및 대역 3 간세포 풍선 변성, 경증.
대상체 5, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 근육 섬유 내로 침입하는 간 유조직의 대략 80%에 관련되는 생존가능 종양 세포; 간문맥 섬유증을 갖는 정상 간 유조직의 간문맥 혈관 내의 전이성 신생물; 신생 소엽 / 유조직의 중심 내의 응고 괴사의 보다 큰 영역; 및 정상 및 신생 간의 간문맥 혈관 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 5, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 몇몇 간문맥 트리아드, 비-이호성 염증성 세포 침윤물, 경증.
대상체 5, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간 유조직의 대략 70%에 관련되는 생존가능 종양 세포; 정상 간 유조직의 간문맥 혈관 내의 전이성 신생물; 신생 소엽 / 유조직의 중심 내의 응고 괴사의 영역; 및 정상 및 신생 간의 간문맥 혈관 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 6, 샘플 LLNTP에서는, 하기와 같이 나타났다: 핵붕괴 및 핵용해를 갖는 간세포의 확산성 사후 자가용해 변화인 것으로 보임; 및 이호성 간 괴사의 드문 산발적 작은 병소.
대상체 6, 샘플 RLP에서는, 하기와 같이 나타났다: 간문맥 섬유증 및 다양한 담도 증식증을 갖는 이호성 간문맥 간염으로의 혼합; 급성 간 괴사, 다중병소, 이호성 염증을 갖는 간문맥주위 및 중간대역; 혈전증을 갖는 간문맥 혈관 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 6, 샘플 LLTP에서는, 하기와 같이 나타났다: 종양 유조직 및 관련 간 조직 >90%의 거대 응고성 괴사; 조직 주변부 및 절단 가장자리에서 인식되는 생존가능 종양 세포; 정상 및 신생 간의 혈관 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질; 및 시누소이드 내의 혼합 염증을 갖는 왜곡된 정상 인접 간 유조직.
대상체 7, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간 유조직의 대략 70~80%를 침범하는 다중병소 큰 신생 병소; 종양 영역을 갖는 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 및 간문맥 섬유증, 경증의 부종 및 드문 담도 증식증 및 림프구성 염증.
대상체 7, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간문맥 간염, 경증, 드문 이호성을 갖는 림프형질세포.
대상체 7, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 부종을 갖는 몇몇 간문맥 영역의 혈관 내강 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질; 간문맥 간염, 경증, 다중병소, 혼합 염증성 세포; 간세포 세포질 액포 변성 변화, 중등증 내지 중증; 및 내강 혈전을 갖는 몇몇 팽창성 중심 정맥.
대상체 8, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증 내지 중등증, 대역 3 -간문맥 간염, 경증, 다중병소, 대부분 림프형질세포.
대상체 8, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간 유조직의 대략 20%를 침범하는 다중병소 신생 병소; 종양 유조직 내의 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 신생 영역과 관련된 캡슐형 섬유증; 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 중등증, 대역 3.
대상체 9, 샘플 LLNTP에서는, 하기와 같이 나타났다: 섬유조직형성 및 말초 괴사를 갖는 섹션의 가장자리에서의 신생 병소; 주변부의 생존가능 세포 및 종양 유조직 내의 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증, 대역 3.
대상체 9, 샘플 LLTP에서는, 하기와 같이 나타났다: 대략 80%를 침범하는 신생 병소에 의한 간 유조직의 거대 소실; 주변부의 생존가능 세포 및 종양 소엽 내의 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증, 대역 3.
대상체 9, 샘플 RLP에서는, 하기와 같이 나타났다: 간세포 세포질 액포 변성 변화, 중증, 대역 3.
대상체 10, 샘플 T에서는, 하기와 같이 나타났다: 조직이 포르말린에서 적절히 고정되지 않는 것으로 보임(총체적 검사에서 인식되는 포르말린 누출); 조직학적으로, 간세포의 중증 및 확산성 사후 자가용해 변화가 존재함; 조직 연부에서 몇몇 박테리아가 나타남; 및 조직학적 신생 변화 인식되지 않음.
대상체 10, 샘플 BNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 간 조직의 대략 40%를 침범하는 신생 병소에 의한 간 유조직의 소실; 정상 간세포의 중증 및 확산성 사후 자가용해 변화가 존재함; 및 간 조직 내에서 많은 사후 박테리아 결장이 보임.
대상체 11, 샘플 T에서는, 하기와 같이 나타났다: 섬유조직형성을 갖는 간 유조직의 대략 30%를 침범하는 다중병소 신생 병소; 종양 소엽 내의 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 괴사를 갖는 캡슐형 및 캡슐하부 신생 병소(가능한 복강내 전이); 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증, 대역 3.
대상체 11, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증, 대역 2 및 3.
대상체 12, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 유조직 및 간문맥 영역의 혈관 내강 내에서 나타나는 신생물의 몇몇 작은 병소; 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 중등증, 대역 3.
대상체 12, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 급성 간 괴사의 다중병소 내지 유착성 병소; 간세포 세포질 액포 변성 변화, 중증, 대역 2 및 3; 및 이호성 간문맥 염증을 갖는 간문맥 영역 내에서 인식되는 하나의 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 12, 샘플 RLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 신생물의 완전 괴사를 갖는 간의 30%에 관련되는 큰 신생물; 캡슐하부 영역에서 나타나는 생존가능 신생 세포의 얇은 가장자리 및 정상 간 유조직 내의 하나의 병소; 급성 간 괴사, 광범위 병소(경색); 및 신생물의 괴사 영역 내에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질, 다중병소.
대상체 12, 샘플 LM에서는, 하기와 같이 나타났다: 거대, 광범위 병소, 급성, 응고성 간 괴사.
대상체 13, 샘플 LLT에서는, 하기와 같이 나타났다: 섬유조직형성을 갖는 간 유조직의 대략 30%를 침범하는 큰 신생 병소; 중심 종양 소엽 내의 용해성 및 응고성 괴사의 영역; 및 말초 정상 간의 간문맥 영역에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질.
대상체 13, 샘플 RL에서는, 하기와 같이 나타났다: 몇몇 다중병소 이호성 간문맥 염증, 경증 내지 중등증.
대상체 13, 샘플 LLNT에서는, 하기와 같이 나타났다: 몇몇 다중병소 이호성 간문맥 염증, 경증 내지 중등증; 몇몇 간문맥 영역에서 인식되는 어두운 호염기성 구형 물질; 및 간세포 세포질 액포 변성 변화, 경증, 대역 3.
실시예 26. 소라페닙을 함유하는 리포좀의 제조
1,2 디올레오일-3-트리메틸암모늄프로판(DOTAP) 및 1,2 디올레오일-sn-글리세로3-포스포콜린(DOPC)(Avanti Polar Lipids Inc., 미국 앨라배마주 앨라배스터)을 양이온성 리포좀의 제조에 사용한다. 리포좀 생성은 문헌에 기재된 바와 같은 표준 절차에 기초하여 수행한다(문헌[Chang HI, Cheng MY, Yeh MK (2012) Clinically-Proven Liposome-Based Drug Delivery: Formulation, Characterization and Therapeutic Efficacy. 1: 195. doi:10.4172/scientificreports.195] 및 문헌[Chang HI, Yeh MK (2012). Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy. Int J Nanomedicine 7:49-60], 이는 전문이 본원에 참조로 포함됨). 이를 달성하기 위해, DOTAP, DOPC 및 소라페닙을 50/45/5의 몰비로 에탄올 중에 용해시킨다. 농축된 에탄올 용액을 교반 하에 10% 트레할로스 용액 내로 주입하여 다중라멜라 리포좀의 현탁액을 얻는다. 이들을 폴리카르보네이트 멤브레인(기공 크기 200 nm)을 통해 압출시키고, 생성된 단분산 단일라멜라 리포좀을 밀리팩(MilliPak) 필터(220 nm)를 사용하여 멸균 여과한다. 리포좀을 유리 바이알 내에 충전시키고 동결건조시킨다. 동결건조된 리포좀 소라페닙을 DEE 로딩 실험을 위해 물 중에 재현탁시킨다.
실시예 27. 방출 프로파일 연구
전임상 연구에서의 평가를 위해 소라페닙 제제에 대한 적합한 방출 프로파일을 특성화하기 위해 연구를 수행한다. 이를 달성하기 위해, 1 mL 부피의 비드를 시린지를 통해 흡인시키고, 상청액을 퍼징한다. 1 mL의 제제화된 소라페닙 또는 (5 mg/mL)를 흡인시키고, 비드와 혼합한다. 혼합물을 밀봉 바이알 내에 분배하고, 교반하지 않으면서 실온에서 로딩되도록 둔다. 10 μL의 상청액을 샘플링하고 90 μL 물로 희석하여 다양한 시점에 HPLC/MS에 주입한다. 용리 실험은 예비 결과 섹션 및 문헌에 기재된 방법에 따라 수행한다(문헌[Lewis AL, Gonzalez MV, Lloyd AW, Hall B, Tang Y, Willis SL, Leppard SW, Wolfenden LC, Palmer RR, Stratford PW (2006). DC bead: in vitro characterization of a drug-delivery device for transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 17(2 Pt 1):335-42], 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
실시예 28. HCC 세포에서 소라페닙 제제의 시험관내 효능의 평가
소라페닙 제제를, 시험관내 생물학적 효능의 증거를 입증하기 위해 HCC 세포 상의 세포분열억제성 작용의 수준에 대해 평가한다. MTT 세포 증식 검정: HepG2 및 SMMC7721 세포를 이 연구에 사용한다. 세포(5 × 103)를 96-웰 평바닥 플레이트에서 배양시킨다. 세포를 10% FBS 및 20 μL MTS 시약 분말(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨)을 함유하는 100 μL DMEM 중에서 배양시킨다. 세포를 수확하고 96-웰 평바닥 플레이트 상에서에서 시딩하고, 이를 37℃에서 4 h 동안 인큐베이션시킨다. 1, 2, 3, 4, 또는 5일 동안 인큐베이션 후, 550 nM에서의 흡광도를 각각의 웰에 대해 측정한다. 성장 억제 활성을, 미국 국립 암 센터의 발달 치료 프로그램의 약간 변형된 절차에 따라, 이전에 기재된 바와 같이 평가한다(문헌[Boyd, M.R.; Kenneth, D.P (1995). Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Dev. Res 34, 91-109], 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 이어서, 시험 작용제를 5개의 연속 10배 희석액(10-8 내지 10-4 mol·L-1)에 첨가하고, 추가의 72 h 동안 인큐베이션시킨다. 또한, 용매(DMSO)의 농도를 작용 농도와 동일하게 조정함으로써(DMSO의 최대 농도는 0.25%임), 용매(DMSO)를 최종적 억제 활성에 대해 시험한다. 인큐베이션 72 h 후, 생존가능 세포에서 데히드로게나제 활성을 검출하는 MTT 검정(Promega)을 수행함으로써 세포 성장 속도를 평가한다. 결과를, 50%의 억제를 위해 필요한 농도인 IC50으로서 나타낸다. 선형 회귀 분석을 사용하여 용량-반응 곡선으로부터 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산한다.
실시예 29. 다중-아암 토끼 종양 모델에서 소라페닙의 생체내 효능의 평가
HCC의 VX2 토끼 종양 모델에서 소라페닙 제제의 약물 방출 프로파일, 색전 특성 및 약리적 효능에 대해 시험한다(문헌[Rao PP, Pascale F, Seck A, Auperin A, Drouard-Troalen L, Deschamps F, Teriitheau C, Paci A, Denys A, Bize P, de Baere T (2012). Irinotecan loaded in eluting beads: preclinical assessment in a rabbit VX2 liver tumor model. Cardiovasc Intervent Radiol. 35(6):1448-59] 및 문헌[Hong K, Khwaja A, Liapi E, Torbenson MS, Georgiades CS, Geschwind JF (2006). New intra-arterial drug delivery system for the treatment of liver cancer: preclinical assessment in a rabbit model of liver cancer. Clin Cancer Res. 12(8):2563-7], 이는 전문이 본원에 참조로 포함됨). 치료된 동물을 하기 확인을 위해 평가할 것이다: i) 소라페닙이 국소 환경으로 방출됨, ii) 약물 방출이 최소 전신 노출로 간에 대해 국소화됨, 및 iii) 소라페닙/DEE가 종양 모델에서 효과적임. 연구의 아암 1은 빠른 용리 프로파일을 갖는 DEE이고, 아암 2는 보다 느린 방출 프로파일을 갖는 소라페닙 로딩된 DEE이고, 아암 3은 독소루비신 로딩된 DEE이고, 아암 4는 단지 IA 전달 소라페닙을 갖는 색전이고, 아암 5는 전신 소라페닙이다. 각각의 아암은 연구를 위해 적어도 3마리 토끼를 사용하고, 3마리 토끼가 공여체로서, 그리고 3마리 토끼가 소모를 위해 사용된다. 총 45마리 토끼.
방법: 확립된 토끼 간암 모델을 활용한다(문헌[Cardiovasc Intervent Radiol. 35(6):1448-59] 및 문헌[Clin Cancer Res. 12(8):2563-7]). VX2 종양을 초기에 성체 뉴질랜드 토끼의 뒷다리에서 확립한다. 이어서, 종양을 수확하고, 전신 마취 하에 탐색 개복술 동안 2마리의 상이한 토끼의 간의 좌엽에 이식한다. 복부 초음파에 의해 10~14일에 종양 발달의 확인을 수행한다. 종양이 2.5 내지 3.5 cm에 도달하면, 이들을 치료한다. 전신 마취 및 형광투시법 하에 좌측 간 동맥에 대퇴부 동맥 접근을 통해 캐뉼러삽입한다. 소라페닙 또는 독소루비신/DEE 비드는 하나의 바이알 또는 정체가 얻어질 때까지(어느 쪽이든 최초의 것) 전달된다. 통증 및 고통을 위해 절차(들) 후에 진통제 부프레노르핀(0.02 내지 0.05 mg/kg)을 투여한다. 이어서, 동물을 인도적으로 안락사시키고, 혈관 및 조직을 수집하여 소라페닙의 수준을 정량화한다.
실시예 30. 약물 수준의 측정.
소라페닙 또는 레고라페닙 혈장 수준을 색전 절차 종료시 즉시 측정한다. 전혈 샘플을 칼륨 에틸렌-디아민 테트라아세트산 튜브 내로 수집하고, 원심분리한다. 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정에 의한 분석까지 혈장 샘플을 -20℃에서 저장한다. 소라페닙 또는 레고라페닙의 측정을, 희생 후 동일한 질량 분광측정법을 사용하여, 동물 당 4개 조직 샘플에서 수행하여 샘플링 에러를 제한한다(2개는 우엽에, 또한 2개는 좌엽에).
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개는, 각각의 독립적 특허 출원 또는 공개가 참조로 포함된다고 구체적 및 개별적으로 기재되는 것과 동일한 정도로, 본원에 참조로 포함된다. 개시된 구현예는 예시 목적상 제시되며 제한적인 것은 아니다. 화학색전제를 그의 기재된 구현예를 참조로 하여 설명하였지만, 전체적으로 기재의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 화학색전제의 구조 및 요소에 대한 변형이 이루어질 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
상기 설명은 본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정 구현예를 상술하는 것이다. 그러나, 상기 설명이 본문에서 아무리 상술되어도, 조성물 및 방법은 많은 방식으로 실행될 수 있음을 인지할 것이다. 또한 상기에서 언급된 바와 같이, 화학색전제의 특정 특징 또는 양태 설명시 특정 용어의 사용은, 그 용어가, 그 용어가 관련되는 기술의 특징 또는 양태의 임의의 구체적 특징을 포함하는 것으로 제한되도록 본원에서 재-정의됨을 함축하는 것으로 해석되어선 안 됨에 유의하여야 한다.
기재된 기술의 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 구현예의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 하나의 구현예에 포함된 부분은 다른 구현예와 상호교환가능할 수 있고; 도시된 구현예로부터의 하나 이상의 부분은 임의의 조합으로 다른 도시된 구현예와 함께 포함될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 및/또는 도면에 도시된 임의의 다양한 구성요소가 다른 구현예와 조합되거나, 상호교환되거나 또는 그로부터 배제될 수 있다. 상기 설명은 화학색전제의 여러 조성물, 방법 및 물질을 개시한다. 화학색전제는 조성물, 방법 및 물질에 있어서의 변형뿐만 아니라 제작 방법 및 장비에 있어서의 변경이 가능하다. 이러한 변형은 본 개시내용 또는 본원에 기재된 화학색전제의 실행을 고려함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 결론적으로, 화학색전제는 본원에 기재된 구체적 구현예로 제한되지 않고, 이는 첨부된 청구범위에서 구현되는 화학색전제의 진정한 범위 및 취지 내에 포함되는 모든 변형 및 대안을 포괄하도록 의도된다. 본 출원인은 신규한 및 비-자명한 것으로 믿어지는 기재된 화학색전제의 조합 및 하위조합에 관한 청구범위를 제출할 권리를 보유한다. 특징, 기능, 요소 및/또는 특성의 다른 조합 및 하위조합으로 구현되는 화학색전제는 본 출원 또는 관련 출원에서의 청구항의 보정 또는 신설 청구항의 제시를 통해 청구될 수 있다. 이러한 보정된 청구항 또는 신설 청구항은, 이들이 동일한 화학색전제 또는 상이한 화학색전제에 관한 것인지의 여부, 그리고 이들이 원 청구항과 상이한지, 그보다 광범위한지, 축소된 것인지, 동등한지의 여부와 관계없이, 본원에 기재된 화학색전제의 청구 대상 내에 있는 것으로 고려되어야 한다.

Claims (32)

  1. 혈관화된 고형 종양의 치료를 위한 화학색전제로서,
    색전 입자 또는 마이크로스피어;
    이온성 상호작용 또는 다른 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되는 캡슐화제로서, 리포좀인 캡슐화제; 및
    캡슐화제 내에 함유된 치료제를 포함하며,
    치료제는 하전되지 않거나 약하게 하전되거나, 또는 치료제는 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖고,
    치료제는 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 및 수니티닙으로 구성된 군으로부터 선택된 항암제인, 화학색전제.
  2. 제1항에 있어서, 치료제가 소라페닙인, 화학색전제.
  3. 제1항에 있어서, 치료제가 레고라페닙인, 화학색전제.
  4. 제1항에 있어서, 치료제가 렌바티닙인, 화학색전제.
  5. 제1항에 있어서, 치료제가 티라파자민인, 화학색전제.
  6. 제1항에 있어서, 치료제가 수니티닙인, 화학색전제.
  7. 제1항에 있어서, 치료제가 카보잔티닙인, 화학색전제.
  8. 제1항에 있어서, 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖고, 치료제가 하전되지 않거나 약하게 하전된, 화학색전제.
  9. 색전 입자 또는 마이크로스피어;
    이온성 상호작용 또는 다른 비-공유 상호작용을 통해 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되는 캡슐화제; 및
    캡슐화제 내에 함유된 치료 요법제를 포함하며,
    치료 요법제는 하전되지 않거나 약하게 하전되거나, 또는 치료 요법제는 생리적 pH에서 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 갖는 것인 화학색전제.
  10. 제9항에 있어서, 치료 요법제가 하나 이상의 치료제를 포함하고, 하나 이상의 치료제가 항암제인, 화학색전제.
  11. 제10항에 있어서, 항암제가 양으로 하전된, 화학색전제.
  12. 제10항에 있어서, 항암제가 음으로 하전된, 화학색전제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 소라페닙, 레고라페닙, 렌바티닙, 티라파자민, 카보잔티닙, 또는 수니티닙으로부터 선택되는, 화학색전제.
  14. 제13항에 있어서, 항암제가 소라페닙, 레고라페닙, 또는 렌바티닙인, 화학색전제.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐화된 치료 요법제를 함유하는 캡슐화제가 치료 요법제를 방출하도록 구성된, 화학색전제.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착되는 비-캡슐화된 치료제를 추가로 포함하는, 화학색전제.
  17. 제16항에 있어서, 비-캡슐화된 치료제가 방출가능 메커니즘을 통해 화학색전제에 회합된, 화학색전제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 색전 입자 또는 마이크로스피어가 폴리비닐 알코올 물질로 구성되는, 화학색전제.
  19. 제18항에 있어서, 색전 입자 또는 마이크로스피어가 DC Beads®, 아세탈화된 PVA, 가교된 아크릴 히드로겔, Embozene™, Oncozene™, LC Beads®, TheraSphere®, HepaSphere®, QuadraSphere®, LifePearl®, 및 HydroPearl® 중 하나 이상을 포함하는, 화학색전제.
  20. 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐화제가 리포좀인, 화학색전제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 리포좀이 양이온성 리포좀인, 화학색전제.
  22. 제21항에 있어서, 양이온성 리포좀이 DOTAP 및 DOPC의 혼합물을 포함하는, 화학색전제.
  23. 제22항에 있어서, DOTAP 및 DOPC의 상대적 양이 10~90% DOTAP 및 10~90% DOPC의 범위이고 이를 포함하는, 화학색전제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화학색전제를 치료 유효량으로 포함하는, 간암의 치료를 위한 제약 조성물.
  25. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 제24항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제약상 유효량의 화학색전제를, 대상체의 암의 고형 종양을 혈관화하는 혈관 내에 제시하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 혈관이 간 동맥인, 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 간암인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 간암이 간세포 암종인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 암이 신세포 암종인, 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법제 내의 하나 이상의 치료제의 양을, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 대상체에게 투여하는, 방법.
  32. a) 하전되지 않거나 약하게 하전된 또는 난 수용성인 치료제를 제1 수성 매질 중에서 캡슐화제 내에 캡슐화하는 단계; 및
    b) 캡슐화된 치료 요법제를 갖는 캡슐화제를 제2 수성 매질 중에서 색전 입자 또는 마이크로스피어와 접촉시켜, 캡슐화제를 색전 입자 또는 마이크로스피어에 부착시키는 단계
    를 포함하는, 화학색전제의 제조 방법.
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E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant