JP5802193B2 - ソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤、その製造方法及び使用 - Google Patents
ソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Description
(1)キャリア溶液の調製
アルギン酸ナトリウムを生理食塩水又は注射用水に比例的に(proportionally)溶解させて、1重量%〜7重量%のアルギン酸ナトリウムキャリア溶液を調製する工程、
(2)凝固液の調製
乳酸カルシウム又は塩化カルシウムを比例的に秤量し、生理食塩水又は注射用水に溶解させて、1重量%〜10重量%の乳酸カルシウム溶液又は塩化カルシウム溶液を得る工程、
(3)薬液の調製
ソラフェニブを比例的に秤量した後、ポリエチレングリセロール400又はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させて、ソラフェニブ薬液を得る工程、
(4)キャリア溶液と薬液との混合物の調製
工程(3)のソラフェニブ薬液を、工程(1)のアルギン酸ナトリウムキャリア溶液と高速混合機によって混合して、混合液を得る工程、
(5)ソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェアの調製
工程(4)で得られる混合液と工程(2)の凝固液とを高電圧静電式マルチヘッドミクロスフェア発生装置によって反応させて、ミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得る工程。
1)10ml容〜60ml容シリンジに特注ニードルを取り付けた後、工程(4)で得られる混合液10ml〜60mlを該シリンジ内に吸引すること、
2)工程1)のシリンジを上記マイクロインフュージョンポンプのシリンジ押出しスロット内に取り付けること、
3)上記高電圧静電発生器の陽極インターフェースを、2本〜12本のシリンジの特注ニードルに多点電極を介して接続し;上記高電圧静電発生器の陰極インターフェースを、工程(2)の凝固液に浸漬した2個〜12個のb型ステンレス鋼リングの延長部に多点電極を介して接続し;上記特注ニードルを上記昇降台上に置かれた上記滅菌ガラスコレクタ上に吊り下げ;上記特注ニードルの先端と上記滅菌ガラスコレクタ内の液面との距離を5cm〜20cmに調整し;上記高電圧静電発生器及び上記マイクロインフュージョンポンプのスタートボタンを押して、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウム混合液を上記滅菌ガラスコレクタ内の上記凝固液中に滴下し、ウェットビーズと呼ばれるミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得ることを含む、好ましい技術的解決策。
カテーテルをインターベンショナルラジオグラフィー又は介入的超音波検査によって標的器官に分布する動脈内に挿入し、その後動脈造影を行う。上記のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤は、動脈造影図に従って選択される。超選択的塞栓療法の場合には、マイクロカテーテルが好ましく、無菌操作しなくてはならない。ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(ウェットビーズ)のボトル内の保存液は、シリンジを用いて処分する。ミクロスフェアを同量の生理食塩水で3回洗浄するか、又は先にボトルから滅菌ボウルに移した後、50ml〜100mlの生理食塩水で1回〜3回洗浄する。洗浄液を処分した後、適量の造影剤又は希釈した造影剤を添加し、ミクロスフェアと混合して、ミクロスフェアを造影剤中に完全に懸濁させ、これを特定の条件に応じてカテーテルを通して蛍光透視下で病巣にゆっくりと注入する。造影媒体の流れが明らかに遅くなった時点で塞栓療法を終了する。動脈造影を再度行って、塞栓療法の有効性を評価する。
剤形の変更及び投与経路の変更によって、本発明のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤は、標的領域を対象とし、したがって癌組織に対して迅速な、長期の集中的な効果を有する標的化薬物を可能にする。したがって、その利点は標的性が良好であること、治療効果が優れていること、正常組織に対してごくわずかにしか悪影響を与えずに癌細胞を死滅させること、毒性が低いこと、必要とされる薬物が少量であること、及び治療費が低いことにある。
1.封入前の準備
ガラス器具の処理:清浄なガラス器具を風乾した後、260℃で3時間、高温オーブン内で乾燥させ、細菌を死滅させ、発熱性物質を除去した。
(1)抗腫瘍薬ソラフェニブの溶液の調製
市販のソラフェニブを10mg秤量し、上記のガラス器具内に添加した。次いで、適量のポリエチレングリセロール400をソラフェニブが完全に溶解するまで滴下し、20mlのソラフェニブ溶液を得た。
(2)アルギン酸ナトリウム溶液の調製
生理食塩水をアルギン酸ナトリウムに、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌しながら添加することによって、2重量%のアルギン酸ナトリウム溶液3Lを調製した。
(3)凝固液の調製
適量の塩化カルシウムを秤量し、生理食塩水に溶解させて、3重量%の塩化カルシウム溶液を調製した。
(4)保存液の調製
適量の塩化カルシウムを秤量し、注射用水に溶解させて、3重量%の塩化カルシウム溶液、すなわち保存液を調製した。
(5)上記ソラフェニブ薬液20mlを、高速混合機によって3Lのアルギン酸ナトリウム溶液と混合して、アルギン酸ナトリウムとソラフェニブとを含有する混合液を得た。
(1)10ml容シリンジ2本に特注ニードルをそれぞれ取り付けた後、ソラフェニブ溶液とアルギン酸ナトリウム溶液との混合物を、それぞれ少なくとも151回シリンジ内に吸引した。
(2)ミクロスフェア調製プロセスの工程(1)で言及したシリンジを、マイクロインフュージョンポンプのシリンジ押出しスロット内に取り付けた。
(3)高電圧静電発生器の陽極インターフェースを、2本のシリンジの特注ニードルに多点電極を介して接続し;高電圧静電発生器の陰極インターフェースを、工程(2)の凝固液に浸漬した2個のb型ステンレス鋼リングの延長部に多点電極を介して接続し;特注ニードルを昇降台上に置かれた滅菌ガラスコレクタ上に吊り下げ;特注ニードルの先端と滅菌ガラスコレクタ内の液面との距離を12cmに調整し;高電圧静電発生器及びマイクロインフュージョンポンプのスタートボタンを押して、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウム混合液を滅菌ガラスコレクタ内の凝固液中に滴下し、ウェットビーズと呼ばれるミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得た。特注ニードルはステンレス鋼製であり、鈍端であった。
(4)洗浄:得られたミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を遠心洗浄又は沈殿洗浄に供した後、3重量%の保存液中で保管した。保管中、ミクロスフェアはソラフェニブが漏出することなく無傷のまま保たれる。
(5)保存液中で保管したミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)の粒径は、70μm〜150μmの範囲であった。
(6)得られたソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア又はマイクロゲルビーズを、凍結乾燥によって乾燥させて、粒径が30μm〜75μmの範囲のドライビーズを得た。
ミクロスフェアは、適用に先立って30分間生理食塩水に浸すことによってウェットビーズに戻した直後に使用することができる。
肝臓がんを患う患者については、カテーテルをインターベンショナルラジオグラフィー又は介入的超音波検査によって標的器官に分布する動脈内に挿入し、その後動脈造影を行った。上記のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤は、動脈造影図に従って選択される。超選択的塞栓療法の場合には、マイクロカテーテルが好ましく、無菌操作しなくてはならない。ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(ウェットビーズ)のボトル内の塩化カルシウム溶液を、シリンジを用いて処分した。ミクロスフェアを同量の生理食塩水で3回洗浄するか、又は先にボトルから滅菌ボウルに移した後、50ml〜100mlの生理食塩水で1回〜3回洗浄した。洗浄液を処分した後、適量の造影剤又は希釈した造影剤を添加し、ミクロスフェアと混合して、ミクロスフェアを造影媒体中に完全に懸濁させ、これを特定の条件に応じてカテーテルを通して蛍光透視下で病巣にゆっくりと注入した。造影媒体の流れが明らかに遅くなった時点で塞栓療法を終了した。動脈造影を再度行って、塞栓療法の有効性を評価した。
1.封入前の準備
ガラス器具の処理:清浄なガラス器具を風乾した後、260℃で3時間、高温オーブン内で乾燥させ、細菌を死滅させ、発熱性物質を除去した。
(1)抗腫瘍薬ソラフェニブの溶液の調製
市販のソラフェニブを0.62g秤量し、上記のガラス器具内に添加した。次いで、適量のジメチルスルホキシド(DMSO)をソラフェニブが完全に溶解するまで滴下し、500mlのソラフェニブ溶液を得た。
(2)アルギン酸ナトリウム溶液の調製
生理食塩水をアルギン酸ナトリウムに、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌しながら添加することによって、1重量%のアルギン酸ナトリウム溶液45Lを調製した。
(3)凝固液の調製
適量の乳酸カルシウムを秤量し、生理食塩水に溶解させて、1重量%の乳酸カルシウム溶液を調製した。
(4)保存液の調製
適量の塩化カルシウムを秤量し、注射用水に溶解させて、8重量%の塩化カルシウム溶液、すなわち保存液を調製した。
(5)上記のソラフェニブ溶液500mlを、高速混合機によって45Lのアルギン酸ナトリウム溶液と混合して、アルギン酸ナトリウムとソラフェニブとを含有する混合液を得た。
(1)60ml容シリンジ12本に特注ニードルをそれぞれ取り付けた後、ソラフェニブ溶液とアルギン酸ナトリウム溶液との混合物を、少なくとも63回シリンジ内に吸引した。
(2)ミクロスフェア調製プロセスの工程(1)で言及したシリンジを、マイクロインフュージョンポンプのシリンジ押出しスロット内に取り付けた。ポンプのパラメータも調整した。
(3)高電圧静電発生器の陽極インターフェースを、12本のシリンジの特注ニードルに多点電極を介して接続し;高電圧静電発生器の陰極インターフェースを、工程(2)の凝固液に浸漬した12個のb型ステンレス鋼リングの延長部に多点電極を介して接続し;特注ニードルを昇降台上に置かれた滅菌ガラスコレクタ上に吊り下げ;特注ニードルの先端と滅菌ガラスコレクタ内の液面との距離を5cmに調整し;高電圧静電発生器及びマイクロインフュージョンポンプのスタートボタンを押して、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウム混合液を滅菌ガラスコレクタ内の凝固液中に滴下し、ウェットビーズと呼ばれるミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得た。特注ニードルはステンレス鋼製であり、鈍端であった。
(4)洗浄:得られたミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を遠心洗浄又は沈殿洗浄に供した後、8重量%の保存液中で保管した。保管中、ミクロスフェアはソラフェニブが漏出することなく無傷のまま保たれる。
(5)保存液中で保管したミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)の粒径は、300μm〜500μmの範囲であった。
(6)得られたソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を、凍結乾燥(又はオーブン乾燥)によって乾燥させて、粒径が150μm〜300μmの範囲のドライビーズを得た。
ミクロスフェアは、適用に先立って30分間生理食塩水に浸すことによってウェットビーズに戻した直後に使用することができる。
腎臓がんを患う患者については、カテーテルをインターベンショナルラジオグラフィー又は介入的超音波検査によって標的器官に分布する動脈内に挿入し、その後動脈造影を行った。上記のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤は、動脈造影図に従って選択される。超選択的塞栓療法の場合には、マイクロカテーテルが好ましく、無菌操作しなくてはならない。ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(ウェットビーズ)のボトル内の塩化カルシウム溶液を、シリンジを用いて処分した。ミクロスフェアを同量の生理食塩水で3回洗浄するか、又は先にボトルから滅菌ボウルに移した後、50ml〜100mlの生理食塩水で1回〜3回洗浄した。洗浄液を処分した後、適量の造影剤又は希釈した造影剤を添加し、ミクロスフェアと混合して、ミクロスフェアを造影媒体中に完全に懸濁させ、これを特定の条件に応じてカテーテルを通して蛍光透視下で病巣にゆっくりと注入した。造影媒体の流れが明らかに遅くなった時点で塞栓療法を終了した。動脈造影を再度行って、塞栓療法の有効性を評価した。
1.封入前の準備
ガラス器具の処理:清浄なガラス器具を風乾した後、260℃で3時間、高温オーブン内で乾燥させ、細菌を死滅させ、発熱性物質を除去した。
(1)抗腫瘍薬ソラフェニブの溶液の調製
市販のソラフェニブを6.9mg秤量し、上記のガラス器具内に入れた。次いで、適量のジメチルスルホキシド(DMSO)をソラフェニブが完全に溶解するまで滴下し、30mlのソラフェニブ溶液を得た。
(2)アルギン酸ナトリウム溶液の調製
生理食塩水をアルギン酸ナトリウムに、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌しながら添加することによって、7重量%のアルギン酸ナトリウム溶液2000mlを調製した。
(3)凝固液の調製
適量の乳酸カルシウムを秤量し、注射用水に溶解させて、10重量%の乳酸カルシウム溶液を調製した。
(4)保存液の調製
適量の乳酸カルシウムを秤量し、注射用水に溶解させて、15重量%の保存液を調製した。
(5)上記のソラフェニブ溶液30mlを、高速混合機によって2000mlのアルギン酸ナトリウム溶液と混合して、アルギン酸ナトリウムとソラフェニブとを含有する混合液を得た。
(1)50ml容シリンジ10本に特注ニードルをそれぞれ取り付けた後、ソラフェニブ溶液とアルギン酸ナトリウム溶液との混合物を、少なくとも4回シリンジ内に吸引した。
(2)ミクロスフェア調製プロセスの工程(1)で言及したシリンジを、マイクロインフュージョンポンプのシリンジ押出しスロット内に取り付けた。
(3)高電圧静電発生器の陽極インターフェースを、10本のシリンジの特注ニードルに多点電極を介して接続し;高電圧静電発生器の陰極インターフェースを、工程(2)の凝固液に浸漬した10個のb型ステンレス鋼リングの延長部に多点電極を介して接続し;特注ニードルを昇降台上に置かれた滅菌ガラスコレクタ上に吊り下げ;特注ニードルの先端と滅菌ガラスコレクタ内の液面との距離を5cmに調整し;高電圧静電発生器及びマイクロインフュージョンポンプのスタートボタンを押して、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウム混合液を滅菌ガラスコレクタ内の凝固液中に滴下し、ウェットビーズと呼ばれるミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得た。特注ニードルはステンレス鋼製であり、鈍端であった。
(4)洗浄:得られたミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を遠心洗浄又は沈殿洗浄に供した後、15重量%の保存液中で保管した。保管中、ミクロスフェアはソラフェニブが漏出することなく無傷のまま保たれる。
(5)保存液中で保管したミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)の粒径は、500μm〜700μmの範囲であった。
(6)得られたソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を、オーブン乾燥によって乾燥させて、粒径が250μm〜500μmの範囲のドライビーズを得た。
ミクロスフェアは、適用に先立って30分間生理食塩水に浸すことによってウェットビーズに戻した直後に使用することができる。
肺がんを患う患者については、カテーテルをインターベンショナルラジオグラフィー又は介入的超音波検査によって標的器官に分布する動脈内に挿入し、その後動脈造影を行った。上記のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤は、動脈造影図に従って選択される。超選択的塞栓術の場合には、マイクロカテーテルが好ましく、無菌操作しなくてはならない。ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア(ウェットビーズ)のボトル内の塩化カルシウム溶液を、シリンジを用いて処分した。ミクロスフェアを同量の生理食塩水で3回洗浄するか、又は先にボトルから滅菌ボウルに移した後、50ml〜100mlの生理食塩水で1回〜3回洗浄した。洗浄液を処分した後、適量の造影剤又は希釈した造影剤を添加し、ミクロスフェアと混合して、ミクロスフェアを造影媒体中に完全に懸濁させ、これを特定の条件に応じてカテーテルを通して透視下で病巣にゆっくりと注入した。造影媒体の流れが明らかに遅くなった時点で塞栓療法を終了した。動脈造影を再度行って、塞栓療法の有効性を評価した。
Claims (8)
- 天然のキャリアであるアルギン酸ナトリウムと抗腫瘍薬であるソラフェニブとを含むソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤であって、該ソラフェニブが該アルギン酸ナトリウムに封入され、該ソラフェニブと該アルギン酸ナトリウムとの重量比が1:1〜1:30である、ソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤。
- 請求項1に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法であって、該調製方法は以下を含む
(1)キャリア溶液の調製工程であって、
アルギン酸ナトリウムを生理食塩水又は注射用水に比例的に溶解させて、1重量%〜7重量%の溶液を調製することにより、アルギン酸ナトリウムキャリア溶液を得る工程、
(2)凝固液の調製工程であって、
乳酸カルシウム又は塩化カルシウムを秤量し、生理食塩水又は注射用水に比例的に溶解させて、1重量%〜10重量%の乳酸カルシウム溶液又は塩化カルシウム溶液を調製する工程、
(3)薬液の調製工程であって、
ソラフェニブを比例的に秤量した後、ポリエチレングリセロール400又はジメチルスルホキシドに溶解させて、ソラフェニブ薬液を得る工程、
(4)キャリア溶液と薬液との混合物の調製工程であって、
工程(3)で得られるソラフェニブ薬液を、工程(1)で得られるアルギン酸ナトリウムキャリア溶液と高速混合機によって混合して、混合液を得る工程、
(5)ソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェアの調製工程であって、
工程(4)で得られる混合液と工程(2)で得られる凝固液とを高電圧静電式マルチヘッドミクロスフェア発生装置によって反応させて、ミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得る工程であって、
前記高電圧静電式マルチヘッドミクロスフェア発生装置が、高電圧静電発生器、多点電極、マイクロインフュージョンポンプ、シリンジ、特注ニードル、昇降台及び滅菌ガラスコレクタを備え、
該工程(5)の調製手順が、以下の通りである:
1)10ml容〜60ml容シリンジに特注ニードルを取り付けた後、工程(4)で得られる混合液10ml〜60mlを該シリンジ内に吸引すること、
2)工程1)のシリンジを前記マイクロインフュージョンポンプのシリンジ押出しスロット内に取り付けること、
3)前記高電圧静電発生器の陽極インターフェースを、2本〜12本のシリンジの特注ニードルに多点電極を介して接続し;前記高電圧静電発生器の陰極インターフェースを、工程(2)で得られる凝固液に浸漬した2個〜12個のb型ステンレス鋼リングの延長部に多点電極を介して接続し;該特注ニードルを前記昇降台上に置かれた前記滅菌ガラスコレクタ上に吊り下げ;該特注ニードルの先端と前記滅菌ガラスコレクタ内の液面との距離を5cm〜20cmに調整し;前記高電圧静電発生器及び前記マイクロインフュージョンポンプのスタートボタンを押して、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウム混合液を前記滅菌ガラスコレクタ内の前記凝固液中に滴下し、ウェットビーズと呼ばれるミクロスフェア(又はマイクロゲルビーズ)を得ること。 - 前記特注ニードルがステンレス鋼製であり、鈍端であることを特徴とする、請求項2に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法。
- 得られるミクロスフェア又はマイクロゲルビーズを遠心洗浄又は沈殿洗浄に供した後、保存液中で保管し、ソラフェニブを含有するアルギン酸ナトリウムミクロスフェア又はマイクロゲルビーズを得ること、及び該ミクロスフェアが保管中にソラフェニブが漏出することなく無傷のまま保たれることを特徴とする、請求項3に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法。
- 塩化カルシウム又は乳酸カルシウムを比例的に秤量し、注射用水に溶解させて、3重量%〜15重量%の保存液を調製することによって前記保存液を調製することを特徴とする、請求項4に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法。
- 前記保存液中で保管した前記ミクロスフェア又はマイクロゲルビーズの粒径範囲が、50μm〜100μm、70μm〜150μm、100μm〜200μm、100μm〜300μm、150μm〜450μm、300μm〜500μm、500μm〜700μm又は700μm〜900μmであることを特徴とする、請求項5に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法。
- 得られるミクロスフェア又はマイクロゲルビーズを凍結乾燥又はオーブン乾燥によって乾燥させて、粒径範囲が20μm〜60μm、30μm〜75μm、50μm〜100μm、70μm〜150μm、80μm〜250μm、150μm〜300μm、250μm〜500μm又は500μm〜700μmのドライビーズを得ることを特徴とする、請求項6に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤を調製する方法。
- 肝臓がん、肺がん、腎臓がん、卵巣がん、前立腺がん及び頭頸部腫瘍を含む固形腫瘍の治療のための薬物の製造に対する、請求項1に記載のソラフェニブを含有する標的化持続放出性アルギン酸ナトリウムミクロスフェア血管塞栓剤の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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