JP2023549703A - ＢＥＴブロモドメイン阻害剤及びナトリウム依存性グルコース輸送体２阻害剤の組み合わせを用いてＨｂＡ１ｃを低下させるための方法 - Google Patents

Abstract

糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させて、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防することを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することによって、それを行うための方法が本明細書に提供され、式Ｉの変数は、本明細書に定義されるとおりである。TIFF2023549703000008.tif6880【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，８４３号に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、糖化ヘモグロビン又はヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベル（すなわち、血中ＨｂＡ１ｃレベル）を低下させて、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防することを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することによって、それを行うための方法に関する。

ＨｂＡ１ｃは、ヘモグロビンの糖化又はグルコース被覆の形態である。ヘモグロビンは、循環系を通して酸素を輸送することによって機能し、血流から糖化又はグルコースで被覆され得る。ＨｂＡ１ｃ検査は、グルコース管理を評価するために使用され、過去９０日間にわたる血糖値の平均（赤血球の平均寿命）を示し、パーセンテージとして表される（Ｓｈｅｒｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＨｂＡ１ｃの検査は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）をモニタリングするための標準治療として認識されている（ＷＨＯ ２０１１）。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、ＨｂＡ１ｃ診断検査の標準化前に広く使用されていた７．０ｍｍｏｌ／Ｌ超の空腹時血漿グルコースの代替として、糖尿病を診断するためのＨｂＡ１ｃの検査を推奨している（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．２００７）。非糖尿病患者が通常、４．０％～５．６％のＨｂＡ１ｃ範囲内に入り、前糖尿病患者が通常、５．７％～６．４％のＨｂＡ１ｃレベルを有する一方で、６．５％以上のＨｂＡ１ｃレベルを有する患者は、臨床的に糖尿病と診断されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１１）。糖尿病、及び特にＩＩ型糖尿病は、不均衡な肝臓グルコース産生及びインスリン分泌から生じる慢性的な血糖値上昇（高血糖症）を特徴とする（Ｋｈａｒｒｏｕｂｉ ａｎｄ Ｄａｒｗｉｓｈ ２０１５）。

Ｔ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃによって測定される血漿グルコースの正常化は、インスリン作用を改善し、糖尿病合併症の発症を予防する標的であることが知られている（Ｋｈａｒｒｏｕｂｉ ａｎｄ Ｄａｒｗｉｓｈ ２０１５）。

糖尿病は、ニューロパチー、腎症、網膜症、及び切断などのいくつかの合併症、並びにインスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、進行性の認知機能低下、脂肪酸又はグリセロール血中濃度の上昇、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、肥満、筋肉の質の低下、筋萎縮、及びサルコペニアを含む併存症に関連していることが知られている（Ｆｏｗｌｅｒ ２００８、Ｖｉｔｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｕｒｅｌ ２０１０、Ｂｅｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｃｒｅａｇｅｒ ２０１６、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．１９８４、Ｒａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｎａｑｖｉ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｓｈｅｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｂａｅ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｋａｌｙａｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．２００６、Ｈｉｒａｔａ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｏｚｔｕｒｋ ｅｔ ａｌ．２０１８）。

ＨｂＡ１ｃレベルの上昇は、学習、思考、推論、記憶、問題解決、意思決定、及び注意を含む、複数の知能として定義される認知機能の低下と相関している。ＨｂＡ１ｃレベルと全原因認知症及びアルツハイマー病性認知症の発生率との間の関連性を分析した、１，３４２人の高齢個人のＡｇｅＣｏＤｅコホートでは、６．５％以上のＨｂＡ１ｃレベルが、全原因認知症及びアルツハイマー病性認知症の発症リスクの２．８倍の増加に関連していたことが観察された。７％以上のＨｂＡ１ｃレベルは、全原因認知症及びアルツハイマー病性認知症の更により大きい発症リスク、最大５倍のリスク増加に関連していた（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１４）。５０歳以上の８，８８８人の健康と退職に関する研究の参加者の分析では、糖尿病が１０％より速い記憶力低下の速度に関連しており、ＨｂＡ１ｃの各１％が、１０年あたり０．０５ＳＤの記憶スコアの減少に相当すると報告されている（Ｍａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＲｅｇｉｓｔｒｙからのＴ２ＤＭを有する３５３，２１４人の個人の大規模な観察研究では、１０％以上のＨｂＡ１ｃレベルは、時間固定又は時間更新の統計分析に応じて、認知症率を２３％～７７％増加させ、ＨｂＡ１ｃの低下及び良好な一般的糖尿病リスク因子管理が、Ｔ２ＤＭ患者における認知症の予防に役立ち得ると結論付けている（Ｒａｗｓｈａｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１５）。同様に、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｅｒで特定されたＴ２ＤＭを有する３７８，２９９人、並びに年齢及び性別が一致した対照１，８８６，０２２人の別の分析では、ＨｂＡ１ｃと、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、及び非血管性認知症のリスクとの間には線形の関連性が見られ、認知症の発症のリスク因子として血糖管理不良を挙げている（Ｃｅｌｉｓ－Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

Ｔ２ＤＭを有する個人は、Ｔ２ＤＭを有しない個人よりも高い心血管性死亡率及び罹患率のリスクを有することが知られている。観察研究は、Ｔ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃレベルの上昇と心血管リスクとの間の関連性を報告している。ＵＫＰＤＳ－３５は、新たにＴ２ＤＭと診断された３，６４２人の患者を評価し、ＨｂＡ１ｃの各１％の低減が、心筋梗塞、脳卒中、及び心不全のそれぞれの相対リスクの１４％、１２％、及び１６％の低減に関連していたことを示した（Ｓｔｒａｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２０００）。ＥＰＩＣ－Ｎｏｒｆｏｌｋ研究では、参加者（４，６６２人の男性及び５，５７０人の女性）の心血管リスク及び全原因死亡率が、ＨｂＡ１ｃレベルとの連続的な関連性を有し、その結果、ＨｂＡ１ｃの１％の増加が、年齢、体格指数、ウエスト／ヒップ比、収縮期血圧、血清コレステロール濃度、喫煙、及び心血管疾患の任意の病歴とは無関係に、男性では１．２４及び女性では１．２８の何らかの原因による死亡の相対リスクに関連していたことがわかった（Ｋｈａｗ ｅｔ ａｌ．２００４）。Ｔ２ＤＭを有する患者におけるＨｂＡ１ｃと心血管系事象との間の関連性の観察研究のメタ分析は、ＨｂＡ１ｃの各１％の増加について、１．１８の冠動脈心疾患又は脳卒中の相対リスク推定値を示した（Ｓｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。

ＨｂＡ１ｃレベルと、上記のものを含む糖尿病関連合併症及び併存症との間の関連性の観察的証拠は、Ｔ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃによって測定される血糖管理を推奨するガイドラインの基礎である。規制当局（ＦＤＡ及びＥＭＡを含む）は、主要治療評価項目としてのＨｂＡ１ｃの使用に基づいて、Ｔ２ＤＭの治療のための医薬品を承認している（Ｓｈｉｍａｚａｗａ ａｎｄ Ｉｋｅｄａ ２０１９）。

ナトリウムグルコース輸送タンパク質２の阻害によって尿中のグルコースの分泌を誘発するＳＧＬＴ２阻害剤は、既存の心血管疾患、糖尿病、及び慢性腎疾患を有する患者におけるＨｂＡ１ｃレベルを低減することが示されている（Ｚｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｎｅａｌ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｐｅｒｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１９、Ｗｉｖｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１９）。２型糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃレベルの上昇を軽減するＳＧＬＴ２阻害剤の能力は、エンパグリホジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｏｚｉｎ）（ＮＣＴ０１１３１６７６）に対するＥＭＰＡ－ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ、カナグリホジン（ｃａｎａｇｌｉｆｏｚｉｎ）（ＮＣＴ０１０３２６２９及びＮＣＴ０１９８９７５４）に対するＣＡＮＶＡＳプログラム、並びにダパグリホジン（ｄａｐａｇｌｉｆｏｚｉｎ）に対するＤＥＣＬＡＲＥ－ＴＩＭＩ ５８（ＮＣＴ０１７３０５３４）など、いくつかの臨床試験において研究されている。要約すると、ＥＭＰＡ－ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ試験では、エンパグリホジンは、１２週間後にプラセボと比較して、１０ｍｇ群においてＨｂＡ１ｃを０．５４％（９５％ＣＩ、－０．５８～－０．４９）、及び２５ｍｇ群において－０．６０パーセンテージポイント（９５％ＣＩ、－０．６４～－０．５５）低減することが示された（調整済み平均差）。９４週目までに、エンパグリフロジンを投与された患者とプラセボを投与された患者との間のＨｂＡ１ｃレベルの調整済み平均差は、それぞれ－０．４２％（９５％ＣＩ、－０．４８～－０．３６）及び－０．４７％（９５％ＣＩ、－０．５４～－０．４１）であり、２０６週目では、差は、それぞれ－０．２４％（９５％ＣＩ、－０．４０～－０．０８）及び－０．３６％（９５％ＣＩ、－０．５１～０．２０）であった（Ｚｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＣＡＮＶＡＳプログラムでは、カナグリホジンは、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇を軽減する能力を有することも示されており、試験期間にわたるカナグリフロジン群とプラセボ群との平均差は、－０．５８％（９５％ＣＩ、－０．６１～－０．５６）（ｐ＜０．００１）であった（Ｎｅａｌ ｅｔ ａｌ．２０１７）。同様に、Ｔ２ＤＭ及びタンパク尿性ＣＫＤの患者におけるカナグリフロジンのＣＲＥＤＥＮＣＥ試験では、１３週目の最小二乗平均ＨｂＡ１ｃレベルは、プラセボ群よりもカナグリフロジン群において０．３１％低く（９５％ＣＩ、０．２６～０．３７）、その後に群間差は狭まり、試験全体を通して低減の全体平均差は、０．２５％（９５％ＣＩ、０．２０～０．３１）であった（Ｐｅｒｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１９）。ダパグリフロジンに関して、ＤＥＣＬＡＲＥ－ＴＩＭＩ ５８研究では、ダパグリフロジン群の患者は、プラセボ群の患者よりも試験全体を通してわずかに低いＨｂＡ１ｃレベルを有し、群間の平均最小二乗平均絶対差は、０．４２％（９５％ＣＩ、０．４０～０．４５）であった（Ｗｉｖｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２０１９）。

低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）事象（過去７～９０日間）を有する患者における、ＳＧＬＴ２阻害剤療法の有効性に関する研究は行われていない。したがって、多くの患者がまだＳＧＬＴ２療法で血糖の目標（すなわち、７．０％未満のＨｂＡ１ｃレベル）に達していないため、既存の心血管疾患及びＴ２ＤＭを有する患者におけるＨｂＡ１ｃ上昇の軽減に対する、重要な満たされていない必要性が依然として存在する（Ｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１７）。

アパベタロン（ＲＶＸ－２０８又はＲＶＸ０００２２２）は、ファーストインクラスのブロモドメイン及び末端外（ＢＥＴ）阻害剤（ＢＥＴｉ）であり、ＢＥＴタンパク質の第２のブロモドメインに選択的に結合する。ＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、及びＢＲＤＴ）は、ヒストン３及び４、並びにいくつかの転写因子上でアセチル化リジンを認識し、それに結合するエピジェネティックリーダーである。ヒストン結合ＢＥＴは、転写因子及び機構を遺伝子エンハンサー及びプロモーター部位に動員し、近位遺伝子の転写を促進する。慢性疾患は、アセチル化の状況を大きく変化させ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５、Ｖｉｌｌａｇｒａ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｂａｙａｒｓａｉｈａｎ ２０１１）、炎症、脂質代謝、及び血管機能に関与する遺伝子のスーパーエンハンサー及びプロモーターにＢＥＴタンパク質を再配置する（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．２０１７）。アパベタロンは、ＢＥＴタンパク質転座を防ぎ、慢性疾患を駆動する遺伝子の転写を阻害する。ＢＥＴタンパク質を標的化することによるアパベタロン処理は、より顕著な不適応なＢＥＴ調節を有する条件下で増強される多面的な効果を特徴とする。

最近完了した臨床第３相試験（ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ；ＮＣＴ０２５８６１５５）では、ＢＥＴｏｎＭＡＣＥにおけるＴ２ＤＭ患者が低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）事象（過去７～９０日間）を有したという点で、上記のＳＧＬＴ２試験の患者集団とは異なるＴ２ＤＭ患者におけるＲＶＸ－２０８の主要有害心臓事象（ＭＡＣＥ）に対する効果を評価した。更に、ＢＥＴｏｎＭＡＣＥにおける全ての患者が、高強度又は最大耐容スタチン治療を受けた。ＢＥＴｏｎＭＡＣＥは、Ｔ２ＤＭを有する高リスク心血管疾患患者に、ＢＥＴ阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせを長期間投与する最初の臨床試験であった。

同じＢＥＴｏｎＭＡＣＥ臨床試験では、最近のＡＣＳを有するＴ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃレベルに対する、ＲＶＸ－２０８単剤療法、ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法、並びにＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤併用療法の効果も評価された。有意に、ＲＶＸ－２０８単剤療法は、最近完了した第３相ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ試験において、最近のＡＣＳを有するＴ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃレベルを統計的に低減する能力を実証しなかった（Ｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。本出願で提示されるデータ及び結果によって示されるように、ＳＧＬＴ２阻害剤を用いた単剤療法も、最近のＡＣＳを有するＴ２ＤＭ患者におけるＨｂＡ１ｃレベルを低減する統計的に有意な能力を示さなかった。

驚くべきことに、実施例２に詳述されるように、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせで治療された患者は、いずれの療法単独による治療と比較しても、ＨｂＡ１ｃの顕著な低減を示したことがわかった。以下で考察される結果の概要、及び実施例２の結果の詳細な説明は、ＲＶＸ－２０８又はＳＧＬＴ２阻害剤がそれら自体、最近のＡＣＳ及びＴ２ＤＭを有する患者におけるＨｂＡ１ｃを低減しなかったことを実証する。しかしながら、アパベタロンをＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせると、予想外かつ統計的に有意なＨｂＡ１ｃの低減が観察された。

注目すべきことに、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＲＶＸ－２０８は、ベースライン時の８．２％の中央値から、治療の最終訪問（ＬＶＴ）時の７．８％の中央値までＨｂＡ１ｃを減少させた。このＨｂＡ１ｃレベルの低減は、上述のように、ＢＥＴｏｎＭＡＣＥにおける患者が最大耐容スタチン療法を受けており、スタチンが、糖尿病患者及び非糖尿病患者の両方においてＨｂ１Ａｃレベルを有意に増加させ、血糖管理を悪化させることが示されているため、予想外であった（Ｏｏｂａ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ，２０１８）。したがって、上記のＳＧＬＴ２臨床試験で報告されたＨｂＡ１ｃの低減が、式Ｉの化合物を用いた治療と組み合わされた場合、ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ患者集団においても観察されることは予想外であった。実際、かつ比較すると、ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ患者間のＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法は、ベースライン時に８．０％のＨｂＡ１ｃ中央値、及びＬＶＴ時に８．２％のＨｂＡ１ｃ中央値を有した（すなわち、ＨｂＡ１ｃ中央値の低減はなかった）。ＲＶＸ－２０８単剤療法群は、ベースライン時に７．３％のＨｂＡ１ｃ中央値、及びＬＶＴ時に７．３％のＨｂＡ１ｃ中央値を有した（すなわち、同様にＨｂＡ１ｃ中央値の低減はなかった）。したがって、式Ｉの化合物がＳＧＬＴ２阻害剤と投与された場合に観察されたＨｂＡ１ｃの低減は、アパベタロン及びＳＧＬＴ２阻害剤の個々の相加効果を超えた。

したがって、本開示によって提供される技術的解決法は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させて、本明細書で定義される糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防することを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することによって、それを行うための方法を含む。

式Ｉの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，０５３，４４０号にすでに記載されている。式Ｉの化合物は、

その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、又は水和物を含み、
式中、
Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_５及びＲ_７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。

アパベタロン（ＲＶＸ－２０８又はＲＶＸ０００２２２）は、式Ｉの代表例である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療及び／又は予防される糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇（例えば、６．５％以上＋１０％）に関連した糖尿病併存症である。こうした併存症の非限定的な例は、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、進行性の認知機能低下、脂肪酸又はグリセロール血中濃度の上昇、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、肥満、筋肉の質の低下、筋萎縮症、サルコペニア、及びそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療及び／又は予防される糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症である。こうした糖尿病の合併症の非限定的な例としては、ニューロパチー、腎症、網膜症、切断、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療及び／又は予防される糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した別の糖尿病併存症、すなわち、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症である。ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症の非限定的な例としては、軽度認知障害、血管性認知症、アルツハイマー病性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合型認知症（血管性認知症及びアルツハイマー病）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と単一医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物、及びＳＧＬＴ２阻害剤は、別個の組成物として投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、

又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物であり、
式中、
Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ_５及びＲ７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、及び水素から選択され、
Ｒ_６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。

いくつかの実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８；ＲＶＸ０００２２２）、又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの用量は、１日当たり１００～３００ｍｇである。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、イプラグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、又はＨＭ４１３２２である。

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、又はダパグリフロジンである。

いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。

いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、５～１０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの用量は、５ｍｇ又は１０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させて、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、及びそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させて、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）であるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させて、高血糖症、高インスリン血症、及びそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させて、ニューロパチー、腎症、網膜症、及びそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症である、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させるために治療して、軽度認知障害、血管性認知症、アルツハイマー病性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合型認知症（血管性認知症及びアルツハイマー病）、並びにそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症であるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。

プラセボをＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ベースラインからＬＶＴへのＨｂＡ１ｃの変化中央値の比較を示す。 ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤なしで投与した患者と比較した、ＲＶＸ－２０８をＳＧＬＴ２阻害剤と投与した患者における、ＨｂＡ１ｃのベースラインからＬＶＴへのＨｂＡ１ｃの変化中央値の比較を示す。 ＳＧＬＴ２阻害剤あり又はなしでＲＶＸ－２０８を投与した患者における、ＨｂＡ１ｃのベースラインからＬＶＴへの変化中央値を比較する、薬物相互作用マトリックスを示す。 ＳＧＬＴ２阻害剤あり又はなしでＲＶＸ－２０８を投与した患者における、ＨｂＡ１ｃのベースラインからＬＶＴへの平均変化を比較する、薬物相互作用マトリックスを示す。

定義：
「任意選択的な」又は「任意選択的に」とは、その後に記述される事象又は状況が発生するかもしれず、又は発生しないかもしれず、また、記述が事象又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、以下に定義されるように、「アリール」及び「置換されたアリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／又は本質的に不安定な、いかなる置換又は置換パターンを導入することも意図していないことを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、結晶構造に組み込まれた、化学量論的又は非化学量論的な量の水のいずれかを有する結晶形態を指す。

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書で（Ｃ_２－Ｃ_８）アルケニルと称される、２～８個の炭素原子の直鎖又は分岐基などの少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２プロピル２－ブテニル、及び４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合されたアルキル基（Ｏ－アルキル）を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素と結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）、又は酸素と結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）を含む。例示的なアルコキシ基としては、本明細書では（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシと称される、１～８個の炭素原子のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖又は分岐炭化水素、例えば、本明細書では、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルと称される、１～８個の炭素原子の直鎖又は分岐基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、用語「アミド」は、ＮＲ_ａＣ（Ｏ）（Ｒ_ｂ）又はＣ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃの形態を指し、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒ_ｂ、又はＲ_ｃを介して別の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えばＲ_ｂ及びＲ_ｃは結合されて、例えば５又は６員環などの、３～８員環を形成してもよい。用語「アミド」は、例えばスルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、及びその環状バージョンなどの、基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に付加されたアミド基、例えば、アミド－ＣＯＯＨ又はアミド－ＣＯＯＮａなどの塩、カルボキシ基に付加されたアミノ基（例えば、アミノ－ＣＯＯＨ又はアミノ－ＣＯＯＮａなどの塩）を包含する。

本明細書で使用される場合、用語「アミン」又は「アミノ」は、ＮＲ_ｄＲ_ｅ又はＮ（Ｒｄ）Ｒ_ｅの形態を指し、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及び水素から選択される。アミノは、窒素を介して親分子基に結合することができる。アミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅのうちの任意の２つが一緒に結合、又はＮと結合されて、３～１２員環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）を形成してもよい。アミノという用語は、対応する任意のアミノ基の四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミノ基としては、アルキルアミノ基が挙げられるが、これに限定されず、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅのうちの少なくとも１つは、アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは各々、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、エステル、又はアミノで任意選択的に置換されてもよい。

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式、二環式、又は他の多環式の炭素環式、芳香族環系を指す。アリール基は、任意選択的に、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に融合されてもよい。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択される基で置換され得る。例示的なアリール基には、以下に限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が含まれる。例示的なアリール基は、単環式芳香族環系も含むが、これに限定されるものではなく、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリール」と称される６個の炭素原子を含む。

本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基（例えば、アリール－アルキル）を有するアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基としては、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これに限定されず、環は、本明細書で「（Ｃ_６）アリールアルキル」と称される６個の炭素原子を含む。

本明細書で使用される場合、用語「カルバメート」は、Ｒ_ｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｒ_ｉ、又はＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉの形態を指し、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ及びＲ_ｉは各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。例示的なカルバメートとしては、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、及びＲ_ｉの少なくとも１つは独立して、アリール及びヘテロアリール、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンから選択される）。

本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、アリール基又はシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、ＣＯＯＨ又はその対応するカルボン酸塩（例えば、ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語はまた、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基と結合したカルボキシ基、例えば、Ｃ（Ｏ）－ＣＯＯＨ又は塩、例えばＣ（Ｏ）－ＣＯＯＮａを含む。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋された３～１２個の炭素、又は３～８個の炭素の二環式炭化水素基を指し、本明細書では、シクロアルカンに由来して「（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、及びシクロペンテンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル飽和基若しくは不飽和基、アリール基、又はヘテロシクリル基に融合され得る。

本明細書で使用される場合、用語「ジカルボン酸」は、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸及びその塩などの少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を指す。例示的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられるが、これに限定されない。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンで置換されてもよい。ジカルボン酸としては、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（－）－リンゴ酸、（＋）／（－）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸は、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）などのカルボン酸誘導体を更に含む。

用語「エステル」は、構造Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、Ｒ_ｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ_ｊ、又はＲ_ｋＣ（Ｏ）Ｏ－を指し、Ｏは水素に結合されず、Ｒ_ｊ及びＲ_ｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され得る。Ｒ_ｋは水素であり得るが、Ｒ_ｊは水素であり得ない。エステルは環状であってもよく、例えば、炭素原子及びＲ_ｊ、酸素原子及びＲ_ｋ、又はＲ_ｊ及びＲ_ｋが結合して３～１２の員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されるものではないが、Ｒ_ｊ及びＲ_ｋのうちの少なくとも１つが、Ｏ－Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、及びアルキルＣ（Ｏ）－Ｏ－アルキルなどのアルキルである、アルキルエステルが挙げられる。例示的なエステルは、アリール又はヘテオアリールエステルも含み、例えば、Ｒ_ｊ及びＲ_ｋのうちの少なくとも１つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン、例えば、ニコチンエステルなどのヘテロアリール基である。例示的なエステルは、構造ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ－を有するリバースエステルも含み、酸素は親分子に結合される。例示的なリバースエステルとしては、サクシネート、Ｄ－アルギニネート、Ｌ－アルギニネート、Ｌ－リジネート、及びＤ－リジネートが挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物を含む。

本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニル基又はアルキニル基を包含する。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、例えば、窒素、酸素、及び硫黄などの１～３個のヘテロ原子などの、１つ以上のヘテロ原子を含む、一環、二環、又は多環の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンに含まれる１つ以上の置換基で置換され得る。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に融合されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－及び（１，２，４）トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、単環式芳香族環を含み、環は、２～５個の炭素原子及び１～３個のヘテロ原子を含み、本明細書では「（Ｃ２－Ｃ５）ヘテロアリール」と呼称される。

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３、４、５、６、又は７－員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。複素環はまた、二環式、三環式、及び四環式基を含み、この時、上記複素環のいずれかは、アリール、シクロアルキル、及び複素環から独立して選択される１つ又は２つの環に融合される。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンジミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合されるヒドロキシを指す。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合されるヒドロキシを指す。

本明細書で使用される場合、用語「ケトン」は、Ｃ（Ｏ）－Ｒ_ｎ（例えば、アセチルとしてＣ（Ｏ）ＣＨ_３）又はＲ_ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ_ｏの構造を指す。ケトンは、Ｒ_ｎ又はＲ_ｏを介して別の基に結合することができる。Ｒ_ｎ及びＲ_ｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルあるいはアリールであってもよく、又はＲ_ｎ及びＲ_ｏは結合して３～１２の員環を形成することができる。

本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環に融合されてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換され得る。

本明細書で使用される場合、用語「チオアルキル」は、硫黄（Ｓ－アルキル）に結合されたアルキル基を指す。

「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」、及び「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、リン酸塩、硫化物、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、及びＮから選択される少なくとも１つの基で任意選択的に置換され得るか、又はそれらによって遮断され得るか、又はそれらで分岐し得る。置換基は分岐して、置換又は非置換の複素環又はシクロアルキルを形成してもよい。

本明細書で使用される場合、任意選択的に置換される置換基上の適切な置換は、本開示の化合物又はそれらの調製に有益な中間体の合成的又は医薬的有用性を無効としない基を指す。好適な置換の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル又はアルキニル；Ｃ_６アリール、５又は６員ヘテロアリール；Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル；Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ；Ｃ_６アリールオキシ；ＣＮ；ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば、ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）_２、ＮＨ（（Ｃ_６）アリール）、又はＮ（（Ｃ_６）アリール）_２；ホルミル；ケトン、例えば、ＣＯ（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、－ＣＯ（（Ｃ_６アリール）エステル、例えば、ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）、及びＣＯ_２（Ｃ_６アリール）。当業者であれば、本開示の化合物の安定性及び薬理学的活性及び合成活性に基づいて、適切な置換を容易に選択することができる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬投与と適合性のある、あらゆる、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤などを指す。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び製剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、又は強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比が釣り合っており、かつ意図される使用に有効であり、並びに可能であれば、式Ｉの化合物の双性イオン型である、本開示の化合物のプロドラッグを表す。考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて提供されており、これら両方が参照により本明細書に組み込まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本組成物で使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸を有する多種多様な塩を形成することができる。こうした塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸であり、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩（硫酸塩、クエン酸塩、メイターテ（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）塩が挙げられるが、これらに限定されない）。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸を有する薬学的に許容される塩を形成し得る。本来酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられるが、これらに限定されない。

更に、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として取得される場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって取得することができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来的な手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生産し得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。

式Ｉ又はＩａの化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」で指定され得る。本開示は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、術語では「（±）」と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に示し得ることを認識するであろう。

本開示の方法で使用するための化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又は立体中心を含有する市販の出発原料から合成的に調製され得るか、又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分解方法は、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化若しくはクロマトグラフィーによって得られたジアステレオマー混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助剤からの解放、（２）光学的に活性な分解剤を使用した塩の形成、又は（３）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。立体異性混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、その構成要素である立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の非対称合成法によって、立体異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から取得することができる。

幾何異性体は、式Ｉ又はＩａの化合物中にも存在することができる。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置、又は炭素環の周りの置換基の配置から生じる、様々な幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」構成で指定され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に指定のない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体及びＺ異性体の両方を包含する。

炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に、「シス」又は「トランス」と呼んでもよく、「シス」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」又は「トランス」として示される。用語「シス」は、環の平面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が、環の平面の同一面及び対向面の両方上に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。

本明細書に開示される式Ｉの化合物は、互変異性体として存在してもよく、１つの互変異性体構造のみが図示されているが、両方の互変異性体の形態が本開示の範囲に包含されることが意図される。

本明細書で使用される場合、用語「ＳＧＬＴ２阻害剤」は、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）、又はペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、又は上記のうちの任意の２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの大きな生体分子などの物質を指し、これは、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）を阻害する活性を有する。ＳＧＬＴ２阻害剤の非限定的な例としては、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、イプラグリフロジン、ＨＭ４１３２２、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。ＳＧＬＴ２阻害剤の更なる例は、ＷＯ０１／０２７１２８、ＷＯ０４／０１３１１８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＥＰ１８５２４３９Ａ１、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０３／０９９８３６、ＷＯ２００５／０９２８７７、ＷＯ２００６／０３４４８９、ＷＯ２００６／０６４０３３、ＷＯ２００６／１１７３５９、ＷＯ２００６／１１７３６０、ＷＯ２００７／０２５９４３、ＷＯ２００７／０２８８１４、ＷＯ２００７／０３１５４８、ＷＯ２００７／０９３６１０、ＷＯ２００７／１２８７４９、ＷＯ２００８／０４９９２３、ＷＯ２００８／０５５８７０、及びＷＯ２００８／０５５９４０に開示され、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、疾患若しくは障害、又はその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能ではない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。更に別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、物理的、例えば識別可能な症状の安定化など、生理学的、例えば物理的パラメータの安定化など、のいずれか、又は両方で、疾患又は障害の進行を軽減することを指す。更に別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。例えば、コレステロール障害を治療することは、血中コレステロール値の減少を含み得る。

本明細書で使用される場合、「予防」又は「予防すること」は、所与の疾患若しくは障害、又は所与の疾患若しくは障害の症状を獲得するリスクの低減を指す。

本明細書で使用される場合、「ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症」は、軽度認知障害、血管性認知症、アルツハイマー病性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、及び混合型認知症（血管性認知症及びアルツハイマー病）、並びにそれらの組み合わせなどの認知症を指し、それらを患っている対象は、測定された場合又は測定されたとき、６．５％以上＋１０％（すなわち、６．５％～７．１５％）の血中ＨｂＡ１ｃレベルを有する。

本明細書で使用される場合、「認知機能低下の進行」は、悪化又はより頻繁な混乱若しくは記憶喪失の自己報告経験を指し、それらを患っている対象は、測定された場合又は測定されたとき、６．５％以上＋１０％の血中ＨｂＡ１ｃレベルを有する。これは、認知障害の１つの形態であり、アルツハイマー病及び疾患関連認知症の最も早期の顕著な症状のうちの１つである。

本明細書で使用される場合、「軽度認知障害（ＭＣＩ）」は、正常な加齢の予想される認知機能低下と、認知症のより重篤な低下との間の段階を指し、それを患っている対象は、測定された場合又は測定されたとき、６．５％以上＋１０％の血中ＨｂＡ１ｃレベルを有する。ＭＣＩは、アルツハイマー病又は他の神経学的状態によって引き起こされる、後に発症する認知症のリスクを増大させ得るため、より重篤な疾患関連認知症の潜在的な早期指標である。

本明細書で使用される場合、「糖尿病関連疾患又は障害」は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症及び／又は糖尿病の併存症である疾患、障害、及び状態を指し、それらを患っている対象は、測定された場合又は測定されたとき、６．５％以上＋１０％の血中ＨｂＡ１ｃレベルを有する。ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症又は糖尿病合併症である糖尿病関連疾患又は障害の非限定的な例は、ニューロパチー、腎症、網膜症、切断、及びそれらの組み合わせである。ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の併存症又は糖尿病併存症である糖尿病関連疾患又は障害の非限定的な例は、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）、高血糖症、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、進行性の認知機能低下、脂肪酸又はグリセロール血中濃度の上昇、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、肥満、筋肉の質の低下、筋萎縮症、サルコペニア、及びそれらの組み合わせである。ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の併存症又は糖尿病併存症である糖尿病関連疾患又は障害の別の非限定的な例は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症である。

例示的な実施形態
一実施形態では、本開示は、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させて、糖尿病関連疾患若しくは障害を治療及び／若しくは予防するための方法、又は糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させることによって、糖尿病関連疾患若しくは障害を治療及び／若しくは予防するための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤及び式Ｉの化合物：

又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含み、
式中、
Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_５及びＲ_７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：

又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物であり、
式中、
Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
Ｒ_５及びＲ_７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
Ｒ_６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
ＷがＣである場合、ｐは１であり、
Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である。

一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８若しくはＲＶＸ０００２２２）、又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、本開示の方法は、１００～３００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

一実施形態では、本開示の方法は、２００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、及びＨＭ４１３２２から選択される。

一実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンから選択される。

一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と別個の組成物として同時に投与される。

一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、ＳＧＬＴ２阻害剤と単一の医薬組成物として投与される。

一実施形態では、対象は、ヒトである。

一実施形態では、対象は、スタチン療法を受けているヒトである。一実施形態では、対象は、高強度又は最大耐容スタチン療法を受けているヒトである。一実施形態では、高強度スタチン治療又は療法は、少なくとも２０ｍｇ、又は少なくとも４０ｍｇ、又は２０～８０ｍｇ、又は２０～４０ｍｇ、又は４０～８０ｍｇの１日用量を指す。一実施形態では、最大耐容スタチン治療又は療法は、少なくとも４０ｍｇ、又は４０ｍｇ～８０ｍｇ、又は８０ｍｇの１日用量を指す。一実施形態では、対象はロスバスタチン療法を受けている。一実施形態では、対象はアトルバスタチン療法を受けている。

一実施形態では、対象は、２型糖尿病及び低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有するヒトである。

一実施形態では、糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である。一実施形態では、糖尿病関連疾患又は障害は、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）であるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である。一実施形態では、糖尿病関連疾患又は障害は、筋肉の質の低下、筋萎縮、サルコペニア、及びそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である。一実施形態では、糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃ値の上昇に関連した認知症である、ＨｂＡ１ｃ値の上昇に関連した糖尿病併存症である。一実施形態では、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症は、軽度認知障害、血管性認知症、アルツハイマー病性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合型認知症（血管性認知症及びアルツハイマー病）、並びにそれらの組み合わせから選択される。

一実施形態では、糖尿病関連疾患又は障害は、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症である。一実施形態では、糖尿病の合併症は、腎症、ニューロパチー、網膜症、及びそれらの組み合わせから選択される。

一実施形態では、本開示は、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させるための方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に、上で定義されるナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、及び式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させるための方法は、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防する。ＨｂＡ１ｃを低下させるための方法の例示的な実施形態、例えば、式Ｉ若しくはＩａの特定の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物；式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の特定の１日用量；特定のＳＧＬＴ２阻害剤；式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物、及びＳＧＬＴ２阻害剤の投与方法（すなわち、同時、逐次的、別個の組成物として、又は単一の組成物として）；対象基準、対象部分集団；並びに特定の糖尿病関連疾患及び障害は、上記の例示的な実施形態のうちのいずれか１つ以上に記載されるとおりである。

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２１．Ｈｉｒａｔａ，Ｙ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｋ．，Ｓｅｎｇａ，Ｙ．，Ｏｋａｄａ，Ｙ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．，Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．，Ｈｏｓｏｏｋａ，Ｔ．，＆ Ｏｇａｗａ，Ｗ．（２０１９）．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ａｔｒｏｐｈｙ ｖｉａ ａ ＷＷＰ１／ＫＬＦ１５ ａｘｉｓ．ＪＣＩ ｉｎｓｉｇｈｔ，４（４），ｅ１２４９５２．
２２．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｔａｂａｒａ，Ｙ．，Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋａｔａ，Ｙ．，Ｋａｍｉｄｅ，Ｋ．，Ｉｋｅｚｏｅ，Ｔ．，Ｋｉｙｏｓｈｉｇｅ，Ｅ．，Ｍａｋｕｔａｎｉ，Ｙ．，Ｏｎｕｍａ，Ｈ．，Ｇｏｎｄｏ，Ｙ．，Ｉｋｅｂｅ，Ｋ．，Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｔｓｕｂｏｙａｍａ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｆ．，Ｋｏｈａｒａ，Ｋ．，Ｋａｂａｙａｍａ，Ｍ．，Ｆｕｋｕｄａ，Ｍ．，Ｋａｔｓｕｙａ，Ｔ．，Ｏｓａｗａ，Ｈ．，Ｈｉｒｏｍｉｎｅ，Ｙ．，…Ｒａｋｕｇｉ，Ｈ．（２０１９）．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｎｏｎ－ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ：Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ Ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１０（６），１４７１－１４７９．
２３．Ａｂｉｄｉｎ Ｏｚｔｕｒｋ，Ｚ．Ａ．，Ｔｕｒｋｂｅｙｌｅｒ，Ｉ．Ｈ．，Ｄｅｍｉｒ，Ｚ．，Ｂｉｌｉｃｉ，Ｍ．，＆ Ｋｅｐｅｋｃｉ，Ｙ．（２０１７）．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｕｒｋｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，６４（１），７２－７９．
２４．Ｒａｍｉｒｅｚ，Ａ．，Ｗｏｌｆｓｇｒｕｂｅｒａ，Ｓ．，Ｌａｎｇｅｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ＨｂＡ１ｃ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｉｎｃｉｄｅｎｔ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，４４（４），１２０３－１２．
２５．Ｍａｒｄｅｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｍａｙｅｄａ，Ｅ．Ｒ．，Ｔｃｈｅｔｇｅｎ Ｔｃｈｅｔｇｅｎ，Ｅ．Ｊ．，Ｋａｗａｃｈｉ，Ｉ．，ａｎｄ Ｇｌｙｍｏｕｒ，Ｍ．Ｍ．（２０１７）．Ｈｉｇｈ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａ１ｃ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｐｒｅｄｉｃｔ Ｍｅｍｏｒｙ Ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｒｅｔｉｒｅｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，３１（１），４８－５４．
２６．Ｒａｗｓｈａｎｉ，Ａ．Ｒａｗｓｈａｎｉ，Ａ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ａ．－Ｍ．，ａｎｄ ＧｕｄｂｊＯｒｎｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．（２０１５）Ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｉｎ ３６３，５７３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｎ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５８（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１－Ｓ６０７．
２７．Ｃｅｌｉｓ－Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｃ．，Ｆｒａｎｚｅｎ，Ｓ．，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，Ｓａｔｔａｒ，Ｎ．，ａｎｄ Ｇｕｄｂｊｏｒｎｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．（２０２０）．Ｇｌｙｃａｔｅｄ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｎｋｓ ｔｏ ｄｅｍｅｎｔｉａ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｊｏｒ ｓｕｂ ｔｙｐｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，６３（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１－Ｓ４８５．
２８．Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｉ．Ｍ．，Ａｄｌｅｒ，Ａ．Ｉ．，Ｎｅｉｌ，Ｈ．Ａ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｍａｎｌｅｙ，Ｓ．Ｅ．，Ｃｕｌｌ，Ｃ．Ａ．，Ｈａｄｄｅｎ，Ｄ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．Ｃ．，＆ Ｈｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｒ．（２０００）．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃａｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＵＫＰＤＳ ３５）：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．ＢＭＪ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｅｄ．），３２１（７２５８），４０５－４１２．
２９．Ｋｈａｗ，Ｋ．Ｔ．，Ｗａｒｅｈａｍ，Ｎ．，Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｓ．，Ｌｕｂｅｎ，Ｒ．，Ｗｅｌｃｈ，Ａ．，＆ Ｄａｙ，Ｎ．（２００４）．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａ１ｃ ｗｉｔｈ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｎｏｒｆｏｌｋ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４１（６），４１３－４２０．
３０．Ｓｅｌｖｉｎ，Ｅ．，Ｍａｒｉｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．，Ｂｅｒｋｅｎｂｌｉｔ，Ｇ．，Ｒａｍｉ，Ｔ．，Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．，Ｐｏｗｅ，Ｎ．Ｒ．，＆ Ｇｏｌｄｅｎ，Ｓ．Ｈ．（２００４）．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ：ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４１（６），４２１－４３１．
３１．Ｓｈｉｍａｚａｗａ，Ｒ．，Ｉｋｅｄａ，Ｍ．（２０１９）．Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍ Ｐｏｌｉｃｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ １２，３０．
３２．Ｚｉｎｍａｎ，Ｂ．，Ｗａｎｎｅｒ，Ｃ．，Ｌａｃｈｉｎ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ，ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７３（２２），２１１７－２８．
３３．Ｎｅａｌ Ｂ．，Ｐｅｒｋｏｖｉｃ Ｖ．，Ｍａｈａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７７（７），６４４－６５７．
３４．Ｐｅｒｋｏｖｉｃ，Ｖ．，Ｊａｒｄｉｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｅａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（２４），２２９５－２３０６．
３５．Ｗｉｖｉｏｔｔ，Ｓ．Ｄ．，Ｒａｚ，Ｉ．，Ｂｏｎａｃａ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１９）．Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０（４），３４７－３５７．
３６．Ｏｗｅｎｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｍｏｎｎｉｅｒ，Ｌ．，＆ Ｂａｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｈ．（２０１７）．Ｆｕｔｕｒｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｒａｄｉｇｍ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ ＆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９（１０），１３３９－１３５２．
３７．Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ａ．，Ｍｕ，Ｙ．，Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．，Ｄｕｅｒｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｕｃｋｂｉｎｄｅｒ，Ｌ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗ．Ｃ．（２００５）．ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ＲｅｌＡ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲｅｌＡ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２５（１８），７９６６－７９７５．
３８．Ｖｉｌｌａｇｒａ，Ａ．，Ｓｏｔｏｍａｙｏｒ，Ｅ．Ｍ．，＆ Ｓｅｔｏ，Ｅ．（２０１０）．Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９（２），１５７－１７３．
３９．Ｂａｙａｒｓａｉｈａｎ Ｄ．（２０１１）．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，９０（１），９－１７．
４０．Ｈｕａｎｇ，Ｂ．，Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．，Ｚｈｏｕ，Ｍ．Ｍ．，Ｏｚａｔｏ，Ｋ．，＆ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆ．（２００９）．Ｂｒｄ４ ｃｏａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ｖｉａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ＲｅｌＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２９（５），１３７５－１３８７．
４１．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｉｎ，Ｃ．Ｙ．，Ｄｕａｎ，Ｑ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｇ．，Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ａ．，Ｐａｒａｎａｌ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｉｒ，Ｓ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｇ．，Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．，Ｙａｎｇ，Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｌｕｓｃｉｎｓｋａｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｒｏｃｅ，Ｋ．，Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，＆ Ｐｌｕｔｚｋｙ，Ｊ．（２０１４）．ＮＦ－κＢ ｄｉｒｅｃｔｓ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｕｐｅｒ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ，５６（２），２１９－２３１．
４２．Ｄａｓ，Ｓ．，Ｓｅｎａｐａｔｉ，Ｐ．，Ｃｈｅｎ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ｓｕｐｅｒ－ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，１４６７（２０１７）．
４３．Ｒａｙ，Ｋ．Ｋ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｕｈｒ，Ｋ．Ａ．，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｏ．，Ｋａｌａｎｔａｒ－Ｚａｄｅｈ，Ｋ．，Ｋｕｌｉｋｏｗｓｋｉ，Ｅ．，Ｔｏｔｈ，Ｐ．Ｐ．，Ｗｏｎｇ，Ｎ．，Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｍ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｇ．，＆ ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ（２０２０）．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ Ａｄｄｅｄ ｔｏ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｍａｊｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｃｕｔｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ，３２３（１６），１５６５－１５７３．
４４．Ｃｕｉ，Ｊ．Ｙ．，Ｚｈｏｕ，Ｒ．Ｒ．，Ｈａｎ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｔ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｑ．，＆ Ｘｉｅ，Ｘ．Ｈ．（２０１８）Ｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ ｎｅｔｗｏｒｋ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒ，１－１５．
４５．Ｏｏｂａ，Ｎ．，Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｙａｓｕｋａｗａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．，Ｈｉｄａｋａ，Ｓ．，Ｓｅｋｉ，Ｔ．，＆ Ｆｕｋｕｏｋａ，Ｎ．（２０１６）Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｐｏｔｅｎｃｙ ｓｔａｔｉｎｓ ｏｎ ＨｂＡ１ｃ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２（８）：１－６．

実施例１：臨床開発
アパベタロン（ＲＶＸ－２０８）を、低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有する２型糖尿病患者におけるＭＡＣＥに対する効果について、最近完了した臨床第３相試験（ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ；ＮＣＴ０２５８６１５５）で評価した。全ての患者は、高強度スタチン治療又は最大耐容スタチン治療を受け、これは、ロスバスタチンの場合は１日２０～４０ｍｇ若しくは４０ｍｇの最大１日用量、又はアトルバスタチンの場合は１日４０～８０ｍｇ若しくは８０ｍｇの最大１日用量であった。

アトルバスタチン又はロスバスタチンによる集中又は最大耐容療法を受けている、２型糖尿病及び低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ以下、女性は４５ｍｇ／ｄＬ以下）を有する、過去７～９０日間のＡＣＳ患者（ｎ＝２４２５）が、二重盲検様式で割り当てられ、アパベタロン１００ｍｇを１日２回又は対応するプラセボを経口投与された。基本特性には、性別女性（２５％）、インデックスＡＣＳ事象としての心筋梗塞（７４％）、インデックスＡＣＳとしての冠動脈血行再建（７６％）、二重抗血小板療法による治療（８７％）及びレニン・アンギオテンシン系阻害剤による治療（９１％）、ＬＤＬコレステロール中央値６５ｍｇ／デシリットル、及びＨｂＡ１ｃ中央値７．３％が含まれる。主要な有効性の尺度は、心血管死、非致死性心筋梗塞、又は脳卒中の最初の発生までの時間である。Ｔこの研究には２４２５人の患者が登録され、ＭＡＣＥ転帰集団は、２４１８人の患者からなった。

実施例２：事後分析
ＢＥＴｏｎＭＡＣＥ臨床研究では、合計でＮ＝２９８人の患者（ＲＶＸ－２０８治療群でＮ＝１５０、及びプラセボ治療群でＮ＝１４８）に、特定のスタチン療法（アトルバスタチン及びロスバスタチン）、並びに他のガイドラインで定義された治療と共に、ＳＧＬＴ２阻害剤（エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、又はカナグリフロジン）を投与した。具体的に、合計で１５０人の患者にＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の両方を投与し、合計で１４８人にＳＧＬＴ２阻害剤を投与したがＲＶＸ－２０８は投与せず、合計で１０６２人にＲＶＸ－２０８を投与したがＳＧＬＴ２阻害剤は投与せず、合計で１０５８人にＲＶＸ－２０８又はＳＧＬＴ２阻害剤のいずれも投与しなかった。

無作為化され、治験薬（ＲＶＸ－２０８又はプラセボ）を積極的に投与されながら、少なくとも１用量のＳＧＬＴ２治療を受けた患者を、ＲＶＸ－２０８又はプラセボのいずれかとのＳＧＬＴ２治療の組み合わせを投与された患者としてカウントした。ＳＧＬＴ２阻害剤クラス内で２つ以上の薬物療法を受けている患者を、治験薬（ＲＶＸ－２０８又はプラセボ）による治療終了時に服用が継続されたいずれかの薬物療法に基づいて、１回のみカウントした。治験薬による治療終了時に、ＳＧＬＴ２阻害剤クラス内の２つ以上の薬物療法を受けていた患者の場合、いずれかより長く受けたＳＧＬＴ２阻害剤療法をカウントした。

治療の最終訪問（ＬＶＴ）の時点は、ＳＧＬＴ２阻害剤あり及びなしでＲＶＸ－２０８又はプラセボを投与された患者にとって最長の研究曝露期間を表し、この分析の焦点である。ＳＧＬＴ２阻害剤を投与された患者についてのＨｂＡ１ｃのベースライン及びＬＶＴ測定値を有する患者（Ｎ＝２９８）のＬＶＴ（及び全治験薬曝露）までの時間中央値は、７４４日（２．０４年）であった。ＳＧＬＴ２阻害剤及びＲＶＸ－２０８で治療された患者（Ｎ＝１５０）について、ＬＶＴまでの時間中央値は、７４０日（２．０３年）であり、ＳＧＬＴ２阻害剤で治療され、プラセボを投与された患者（Ｎ＝１４８）について、ＬＶＴまでの時間中央値は、７４５日（２．０４年）であった。治験薬曝露期間の間に統計的差異は観察されず、治療群間でのバランスが観察されたことを示している。

ＲＶＸ－２０８に加えてＳＧＬＴ２阻害剤を投与されている患者（Ｎ＝１５０）では、年齢中央値は５８歳であり、１６％が女性であり、９２％が白人であり、糖尿病の平均期間は９．９年であり、平均ＢＭＩは３０．３ｋｇ／ｍ^２であり、ベースラインＨｂＡ１ｃは８．２％であった。

プラセボに加えてＳＧＬＴ２阻害剤を投与されている患者（Ｎ＝１４８）では、年齢中央値は５９歳であり、１８％が女性であり、８９％が白人であり、糖尿病の平均期間は１０．６年であり、平均ＢＭＩは３０．２ｋｇ／ｍ^２であり、ベースラインＨｂＡ１ｃは８．０％であった。

これらのパラメータのいずれにおいても統計的差異は観察されず、治療群間でのバランスが観察されたことを示している。

図１～２は各々、以下のように記載される２つの患者群である試験群と対照群との間の、ベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃの変化中央値を比較する。
ｉ．ＳＧＬＴ２阻害剤及びＲＶＸ－２０８で治療された患者（試験）、及びＳＧＬＴ２阻害剤のみで治療され、プラセボを投与された患者（対照）（図１）、並びに
ｉｉ．ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤で治療された患者（試験）、及びＲＶＸ－２０８のみで治療を受けた患者（対照）（図２）。

図１中、患者をＳＧＬＴ２阻害剤で治療し、ＲＶＸ－２０８又はプラセボのいずれかを投与した場合、ＲＶＸ－２０８阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのＨｂＡ１ｃレベルの低減を使用して定量化される）は、ＬＶＴにおいてプラセボ及びＳＧＬＴ２阻害剤と比較して、ＨｂＡ１ｃの有意な低減を示し、治療差中央値は、－０．２５％（ｐ＜０．０００１、マン・ホイットニー）であり、平均治療差は、－０．３３％（ＡＮＯＶＡ ９５％ＣＩ、－０．０９～０．８）（ｐ＝０．１３、ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．１１、ランク－ＡＮＯＶＡ）であった。

特に、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＲＶＸ－２０８は、ベースライン時の８．２％の中央値から、治療の最終訪問（ＬＶＴ）時の７．８％の中央値までＨｂＡ１ｃを減少させた。この併用療法群におけるベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃの平均変化は、－０．２１％であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでの変化中央値は、－０．０５％であった（図３）。比較すると、ＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法群は、ベースライン時に８．０％のＨｂＡ１ｃ中央値、及びＬＶＴ時に８．２％のＨｂＡ１ｃ中央値を有した。このＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法群におけるベースラインからＬＶＴまでの平均変化は、＋０．１２％であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでの変化中央値は、＋０．２０％であった（図３）。

図２中、患者をＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ、又はＲＶＸ－２０８単独で治療した場合、ＲＶＸ－２０８阻害剤及びＳＧＬＴ２阻害剤の同時投与の効果（ベースラインからのＨｂＡ１ｃレベルの低減を使用して定量化される）は、ＬＶＴにおいてＳＧＬＴ２阻害剤なしのＲＶＸ－２０８と比較して、ＨｂＡ１ｃの有意な低減を示し、治療差中央値は、－０．２５％（ｐ＜０．０００１、マン・ホイットニー）であり、平均治療差は、－０．４３％（ＡＮＯＶＡ ９５％ＣＩ、０．０９～０．８）（ｐ＝０．０１、ＡＮＯＶＡ；ｐ＝０．０１、ランク－ＡＮＯＶＡ）であった。

特に、ＲＶＸ－２０８単剤療法群は、ベースライン時に７．３％のＨｂＡ１ｃ中央値、及びＬＶＴ時に７．３％のＨｂＡ１ｃ中央値を有した。このＲＶＸ－２０８単剤療法群におけるベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃの平均変化は、＋０．２２％であり（図４）、ベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃの変化中央値は、＋０．２０％であった（図３）。ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤併用療法の統計パラメータは、上記のとおりである。

結論として、図１～４に示される結果は、ＲＶＸ－２０８単剤療法もＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法もどちらも、Ｔ２ＤＭ及び最近のＡＣＳを有する患者におけるＨｂＡ１ｃレベルの中央値又は平均を低減することができなかったことを示す。場合によっては、ベースラインＨｂＡ１ｃは実際に、ＲＶＸ－２０８単剤療法及びＳＧＬＴ２阻害剤単剤療法の両方においてＬＶＴ時に測定されたときに増加した。したがって、ＲＶＸ－２０８及びＳＧＬＴ２阻害剤の併用療法が、ＨｂＡ１ｃの任意の低減、ましてや同じ患者集団において、ベースラインからＬＶＴまでのＨｂＡ１ｃ変化の中央値及び平均の両方、並びにＨｂＡ１ｃレベル中央値で統計的有意性を有する低減をもたらすことは予想外であった。したがって、式Ｉの化合物のＳＧＬＴ２阻害剤との組み合わせは、Ｔ２ＤＭ及び最近のＡＣＳを有する患者におけるＨｂＡ１ｃレベルの中央値又は平均を低減するために相乗的である。

Claims (18)

1. 糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを低下させて、糖尿病関連疾患又は障害を治療及び／又は予防するための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤及び式Ｉの化合物：
   

   

   又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物の組み合わせを投与することを含み、
   式中、
   Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
   Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
   Ｒ_５及びＲ_７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
   Ｒ_６は、アミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、及びアルコキシから選択され、
   Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
   ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
   ＷがＣである場合、ｐは１であり、
   Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である、方法。
2. 式Ｉの前記化合物が、式Ｉａの化合物：
   

   

   又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは水和物であり、
   Ｒ_１及びＲ_３は各々独立して、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
   Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、及び水素から選択され、
   Ｒ_５及びＲ_７は各々独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され、
   Ｒ_６は、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され、
   Ｗは、Ｃ及びＮから選択され、
   ＷがＮである場合、ｐは０又は１であり、
   ＷがＣである場合、ｐは１であり、
   Ｗ－（Ｒ_４）_ｐについては、ＷはＣであり、ｐは１であり、Ｒ_４はＨであるか、又はＷはＮであり、ｐは０である、請求項１に記載の方法。
3. 式Ｉ又はＩａの前記化合物が、２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ＲＶＸ－２０８若しくはＲＶＸ０００２２２）又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の方法。
4. １００～３００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. ２００ｍｇの１日用量の２－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメチルフェニル）－５，７－ジメトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン又は相当量のその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、請求項５に記載の方法。
6. 前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、及びＨＭ４１３２２から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンから選択される、請求項６に記載の方法。
8. 式Ｉ又はＩａの前記化合物が、別個の組成物として前記ＳＧＬＴ２阻害剤と同時に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 式Ｉの前記化合物が、単一組成物として前記ＳＧＬＴ２阻害剤と投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記対象が、ヒトである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記対象が、スタチン療法を受けているヒトである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記対象が、２型糖尿病及び低ＨＤＬコレステロール（男性は４０ｍｇ／ｄＬ未満、及び女性は４５ｍｇ／ｄＬ未満）、並びに最近の急性冠症候群（ＡＣＳ）（過去７～９０日間）を有するヒトである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記糖尿病関連疾患又は障害が、インスリン抵抗性（グルコース恒常性障害）であるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記糖尿病関連疾患又は障害が、筋肉の質の低下、筋萎縮、サルコペニア、及びそれらの組み合わせから選択されるＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記糖尿病関連疾患又は障害が、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病の合併症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記糖尿病の合併症が、腎症、ニューロパチー、網膜症、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１６に記載の方法。
17. 前記糖尿病関連疾患又は障害が、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した認知症である、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した糖尿病併存症である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
18. ＨｂＡ１ｃレベルの上昇に関連した前記認知症が、軽度認知障害、血管性認知症、アルツハイマー病性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合型認知症（血管性認知症及びアルツハイマー病）、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。

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