CN114057761A - 一种盐酸钩吻素子药物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一种盐酸钩吻素子药物晶型及其制备方法，涉及药物晶型领域，具体涉及一种盐酸钩吻素子的药物晶型A及其制备方法。该晶型是盐酸钩吻素子的无水晶型，晶体为空间群P212121的正交晶系；采用本申请方法制备的晶型A，长期放置不会发生晶型改变，性质稳定，吸湿性低，溶解性好，适合药用，明显优于盐酸钩吻素子其它晶型和无定形形式；制备条件温和，操作简单，重复性好，溶剂回收利用方便，条件可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型领域，具体涉及一种盐酸钩吻素子的药物晶型A及其制备方法。
背景技术
钩吻素子是发现于中国钩吻(Gelsemium elegans Benth.)中的一种吲哚类生物碱，是中国钩吻总生物碱中含量最高且毒性较低的一种单体；盐酸钩吻素子为钩吻素子的盐酸盐，分子式：C20H23N2OCl；分子量：342.85；其结构式如下：
钩吻素子可以用于治疗多种疾病或病症。中国专利CN101322705B公开了钩吻素子用于治疗慢性疼痛的用途；CN102240287B公开了钩吻素子用于治疗焦虑症的用途；CN102293768B公开了钩吻素子用于治疗类风湿性关节炎的用途；CN103690539B公开了钩吻素子用于治疗糖尿病并发症的用途；CN109953991A公开了钩吻素子治疗淀粉样蛋白沉积和/或tau病变相关性疾病或病症(例如阿尔兹海默病)的用途；CN109893528A公开了钩吻素子治疗脂质代谢紊乱及其相关疾病或病症的用途；CN112402420A还公开了钩吻素子用于治疗炎症性肠病的新用途。
钩吻素子主要是从植物中提取获得。中国专利CN101323618B、CN107929367B、CN107987087A、CN107973801A、CN107987088A分别公开了采用高速逆流色谱法、离子交换法、中压制备液相色谱、制备液相色谱和大孔吸附树脂从钩吻中分离制备钩吻素子的方法；CN107936033A除了公开了采用动态轴向压缩色谱制备钩吻素子的方法外，还将钩吻素子单体酸化成钩吻素子盐酸盐，即盐酸钩吻素子。目前，钩吻素子现有专利主要集中在提取工艺、检测、制剂和药效上，但未涉及盐酸钩吻素子药物晶型的报道。
药物晶型研究是新药开发、生产工艺控制及制剂设计不可或缺的重要组成部分，不同的晶型具有不同的性质，如稳定性、溶解度、生物利用度等。药物晶型研究有助于在药物研发中选择适合的晶型及制剂，避免因晶型问题导致药物的无效及可能的安全隐患，因此，本领域需要提供钩吻素子及其药学可接受的盐的稳定的、适于制备药物制剂的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的、适合药用的盐酸钩吻素子晶型A，该药物晶型为无水晶型，即不含有水分子作为结构要素的晶型。与盐酸钩吻素子无定形形式和晶型B、C、D、E相比，该晶型A具有更优良的稳定性，包括耐光照性、耐高温性、耐高湿性、耐压性和低吸湿性等，因而具有优良的成药性，更利于给药和配制以及在环境温度下储存或运输。这些优势表明所述盐酸钩吻素子晶型A更适用于标准的制剂生产和储存过程。
本发明使用Cu-Kα射线对盐酸钩吻素子晶型A进行粉末X射线衍射测定，其图谱具有下表所示衍射角2θ和相对强度；衍射角2θ误差为±0.2°；
所述晶型A为盐酸钩吻素子的无水晶型。
所述晶型A为空间群P212121的正交晶系的晶体,其轴长
α＝90°，β＝90°，γ＝90°；盐酸钩吻素子分子内以N–H···Cl作用力结合，每个晶胞中含有4个盐酸钩吻素子分子。
所述晶型A的红外光谱在3438.40±0.2cm-1、2952.28±0.2cm-1、2922.99±0.2cm-1、2890.24±0.2cm-1、2327.50±0.2cm-1、1638.25±0.2cm-1、1612.79±0.2cm-1、1585.88±0.2cm-1、1488.52±0.2cm-1、1469.43±0.2cm-1、1442.28±0.2cm-1、1366.29±0.2cm-1、1338.91±0.2cm-1、1320.02±0.2cm-1、1266.51±0.2cm-1、1218.41±0.2cm-1、1198.45±0.2cm-1、1114.91±0.2cm-1、1085.89±0.2cm-1、1067.33±0.2cm-1、1051.86±0.2cm-1、1012.02±0.2cm-1、984.69±0.2cm-1、955.03±0.2cm-1、928.57±0.2cm-1、896.22±0.2cm-1、859.98±0.2cm-1、844.41±0.2cm-1、833.03±0.2cm-1、785.39±0.2cm-1、759.31±0.2cm-1、721.38±0.2cm-1、679.93±0.2cm-1、668.57±0.2cm-1、589.78±0.2cm-1、570.78±0.2cm-1、515.68±0.2cm-1和477.53±0.2cm-1处有吸收峰。
所述晶型A在0-80％RH条件下表现为几乎无引湿性。
所述晶型A在200±10℃分解，254±10℃熔融。
所述盐酸钩吻素子晶型A的制备方法选自挥发结晶法、混悬结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的任意一种。
所述的挥发结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或水溶剂中的任意一种或其混合物，室温或高温下缓慢挥发至有固体析出，分离得到所述晶型A。
所述的混悬结晶法，包括将盐酸钩吻素子混悬于异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、庚烷、乙醚、石油醚或乙酸异丙酯溶剂中的任意一种或其混合物，室温或高温下搅拌至少24h，分离得到所述晶型A。
所述的冷却结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于热的乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷或二氯甲烷溶剂中的任意一种或其混合物，趁热过滤，由热饱和溶液冷却析出所述晶型A。
所述的反溶剂结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于溶剂，然后将溶有盐酸钩吻素子的小瓶放入含反溶剂的大玻璃瓶中，密闭室温静置至析出所述晶型A；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中的任意一种；所述反溶剂为丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、乙醚、石油醚或乙酸异丙酯溶剂中的任意一种。
具体地说，本发明进一步地，盐酸钩吻素子晶型A具有基本如附图1所示的粉末X射线衍射图谱；盐酸钩吻素子无定形形式和晶型B、C、D、E具有基本如附图2所示的粉末X射线衍射图谱。
盐酸钩吻素子晶型A具有如附图3偏光照片所示的块状晶体。
盐酸钩吻素子晶型A的晶体为空间群P212121的正交晶系,其轴长
α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶型A为盐酸钩吻素子无水晶型，分子内以N–H···Cl作用力结合，每个晶胞中含有4个盐酸钩吻素子分子。
盐酸钩吻素子晶型A的红外图谱在3438.40±0.2cm-1、2952.28±0.2cm-1、2922.99±0.2cm-1、2890.24±0.2cm-1、2327.50±0.2cm-1、1638.25±0.2cm-1、1612.79±0.2cm-1、1585.88±0.2cm-1、1488.52±0.2cm-1、1469.43±0.2cm-1、1442.28±0.2cm-1、1366.29±0.2cm-1、1338.91±0.2cm-1、1320.02±0.2cm-1、1266.51±0.2cm-1、1218.41±0.2cm-1、1198.45±0.2cm-1、1114.91±0.2cm-1、1085.89±0.2cm-1、1067.33±0.2cm-1、1051.86±0.2cm-1、1012.02±0.2cm-1、984.69±0.2cm-1、955.03±0.2cm-1、928.57±0.2cm-1、896.22±0.2cm-1、859.98±0.2cm-1、844.41±0.2cm-1、833.03±0.2cm-1、785.39±0.2cm-1、759.31±0.2cm-1、721.38±0.2cm-1、679.93±0.2cm-1、668.57±0.2cm-1、589.78±0.2cm-1、570.78±0.2cm-1、515.68±0.2cm-1和477.53±0.2cm-1等处有吸收峰。
盐酸钩吻素子晶型A在0-80％RH条件下吸收水分0.09％，表现为几乎无引湿性。
盐酸钩吻素子晶型A的DSC谱图在258.48℃有特征吸收峰；TGA谱图显示该晶型A在约200℃分解。
本发明另一目的是提供所述盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，所述方法包括但不限于挥发结晶法、混悬结晶法、冷却结晶法和反溶剂结晶法。
(1)采用挥发结晶法制备所述晶型A。盐酸钩吻素子原料药分别溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、水等溶剂中的任意一种或其混合物，于25℃或50℃下缓慢挥发24h以上，至有固体析出，进行粉末X射线检测，得到所述晶型A。
(2)采用混悬结晶法制备所述晶型A。盐酸钩吻素子原料药分别混悬于异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、庚烷、乙醚、石油醚和乙酸异丙酯等溶剂中的任意一种或其混合物，于25℃或50℃下搅拌平衡至少24h，分离固体，进行粉末X射线检测，得到所述晶型A。
(3)采用冷却结晶法制备所述晶型A。盐酸钩吻素子原料药分别溶于乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷等溶剂中的任意一种，加热至60℃后过滤，由热饱和溶液冷却到室温、-4℃或-20℃，至有固体析出，进行粉末X射线检测，得到所述晶型A。
(4)采用反溶剂结晶法制备所述晶型A。盐酸钩吻素子原料药溶于甲醇、乙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷等溶剂中的任意一种；然后将溶有盐酸钩吻素子的小瓶放入含反溶剂的大玻璃瓶中，所述反溶剂为丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、乙醚、石油醚、乙酸异丙酯等溶剂中的任意一种，密闭室温静置至析出固体，进行粉末X射线检测，得到所述晶型A。
本发明还提供所述盐酸钩吻素子的无定形形式和晶型B、C、D、E的制备方法：将盐酸钩吻素子原料药溶于水中，50℃旋蒸至干，即可获得无定形形式；晶型B、C、D、E的制备方法见实施例1和实施例4。
采用本发明制备的盐酸钩吻素子晶型A具有以下优点：
(1)盐酸钩吻素子晶型B、C、D、E在室温条件下迅速转化为晶型A，在上述的五种晶型中，所述晶型A为热力学最稳定的晶型。
(2)水分吸附与解吸实验发现，盐酸钩吻素子晶型A在湿度0-80％RH时吸收水分0.09％，表现为几乎无引湿性；无定形形式在湿度0-55％RH时吸收水分8.40％，且在水分吸附时转化为晶型A。该晶型A在湿度条件下稳定性优于无定形形式，且晶型A几无引湿性，克服了引湿性太强对后续储存条件的高要求及在制剂过程中由于原料吸湿可能造成的问题。
(3)盐酸钩吻素子晶型A在约200℃熔融分解前结构不发生改变；无定形形式在约110℃失去水分子，并且转化为晶型A。该晶型A在高温条件下稳定性优于无定形形式。
(4)盐酸钩吻素子晶型A在高温、高湿、光照和压力条件下晶型稳定，没有变化，该性质有益于原料药的储存和制剂压片操作。
(5)盐酸钩吻素子晶型A制备方法多样，可采用挥发结晶法、混悬结晶法、冷却结晶法和反溶剂结晶法等多种方法进行制备。制备条件温和，操作简单，重复性好，条件可控，溶剂回收利用方便，有利于降低试剂成本、节约能源和保护环境，有利于工业化生产。
附图说明
图1是盐酸钩吻素子晶型A的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱。
图2是盐酸钩吻素子无定形、晶型B、C、D、E的PXRD图谱。
图3是盐酸钩吻素子晶型A的偏光显微镜图。
图4是盐酸钩吻素子晶型A的晶体结构图和晶胞堆积图(图中的a为晶体结构图，图中的b为晶胞堆积图)。
图5是盐酸钩吻素子晶型A的红外光谱(FT-IR)图。
图6是盐酸钩吻素子无定形形式和晶型A的吸湿性分析(DVS)图(图中a为无定形形式，图中b为晶型A)。
图7是盐酸钩吻素子无定形形式和晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图。
图8是盐酸钩吻素子无定形形式和晶型A的热失重分析(TGA)图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明检测药物晶型结构及其性能的仪器和分析方法如下：
1、所述粉末X射线衍射(PXRD)仪器型号：Bruker D8 advance；靶：Cu-Kα(40kV,40mA)；样品到检测器距离：30cm；扫描范围：3°-40°(2θ)；扫描步径：0.1s。
2、所述偏光显微镜仪器型号：XPV-400E；放大倍数：10×10。
3、所述单晶X射线衍射仪器型号：Bruker D8 Venture；光源：Mo-Kα(50kV,1.4mA)，探测器：CMOS面探测器；分辨率：
曝光时间：20s；面探测器至样品距离40mm，测试温度：170(2)K。结构解析与精修过程：采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADASBS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，N和O上氢原子通过残余电子密度获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑士模型对其精修处理，Flack常数为-0.04(4)。
4、所述红外光谱(FT-IR)仪器型号：Nicolet-Magna FT-IR 6705；扫描范围：4000-350cm-1；分辨率：4cm-1。
5、所述动态水分吸附分析(DVS)仪器型号：SMS DVS advantage,
温度：25℃。
6、所述差示扫描量热分析(DSC)仪器型号：TA DSC Q2000，温度范围：20-300℃；扫描速率：10℃/min；氮气流速：20mL/min。
7、所述热失重分析(TGA)仪器型号：Discovery TGA 55；温度范围：30-410℃；扫描速率：10℃/min；吹扫气：40mL/min；保护气：25mL/min。
实施例1：通过挥发结晶法制备本发明的晶型
准备2组盐酸钩吻素子原料药，每组称取96份，每份约5mg，溶解在表1所列的溶剂中，然后分别在25℃和50℃缓慢挥发至有固体析出(这个过程可能需要24h，甚至几周)，然后收集固体，进行PXRD测定。
表2是25℃缓慢挥发结晶实验结果
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| A | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // |
| B | // | // | // | // | // | 晶型A | // | // | // | // | // | // |
| C | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // |
| D | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // |
| E | 晶型A | 晶型A | 晶型A | // | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | // | // | // | 晶型A |
| F | // | // | 晶型A | // | // | // | // | 晶型A | // | // | // | // |
| G | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // | // |
| H | // | // | // | // | // | 晶型A | // | // | // | // | // | // |
注：″//"表示固体溶解度差或者长时间未挥干无法测定。
PXRD测定显示，25℃缓慢挥发结晶实验所得固体均为晶型A。
表3是50℃缓慢挥发结晶实验结果
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
| B | // | // | // | // | // | 晶型A | // | // | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
| C | // | // | // | // | // | // | // | // | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
| D | // | // | // | // | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
| E | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A | 晶型A |
| F | 晶型B | 晶型B | 晶型B | 晶型B | 晶型A | // | // | 晶型A | // | // | // | 晶型A |
| G | // | // | // | 晶型A | 晶型B | // | 晶型B | 晶型B | // | // | // | 晶型B |
| H | // | // | // | // | 晶型C | // | 晶型A | 晶型A | // | // | 晶型A | 晶型A |
注：″//"表示固体溶解度差或者长时间未挥干无法测定。
PXRD测定显示，50℃缓慢挥发结晶实验中F-1、F-2、F-3、F-4、G-5、G-7、G-8和G-12所得固体均为晶型B；H-5所得固体为晶型C；其余溶剂所得固体均为晶型A。晶型A的PXRD谱如附图1所示，无定形形式和晶型B、C的PXRD谱如附图2所示。晶型A的偏光照片、晶体结构和晶胞堆积图、FT-IR、DVS、DSC和TGA检测结果分别如附图3～8所示。
PXRD检测还发现，盐酸钩吻素子无定形形式在约110℃转化为晶型A，晶型B和晶型C常温下不稳定，极易转化为晶型A。
实施例2：通过混悬结晶法制备本发明的晶型
取大约20mg盐酸钩吻素子原料药，分别在25℃和50℃条件下与1mL表4所列溶剂搅拌平衡至少24h，分别过滤溶液，固体部分在真空干燥箱中干燥10min，随后进行PXRD测定。
表4是25℃和50℃混悬结晶实验结果
PXRD测定显示，所得固体均为晶型A，表中的比例1:1为体积比。
实施例3:通过冷却结晶法制备本发明的晶型
取100mg盐酸钩吻素子原料药，溶解在2mL表5所列溶剂中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解。未完全溶解的则趁热过滤，然后将溶液放至室温。如果在4h内没有沉淀析出，遂放置4℃或-20℃冰箱，待晶体析出进行PXRD检测。
表5.冷却结晶法实验结果
| 溶剂 | PXRD结果 |
| 水 | // |
| 甲醇 | // |
| 乙醇 | 晶型A |
| 异丙醇 | 晶型A |
| 乙腈 | 晶型A |
| 硝基甲烷 | 晶型A |
| 二氯甲烷 | 晶型A |
| 氯仿 | // |
注：″//"表示无固体析出。
PXRD测定显示，所得固体均为晶型A。
实施例4:通过反溶剂结晶法制备本发明的晶型
取约5mg盐酸钩吻素子原料药溶解在0.5mL表6所列的溶剂中，然后将装有溶剂的小瓶放入装有4mL反溶剂的大号玻璃瓶中，密封，于室温下静置直至有固体析岀，过滤固体，然后进行XRPD测定。
表6.反溶剂结晶法实验结果
注：(1)“//”表示无固体析；(2)“--”表示两种溶剂不互溶。
PXRD测定显示，所得固体大部分为晶型A，以氯仿为溶剂，甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、乙醚、乙酸异丙酯为反溶剂时获得晶型B；以氯仿为溶剂，乙酸乙酯为反溶剂时可得晶型D，重复实验偶得晶型E。晶型D和E的PXRD谱如附图2所示，晶型D和晶型E不稳定，常温下极易转化为晶型A。
实施例5：稳定性试验
将盐酸钩吻素子晶型A置于高温(60±5℃)、高湿(饱和KNO3溶液，湿度92.5％)、光照(4500±500LX)条件下30天，分别于0、5、10、30天进行PXRD、FT-IR、DSC测定；将晶型A在压力(10、20、40、60MPa)条件下压片，然后进行PXRD、FT-IR、DSC测定。
表7.盐酸钩吻素子晶型A稳定性结果
PXRD、FT-IR、DSC测定显示，盐酸钩吻素子晶型A在高温、高湿、光照和压力条件下晶型稳定，不发生转化。
Claims (11)
1.一种盐酸钩吻素子晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα射线进行粉末X射线衍射测定，其图谱具有下表所示衍射角2θ和相对强度，衍射角2θ误差为±0.2°；
2.根据权利要求1所述的盐酸钩吻素子晶型A，其特征在于，所述晶型A为盐酸钩吻素子的无水晶型。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸钩吻素子晶型A， 其特征在于，所述晶型A为空间群P212121的正交晶系的晶体, 其轴长a=9.5240～9.9240 Å，b=11.7956～12.1956 Å，c=13.7284~14.1284 Å，α=90°，β=90°，γ=90°；盐酸钩吻素子分子内以N–H···Cl作用力结合，每个晶胞中含有4个盐酸钩吻素子分子。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸钩吻素子晶型A，其特征在于，所述晶型A的红外光谱在3438.40±0.2 cm-1、2952.28±0.2 cm-1、2922.99±0.2 cm-1、2890.24±0.2 cm-1、2327.50±0.2 cm-1、1638.25±0.2 cm-1、1612.79±0.2 cm-1、1585.88±0.2 cm-1、1488.52±0.2 cm-1、1469.43±0.2 cm-1、1442.28±0.2 cm-1、1366.29±0.2 cm-1、1338.91±0.2cm-1、1320.02±0.2 cm-1、1266.51±0.2 cm-1、1218.41±0.2 cm-1、1198.45±0.2 cm-1、1114.91±0.2 cm-1、1085.89±0.2 cm-1、1067.33±0.2 cm-1、1051.86±0.2 cm-1、1012.02±0.2 cm-1、984.69±0.2 cm-1、955.03±0.2 cm-1、928.57±0.2 cm-1、896.22±0.2 cm-1、859.98±0.2 cm-1、844.41±0.2 cm-1、833.03±0.2 cm-1、785.39±0.2 cm-1、759.31±0.2cm-1、721.38±0.2 cm-1、679.93±0.2 cm-1、668.57±0.2 cm-1、589.78±0.2 cm-1、570.78±0.2 cm-1、515.68±0.2 cm-1和477.53±0.2 cm-1处有吸收峰。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸钩吻素子晶型A，其特征在于，所述晶型A在0-80% RH条件下表现为几乎无引湿性。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸钩吻素子晶型A，其特征在于，所述晶型A在200±10℃分解，254±10 ℃熔融。
7.权利要求1至6中任一项所述的盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，其特征在于，所述盐酸钩吻素子晶型A的制备方法选自挥发结晶法、混悬结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的任意一种。
8.根据权利要求7中所述的盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，其特征在于，所述的挥发结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或水溶剂中的任意一种或其混合物，室温或高温下缓慢挥发至有固体析出，分离得到所述晶型A。
9.根据权利要求7中所述的盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，其特征在于，所述的混悬结晶法，包括将盐酸钩吻素子混悬于异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、庚烷、乙醚、石油醚或乙酸异丙酯溶剂中的任意一种或其混合物，室温或高温下搅拌至少24 h，分离得到所述晶型A。
10.根据权利要求7中所述的盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，其特征在于，所述的冷却结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于热的乙醇、异丙醇、乙腈、硝基甲烷或二氯甲烷溶剂中的任意一种或其混合物，趁热过滤，由热饱和溶液冷却析出所述晶型A。
11.根据权利要求7中所述的盐酸钩吻素子晶型A的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂结晶法，包括将盐酸钩吻素子溶于溶剂，然后将溶有盐酸钩吻素子的小瓶放入含反溶剂的大玻璃瓶中，密闭室温静置至析出所述晶型A；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷或三氯甲烷溶剂中的任意一种；所述反溶剂为丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、己烷、乙醚、石油醚或乙酸异丙酯溶剂中的任意一种。
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