CN117567550A - 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117567550A CN117567550A CN202311573863.3A CN202311573863A CN117567550A CN 117567550 A CN117567550 A CN 117567550A CN 202311573863 A CN202311573863 A CN 202311573863A CN 117567550 A CN117567550 A CN 117567550A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- eloxibat
- crystal
- crystalline form
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims description 14
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 14
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000000876 primary bile acid malabsorption Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950000820 elobixibat Drugs 0.000 description 1
- 108010007192 elobixibat Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO.CCCO USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- -1 tert-butanol ester Chemical class 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明属于药物晶型技术领域,公开了一种依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途。本发明依洛昔巴特新晶型,使用Cu Kα辐射,以2θ表示的X射线粉末衍射谱图在3.9±0.2°、7.8±0.2°和9.5±0.2°处有特征衍射峰。与现有技术相比,本发明提供的晶型制备工艺简单,成本低廉,更适合于制备预防和/或治疗胃肠道障碍和病症的药物;而且本发明制备的依洛昔巴特新晶型纯度高、引湿性低、稳定性好和溶解度好。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域,具体涉及依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
慢性便秘是最常见的疾病之一,影响着全球大约15%的人口,特别是女性和老年人群。慢性便秘患者经常出现粪便坚硬、呈块状、排便费力、排便不完全的感觉,以及不适和腹胀,对生活质量产生不利影响。通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运,可以增加患者体内胆汁酸流向结肠,进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便,达到改善患者自然排便的效果。
依洛昔巴特(Elobixibat)是一种回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂,由AlbireoPharma公司开发,并授权给日本EA制药和持田制药联合开发,最早于2018年在日本获批上市,商品名GOOFICE(グーフィス),用于治疗慢性便秘(不包括因器质性疾病引起的便秘)。依洛昔巴特是一种BCS IV类药物(低溶解度和低渗透性),其化学名为(R)-(2-(2-((3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)氧基)乙酰氨基)-2-苯基乙酰基)甘氨酸,结构如式(I)所示:
CN1481373A公开了依洛昔巴特的化学结构及其制备方法,通过使用三氟乙酸水解依洛昔巴特的叔丁醇酯,在减压下蒸发反应混合物而获得粗品,并通过使用乙腈/乙酸铵缓冲液作为洗脱液的制备型HPLC进一步纯化而获得无定形的目标产物。
一般而言,为了原料药和制剂生产的可操作性、药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的,可以将药物制成晶体的状态。对于药物的不同晶型而言,其有可能具有不同的生物利用度、溶解速率、化学物理稳定性和溶出度,这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产。因此,药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
目前关于依洛昔巴特晶型的专利申请仅有2篇,包含如下16种多晶型:
1)CN105143194A公开了依洛昔巴特晶型Ⅰ(含有吸附水)、晶型Ⅳ(单水合物)、晶型MeOH-1(单甲醇合物)、晶型EtOH-1(单乙醇合物)、晶型1-PrOH-1(单1-丙醇合物)、晶型2-PrOH-1(单2-丙醇合物)的晶型表征数据及其制备方法,但并未对不同结晶形式的溶解特性进行具体研究,更未记载相关的实施例;
2)CN107001301A公开了依洛昔巴特晶型A(单水合物,即CN105143194A公开的晶型IV)、晶型C(无水物)、晶型D(乙酸乙酯合物)、晶型E(二水合物)、晶型F(无水物)、晶型G(甲基异丁基酮合物)、晶型H(乙酸乙酯合物)、晶型L(无水物)、晶型M(乙腈合物)、晶型N(二水合物)的晶型表征数据及其制备方法,但并未对不同结晶形式的理化性质及稳定性进行详细描述。
众所周知,药物晶体以溶剂合物形式存在时,在原料药中,除了具有治疗效果的有效成分(即API)外,还存在与药物治疗效果无关的一些物质,这些物质往往是对人体有害的;在制剂处方研究方面,以溶剂合物或水合物形式存在的药物中,由于存在非API成分,往往对制剂的原辅料相容性、原辅料配比、制剂的重量等造成影响。此外,以溶剂合物或水合物形式存在的药物还可能具有稳定性方面的缺陷。因此,一般情况下以溶剂合物形式存在的药物晶型不适合用于药物制剂开发,而对于水合物形式存在的药物晶型则应当谨慎评估和选用。
虽然现有技术公开了依洛昔巴特的多种晶型,但是CN105143194A中晶型I的晶体结构松散,结晶后纯度较差,纯化后易转晶,无法稳定获得,不适宜工业化生产;各种溶剂合物晶型由于含有药典规定的有致癌性或对人体低毒的溶剂而存在潜在的毒副作用;其他水合物晶型和无水物晶型也存在溶解度差、稳定性差或不适宜工业化生产等缺点。因此,仍然迫切需要一种理化性能(溶解性和稳定性等)优异,易于工业化生产的依洛昔巴特晶型,因为获得纯度优良、具有确定晶型的该化合物是重要的,其结果是在制剂的可加工性方面呈现出具有价值的特性,并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题,本发明的目的在于提供一种依洛昔巴特新晶型,该晶型的制备工艺简单、纯度高、引湿性低、溶解度和稳定性优良,适合工业化生产。
用于解决问题的方案
第一方面,本发明提供了一种依洛昔巴特晶型X,其特征在于,
所述晶型X在Cu Kα辐射下的X射线粉末衍射(XRPD)谱图包含位于以下2θ值处的峰:3.9±0.2°、7.8±0.2°和9.5±0.2°。
优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:8.8±0.2°、17.7±0.2°和19.6±0.2°。
更优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:18.3±0.2°、20.9±0.2°和22.0°±0.2°。
进一步优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:11.7±0.2°、16.2±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和22.6±0.2°。
进一步优选地,所述晶型X的XRPD谱图基本上与图2一致。
优选地,所述晶型X的差示扫描量热法(DSC)谱图显示在170±5℃处具有吸热峰。
更优选地,所述晶型X的DSC谱图显示在170±5℃和370±5℃处具有吸热峰。
进一步优选地,所述晶型X的DSC谱图基本上与图3一致。
优选地,所述晶型X的热重分析(TGA)谱图显示在220±5℃之前无明显失重。
更优选地,所述晶型X的TGA谱图基本上与图4一致。
优选地,所述晶型X为无水物晶型。
第二方面,本发明提供了晶型X的制备方法,其选自悬浮搅拌法、冷却法、挥发法和反溶剂沉淀法,优选冷却法。
优选地,所述冷却法包括如下步骤:将依洛昔巴特固体置于溶剂中,升温溶清后,降温,析晶,即得。
更优选地,所述冷却法还包括如下步骤:在析晶完成后,进行固液分离和干燥。
进一步优选地,所述固液分离为过滤或离心。
进一步优选地,所述干燥为烘干或减压干燥。
优选地,所述溶剂为醚类、醇类、酮类、芳香烃类的一种或多种有机溶剂与烷烃类、水的一种或两种溶剂的混合体系,优选醚类、醇类和烷烃类的混合体系,更优选四氢呋喃、异丙醇和正庚烷的混合体系,进一步优选体积比为1:2:10的四氢呋喃:异丙醇:正庚烷的混合体系。
优选地,所述析晶的温度为0-30℃,优选10-20℃。
优选地,所述干燥的温度为50-60℃。
第三方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含上述依洛昔巴特晶型X。
优选地,所述药物组合物还包含其它药学上可接受的载体。
优选地,本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地,所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。
第四方面,本发明提供了上述依洛昔巴特晶型X或者药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠道障碍和病症的药物中的用途。
优选地,所述胃肠道障碍和病症包括慢性便秘、功能性便秘、慢性特发性便秘(CIC)、便秘型肠易激综合征(IBS-C)、克罗恩氏病、初级胆汁酸吸收不良、肠易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、回肠炎症和返流疾病及其并发症。
发明的效果
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1)依洛昔巴特晶型X为无水物晶型,即在晶格中除了药物分子外不包含其它的溶剂分子的晶型,使得药物晶型更加安全纯净,提高了用药的安全性;并且晶型X的熔融温度达到170℃,相比于现有非溶剂合物的晶型,能够满足制药的要求。
2)依洛昔巴特晶型X具有低引湿性、良好的溶解度以及优异的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性,有利于药物的加工、运输和存储,对于该药物制剂的工业化生产和质量控制具有重大的意义。
3)本发明提供的晶型X制备工艺简单,成本低廉,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
附图说明
图1为依洛昔巴特无定形物的XRPD谱图;
图2为依洛昔巴特晶型X的XRPD谱图;
图3为依洛昔巴特晶型X的DSC谱图;
图4为依洛昔巴特晶型X的TGA谱图;
图5为依洛昔巴特晶型X的DVS谱图;
图6为依洛昔巴特晶型IV的DVS谱图;
图7为依洛昔巴特晶型IV的TGA谱图;
图8为依洛昔巴特晶型IV加热前后的XRPD谱图;
图9为依洛昔巴特晶型C在高湿环境中放置前后的XRPD谱图;
图10为依洛昔巴特晶型E干燥前后的XRPD谱图。
具体实施方式
术语定义
如本文中所使用,对于XRPD谱图的术语“基本上与图……一致”是指式Ⅰ化合物的某种晶体的XRPD谱图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰显示在所给出的XRPD谱图中。同时,将代表性峰位(2θ)和相对峰强度的变化考虑在内。不同仪器及不同样品之间,峰位会显示一些变化,通常多达0.1°至0.2°。另外,相对峰强度也会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化。
如本文中所使用,对于DSC谱图或TGA谱图所述的“基本上与图……一致”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。对于DSC谱图中边界清楚的峰,通常会多达±0.5℃的变化,对于宽峰甚至更大(多达±1℃,或多达±5℃,或多达±8℃)。对于TGA谱图中的质量损失,取决于样品的制备和仪器等许多因素,不同仪器以及不同样品检测到的质量损失略有差别,通常会多达±1%,或多达±2%的变化。
如本文中所使用,术语“室温”是指25±5℃。
如本文中所使用,无水物晶型是指不含溶剂和水的晶型。
依洛昔巴特固体
本领域技术人员可以理解,在本发明所述晶型X的制备过程中,需要将作为起始物料的依洛昔巴特固体进行溶解,故所述依洛昔巴特固体并不限物理形态,可以包括依洛昔巴特粗品、以无定形物形式存在的依洛昔巴特、以晶体形式存在的依洛昔巴特,或者以上所列物理形态的混合物。所述依洛昔巴特粗品为依洛昔巴特不限物理形态的粗品,例如,既可以是以无定形物形式存在的粗品,也可以是以晶体形式存在的粗品,还可以是以其他形式存在的粗品。
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD谱图在PANalytacal(帕纳科)公司生产的X射线粉末衍射分析仪上采集,仪器型号:EMPYREAN;光源:Cu Kα,光管电压/电流:40kV/40mA,发散狭缝:0.6mm,连续扫描,LynxEye探测器,扫描步长(°2θ):0.02,扫描范围(°2θ):3-50。
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
仪器:TGA Q500热重分析仪;升温速度:10℃/min,温度范围:30-350℃,保护气体:氮气。
动态水分吸附(DVS)
仪器:TGA Q5000动态水分吸附仪;测定条件:将样品置于动态蒸气吸附仪中,在25℃下进行DVS分析;将相对湿度(RH)按照0%-90%-0%设置湿度循环,湿度变化步进为10%,每步平衡判定条件为重量变化0.02%以内,最大允许平衡时间为360min。
稳定性测试条件
高温:40℃、60℃;高湿:75±5%RH、90±5%RH;强光照:光源总照度不低于1.2×106lux.hr、近紫外灯能量不低于200W.hr/m2。
引湿性评价分类如下:
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定,具体可参考中国药典2020年版四部(9103药物引湿性试验指导原则):
引湿性分类 | ΔW% |
潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
极具引湿性 | ΔW%≥15% |
有引湿性 | 15%>ΔW%≥2% |
略有引湿性 | 2%>ΔW%≥0.2% |
无或几乎无引湿性 | ΔW%<0.2% |
注:ΔW%表示受试品在25±1℃和80±2%RH下的引湿增重。
溶解度评价分类如下:
关于溶解度的界定,具体可参考中国药典2020年版四部凡例(项目与要求):
极易溶解:系指溶质lg(mL)能在溶剂不到1mL中溶解;
易溶:系指溶质lg(mL)能在溶剂1~不到10mL中溶解;
溶解:系指溶质lg(mL)能在溶剂10~不到30mL中溶解;
略溶:系指溶质lg(mL)能在溶剂30~不到100mL中溶解;
微溶:系指溶质lg(mL)能在溶剂100~不到1000mL中溶解;
极微溶解:系指溶质lg(mL)能在溶剂1000~不到10000mL中溶解;
几乎不溶或不溶:系指溶质lg(mL)在溶剂10000mL中不能完全溶解。
高效液相色谱法(HPLC)
色谱柱:Waters X-Bridge C18(4.6mm×250mm,5μm),柱温:35℃,流速:1.5mL/min,进样体积:20μL,检测波长:250nm,流动相A:0.1%磷酸溶液,流动相B:乙腈-甲醇(70:30),HPLC洗脱梯度为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 50 | 50 |
30 | 10 | 90 |
35 | 0 | 100 |
50 | 0 | 100 |
50.1 | 50 | 50 |
55 | 50 | 50 |
溶剂缩写的中文名称对照
英文缩写 | 中文 | 英文缩写 | 中文 |
MeOH | 甲醇 | ACN | 乙腈 |
EtOH | 乙醇 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
PrOH | 丙醇 | H2O | 水 |
IPA | 异丙醇 | THF | 四氢呋喃 |
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明中使用的依洛昔巴特粗品(即依洛昔巴特无定形物,其XRPD谱图如图1所示)、依洛昔巴特单水合物晶型IV、依洛昔巴特无水物晶型C、依洛昔巴特无水物晶型F和依洛昔巴特二水合物晶型E均为自制:其中,依洛昔巴特粗品的制备方法参考CN1481373A,晶型IV的制备方法参考CN105143194A,晶型C、晶型E和晶型F的制备方法参考CN107001301A。
实施例1:依洛昔巴特晶型X
室温下,称取依洛昔巴特粗品5g,搅拌下溶于26mL四氢呋喃/异丙醇/正庚烷混合体系(体积比为1:2:10),升温至50-60℃溶清后,降温至10-20℃,析晶,过滤,50-60℃减压干燥,得到白色固体(4g,纯度98.89%,水分0.6%,收率80%)。
上述产品的结构表征数据如下:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.76-0.79(m,6H),1.05-1.15(m,8H),1.35-1.45(m,4H),2.18(s,3H),3.27-3.47(m,4H),3.76-3.90(m,2H),4.83(q,2H),5.63(d,1H),6.71(s,1H),6.88(t,1H),7.02(d,2H),7.21-9.49(m,8H),8.65(d,1H),8.81(t,1H),12.65(s,1H);
ESI-MS:m/z 696.30[M+H]+。
经检测,本实施例得到的固体为依洛昔巴特的新晶型,将其命名为晶型X,该晶型的XRPD数据如表1所示,XRPD谱图如图2所示,DSC谱图如图3所示,TGA谱图如图4所示。
表1
由图3可以看出,在约170℃(峰值温度)和370℃(峰值温度)处有两个吸热峰;由图4可以看出,加热至约220℃时,样品无明显失重;由以上数据可知,所制得的晶型X为无水物晶型。
实施例2:引湿性试验
称取12mg依洛昔巴特晶型IV和43mg实施例1制得的依洛昔巴特晶型X,采用动态水分吸附仪(DVS)对其进行吸湿性测定,试验结果见图5-6,检测结果见表2。
表2
晶型 | 引湿增重/% | 引湿性 |
晶型X | 1.1 | 略有引湿性 |
晶型IV | 1.2(0%-10%RH) | 有引湿性 |
由表2可知,依洛昔巴特晶型X在80%RH下平衡后仅增重1.1%,根据引湿性增重的界定标准,属于略有引湿性;依洛昔巴特晶型IV在0%RH与10%RH之间引湿增重约1.2%,同时CN105143194A记载了晶型IV在0%RH与10%RH之间吸收约2.45%水(参见CN105143194A第[0182]段),根据引湿性增重的界定标准,属于有引湿性,尤其在低湿度条件下吸湿性较强。
实施例3:稳定性试验
1)称取实施例1制得的晶型X样品,敞口置于适宜的开口容器中,分别于高温(40℃、60℃)和高湿(75±5%RH、90±5%RH)条件下放置30天,强光照条件下放置10天。对起始样品(0天)和放置后的样品分别用TGA-DSC1同步热分析仪、METTLER V30S水分测定仪、THERMO VWD-3400RS高效液相色谱仪、Zetasizer Nano ZS激光纳米粒度仪和EMPYREAN X射线粉末衍射仪进行检测,检测条件和结果见表3;
2)称取晶型IV样品(其TGA谱图如图7所示),在80℃下加热12小时,对起始样品(0天)和加热后的样品分别用EMPYREAN X射线粉末衍射仪进行检测,检测条件和结果见表3、图8。
3)称取晶型C样品,敞口置于适宜的开口容器中,在80%湿度环境下放置2天,对起始样品(0天)和放置后的样品分别用EMPYREAN X射线粉末衍射仪进行检测,检测条件和结果见表3、图9;
4)称取晶型E样品,在50-60℃下真空干燥12小时,对起始样品(0天)和干燥后的样品分别用EMPYREAN X射线粉末衍射仪进行检测,检测条件和结果见表3、图10。
表3
*该数值在可接受的误差范围内。
由表3可知,依洛昔巴特晶型X在高温、高湿和强光照条件下,性状、水分和粒度等检测指标均无明显变化,且总杂质的含量小于1.3wt%,相对于0天仅略微增加(不足0.3%),同时,XRPD谱图显示晶型X在上述条件下未发生晶型转换;
依洛昔巴特晶型IV的TGA谱图(图7)显示其为水合物,在50℃至80℃温度范围内失去结晶水,其脱水过程缓慢,且起始脱水温度低于水的沸点温度;晶型IV在80℃下加热12小时,XRPD谱图(图8)显示其晶型未发生变化,结合上述TGA谱图所显示的脱水性质,说明晶型IV属于通道型水合物,其结晶水不参与晶胞网络的构建,水含量为非计量形式,会随着外部环境的不同而呈现不可预计的变化(参见本发明实施例2引湿性试验,自制晶型IV与专利CN105143194A记载的晶型IV在相同低湿度条件下的引湿性不同);
依洛昔巴特无水物晶型C在80%湿度环境下放置2天,XRPD谱图(图9)显示其转化为晶型E;依洛昔巴特二水合物晶型E在50-60℃下真空干燥12小时,XRPD谱图(图10)显示其转化为晶型C;
稳定性试验结果表明,晶型X具有较好的物理化学稳定性,不易转晶,适合进行药用开发;晶型IV虽具有较好的晶型稳定性,但其含水量不稳定,在极低湿度条件下即发生引湿乃至潮解,不利于药物的生产和储存质控;晶型C室温吸水转变成晶型E,晶型E高温易失水转变为晶型C,二者存在互相转晶的现象,均不适合进行药用晶型开发。
实施例4:溶解度试验
取依洛昔巴特单水合物晶型IV、依洛昔巴特无水物晶型C和实施例1制得的依洛昔巴特晶型X,于25±2℃加入一定量溶剂中,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况,如无目视可见的溶质颗粒或液滴时,即视为完全溶解。检测结果见表4。
表4
由表4可知,依洛昔巴特各种晶体形式在水中均不溶,与其BCS IV类药物的性质相吻合;依洛昔巴特晶型X在多种有机溶剂中的溶解度优于晶型IV和晶型C:其中,晶型X在丙酮、DMF、95%乙醇、乙醇、乙腈、甲醇等常规溶剂中易溶或溶解。
实施例5:DSC试验
取晶型IV和实施例1制得的晶型X,进行DSC的测定,检测结果见表5。
表5
晶型 | 吸热峰个数 | 吸热峰对应的温度 |
晶型X | 2 | 170℃和370℃ |
晶型IV | 2 | 78℃和110℃ |
由表5可知,依洛昔巴特晶型X的DSC熔融温度较高(大于150℃),而晶型IV的熔融温度较低(小于120℃),表明晶型X的热力学稳定性较好。
实施例6:混悬竞争试验
在室温和60℃条件下,将晶型F和实施例1制得的晶型X以四氢呋喃/异丙醇/正庚烷混合溶剂(体积比为1:2:10)设置混悬竞争试验。
实验方法:称量两份过量晶型X到两只反应瓶中,加入5mL四氢呋喃/异丙醇/正庚烷混合溶剂(体积比为1:2:10),分别放置在室温和60℃磁力搅拌1小时,趁热过滤得饱和溶液,饱和滤液中加入晶型F和晶型X各1-2mg,分别在室温和60℃搅拌约24小时,离心分离固体用于XRPD测试。
结果表明,室温和60℃条件下四氢呋喃/异丙醇/正庚烷混合溶剂(1:2:10)中所得固体均为晶型X,说明相对于晶型F,晶型X为优势晶型,具有更佳的热力学稳定性。
以上已经描述了本发明的各实施例,上述说明是示例性的,并非穷尽性的,并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下,对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择,旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进,或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (10)
1.一种依洛昔巴特晶型X,其特征在于,
所述晶型X在Cu Kα辐射下的X射线粉末衍射(XRPD)谱图包含位于以下2θ值处的峰:3.9±0.2°、7.8±0.2°和9.5±0.2°;
优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:8.8±0.2°、17.7±0.2°和19.6±0.2°;
更优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:18.3±0.2°、20.9±0.2°和22.0°±0.2°;
进一步优选地,所述晶型X的XRPD谱图还包含位于以下2θ值处的峰:11.7±0.2°、16.2±0.2°、17.1±0.2°、20.6±0.2°和22.6±0.2°;
进一步优选地,所述晶型X的XRPD谱图基本上与图2一致。
2.根据权利要求1所述的晶型X,其特征在于,
所述晶型X的差示扫描量热法(DSC)谱图显示在170±5℃处具有吸热峰;
优选地,所述晶型X的DSC谱图显示在170±5℃和370±5℃处具有吸热峰;
更优选地,所述晶型X的DSC谱图基本上与图3一致。
3.根据权利要求1或2所述的晶型X,其特征在于,
所述晶型X的热重分析(TGA)谱图显示在220±5℃之前无明显失重;
优选地,所述晶型X的TGA谱图基本上与图4一致。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型X,其特征在于,
所述晶型X为无水物晶型。
5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的晶型X的制备方法,其选自悬浮搅拌法、冷却法、挥发法和反溶剂沉淀法,优选冷却法。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述冷却法包括如下步骤:将依洛昔巴特固体置于溶剂中,升温溶清后,降温,析晶,即得;
优选地,所述冷却法还包括如下步骤:在析晶完成后,进行固液分离和干燥;
更优选地,所述固液分离为过滤或离心;和/或,
更优选地,所述干燥为烘干或减压干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,
所述溶剂为醚类、醇类、酮类、芳香烃类的一种或多种有机溶剂与烷烃类、水的一种或两种溶剂的混合体系,优选醚类、醇类和烷烃类的混合体系,更优选四氢呋喃、异丙醇和正庚烷的混合体系,进一步优选体积比为1:2:10的四氢呋喃:异丙醇:正庚烷的混合体系。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法,其特征在于,
所述析晶的温度为10-20℃;和/或,
所述干燥的温度为50-60℃。
9.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-4中任一项所述的依洛昔巴特晶型X;优选地,所述药物组合物还包含其它药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的依洛昔巴特晶型X或者根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃肠道障碍和病症的药物中的用途;
优选地,所述胃肠道障碍和病症包括慢性便秘、功能性便秘、慢性特发性便秘(CIC)、便秘型肠易激综合征(IBS-C)、克罗恩氏病、初级胆汁酸吸收不良、肠易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、回肠炎症和返流疾病及其并发症。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311573863.3A CN117567550A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311573863.3A CN117567550A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117567550A true CN117567550A (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=89893269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311573863.3A Pending CN117567550A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117567550A (zh) |
-
2023
- 2023-11-23 CN CN202311573863.3A patent/CN117567550A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110088088B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法 | |
EP3122753A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
AU2017262235C1 (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof | |
CN113784963A (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
CN111777595A (zh) | 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 | |
JP2019529504A (ja) | 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 | |
JP6849804B2 (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
CN110312705B (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
WO2021129465A1 (zh) | 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途 | |
US9085607B2 (en) | ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof | |
WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
US20200024299A1 (en) | Crystalline forms of a bile acid derivative | |
CN117567550A (zh) | 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途 | |
US11447506B2 (en) | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof | |
JP2016533361A (ja) | ピラゾロピリジン化合物の固体形態 | |
CN117545755A (zh) | 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
KR20230038229A (ko) | 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
CN111902398B (zh) | Urat-1抑制剂的盐型 | |
CA3189271A1 (en) | A precipitation process for amorphous letermovir | |
CN109153676B (zh) | Nbi-98854的晶型及其制备方法和用途 | |
JP2020200300A (ja) | エルデカルシトールの新規な結晶形およびその調製方法、および使用に関する | |
WO2023131017A1 (zh) | 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用 | |
WO2020151672A1 (zh) | 一种达格列净晶型及其制备方法和用途 | |
CN106916157A (zh) | 取代的氨基吡喃衍生物的晶型 | |
WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |