JP2018513180A5

JP2018513180A5 -

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Publication number: JP2018513180A5
Application number: JP2017555303A
Authority: JP
Filing date: 2016-04-19
Publication date: 2019-05-23
Anticipated expiration: 2036-04-19

Description

経口投与に好適な液体形態としては、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを挙げることができる。固体形態としては、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の化合物を挙げることができる。

一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸入) 長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロートン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。

(1.5. 方法4:マロン酸縮合)

N₂下、冷却器を取り付けた丸底フラスコに、3,4-ジヒドロイソキノリン誘導体(1.0当量)、ジ-tBu-マロネート(4.0当量)、及び乾燥ジグリム(0.5mL/mmol)を入れる。混合物を凍結-ポンプ-融解サイクルで脱気し、出発材料が全て消費されるまで150℃で加熱する。混合物を10℃まで冷却し、MTBEを加える。沈殿物を濾過によって分離し、残渣を、MeCN/MTBE 1:4で洗浄する。沈殿物を真空下乾燥し、さらに精製することなく用いる。

（1.26. 4-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチルアミノ]-9,10-ジメトキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物6)を用いての例示)

化合物2の合成のために工程1で記載したものと同じ手順に従い、(S)--1,4-ジオキサン-2-カルボキシアルデヒドを、(R)--1,4-ジオキサン-2-イル)メタノールの酸化によって合成する。この粗アルデヒドを、化合物2の合成のために工程2において記載した手順による4-アミノ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オンの還元的アルキル化においてさらに精製することなく用いる。粗生成物を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を単離する。

(2.1.6.4. 9-ベンジルオキシ-1-メチル-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2,4-ジオン:中間体15)

N₂下、冷却器を取り付けた丸底フラスコに、6-ベンジルオキシ-1-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン(50g、0.189mol、1.0当量)、ジ-tBu-マロネート(163g、0.755mol、4.0当量)、及び乾燥ジグリム(94mL、0.5mL/mmol)を入れる。混合物を、凍結-ポンプ-融解法で脱気し、出発材料が全て消費されるまで150℃で加熱する。混合物を10℃まで冷却し、MTBE(200mL)を加える。沈殿物を濾過によって分離し、残渣をMeCN/MTBE 1:4(3×250mL)で洗浄する。沈殿物を真空下乾燥し、さらに精製することなく用いる。

(2.1.6.25. 1-メチル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)-9-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロベンゾ[a]キノリジン-2-オン(化合物8)及び1-メチル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-9-(テトラヒドロ-フラン-2-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン(化合物9))

窒素雰囲気下、マイクロ波チューブ中で、中間体2(42mg、1.00当量)を、乾燥THF(0.5mL)、乾燥DMF(0.25mL)、及びK₂CO₃(28mg、2.00当量)と混合する。その後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(10.3μL、1.05当量)を加える。チューブをシールし、室温で50時間撹拌する。温度を100℃まで上昇させ、撹拌をさらに92時間継続する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NaHCO₃水間に分配する。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下エバポレートして、残渣を得て、それを分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得る。
表II. 本発明の例示的な化合物の合成のための中間体

表III. 本発明の例示的な化合物

表IV. 本発明の例示的な化合物のNMRデータ

試験化合物の1.67mMストック溶液をメタノール中に調製し、50mMリン酸カリウムバッファー、pH 7.4に1:3で段階希釈し、ヒト肝臓ミクロソーム(BD Gentest)及びプローブ基質に添加する。7つの異なる試験化合物濃度(0.045〜33.3μM)、2％メタノール、0.1mg/mLミクロソーム、10μMアトルバスタチン、又は5μMニフェジピンを反応させるために得る。37℃で5分間、予め温めた後、補因子混合物(7.65mg/mLグルコース-6-リン酸、1.7mg/mL NADP、6U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素)を添加することにより、反応を開始させる。

Claims

式Iの化合物:

(式中
L_Aは、O又はNHであり;
Cy_Aは、1個又は2個のO原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
各々のR^Aは独立して、ハロ及びC_1-3アルキルから選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
R¹は、H又はC_1-3アルキルであり;
R²は、H、-OH、又はC_1-3アルコキシであり;
R³は、H又はC_1-3アルコキシであり;
R⁴は、
H、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-O-S(=O)₂-C_1-4アルキル、又は
-L₁-W₁-G₁であり;
L₁は、直接結合、-O-、-S-、-SO₂-、-C(=O)NR^5a-、-NR^5bC(=O)-、又は-NR^5c-であり;
R^5a、R^5b、及びR^5cは独立して、H又はC_1-4アルキルであり;
W₁は、直接結合又は1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC_1-2アルキレンであり;
G₁は、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたC_3-6シクロアルキル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC_1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
1つの二重結合及び独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルであって、1個以上の独立して選択されるR⁶で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルケニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又はスピロ二環式4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立して選択されるR⁶で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
1個又は2個のフェニルに縮合した、独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
1個以上の独立して選択されるハロ、-NR^7aR^7b、又はC_1-4アルコキシで任意に置換されたC_1-4アルキルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記アルキル、又は
1個以上の独立して選択されるハロ又はC_1-4アルコキシで任意に置換されたフェニルであって、該アルコキシが、1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されている、前記フェニルであり;
R⁶は、
ハロ、
=O、
-CN、
-OH、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C_1-4アルコキシ、
-C(=O)-C_3-4シクロアルキル、
-S(=O)₂-C_1-4アルキル、
1個以上の独立して選択されるC_1-3アルコキシ、ハロ、又は-OHによって任意に置換されたC_1-4アルキル、
C_1-4アルコキシ、
1個以上の独立して選択されるハロで任意に置換されたフェニル、
独立してN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む-C(=O)-単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
-C(=O)NR^8aR^8b、又は
独立してN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリールであって、1個以上の独立して選択されるC_1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
各々のR^7a及びR^7bは独立して、H又はC_1-4アルキルであり;かつ
各々のR^8a及びR^8bは独立して、H又はC_1-3アルキルである);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
式IIa又はIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:

。
R²が、-OCH₃である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
R³が、-OCH₃である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
式IIIa又はIIIcのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:

。
R¹が、Hである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
R¹が、-CH₃又は-CH₂CH₃である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
式Va又は式Vbのものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:

。
G₁が、各々が1個以上のFで置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
G₁が、-CF₃、-CHF₂、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、又は-CH₂-CH₂-OCF₃である、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
請求項1〜10のいずれか１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
前記化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項11記載の医薬組成物。
医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか１項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項11又は12記載の医薬組成物。
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療及び/又は予防において使用するための、請求項1〜10のいずれか１項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項11又は12記載の医薬組成物。
炎症性コンディション、疼痛、神経炎症性コンディション、神経変性コンディション、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、白血病、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項11又は12の医薬組成物の使用。
前記医薬品が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるものである、請求項15記載の使用。
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項14記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
前記炎症性コンディションが、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、歯周炎、食道炎、及び/又は壊疽性膿皮症である、請求項15又は16記載の使用。