NO310233B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO310233B1 NO310233B1 NO19983166A NO983166A NO310233B1 NO 310233 B1 NO310233 B1 NO 310233B1 NO 19983166 A NO19983166 A NO 19983166A NO 983166 A NO983166 A NO 983166A NO 310233 B1 NO310233 B1 NO 310233B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- felodipine
- dichlorobenzylidene
- preparation
- ethyl
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 3
- -1 dichlorobenzylidene Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av felodipin (etylmetyl 4-(2,3 -diklorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin-dikarboksylat) via omsetning av 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester (i det følgende for korthets skyld betegnet diklorbenzyliden) med etyl 3-aminokrotonat. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
EP 7293 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av felodipin ved bruk av diklorbenzyliden og etyl 3-aminokrotonat som utgangsmaterialer. Det benyttede oppløsningsmiddel er tertiær butanol. Ingen katalysator benyttes. Reaksjonstiden er lang, dvs. 90 minutter eller mer.
US 5 310 917 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av felodipin ved anvendelse av diklorbenzyliden og etyl 3-aminokrotonat som utgangsmaterialer. Etanol benyttes som oppløsningsmiddel.
Det har nå blitt funnet at felodipin, som er en kalsiumkanalblokker, kan fremstilles på en måte som er hurtig, miljømessig fordelaktig og gir et godt utbytte ved anvendelse av utgangsmaterialer som er i for seg kjente. Den nye fremgangsmåten benytter pyridin som en katalysator i kombinasjon med en alkohol som oppløsningsmiddel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved omsetning av av 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester med etyl 3-aminokrotonat i tilbakeløpskokende alkohol i nærvær av pyridin som katalysator.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 2-11.
Fremgangsmåten er beskrevet i nedenstående reaksjonsskjema:
Diklorbenzyliden omsettes med etyl 3-aminokrotonat i nærvær av pyridin i tilbakeløpskokende alkohol, slik som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis etanol. Alkoholen blir deretter fortrinnsvis inndampet ved redusert trykk og etylacetat eller metylenklorid tilsettes. Oppløsningen kan renses ved sure og nøytrale vandige ekstraksjoner. Oppløsningsmidlet kan fjernes ved inndamping. Produktet kan oppløses i aceton eller diisopropyleter, krystalliseres ved avkjøling, isoleres ved filtrering og til slutt vaskes med aceton, eller diisopropyleter.
Diklorbenzyliden omsettes med etyl 3-aminokrotonat (0,5-0,9 g/g diklorbenzyliden, fortrinnsvis 0,58-0,60 g/g diklorbenzyliden). Reaktantene tilføres sammen med oppløsningsmidlet alkohol (fortrinnsvis etanol 2,5-4,8 ml/g, fortrinnsvis 3,2-3,9 ml etanol/g diklorbenzyliden) og katalysatoren pyridin (0,03-0,2 ml/g diklorbenzyliden, fortrinnsvis 0,035-0,045 g/g diklorbenzyliden).
Fremstilling av diklorbenzyliden- utgangsmateriale
2,3-diklorbenzaldehyd omsettes med metylacetoacetat i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en katalytisk mengde eddiksyre og piperidin. Vann frasepareres på azeotrop måte under reaksjonen. Reaksjonsblandingen ekstraheres forå fjerne katalysatorene. Oppløsningsmidlet inndampes og metanol tilsettes. Produktet krystalliseres ved avkjøling av oppløsningen, isoleres ved filtrering og vaskes til slutt med metanol.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av felodpin i form av et farmasøytisk preparat, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at felodipin fremstilles ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1-11 og deretter blir renset felodipin sammenblandet med en eksipiens, fortynningsmiddel eller bærer for tilveiebringelse av det farmasøytiske preparatet.
Arbeidseksempler
Eksempel 1.
35,3 g diklorbenzyliden blir omsatt med 20,7 g etyl 3-aminokrotonat i nærvær av 1,3 g pyridin i tilbakeløpskokende etanol (91 ml). Etanol ble inndampet under redusert trykk og etylacetat (195 ml) ble tilsatt for å oppløse resten. Oppløsningen ble renset ved sur ekstraksjon (7,3 g HC1 (vandig) i 30 ml H20). Oppløsningsmidlet ble inndamapet og aceton (116 ml) ble tilsatt. Produktet ble krystallisert ved avkjøling av oppløsningen til
-10°C, isolert ved filtrering og vasket med aceton.
Utbytte: Ca. 85%.
Eksempel 2
30,3 g diklorbenzyliden ble omsatt med 17,8 g etyl 3-aminokrotonat i nærvær av 5,9 g pyridin i tilbakeløpskokende etanol (94 ml). Etanol ble inndampet under redusert trykk og 118 ml metylenklorid ble tilsatt. Oppløsningen ble renset ved sur ekstraksjon (6,3 g HC1 (vandig) i 24 ml H20). Metylenldoridfasen ble behandlet med 3 g natriumsulfat
(vannfritt) for å fjerne restene av vann. Oppløsningsmidlet ble inndampet og 85 ml diisopropyleter ble tilsatt. Produktet ble krystallisert ved avkjøling av oppløsningen til 0°C, isolert ved filtrering og vasket med diisopropyleter.
Utbytte: Ca. 85%.
Claims (12)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, karakterisert ved omsetning av 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester med etyl 3-aminokrotonat i tilbakeløpskokende alkohol i nærvær av pyridin som katalysator.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkoholen er etanol.
3.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at den oppnådde felodipin opptas i en oppløsning.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den oppnådde felodipin opptas i etylacetat.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den oppnådde felodipin opptas i metylenklorid.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at den oppnådde felodipin renses ved krystallisering.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at krystalliseringen utføres fra aceton.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at krystalliseringen utføres fra diisopropyleter.
9.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av etyl 3-aminokrotonat er i området 0,5-0,9 g per g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av etanol er i området 2,5-4,8 ml per g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester.
11.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av pyridin er i området 0,03-0,2 ml per g 2,3-diklorbenzylidenacetyleddiksyremetylester.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin i form av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at felodipin fremstilles ifølge hvilket som helst av de forergående krav og deretter blir renset felodipin sammenblandet med en eksipiens, fortynningsmiddel ellere bærer for tilveiebringelse av det farmasøytiske preparatet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600086A SE9600086D0 (sv) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | New manufacturing process |
| PCT/SE1996/001649 WO1997025313A1 (en) | 1996-01-10 | 1996-12-13 | New manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983166L NO983166L (no) | 1998-07-09 |
| NO310233B1 true NO310233B1 (no) | 2001-06-11 |
Family
ID=20400982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983166A NO310233B1 (no) | 1996-01-10 | 1998-07-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942624A (no) |
| EP (1) | EP0874822B1 (no) |
| JP (1) | JP4587497B2 (no) |
| KR (1) | KR100488384B1 (no) |
| CN (1) | CN1105104C (no) |
| AR (1) | AR005342A1 (no) |
| AT (1) | ATE249436T1 (no) |
| AU (1) | AU706989B2 (no) |
| BR (1) | BR9612457A (no) |
| CA (1) | CA2240201C (no) |
| CZ (1) | CZ291063B6 (no) |
| DE (1) | DE69629942T2 (no) |
| DK (1) | DK0874822T3 (no) |
| EE (1) | EE03438B1 (no) |
| EG (1) | EG24197A (no) |
| ES (1) | ES2206617T3 (no) |
| HK (1) | HK1014941A1 (no) |
| HU (1) | HU227384B1 (no) |
| IL (1) | IL125194A (no) |
| IS (1) | IS1826B (no) |
| MY (1) | MY116842A (no) |
| NO (1) | NO310233B1 (no) |
| NZ (1) | NZ325967A (no) |
| PL (1) | PL188308B1 (no) |
| PT (1) | PT874822E (no) |
| RU (1) | RU2171251C2 (no) |
| SE (1) | SE9600086D0 (no) |
| SI (1) | SI0874822T1 (no) |
| SK (1) | SK281989B6 (no) |
| TR (1) | TR199801283T2 (no) |
| TW (1) | TW343194B (no) |
| UA (1) | UA44914C2 (no) |
| WO (1) | WO1997025313A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9610937B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| KR101369207B1 (ko) | 2007-04-11 | 2014-03-04 | 한국과학기술원 | (ｓ)-(-)-펠로디핀의 제조방법 |
| CN102143948B (zh) * | 2008-09-04 | 2013-07-31 | 安国药品株式会社 | (s)-(-)-非洛地平的制备方法 |
| CN101613280B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-10-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 |
| CN101735042B (zh) * | 2009-12-15 | 2013-10-09 | 浙江大学 | 2-烷基-4,4-二芳基反-2-丁烯酸乙酯的合成方法 |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102304079B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-09-25 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法 |
| CN103373956B (zh) * | 2012-04-23 | 2015-07-01 | 黑龙江省格润药业有限责任公司 | 一种制备丁酸氯维地平的方法 |
| CN104557679A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 一种西尼地平的合成方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CN115201379B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
-
1996
- 1996-01-10 SE SE9600086A patent/SE9600086D0/xx unknown
- 1996-12-13 US US08/750,933 patent/US5942624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 PL PL96327946A patent/PL188308B1/pl unknown
- 1996-12-13 SK SK878-98A patent/SK281989B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 RU RU98112386/04A patent/RU2171251C2/ru active
- 1996-12-13 KR KR1019980705100A patent/KR100488384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 SI SI9630642T patent/SI0874822T1/xx unknown
- 1996-12-13 IL IL12519496A patent/IL125194A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 TR TR1998/01283T patent/TR199801283T2/xx unknown
- 1996-12-13 HU HU9901392A patent/HU227384B1/hu unknown
- 1996-12-13 UA UA98063019A patent/UA44914C2/uk unknown
- 1996-12-13 PT PT96944714T patent/PT874822E/pt unknown
- 1996-12-13 CN CN96199573A patent/CN1105104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 ES ES96944714T patent/ES2206617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 JP JP52512297A patent/JP4587497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AU AU13230/97A patent/AU706989B2/en not_active Expired
- 1996-12-13 NZ NZ325967A patent/NZ325967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001649 patent/WO1997025313A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 CZ CZ19982180A patent/CZ291063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002240201A patent/CA2240201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EP EP96944714A patent/EP0874822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 EE EE9800201A patent/EE03438B1/xx unknown
- 1996-12-13 DK DK96944714T patent/DK0874822T3/da active
- 1996-12-13 BR BR9612457A patent/BR9612457A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 DE DE69629942T patent/DE69629942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AT AT96944714T patent/ATE249436T1/de active
- 1996-12-30 ZA ZA9610937A patent/ZA9610937B/xx unknown
- 1996-12-30 TW TW085116296A patent/TW343194B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100008A patent/AR005342A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-07 EG EG1797A patent/EG24197A/xx active
- 1997-01-09 MY MYPI97000093A patent/MY116842A/en unknown
-
1998
- 1998-06-19 IS IS4779A patent/IS1826B/is unknown
- 1998-07-09 NO NO19983166A patent/NO310233B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-04 HK HK99100002A patent/HK1014941A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1799644B1 (en) | Lercanidipine salts | |
| RU2163597C2 (ru) | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) | |
| EA012911B1 (ru) | Способ получения высокочистого полиморфа (i) донепезила гидрохлорида | |
| JPH0751562B2 (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| NO310233B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av felodipin, og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat | |
| CN110551023A (zh) | 一种制备烷基二酸单苄酯的方法 | |
| KR101235116B1 (ko) | 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법 | |
| WO2007108011A2 (en) | Process for the preparation of highly pure donepezil | |
| BG65657B1 (bg) | Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат | |
| KR100651212B1 (ko) | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 | |
| JP2010065051A (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| WO2011117876A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| CN107573279B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的合成方法 | |
| US5973155A (en) | Process for preparing (-)-trans-N-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylened ioxy)phenoxy]methyl]-piperidine | |
| JP4980242B2 (ja) | 新規の中間体を介する１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジンまたはその塩の製造方法 | |
| WO2015109377A1 (en) | Process for preparing donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof | |
| WO2004002958A1 (en) | Industrial process for the synthesis of isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate (nisoldipine) | |
| CN115850158A (zh) | 一种高纯度地平类药物关键中间体m2的制备方法 | |
| KR900002053B1 (ko) | α-아릴-4-치환 피페리디노 알칸올 유도체의 제조방법 | |
| RU2146672C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната | |
| KR20050096757A (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |