DE69629942T2 - Herstellungsverfahren - Google Patents
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Felodipin (4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure(ethyl)(methyl)diester) über die Route der Umsetzung von Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester (im folgenden kurz "Dichlorbenzyliden") mit 3-Aminocrotonsäureethylester.
- Stand der Technik
- In der
EP 7293 - In der
US 5 310 917 wird ein Verfahren zur Herstellung von Felodipin unter Verwendung von Dichlorbenzyliden und 3-Aminocrotonsäureethylester als Edukte beschrieben. Als Lösungsmittel wird Ethanol verwendet. - Darstellung der Erfindung
- Es wurde nun gefunden, daß Felodipin unter Verwendung von an sich bekannten Edukten schnell, umweltschonend und in guter Ausbeute hergestellt werden kann. Bei dem neuen Verfahren verwendet man Pyridin in katalytisch wirksamen Mengen in Kombination mit Ethanol als Lösungsmittel.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist im einzelnen ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Felodipin, dadurch gekennzeichnet, daß man in refluxierendem Alkohol in Gegenwart von Pyridin als Katalysator 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester mit 3-Aminocrotonsäureethylester umsetzt und das erhaltene Felodipin durch Kristallisation aus Aceton reinigt.
- Das Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema beschrieben:
-
- Dichlorbenzyliden wird in refluxierendem Ethanol in Gegenwart von Pyridin mit 3-Aminocrotonsäureethylester umgesetzt. Das Ethanol wird bei vermindertem Druck abgedampft, wonach Essigsäureethylester oder Methylenchlorid zugegeben wird. Die Lösung wird durch saure und neutrale wäßrige Extraktionen gereinigt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird in Acton gelöst, durch Abkühlen kristallisiert, abfiltriert und schließlich mit Aceton gewaschen.
- Dichlorbenzyliden wird mit 3-Aminocrotonsäureethylester umgesetzt (0,5–0,9 g/g Dichlorbenzyliden, vorzugsweise 0,58–0,60 g/g Dichlorbenzyliden). Die Reaktanden werden zusammen mit dem Lösungsmittel Ethanol (2,5–4,8 ml/g, vorzugsweise 3,2–3,9 ml/g Dichlorbenzyliden) und dem Katalysator Pyridin (0,03–0,2 ml/g Dichlorbenzyliden, vorzugsweise 0,035–0,045 g/g Dichlorbenzyliden) vorgelegt.
- Herstellung von Dichlorbenzyliden-Edukt
-
- 2,3-Dichlorbenzaldehyd wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytisch wirskamen Menge Essigsäure und Pyridin mit Acetessigsäuremethylester umgesetzt. Während der Reaktion wird Wasser ausgekreist. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung der Katalysatoren extrahiert. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und Methanol zugegeben. Das Produkt wird durch Abkühlen der Lösung kristallisiert, abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
- Ausführungsbeispiele
- Beispiel 1
-
- 35,3 g Dichlorbenzyliden wurden in Gegenwart von 1,3 g Pyridin in refluxierendem Ethanol (91 ml) mit 20,7 g 3-Aminocrotonsäureethylester umgesetzt. Dann wurde das Ethanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Zugabe von Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde durch saure Extraktion (7,3 g HCl (aq) in 30 ml H2O) gereinigt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und Aceton (116 ml) zugegeben. Das Produkt wurde durch Abkühlen der Lösung auf –10°C kristallisiert, abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: Ungefähr 85%.
- Referenzbeispiel
-
- 30,3 g Dichlorbenzyliden wurden in Gegenwart von 5,9 g Pyridin in refluxierendem Ethanol (94 ml) mit 17,8 g 3-Aminocrotonsäureethylester umgesetzt. Dann wurde das Ethanol unter vermindertem Druck abgedampft, wonach 118 ml Methylenchlorid zugegegeben wurden. Die Lösung wurde durch saure Extraktion (6,3 g HCl (aq) in 24 ml H2O) gereinigt. Die Methylenchloridphase wurde zur Entfernung der Wasserreste mit 3 g Natriumsulfat (wasserfrei) behandelt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wonach 85 ml Diisopropylether zugegeben wurden. Das Produkt wurde durch Abkühlen der Lösung auf 0°C kristallisiert, abfiltriert und mit Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: Ungefähr 85%.
Claims (8)
- Verfahren zur Herstellung von Felodipin, dadurch gekennzeichnet, daß man in refluxierendem Alkohol in Gegenwart von Pyridin als Katalysator 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester mit 3-Aminocrotonsäureethylester umsetzt und das erhaltene Felodipin durch Kristallisation aus Aceton reinigt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man als Alkohol Ethanol einsetzt.
- Verfahren nach den Ansprüchen 1–2, bei dem man das erhaltene Felodipin in einer Lösung aufnimmt.
- Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man das erhaltene Felodipin in Essigsäureethylester aufnimmt .
- Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man das erhaltene Felodipin in Methylenchlorid aufnimmt.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man den 3-Aminocrotonsäureethylester in einer Menge von 0,5 bis 0,9 g pro g 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester einsetzt.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das Ethanol in einer Menge von 2,5 bis 4,8 ml pro g 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester einsetzt.
- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das Pyridin in einer Menge von 0,03 bis 0,2 ml pro g 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester einsetzt.
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