ES2342085T3 - Preparacion oftalmica de absorcion percutanea que contiene un agonista del receptor muscarinico. - Google Patents

Abstract

Un agonista de receptor muscarínico que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

Description

Preparación oftálmica de absorción percutánea que contiene un agonista del receptor muscarínico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se usa para promover la secreción de líquido lagrimal por administración en la superficie cutánea del párpado. Además, la presente invención se refiere a un método para promover la secreción de líquido lagrimal por administración de una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que comprende un agonista de receptor muscarínico, en la superficie cutánea del párpado.

Técnica antecedente

El ojo seco es una patología causada por una cantidad disminuida de secreción de líquido lagrimal y cambios en los componentes del líquido lagrimal, y puede causar erosión de la córnea y del epitelio conjuntival, sensación de cuerpo extraño y similares. El ojo seco incluye, por ejemplo, el causado por enfermedades oftálmicas tales como el síndrome de Sjögren, síndrome de Stevens-Johnson, blefaritis, meibomitis, el causado por el funcionamiento de VDT (Terminal de Presentación Visual) y el uso de lentes de contacto. Como método para la profilaxis o el tratamiento del ojo seco, se ponen en práctica habitualmente la complementación del líquido lagrimal por administración de un líquido lagrimal artificial y la instilación de colirios que contienen una sustancia viscoelástica tal como ácido hialuorónico y sulfato de condroitina. Sin embargo, el efecto proporcionado por estos métodos es temporal y es necesaria una administración frecuente. Además, los colirios contienen generalmente un conservante que puede causar efectos secundarios.

Como uno de los fármacos que promueven la secreción de líquido lagrimal se conocen, por ejemplo, agonistas de receptores muscarínicos tales como pilocarpina. El receptor muscarínico, que se denomina también receptor muscarínico de acetilcolina, está implicado en la neurotransmisión y en la estimulación en los órganos controlados por nervios parasimpáticos y se diferencia de los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos y en la unión ganglionar (que también se denominan receptores nicotínicos de acetilcolina). Además, el receptor muscarínico es un receptor conjugado con proteína G que abarca 7 dominios transmembrana y se divide en 5 subtipos de M1 a M5. El receptor muscarínico está ampliamente distribuido en el tejido ocular y está implicado en diversas funciones de secreción de líquido lagrimal, cambios en la curvatura del cristalino y dinámica de salida del humor acuoso. No obstante, cuando se instila
un agonista de receptor muscarínico se produce un efecto secundario de miosis aunque se secreta líquido lagrimal.

Además, se han descrito métodos de tratamiento del ojo seco que comprenden administrar un agonista de receptor nicotínico de acetilcolina (véase el documento WO-A-01/080844 y US-A-6.277.855) y composiciones para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprenden un componente que activa PAR-2 (véase el documento JP 2001-181208 A y la publicación US Nº 2003203849). Estos informes describen que estos componentes pueden usarse como una preparación de absorción percutánea.

Como preparación de absorción percutánea para tratar enfermedades oftálmicas, por ejemplo, también se ha descrito un agente adhesivo oftálmico de absorción percutánea que comprende un fármaco destinado a administrarse en el ojo posterior incluyendo el cristalino, el humor vítreo, la coroides y la retina, y una capa que contiene fármaco que comprende un promotor de la absorción percutánea en una matriz de base (véanse los documentos WO-A-01/26648 y EP-A-1221315).

Además, se ha descrito un sistema de absorción percutánea para disminuir la presión intraocular, que contiene una base de pilocarpina, que es un agonista de receptor muscarínico, o una sal de la misma (véanse los documentos JP 8-509716 A y US-A-5.869.086). Sin embargo, este informe no describe la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

En otras palabras, las referencias mencionadas anteriormente no describen en absoluto una preparación que promueva el líquido lagrimal, que comprenda un agonista de receptor muscarínico, que sea tipo absorción percutánea.

Además, el documento WO-A-04/064817 publicado el 5 de agosto de 2004 después de la presentación de la solicitud de base de la presente solicitud describe una preparación tipo absorción percutánea para el tratamiento de enfermedades oftálmicas, que se adhiere a la superficie cutánea, incluyendo la superficie anterior del párpado, para administrar un fármaco terapéutico para enfermedades oftálmicas en el tejido tópico del ojo, por permeación cutánea más que a por medio del flujo sanguíneo sistémico. Sin embargo, este informe no describe una preparación tipo absorción percutánea que promueva la secreción de líquido lagrimal ni describe la supresión de efectos secundarios tales como miosis.

PETRONE, Dianne et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled study of cevimeline in Sjögren's syndrome patients with xerostomia and keratoconjunctivitis sicca, Arthritis & Rheumatism, 2002, 46 (3), 748-754;

VIVINO, Frederick B. et al., Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial, Archives of Internal Medicine, 1999, 159 (2), 174-181;

describen ambos el uso por vía oral de un agonista de receptor muscarínico, tal como pilocarpina o cevimelina, para el tratamiento del ojo seco por aumento del flujo lagrimal.

El documento US-A-5.869.086 describe un sistema terapéutico transdérmico que comprende pilocarpina y miristato de isopropilo para el tratamiento del glaucoma.

El documento EP-A-1221315 describe sistemas terapéuticos transdérmicos que comprenden el potenciador de la absorción percutánea miristato de isopropilo para tratar enfermedades del segmento posterior del ojo por administración en la piel de los párpados.

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Descripción de la invención

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que pueda mantener una concentración terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor muscarínico que promueve la secreción de líquido lagrimal, y que se asocie con menores efectos secundarios tales como miosis.

Además, la presente invención tiene como objetivo proporcionar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea para la administración en la superficie cutánea del párpado, que tiene un efecto promotor sostenido de la secreción de líquido lagrimal superior en comparación con la administración en una región distinta de la superficie cutánea del párpado, basándose en una transferencia transdérmica más considerable y directa del agonista de receptor muscarínico hacia el tejido tópico del ojo desde la piel del párpado que mediante la transferencia al tejido tópico del ojo por medio de la circulación sistémica.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprende administrar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico en la superficie cutánea del párpado.

El presente inventor ha realizado estudios intensivos en un intento por lograr los objetos mencionados anteriormente y ha descubierto que la administración de una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea, que comprende un agonista de receptor muscarínico en la superficie cutánea del párpado, permite una promoción sostenida de la secreción de líquido lagrimal sin causar muchos efectos secundarios tales como miosis y similares y, basándose en los descubrimientos, ha desarrollado más los estudios y ha completado la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.

(1) Una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

(2) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de (1) mencionado anteriormente, en la que se suprime la miosis en comparación con la instilación.

(3) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de (1) o (2) mencionados anteriormente, en la que el contenido del agonista de receptor muscarínico es de 0,1-40% en peso.

(4) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de (1)-(3) mencionados anteriormente, que comprende además un promotor de la absorción.

(5) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea del (4) mencionado anteriormente, en la que el contenido del promotor de la absorción es de 1-60% en peso.

(6) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de (4) o (5) mencionados anteriormente, en la que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

(7) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de los (1)-(6) mencionados anteriormente, en el que el agonista de receptor muscarínico es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(8) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de los (1)-(7) mencionados anteriormente, que es un agente adhesivo.

(9) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de los (1)-(7) mencionados anteriormente, que es una pomada.

(10) La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de los (1)-(7) mencionados anteriormente, que es un gel.

(11) Un agonista de receptor muscarínico que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

(12) El agonista de receptor muscarínico de (11) mencionado anteriormente y un promotor de la absorción.

(13) El (12) mencionado anteriormente, en el que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

(14) Los (11)-(13) mencionados anteriormente, en los que el agente para promover la secreción de líquido lagrimal es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una gráfica que muestra el aumento en la cantidad de secreción de líquido lagrimal por la administración de una pomada que contiene clorhidrato de pilocarpina (10 min después de la aplicación n = 1; 1 h después
n = 2; y 2-6 h después n = 3) y un colirio que contiene clorhidrato de pilocarpina (10 min-2 h después de la instilación: n = 8) en el Ejemplo Experimental 1, en la que cada valor muestra la media \pm el error típico.

La Figura 2 es una gráfica que muestra los cambios en el diámetro de la pupila por la administración de una pomada que contiene clorhidrato de pilocarpina (10 min después de la aplicación n = 1; 1 h después n = 2; y 2-6 h después n = 3) y colirio que contiene clorhidrato de pilocarpina (10 min-2 h después de la instilación: n = 8) en el Ejemplo Experimental 2, en la que cada valor muestra la media \pm el error típico.

La Figura 3 es una gráfica que muestra el aumento en la cantidad de secreción de líquido lagrimal del ojo (n = 3) en el que se administró una preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo 13) por adhesión a la piel de los párpados superior e inferior del mismo, del ojo (no adhesión, n = 3) opuesto al ojo (n = 3) en el que se administró una preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo 13) por adhesión a la piel de los párpados superior e inferior del mismo, de ambos ojos (n = 6) con administración de una preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo 13) por adhesión en el lomo, del ojo (n = 3) con administración de colirio que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo Comparativo 3) y del ojo (n = 3) en el que se administró una preparación adhesiva de base (Ejemplo Comparativo 2) por adhesión en la piel de los párpados superior e inferior del mismo, en el Ejemplo Experimental 3, en la que cada valor muestra la media \pm el error típico.

La Figura 4 es una gráfica que muestra los cambios en el diámetro de la pupila del ojo (n = 3) en el que se administró una preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo 13) por adhesión en la piel de los párpados superior e inferior del mismo, del ojo (n = 3) en el que se administró un colirio que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo Comparativo 3) y del ojo (n = 3) en el que se administró una preparación adhesiva de base (Ejemplo Comparativo 2) por adhesión en la piel de los párpados superior e inferior del mismo, en el Ejemplo Experimental 4, en la que cada valor muestra la media \pm el error típico.

Mejor modo de realizar la invención

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede ser cualquier preparación siempre que pueda administrarse un agonista de receptor muscarínico en el tejido tópico del ojo por administración en la superficie cutánea, incluyendo el párpado y, por ejemplo, pueden mencionarse preparaciones externas tales como una preparación adhesiva, pomada, gel, crema y similares, dándose preferencia a una preparación adhesiva, pomada y gel. En la presente invención, un agente adhesivo se refiere a una preparación que puede adherirse a la piel, tal como una cataplasma, parche, esparadrapo, tirita y similar.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención tiene una acción promotora de la secreción de líquido lagrimal superior. Es decir, la presente invención proporciona un agente de tipo absorción percutánea para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprende un agonista de receptor muscarínico.

En la presente invención, la superficie cutánea del párpado se refiere a la del párpado superior y a la del párpado inferior, así como a la superficie cutánea en las proximidades de los mismos.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede promover la secreción sostenida de líquido lagrimal por control de la clase, cantidad y similares del agonista de receptor muscarínico que estará contenido en la preparación. Además, la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención permite un fácil control de la dosis eficaz del agonista de receptor muscarínico para promover la secreción de líquido lagrimal.

La presente invención se describe en más detalle en lo siguiente.

El agonista de receptor muscarínico que se usará en la presente invención puede ser cualquiera siempre que sea capaz de actuar sobre un receptor muscarínico para activar un receptor muscarínico, e incluye sustancias de origen natural y las sintetizadas artificialmente. Por ejemplo, puede mencionarse pilocarpina, cevimelina, carbacol y muscarina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se prefiere pilocarpina, cevimelina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Como la sal farmacéuticamente aceptable de pilocarpina pueden mencionarse, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, dándose preferencia al clorhidrato. Además, como sal farmacéuticamente aceptable de cevimelina pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido tartárico, dándose preferencia al clorhidrato.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede contener apropiadamente, cuando sea necesario, componentes opcionales usados en general para la fabricación de productos farmacéuticos, siempre que no se altere el efecto de la presente invención. Por ejemplo, puede mencionarse una base de pomada, base de gel, matriz de base de preparación adhesiva, disolvente, aceite medicinal, tensioactivo, espesante, resina, promotor de la absorción y humectante.

Como base de pomada puede mencionarse, por ejemplo, una base oleaginosa tal como vaselina, parafina, plastibase, silicona, aceite vegetal, manteca de cerdo, suelda y pomada simple; base de emulsión tal como pomada hidrófila (crema de base), vaselina hidrófila, lanolina purificada, pomada de absorción de agua, lanolina hidratada, lanolina purificada y plastibase hidrófilo (crema fría).

Como la base de gel pueden mencionarse, por ejemplo, polímeros espesantes tales como polímero de carboxivinilo, ácido poliacrílico, poliacrilato sódico, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, poliacrilamida, alginato sódico, gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, goma guar, goma xantana y agar; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y oleato de propilenglicol; ácidos grasos tales como ácido láctico, ácido láurico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico y similares; alcoholes alifáticos tales como alcohol laurílico y alcohol oleílico; hidrocarburos tales como escualeno.

Como el disolvente pueden mencionarse, por ejemplo, agua purificada, etanol, alcoholes inferiores, éteres, pirrolidonas y acetato de etilo.

Como el aceite medicinal pueden mencionarse aceites volátiles y no volátiles, disolventes y resinas, que se usan generalmente como preparaciones externas para la piel, tales como aceite, y puede usarse cualquier líquido, pasta y sólido a temperatura ambiente. Por ejemplo, pueden mencionarse alcoholes superiores tales como alcohol cetílico, alcohol isoestearílico; ácidos grasos tales como ácido isoesteárico y ácido oleico; alcoholes polihídricos tales como glicerol, sorbitol, etilenglicol, propilenglicol y polietilenglicol; ésteres tales como miristato de miristilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, miristato de isopropilo y monoestearato de glicerol.

Como el tensioactivo puede usarse, por ejemplo, un tensioactivo aniónico, tensioactivo catiónico, tensioactivo no iónico y tensioactivo anfotérico.

Como el tensioactivo aniónico pueden mencionarse, por ejemplo, sales de ácidos grasos, sulfatos de alquilo, alquilsulfatos de polioxietileno, sulfocarboxilatos de alquilo y carboxilatos de alquiléter.

Como el tensioactivo catiónico pueden mencionarse, por ejemplo, sales de amina, sales de amonio cuaternario y similares.

Como el tensioactivo no iónico pueden mencionarse, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de alquilo de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán.

Como el tensioactivo anfotérico pueden mencionarse, por ejemplo, alquil betaínas, dimetilalquilglicinas y lecitina.

Como el espesante y la resina pueden mencionarse, por ejemplo, poliacrilato sódico, éter de celulosa, alginato cálcico, polímero de carboxivinilo, copolímero de etileno-ácido acrílico, polímero de vinilpirrolidona, copolímero de alcohol vinílico-vinilpirrolidona, polímero de acrilamida sustituida con nitrógeno, poliacrilamida, polímeros catiónicos (por ejemplo, goma guar catiónica), polímero de dimetilacrilamonio, copolímero acrílico de ácido acrílico-ácido metacrílico, copolímero de polioxietileno-polipropileno, alcohol polivinílico, pululano, agar, gelatina, polisacáridos de semilla de tamarindo, goma xantana, carragenina, pectina alto metoxilo, pectina bajo metoxilo, goma guar, goma arábiga, celulosa cristalina, arabinogalactano, goma caraya, goma tragacanto, ácido algínico, albúmina, caseína, cardlan, goma gelano, dextrano, celulosa, polietilenimina, polietilenglicol altamente polimerizado, polímero de silicona cationizada, látex sintético, silicona acrílica, timetilsiloxisilicato y resina de silicona fluorada.

Como el promotor de la absorción puede mencionarse, por ejemplo, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, pirotiodecano, alcohol oleílico, ácido láurico, ácido oleico, laurilsulfato sódico, d-limoneno, 1-mentol, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsufóxido, decilmetilsulfóxido, N-lauroilsarcosina, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico, lactato miristílico, lactato de cetilo, oleiléter de polioxietileno, dietanolamida de ácido láurico, alcoholes polihídricos, glicerol, propilenglicol, dietanolamina, triisopropanolamina y trietanolamina. Pueden usarse en combinación dos o más de estos. Se prefiere miristato de isopropilo.

Como la matriz de base de la preparación adhesiva puede mencionarse, por ejemplo, adhesivo acrílico, adhesivo de silicona y adhesivo de goma y puede seleccionarse de estos y usarse uno apropiado. La matriz puede llevarse en un soporte usado generalmente para que se adhiera una preparación a la piel, tal como una preparación de esparadrapo, parche, cataplasma, tirita y similar u otro soporte hecho de un material libre de inconvenientes para su uso en la presente invención.

Como el adhesivo acrílico puede mencionarse, por ejemplo, copolímero de ácido acrílico-acrilato de octilo, copolímero de acrilato-acetato de vinilo, copolímero de 2-etilexilacrilato-vinilpirrolidona y copolímero de ácido metacrílico-acrilato de butilo.

Como el adhesivo de silicona puede mencionarse, por ejemplo, copolímero de polimetilfenilsiloxano y copolímero de ácido acrílico-dimetilsiloxano.

Como el adhesivo de goma puede mencionarse, por ejemplo, uno obtenido por adición, cuando es necesario, de resina adherente, suavizante y similares a un copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, goma natural, poliisobutileno, polibuteno y copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA).

Como el humectante, puede mencionarse, por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, sorbitol, manitol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y jarabe de almidón de maltosa reductor.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico de la presente invención puede fabricarse por un método convencional. En el caso de una pomada, por ejemplo, un agonista de receptor muscarínico y una base de pomada y, cuando es necesario un disolvente, un aceite medicinal, un tensioactivo, un espesante, una resina, un promotor de la absorción y un humectante se añaden y se mezclan minuciosamente para dar la pomada. En el caso de un gel, se añade un disolvente a una base de gel, la mezcla se neutraliza con un agente de ajuste del pH y, cuando es necesario, se mezcla con el mismo un disolvente, un aceite medicinal, un tensioactivo, un espesante, una resina, un promotor de la absorción y un humectante, se añade un agonista de receptor muscarínico al mismo y la mezcla se amasa bien para dar el gel. En el caso de una preparación adhesiva (cataplasma, parche, esparadrapo, tirita), se añade una matriz de base y/o un espesante y, cuando es necesario, un disolvente, un aceite medicinal, un tensioactivo, una resina, un promotor de la absorción y un humectante a un agonista de receptor muscarínico y la mezcla se mezcla minuciosamente. La tirita se aplana sobre un soporte tal como un tejido no tejido, un tejido tejido, una película de plástico (incluyendo una lámina) o una película compuesta de la misma, y se aplica sobre la misma un revestimiento protector. Como alternativa, la tirita se aplana sobre un revestimiento protector y el revestimiento se adhiere por presión sobre el soporte mencionado anteriormente. El soporte mencionado anteriormente tiene preferiblemente una flexibilidad que permite la adhesión a la superficie cutánea del párpado. Aunque el espesor se determina apropiadamente de acuerdo con la forma de dosificación, se ajusta preferiblemente dentro del intervalo de 10-3000 \mum en consideración a la potencia de la preparación, la sensación de incomodidad y la adhesividad durante la adhesión. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico de la presente invención puede contener, aparte de los componentes mencionados anteriormente, un estabilizante, antioxidante, conservante, agente reticulante, agente de ajuste del pH y un agente de absorción UV dentro del intervalo en el que no se altere el efecto de la presente invención.

El agonista de receptor muscarínico se usa generalmente en una proporción de 0,1-60 partes en peso, preferiblemente de 0,2-20 partes en peso respecto a 100 partes en peso de la base.

Preferiblemente, el contenido del agonista de receptor muscarínico en la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es generalmente de 0,1-40% en peso, más preferiblemente de 1-30% en peso, particularmente preferiblemente de 5-30% en peso. Cuando la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención se usa como una preparación adhesiva, el contenido del agonista de receptor muscarínico está en el intervalo de preferiblemente 1-40% en peso, más preferiblemente 5-30% en peso, particularmente preferiblemente es de 15-30% en peso. Cuando se usa como una pomada o gel, el contenido del agonista de receptor muscarínico está en el intervalo de preferiblemente 0,1-40% en peso, más preferiblemente 1-30% en peso, particularmente preferiblemente 5-30% en peso.

El contenido del promotor de la absorción en la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es generalmente de 1-60% en peso, preferiblemente de 5-50% en peso, particularmente preferiblemente de 10-40% en peso. Cuando la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención se usa como una preparación adhesiva, el contenido del promotor de la absorción está en el intervalo de preferiblemente 5-60% en peso, más preferiblemente 10-50% en peso, particularmente preferiblemente es de 20-40% en peso. Cuando se usa como una pomada o gel, el contenido de promotor de la absorción está en el intervalo de preferiblemente 1-60% en peso, más preferiblemente 5-50% en peso, particularmente preferiblemente 10-40% en peso.

La proporción de mezcla del agonista de receptor muscarínico y el promotor de la absorción en la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención está generalmente en el intervalo de 1-20 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, preferiblemente 1-10 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, más preferiblemente 1-5 partes en peso del promotor de la absorción. Cuando la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención se usa como una preparación adhesiva, la proporción de mezcla del agonista de receptor muscarínico y el promotor de la absorción está en el intervalo de preferiblemente 1-20 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, más preferiblemente 1,5-10 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, particularmente preferiblemente 2-10 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico. Cuando se usa como una pomada o gel, la proporción de mezcla del agonista de receptor muscarínico y del promotor de la absorción está en el intervalo de preferiblemente 1-20 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, más preferiblemente 1-10 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico, particularmente preferiblemente 1-5 partes en peso del promotor de la absorción respecto a 1 parte en peso del agonista de receptor muscarínico.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede contener componentes farmacéuticos distintos del agonista de receptor muscarínico, tal como agente antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos, agentes antibacterianos, agentes antialérgicos, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, vasoconstrictores, agentes terapéuticos para cataratas, agentes terapéuticos para glaucoma y agentes midriáticos siempre que no se alteren los objetos de la presente invención.

En la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea y la composición farmacéutica de la presente invención, la dosis del agonista de receptor muscarínico varía dependiendo de la patología, edad, modo de administración de pacientes y similar. La dosis diaria para un adulto es generalmente de 0,01 mg-10 g/día, preferiblemente de 0,1 mg-1 g/día, más preferiblemente de 1 mg-0,2 g/día que se administran en 1-5 porciones según sea necesario.

Puesto que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede promover la secreción de liquido lagrimal de una forma sostenida y los efectos secundarios tales como miosis son menores y más leves en comparación con las instilaciones, es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento del ojo seco, por ejemplo, el ojo seco asociado con enfermedades oftálmicas tales como escasez de líquido lagrimal, ojo seco, síndrome de Sjögren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, blefaritis, meibomitis y similares, y el ojo seco causado por el funcionamiento de VDT (Terminal de Presentación Visual) y el uso de lentes de contacto.

El sujeto de administración de la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea y la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado, y son útiles para el tratamiento del ojo seco en diversos mamíferos tales como seres humanos, monos, ratones, ratas, cobayas, conejos, cerdos, perros, caballos y bovinos.

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Ejemplos

La presente invención se explica en más detalle en lo siguiente por referencia a Ejemplos y Ejemplos Experimentales que sólo son ejemplos de trabajo y no deben interpretarse como limitantes.

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Ejemplo 1

1

De acuerdo con la formulación mencionada anteriormente, la vaselina blanca y el miristato de isopropilo se mezclan bien, se añade el clorhidrato de pilocarpina a la base de pomada mezclada y se amasa bien para dar una pomada que contiene clorhidrato de pilocarpina.

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Ejemplo 2

3

Se añade polímero de carboxivinilo (1 g) a agua purificada (49 ml) en pequeñas porciones y después de una dispersión e hinchamiento suficiente, se añade NaOH 8N (1 ml) para neutralizar la mezcla para dar una base de gel de polímero de carboxivinilo 2% transparente. Se añade miristato de isopropilo a esta base de gel (1,5 g) y la mezcla se mezcla. Se añade clorhidrato de pilocarpina y la mezcla se amasa bien para dar un gel que contiene clorhidrato de pilocarpina.

Ejemplo 3

4

Se mezclan bien el poliacrilato sódico y el glicerol con agua purificada para dar un emplasto hidratado. Además, se añade aceite de menta y clorhidrato de pilocarpina y la mezcla se amasa bien. La mezcla de emplasto se moldea por aplanamiento sobre un soporte (tejido de poliéster no tejido, etc.) y se aplica un revestimiento protector para dar una cataplasma que contiene clorhidrato de pilocarpina.

Ejemplo 4

5

Se añade acetato de etilo (aproximadamente 2 ml) a clorhidrato de pilocarpina y se mezcla. Después de la ultrasonicación en un recipiente desechable durante aproximadamente 30 s para disolver o dispersar el clorhidrato de pilocarpina, se añade miristato de isopropilo y la mezcla se mezcla lo suficiente. Después, se añade sucesivamente un copolímero acrílico que es una base adhesiva y un compuesto de poliisocianato que es un agente reticulante y la mezcla se mezcla lo suficiente. La mezcla se desgasifica, se aplana sobre un revestimiento protector con un rascador o aplicador Baker y se deja reposar hasta que se evapora el disolvente orgánico. Después, se coloca sobre el mismo un soporte que se adhiere por presión con un rodillo y la mezcla se reticula en un tanque termostático a aproximadamente 40ºC durante 8-12 h para dar un esparadrapo que contiene clorhidrato de pilocarpina.

Ejemplo 5

7

Se obtuvo una pomada que contenía cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 1 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 1.

Ejemplo 6

8

Se obtuvo un gel que contenía clorhidrato de cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 2 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 2.

Ejemplo 7

9

Se obtuvo una cataplasma que contenía clorhidrato de cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 3 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 3.

Ejemplo 8

10

Se obtiene un esparadrapo que contiene clorhidrato de cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 4 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 4.

Ejemplo 9

11

Se obtiene una pomada que contiene carbacol por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 1 y usando carbacol en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 1.

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Ejemplo 10

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12

Se obtiene un gel que contiene carbacol por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 2 y usando carbacol en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 2.

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Ejemplo 11

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14

Se obtiene una cataplasma que contiene carbacol por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 3 y usando carbacol en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 3.

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Ejemplo 12

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15

Se obtiene un esparadrapo que contiene carbacol por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 4 y usando carbacol en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 4.

Ejemplo 13

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16

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Se obtuvo una preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 4 de acuerdo con la composición mencionada anteriormente.

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Ejemplo 14

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17

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Se obtuvo una pomada que contenía clorhidrato de cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo 1 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 1, de acuerdo con la formulación mencionada anteriormente.

La extracción del clorhidrato de cevimelina se realizó de acuerdo con el método siguiente.

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Extracción y purificación del clorhidrato de cevimelina

El contenido de una cápsula (30 mg) Evoxac (marca comercial) (Nº de fabricación XAAAE20, 200 cápsulas (aproximadamente 42 g), que contenía clorhidrato de cevimelina (30 mg) por cápsula) se suspendió en agua purificada (500 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración y la mezcla se ajustó a pH 10 con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con cloroformo (100 ml x 4). Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se secó al vacío a temperatura ambiente durante 20 h para dar un aceite amarillo claro. El aceite obtenido se disolvió en éter dietílico y se cristalizó por adición de ácido clorhídrico 4 N/dioxano equimolar. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico, se secaron al aire a temperatura ambiente y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante 20 h para dar clorhidrato de cevimelina (5,78 g). La estructura química, las propiedades físicas y la pureza del clorhidrato de cevimelina obtenido se confirmaron por el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN-^{1}H) y medición del punto de fusión.

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Ejemplo Comparativo 1

18

Se añadieron dihidrogenofosfato sódico dihidrato y cloruro sódico a agua purificada (aproximadamente 7 ml) para su disolución. Se añadió clorhidrato de pilocarpina a esta solución para su disolución y la solución se ajustó a pH 5 con hidróxido sódico. Se añadió agua purificada a la cantidad total (10 ml) para dar un colirio que contenía clorhidrato de pilocarpina.

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Ejemplo Comparativo 2

19

Se pesó el miristato de isopropilo en un recipiente desechable. Después, se añadieron sucesivamente un copolímero acrílico que es una base adhesiva y un compuesto de poliisocianato que es un agente reticulante y la mezcla se mezcló lo suficiente. La mezcla se desgasificó, se aplanó sobre un revestimiento protector con un rascador o aplicador Baker y se dejó reposar hasta que se evaporó el disolvente orgánico. Después se colocó sobre el mismo un soporte que se adhirió por presión con un rodillo y la mezcla se reticuló en un tanque termostático a aproximadamente 40ºC durante 8-12 h para dar una preparación adhesiva de base.

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Ejemplo Comparativo 3

20

Se obtuvieron colirios que contenían clorhidrato de pilocarpina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo Comparativo 1 de acuerdo con la formulación mencionada anteriormente.

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Ejemplo Comparativo 4

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21

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Se obtuvieron colirios que contenían clorhidrato de cevimelina por preparación de la misma forma que en el Ejemplo Comparativo 1 y usando clorhidrato de cevimelina en lugar del clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo Comparativo 1 de acuerdo con la formulación mencionada anteriormente.

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Ejemplo Experimental 1

Ensayo de secreción de líquido lagrimal (prueba de Schirmer) Método de ensayo

Para el ensayo, se usaron conejos (conejo blanco japonés, macho, 9-10 semanas de edad, 2,0-2,8 kg, adquiridos en KITAYAMA LABES Co., Ltd.). Se realizó un tratamiento depilatorio con antelación a la aplicación de la pomada. Se aplicó anestesia sistémica con ketamina/xilacina y se afeitó cuidadosamente un área alrededor del párpado del conejo con una máquina cortapelo y una maquinilla de afeitar de modo que no se lesionara la piel. Se aplicó la pomada que contenía clorhidrato de pilocarpina preparada en el Ejemplo 1 en aproximadamente 7,4 mg (área de aproximadamente 2 cm x aproximadamente 4 cm = aproximadamente 8 cm^{2}) en la piel en un área abrasada con esparadrapo del párpado superior y del párpado inferior de un ojo del conejo y el ojo opuesto no se trató. La cantidad de líquido lagrimal se midió con el periodo de tiempo usando papel Schirmer (se usó papel de filtro Whatman Nº 41, fabricado por SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd) antes de la aplicación y después de la aplicación. A los 5 min antes de la medición del líquido lagrimal, se instiló clorhidrato de oxibuprocaína 0,4% (colirio Benoxil (marca comercial), 0,4%, fabricado por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) (10 \mul) para anestesia tópica, se secó el líquido lagrimal en el saco conjuntival del párpado inferior con papel de filtro y se midió la cantidad de secreción de líquido lagrimal durante 1 min usando papel de Schirmer (10 min después de la aplicación: n = 1; 1 h después: n = 2; 2-6 h después: n = 3).

Los colirios que contenían clorhidrato de pilocarpina preparados en el Ejemplo Comparativo 1 se instilaron en un ojo (50 \mul) y se realizó una operación similar (10 min-2 h después de la instilación: n = 8).

Con la cantidad de secreción de líquido lagrimal antes de la aplicación y la instilación como patrón (0 mm/min), se midió el aumento en la cantidad de secreción de líquido lagrimal después de la aplicación y la instilación.

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Resultados de ensayo

Los resultados se muestran en la Figura 1.

Como se muestra en la Figura 1, el grupo de administración del Ejemplo 1 mostró una gran cantidad de secreción de líquido lagrimal y un efecto sostenido también. Por el contrario, el grupo de administración del Ejemplo Comparativo 1 mostraba menos cantidad de secreción de líquido lagrimal en comparación con el grupo de administración del Ejemplo 1, en el que se usó una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención.

De lo anterior se aprecia que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es superior en la promoción de la secreción de líquido lagrimal a colirios administrados directamente en el ojo y muestra un efecto sostenido.

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Ejemplo Experimental 2

Efecto sobre el diámetro de la pupila Método de ensayo

El diámetro de la pupila se midió simultáneamente al Ejemplo Experimental 1. Usando el diámetro de la pupila antes de la aplicación y de la instilación como patrón (0 mm), se midieron los cambios en el diámetro de la pupila después de la aplicación y de la instilación. Para la medición, se usó un calibrador digital electrónico (MAX-CAL, fabricado por Nippon Sokutei, Japón).

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Resultados de ensayo

Los resultados se muestran en la Figura 2.

Como se muestra en la Figura 2, se observó una miosis leve en el grupo de administración del Ejemplo 1 que se alivió bastante rápidamente. Por el contrario, se observó una miosis grave en el grupo de administración del Ejemplo Comparativo 1.

A partir de esto está claro que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención causa menores niveles de miosis y efectos secundarios asociados con la misma, tales como afosia y similares, que los colirios para administración directa en el ojo.

Es evidente a partir de los resultados de los Ejemplos Experimentales 1 y 2 que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es una preparación muy segura y de primera calidad, en la que la secreción de líquido lagrimal por el agonista de receptor muscarínico contenido en la preparación se promueve de forma persistente por administración en la superficie cutánea del párpado y los efectos secundarios tales como miosis y similares son menores.

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Ejemplo Experimental 3

Ensayo de secreción de líquido lagrimal (prueba de Schirmer) Método de ensayo

Para el ensayo, se usaron conejos (conejo blanco japonés, macho, 2,3-3,0 kg, adquiridos en Fukusaki Rabbit Warren). Se realizó un tratamiento depilatorio con antelación a la adhesión de una preparación de absorción percutánea. Se aplicó anestesia sistémica con ketamina/xilacina y se afeitó cuidadosamente un área alrededor del párpado del conejo y del lomo con una máquina cortapelo y una maquinilla de afeitar de modo que no se lesionara la piel. Se aplicó la preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina preparada en el Ejemplo 13 (aproximadamente 8 cm^{2}, aproximadamente 2 cm x aproximadamente 4 cm, total de aproximadamente 16 cm^{2}) en la piel de cada uno de los párpados superior e inferior, de los que se había eliminado el estrato córneo por abrasión con esparadrapo, de un ojo del conejo, y el ojo opuesto no se trató. También se eliminó el estrato córneo de la piel del lomo por abrasión con esparadrapo y la preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina en el Ejemplo 13 se adhirió en aproximadamente 16 cm^{2} (aproximadamente 4 cm x aproximadamente 4 cm). Como grupo de control, la preparación adhesiva de base preparada en el Ejemplo Comparativo 2 se adhirió a la piel de los párpados superior e inferior de la misma forma que con la preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina del Ejemplo 13. La cantidad de líquido lagrimal se midió con el periodo de tiempo usando papel de Schirmer (se usó papel de filtro Whatman Nº 41, fabricado por SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd) antes de la adhesión y después de la adhesión. A los 5 min antes de la medición de líquido lagrimal, se instiló clorhidrato de oxibuprocaína 0,4% (colirio Benoxil (marca comercial), 0,4%, fabricado por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) (10 \mul) para anestesia tópica, se secó el líquido lagrimal en el saco conjuntival del párpado inferior con papel de filtro y se midió la cantidad de secreción de líquido lagrimal durante 1 min usando papel de Schirmer para el ojo (n = 3) del grupo de administración cutánea en los párpados superior e inferior de preparación adhesiva que contenía clorhidrato de pilocarpina (Ejemplo 13), el ojo opuesto al mismo (no adhesión, n = 3), ambos ojos (n = 6) del grupo de administración en el lomo y el ojo (n = 3) del grupo de administración cutánea en los párpados superior e inferior de preparación adhesiva de base (Ejemplo Comparativo 2).

El colirio que contenía clorhidrato de pilocarpina preparado en el Ejemplo Comparativo 3 también se instiló en un ojo en 50 \mul y se realizó una operación similar (n = 3).

Usando la secreción de líquido lagrimal antes de la administración como patrón (0 mm/min), se midió el aumento en la cantidad de secreción de líquido lagrimal después de la administración.

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Resultados de ensayo

Los resultados se muestran en la Figura 3.

Como se muestra en la Figura 3, se observó una secreción de líquido lagrimal sostenida en el ojo del grupo de administración por adhesión en los párpados superior e inferior del Ejemplo 13 en comparación con el grupo de administración por instilación del Ejemplo Comparativo 3. En el grupo de administración por adhesión en los párpados superior e inferior del Ejemplo 13, la cantidad de secreción de líquido lagrimal era superior a la del grupo de administración en el lomo. En el grupo de administración por adhesión en los párpados superior e inferior del Ejemplo 13, la cantidad de secreción de líquido lagrimal era superior a la del ojo opuesto (no adhesión).

Es evidente a partir de lo anterior que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es más eficaz para la promoción sostenida de la secreción de líquido lagrimal que el colirio para administración directa en el ojo. También es evidente que la administración en la superficie cutánea del párpado es superior a la administración en otras regiones en la acción promotora de la secreción de líquido lagrimal. Se considera que éste es el resultado del efecto promotor de la secreción de líquido lagrimal proporcionado por la administración en la superficie cutánea del párpado, que induce la transferencia del agonista de receptor muscarínico directamente desde la piel del párpado hasta el tejido tópico del ojo en lugar de al tejido tópico del ojo por medio de la circulación sistémica.

Ejemplo Experimental 4

Efecto sobre el diámetro de pupila Método de ensayo

Se midió el diámetro de la pupila simultáneamente al Ejemplo Experimental 3. Usando el tamaño del diámetro antes de la aplicación como patrón (0 mm), se midieron los cambios en el diámetro de pupila después de la aplicación. Para la medición se usó un calibrador digital electrónico (MAX-CAL, fabricado por Nippon Sokutei, Japón).

Usando la cantidad de secreción de líquido lagrimal antes de la administración como patrón (0 mm/min), se midió un aumento en la cantidad de secreción de líquido lagrimal.

Resultados de ensayo

Los resultados se muestran en la Figura 4.

Como se muestra en la Figura 4, apenas se observó miosis en el grupo de administración por adhesión en los párpados superior e inferior del Ejemplo 13. Por el contrario, se observó una miosis grave en el ojo del grupo de administración de colirio del Ejemplo Comparativo 3.

A partir de esto es evidente que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención causa menores niveles de miosis y efectos secundarios asociados con la misma, tales como afosia y similares, que el colirio para administración directa en el ojo.

Ejemplo Experimental 5

Ensayo de secreción de líquido lagrimal (prueba de Schirmer) Método de ensayo

Para el ensayo, se usaron conejos (conejo blanco japonés, macho, 2,3-2,7 kg, adquiridos en Fukusaki Rabbit Warren). Se realizó un tratamiento depilatorio con antelación a la aplicación de pomada. Se aplicó una anestesia sistémica con ketamina/xilacina y se afeitó cuidadosamente un área alrededor del párpado del conejo con una máquina cortapelo y una maquinilla de afeitar, de modo que no se lesionara la piel. Se aplicó la pomada que contenía clorhidrato de cevimelina preparada en el Ejemplo 14 en aproximadamente 7-8 mg (área de aproximadamente 2 cm x aproximadamente 4 cm = aproximadamente 8 cm^{2}) en la piel en un área abrasada con esparadrapo del párpado superior y del párpado inferior de un ojo de cada conejo, y el ojo opuesto no se trató. La cantidad de líquido lagrimal se midió con el periodo de tiempo usando papel de Schirmer (se usó papel de filtro Whatman Nº 41, fabricado por SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd) antes de la aplicación y 1 h después de la aplicación. A los 5 minutos antes de la medición del líquido lagrimal, se instiló clorhidrato de oxibuprocaína 0,4% (colirio Benoxil (marca comercial), 0,4%, fabricado por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) (10 \mul) para anestesia tópica, se secó el líquido lagrimal en el saco conjuntival del párpado inferior con papel de filtro y se midió la cantidad de secreción de líquido lagrimal durante 1 min usando papel de Schirmer.

También se instiló el colirio que contenía clorhidrato de cevimelina preparado en el Ejemplo Comparativo 4 en un ojo en 50 \mul y se realizó una operación similar (n = 3).

Resultados de ensayo

Los resultados se muestran en la Tabla 1.

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TABLA 1 Resultados del ensayo de secreción de líquido lagrimal (prueba de Schirmer)

22

Como se muestra en la Tabla 1, se observó una gran cantidad de secreción de líquido lagrimal en el grupo de administración del Ejemplo 14 en comparación con el grupo de administración del Ejemplo Comparativo 4. Es evidente a partir de esto que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es superior al colirio para administración directa en el ojo en la acción promotora de la secreción de líquido lagrimal.

A partir de los resultados de los Ejemplos Experimentales 1-5 anteriores, es evidente que la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es una preparación muy segura y de primera calidad, en la que la secreción de líquido lagrimal por el agonista de receptor muscarínico contenido en la preparación se promueve de forma persistente por administración en la superficie cutánea del párpado y los efectos secundarios tales como miosis y similares son menores.

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que contiene un agonista de receptor muscarínico, que es capaz de promover la secreción de líquido lagrimal por administración en la superficie cutánea del párpado, y un método para promover la secreción de líquido lagrimal, que comprende administrar una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que contiene un agonista de receptor muscarínico en la superficie cutánea del párpado. Además, la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención es una preparación muy segura asociada con pocos efectos secundarios tales como miosis y similares observados durante el uso de una preparación para administración directa en el ojo tal como un colirio y similares.

Además, la preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención que se administrará en la superficie cutánea del párpado es superior a la administración en regiones distintas de la superficie cutánea del párpado en la promoción de una secreción sostenida de líquido lagrimal, que es atribuible a la transferencia del agonista de receptor muscarínico directamente desde la piel del párpado hasta el tejido tópico del ojo, en lugar de al tejido tópico del ojo por medio de la circulación sistémica.

La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la presente invención puede promover de forma persistente la secreción de líquido lagrimal y se asocia con menores efectos secundarios tales como miosis. Por lo tanto, es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento del ojo seco, por ejemplo, del ojo seco asociado con enfermedades oftálmicas tales como escasez de líquido lagrimal, ojo seco, síndrome de Sjögren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, blefaritis, meibomitis, y del ojo seco causado por el funcionamiento de VDT (Terminal de Presentación Visual) y el uso de lentes de contacto.

Claims (13)

1. Un agonista de receptor muscarínico que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

2. El agonista de receptor muscarínico de la reivindicación 1 y un promotor de la absorción.

3. El agonista de receptor muscarínico de la reivindicación 2, en el que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

4. El agonista de receptor muscarínico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agonista de receptor muscarínico es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

5. Una preparación oftálmica de tipo absorción percutánea que comprende un agonista de receptor muscarínico, que se administrará en la superficie cutánea del párpado para su uso en la promoción de la secreción de líquido lagrimal.

6. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 5, en la que el contenido del agonista de receptor muscarínico es de 0,1-40% en peso.

7. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, que comprende además un promotor de la absorción.

8. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 7, en la que el contenido del promotor de la absorción es de 1-60% en peso.

9. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de la reivindicación 7 u 8, en la que el promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

10. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en la que el agonista de receptor muscarínico es pilocarpina o cevimelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

11. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es un agente adhesivo.

12. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es una pomada.

13. La preparación oftálmica de tipo absorción percutánea de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que es un gel.