CN112274688A - 一种具有消炎作用的多层复合敷料材料 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用材料，涉及一种具有消炎作用的多层复合敷料材料。所述材料包括含有无机填料、有机填料与聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的内层，含有增容剂的聚三亚甲基碳酸酯中层，以及含有淀粉、β‑环状糊精、油脂和的聚己内酯外层。通过制备聚谷氨酸齐墩果酸衍生物；将复合膜各层的母粒原料组分分别混合，然后分别于各自的挤出机中于70~150℃熔融塑化；各层原料熔融塑化后进入同一个口模中，最后共挤制得多层复合敷料材料。

Description

一种具有消炎作用的多层复合敷料材料

技术领域

本发明属于医用材料，涉及一种具有消炎作用的多层复合敷料材料。

背景技术

伤口敷料需要具备多种功能：能直接接触伤口，并释放生物活性物质，促进伤口愈合；有助于伤口渗液的吸收，维持有利于伤口愈合的微环境；有效阻止和抵抗细菌等病原微生物，降低伤口感染几率。基于上述，单一的伤口敷料难以实现复杂功能。因此，在伤口愈合研究领域，由生物相容性良好的聚合物和多组份药物合成的复合材料，成为伤口敷料的研究热点。复合伤口敷料不仅可以提供伤口局部物理保护和湿性伤口愈合环境，还可以用作药物递送系统来促进伤口愈合。通过两种以上不同性质的材料，以各种工艺手段结合，发挥特殊的协同作用，使其具有单一材料无法达到的优越性能。

齐墩果酸 (OA) 是一种典型天然药物，三七、女贞子、人参等自然界的植物中都含有齐墩果酸，属五环三萜类。齐墩果酸在抗肿瘤、保肝、降血脂等方面齐墩果酸的药效十分显著。值得一提的是，齐墩果酸C3位羟基与C12、C13双键具有抗艾滋病毒活性，EC₅₀=1.7 µg/mL，TI=12.8。因此齐墩果酸在生物医药领域具有很强的应用潜力，但齐墩果酸分子水溶性低导致生物利用率低，利用弱酸( 或弱碱) 形成复合物以改变齐墩果酸母体药物的理化性，提高药物的溶解度和溶出速率，成为研究热点。聚谷氨酸主链上含有大量游离羧基，可发生交联、螯合、衍生化等反应，又具有强水溶性、生物相容性、生物降解性，及无毒、易成膜等特性，因此已经作为一种新型绿色环保的生物材料备受关注，被广泛应用于食品、卫生、环境保护等各个领域。聚谷氨酸和药物的复合体已被广泛用作抗肿瘤药物和其他药物的载体，用以降低药物的毒性，增加其水溶性和靶向性，并延长其作用时间，已有研究中人体药代动力学的数据证明在聚谷氨酸的参与下，药物对肿瘤的作用时间变得更长。

目前将齐墩果酸衍生物应用于敷料，未有报道。

此外，在聚氨基酸链段获取手段上，聚氨基酸材料来源广泛，可从农副产品中提取。然而，从天然产物中提取或通过发酵法获得聚氨基酸，周期长、污染大、投资高，并且分离得到目标产物有一定难度。化学合成法可以合成生物法所不能得到的特殊结构的聚 α-氨基酸，且可以避免生物法中产物纯化难、基因合成周期冗长和非天然聚氨基酸不能表达等问题。而且特殊要求的均聚氨基酸，目前只能通过化学法合成。常见的化学合成法有固相合成法、缩聚法、开环聚合法等。氨基酸的氮内羧酸酐（NCA）和以及开环聚合所得的聚氨基酸继续受到化学家和生物学家的关注，主要包括两个方面，一是 NCA 开环聚合的催化机理和聚合机理，二是通过 NCA 合成的聚氨基酸在生物医药领域的应用。

聚己内酯是疏水性、半结晶聚合物，其结晶度随着聚合物分子质量下降，聚合物可在微生物作用下降解。聚己内酯的玻璃化温度为−60 ^oC，熔点为59-64 ^oC，由热力学性质可知，PCL可以在相对较低的温度下制备得到。因动物体内缺少合适的酶，聚己内酯不能在体内代谢。但PCL在动物体内可经较长时间（2-4年）水解得到降解。但相比其他聚合物，聚己内酯具有更佳的流变性能和粘弹性，适合制得多孔、大表面积的三维支架。在此基础上，聚己内酯组分在多层敷料中具有增强组织工程材料强度的作用，且多孔特性利于敷料提升透气性。聚三亚甲基碳酸酯链段单元中含碳酸酯基，降解产物中不含酸性物质，可有效避免降解产物对蛋白药物的破坏，具有更加广阔的应用前景。另外，脂肪族聚碳酸酯降解速率远大其他脂肪族聚酯，最终降解产物为CO₂和H₂O，聚三亚甲基碳酸酯的柔软性利于敷料的覆盖度，防止层与层之间熔体黏度不匹配，层间的流动度和熔体黏度不匹配，使得薄膜局部截面中的某一段中的一层很容易被另外一层压迫，从而造成了晶点，降低皮肤舒适度。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有消炎作用的多层复合敷料材料。

所述多层敷料材料包括以下三层：

（1）含有无机填料、有机填料与聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的内层；

（2）含有增容剂的聚三亚甲基碳酸酯中层；

（3）含有淀粉、β-环状糊精、油脂和的聚己内酯外层。

按重量百分数计，所述内层的母粒原料组成为：无机填料5~15 %，有机填料10~20%，其余为聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。 所述无机填料为碳酸钙、滑石粉或硬脂酸锌中的一种或几种的混合物；所述有机填料为羧甲基纤维素钠。

按重量百分数计，所述中层的母粒原料组成为：增容剂5~20 %，其余为聚三亚甲基碳酸酯。所述增容剂为羟基色烯酸、马来酸酐、马来酰亚胺、丙烯酸乙酯中的一种或者几种的混合物。

按重量百分数计，所述外层的母粒原料组成为：淀粉10~20%、β-环状糊精10~20%、油脂5~10%，其余为聚己内酯。所述油脂为环氧大豆油、蓖麻油、松香油、环氧亚麻油或腰果油中的一种。

所述聚谷氨酸齐墩果酸衍生物具有如下结构：

其中，n为3-8的整数，m为9-49的整数。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述多层敷料材料的方法，包括以下三个步骤：

（1）步骤1：制备聚谷氨酸齐墩果酸衍生物；

齐墩果酸C-28位羧基与二卤代烷在无水碳酸钾作用下回流反应，旋蒸除去二卤代烃，浓缩物硅胶层析柱分离，得到齐墩果酸卤酯化合物；所得齐墩果酸卤酯化合物与哌嗪在无水碳酸钾作用下，80℃下恒温反应，反应液倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯进行萃取，旋蒸除去溶剂，浓缩物经过柱层析得到齐墩果酸氮醚化合物；γ-苄酯-L-谷氨酸与三光气在干燥的溶液中，磁力搅拌，通氮气，50℃下达回流状态，至反应体系澄清后，持续通入氮气，至体系澄清显微黄色，将反应液倒入正己烷中，析出大量白色固体，真空干燥得到苄酯-L-谷氨酸-N-内羧酸酐；所得齐墩果酸氮醚化合物与步骤3中所得苄酯-L-谷氨酸-N-内羧酸酐在四氢呋喃中混合，室温搅拌，反应得到聚谷氨酸苄酯齐墩果酸。所得聚谷氨酸苄酯齐墩果酸在干燥溶液中，使用钯碳催化剂，通入氢气，反应得到聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。

（2）步骤2：将复合膜各层的母粒原料组分分别混合，然后分别于各自的挤出机中于70 ~ 150℃熔融塑化；

（3）各层原料熔融塑化后进入同一个口模中，共挤制得多层复合敷料材料。

本发明所描述的增容剂起到的作用是使共混物有较好的相容性，两相界面的粘结力增强，既起到温度梯度以及应力梯度的作用，又起到黏合层的作用。例如：色酸或者马来酸酐等与淀粉、环糊精有很强的亲和力，其羧基可与淀粉的羟基发生缔合作用，另一方面淀粉复合物的链结构与传统柔性塑料分子式的链结构相似。避免了熔融温度不同而产生的成型温差，各层之间有足够的黏结性，各层混合后流变性能大致相同，在机头温度和剪切速率下具有相同或者相似的黏度，形成较为一致的黏度组合这样使得共混物有较好的相容性，而且两相界面的粘接力增加，力学性能和透明性明显改善。 本发明中所使用的油脂为环氧大豆油、蓖麻油、松香油、环氧亚麻油、腰果油中的一种。淀粉、环糊精和油的共混物可以促进聚己内酯层的降解，淀粉不直接参与聚合物的降解，但加入淀粉和油的混合物可促进聚合物的劣化，其结果表现为羰基增加、氧化温度下降、熔点变化，对于敷料而言可提升皮肤体验感。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1

齐墩果酸卤酯化合物的制备

将齐墩果酸4.57g、过量二溴丁烷20mL、无水碳酸钾5.0g，投入干燥三口瓶中，氮气气球保护，油浴缓慢加热至60℃，回流反应2h，期间以TLC薄板监测原料转化。反应完全后，旋蒸除去试剂，浓缩物进行硅胶柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯=6/1）,所得固体在室温下进行真空干燥，得到白色固体A5.12g。

实施例2

齐墩果酸氮醚化合物的制备

取实施例中的1中所得白色固体2.96g，过量哌嗪6.0g，无水碳酸钾5.0g，投入至50 mLDMF中，油浴缓慢加热至80℃，TLC监测，反应完全后，将反应溶液倒入150mL蒸馏水中，用乙酸乙酯反复洗涤，将有机层旋蒸除去，浓缩物进行硅胶柱分离：（洗脱剂二氯甲烷/甲醇=1/20），得到粗品用乙醚洗涤三次，所得固体在室温下进行真空干燥，得到白色固体B2.98g。

实施例3

苄酯-L-谷氨酸-N-内羧酸酐的制备

取γ-苄酯-L-谷氨酸4.8 g、三光气2.8 g，溶于50 mL干燥的四氢呋喃中。磁力搅拌，微通氮气。油浴控制在50 °C，使反应体系达到回流状态。约15 min后反应液澄清透明，此时猛烈鼓吹氮气1 h。反应终止时液澄清透明淡黄色。迅速撤去油浴。趁热将反应液倒入250 mL正己烷中，有大量白色固体生成。放置-20 °C冰箱静置过夜。过滤，以四氢呋喃和正己烷重结晶，结晶物呈微小针状白色粉末，过滤，干燥，得产物白色固体C5.2g。

实施例4

聚谷氨酸苄酯齐墩果酸的制备

取上述实施例3中所述白色固体C4.42g，上述实施例2中白色固体0.59g，溶于干燥的四氢呋喃中，微通氮气，室温下反应60 min，溶液呈微黄，旋蒸大部分溶液，将残液倒入正己烷中，析出固体，过滤，析出固体用乙醚洗涤，真空干燥，得灰白色固体3.2g。

实施例5

聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的制备

取上述实施例4中灰白色固体置于烧瓶中，加入四氢呋喃/甲醇溶液（体积比2:1，60mL），Pd/C催化剂（0.07 g, 10 wt% of PAHA）。排去瓶内空气并注入氢气。室温反应24 h后用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃和甲醇洗涤，并将洗液与滤液合并，旋干溶剂，所得固体溶于少量四氢呋喃/甲醇溶液，并在乙醚中析出得到聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。

实施例6 多层复合敷料材料的制备

包括以下三层：按重量百分数计，内层母粒原料组成为：聚谷氨酸齐墩果酸衍生物75%、碳酸钙与滑石粉混合物（其中含碳酸钙7%）15 %、羧甲基纤维素钠10%；中层母粒原料组成为：聚三亚甲基碳酸酯95 %、马来酸酐5%；外层母粒原料组成为：聚己内酯70%、淀粉20 %、β-环状糊精15 %、蓖麻油5%。

挤出制备步骤如下：

（1）将内层母粒组分、中层母粒组分，外层母粒组分分别混合后投入各自的双螺杆挤出机中。

制备内层母粒双螺杆挤出机参数设置如下：

螺杆转速：60rpm 真空度：0.5kPa 长径比：36 喂料速度：1kg/h

机筒各区温度设置如下：

Ⅰ区：80°C Ⅱ区：120°C Ⅲ区：140°C Ⅳ区：150°C Ⅴ区：150°C

制备中层母粒的双螺杆挤出机参数设置如下：

螺杆转速：60rpm 真空度：0.5kPa 长径比：36 喂料速度：1kg/h

机筒各区温度设置如下：

Ⅰ区：80°C Ⅱ区：100°C Ⅲ区：100°C Ⅳ区：120°C Ⅴ区：120°C

制备外层母粒的双螺杆挤出机参数设置如下：

螺杆转速：80rpm 真空度：0.5kPa 长径比：36 喂料速度：1.2kg/h

机筒各区温度设置如下：

Ⅰ区：80°C Ⅱ区：140°C Ⅲ区：140°C Ⅳ区：150°C Ⅴ区：150°C

（2）各层母粒组分经双螺杆挤出机熔融塑化后得到的母粒进入同一个口模中，共挤制得多层复合薄膜。各母粒在通过挤出模头的集合管的筒体中使母粒汇合，在流线型流动的条件下一起通过模头，其中模头尺寸可以根据膜厚度需要来进行调节。通过卷绕机获得厚度为20微米的多层敷料材料，呈现柔软薄膜状态。

Claims (9)

1.一种具有消炎作用的多层复合敷料材料，其特征在于，所述多层敷料材料包括以下三层：

（1）含有无机填料、有机填料与聚谷氨酸齐墩果酸衍生物的内层；

（2）含有增容剂的聚三亚甲基碳酸酯中层；

（3）含有淀粉、β-环状糊精、油脂和的聚己内酯外层。

2.根据权利要求1所述的多层复合敷料材料，其特征在于，按重量百分数计，所述内层的母粒原料组成为：无机填料5~15 %，有机填料10~20%，其余为聚谷氨酸齐墩果酸衍生物。

3.根据权利要求1所述的多层复合敷料材料，其特征在于，按重量百分数计，所述中层的母粒原料组成为：增容剂5~20 %，其余为聚三亚甲基碳酸酯。

4.根据权利要求1所述的多层复合敷料材料，其特征在于，按重量百分数计，所述外层的母粒原料组成为：淀粉10~20%、β-环状糊精10~20%、油脂5~10%，其余为聚己内酯。

5.根据权利要求2所述的多层复合敷料材料，其特征在于，所述无机填料为碳酸钙、滑石粉或硬脂酸锌中的一种或几种的混合物；所述有机填料为羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求3所述的多层复合敷料材料，其特征在于，所述增容剂为羟基色烯酸、马来酸酐、马来酰亚胺、丙烯酸乙酯中的一种或者几种的混合物。

7.根据权利要求4所述的多层复合敷料材料，其特征在于，所述油脂为环氧大豆油、蓖麻油、松香油、环氧亚麻油或腰果油中的一种。

8.根据权利要求1所述的多层复合敷料材料，其特征在于，所述聚谷氨酸齐墩果酸衍生物具有如下结构：

其中，n为3-8的整数，m为9-49的整数。

9.一种制备上述多层复合敷料材料，其特征在于，包括以下三个步骤：

（1）步骤1：制备聚谷氨酸齐墩果酸衍生物；

（2）步骤2：将复合膜各层的母粒原料组分分别混合，然后分别于各自的挤出机中于70~ 150℃熔融塑化；

（3）各层原料熔融塑化后进入同一个口模中，共挤制得多层复合敷料材料。