MX2012012052A - Inhibidores de ftalazin-(2h)-ona de cinasas. - Google Patents

Inhibidores de ftalazin-(2h)-ona de cinasas.

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MX2012012052A
MX2012012052A MX2012012052A MX2012012052A MX2012012052A MX 2012012052 A MX2012012052 A MX 2012012052A MX 2012012052 A MX2012012052 A MX 2012012052A MX 2012012052 A MX2012012052 A MX 2012012052A MX 2012012052 A MX2012012052 A MX 2012012052A
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heterocyclyl
cycloalkyl
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MX2012012052A
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Guidong Zhu
Virajkumar B Gandhi
Thomas D Penning
Jianchun Gong
Alex R Shoemaker
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Abbvie Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, (I) en donde R1a, R1b, R1c, X, Y, Z, n y m son tal como se define en la descripción. La presente invención se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos, los cuales son útiles para inhibir cinasas tales como Cdc7 y métodos para tratar enfermedades tales como cáncer.

Description

INHIBIDORES DE FTALAZIN-(2H)-ONA DE CINASAS Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Serie No. 61/324,899 presentada el 16 de abril de 2010, la cual está incorporada su totalidad a la presente invención como referencia.
Antecedentes de la Invención Las células eucarióticas se dividen a través de un proceso por pasos dirigidos, referido como ciclo celular. Las células deben primero replicar su ADN en la fase S antes de separar sus cromatidas hermanas en mitosis (carioquinesis) y dividirse en dos células hijas (citoquinesis). En células de mamífero, la réplica de ADN debe iniciarse en sitios múltiples (orígenes de réplica) a lo largo del genoma, para asegurar que todo el material genético se duplique antes de la mitosis. Para mantener la integridad del genoma, el AD j debe ser replicado únicamente una vez por ciclo celular, y dje esta manera este proceso es altamente regulado y gobernjado por puntos de revisión. Antes de que se inicie la réplica, los orígenes deben tener concesión a través de la formación de los complejos pre-réplica (pre-RCs) en G1 temprana. La formación de pre-RCs implica en enlace por pasos del complejo de reconocimiento de origen (ORC) a los orígenes, seguido del enlace de los factores de carga Cdc6 y Cdt1. Estas proteínas pos eriormente recluían el complejo de helicasa de réplica de ADN putativo, MCM2-7.
Una vez que se forma este pre-RC, el inicio de la réplica requiere la activación de las cinasas de serina/treonina que promueven la fase S, Ciclin/Cdks y Cdc7/Dbf4. Estas cinasas consisten en una subunidad enzimática (CDKs y Cdc7) y una subunidad reguladora (Ciclinas para CDKÍS; Dbf4 o Drf1 para Cdc7). Fosforilan múltiples MCMs en los pre-RCs en una forma secuencial, activando de esta manera la helicasa y reclutando otros factores de réplica de ADN ((Cdc45, complejo GINS, etc.) para síntesis de ADN (para revisiones ver las Publicaciones de define más adelante, y los subconjuntos ahí mostrados.
También se proporcionan j composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable en combinación con un transportador farmacéuticamente adecuado.
Una modalidad se dirige a un método r en un mamífero, en donde el método comp r al mismo una cantidad terapéuticamente un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I). Otra modalidad pertenece a un método para disminuir el volumen de tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mi|smo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto sal farmacéuticamente de la fórmula (I).
Descripción Detallada de la Invención La presente descripción pretende únicamente informar a otros expertos en la técnica, con respecto a la presente invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica, de modo que otros expertos en la técnica adapten y apliquen la misma en sus numerosas formas, según puedan ser mejor adaptadas a los requerimientos de un uso en particular. La presente descripción y sus ejemplos específicos están proyectados únicamente con propósitos de ilustración. Por consiguiente, la presente invención no se limita a las modalidades descritas en la presente solijcitud de patente, y puede modificarse en forma diversa.
Abreviaturas y Definiciones A menos que se defina lo contrarlio en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en relación con la presente invención, deben tener los significados que son comúnmente comprendidos por los expertos en la técnica. El significado y alcance de los térmjnos debe ser claro, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones aquí proporcionadas tomarán precedentes con respecto a cualquier definición de diccionario o extrínseca. En la presente solicitud, el uso del término ?" significa "y/o" a menos que se manifieste lo contrario. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas, tal como "incluye" y "incluido", no está limitado. Con referencia al uso de las palabras "comprende" o "que comprende" o "comprendiendo" en la presente solicitud (incluyendo las ré ¡vindicaciones), los Solicitantes observan que a menos que el contexto lo requiera de otra manera, dichas palabras se utiliza ni sobre las bases y comprensión clara de que serán interpretadas en forma inclusiva, en lugar de exclusiva, y que los solicitantes pretenden que cada una de dichas palabras sea interpretada como una construcción de la presente solicitud de patente, incluyendo las reivindicaciones que s< encuentran más adelante. Para una variable que ocurre njiás de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesjto de la presente invención, o cualesquiera de otras fórmulas de la misma, su definición en cada surgimiento es independiente de su definición en cada otro surgimiento. Lasj combinaciones de sustituyentes son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción, en un grado de pureza útil.
Se entiende que quedará entendido que las valencias adecuadas se mantienen para todas las combinaciones en la presente invención, que las porciones monjovalentes que tienen más de un átomo están unidas a sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes están trazadas de izquierda a derecha, Tal como se utiliza en la presente es pecificación y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" (sólo o en cojmbi nación con otro término(s)), significa un sustituyente de hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene normalmente de 1 de dichos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadietpilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo y similares.
El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)), significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o mas enlaces triples, y normalmente de 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad de 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalh lad, de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad, de 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo y similares.
El término "carbociclilo" (solo o en cc-mbinación con otro término(s)) significa un sustituyente hjidrocarbilo cíclico saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono (los "átomos de anilljo" son los átomos enlazados juntos para formar el anillo | o anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo policíclico o de anillo simple (monocíclico).
Un carbociclilo puede ser una estructura de anillo simple, que normalmente contiene de 3 a 8 átom'ps de anillo, más normalmente de 3 a 6 átomos de anill , e incluso más normalmente de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de dichos carbociclilos de anillo simple incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobut nilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexad enilo y fenilo. Un carbociclilo puede ser alternativamente pollicíclico (por ejemplo puede contener más de un anillo). Los anillos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos. En un carbociclilo espiroc clico, un átomo es común para dos diferentes anillos. Un ejemplo de un carbociclilo espirocíclico es espiropentanilc. En un carbociclilo puenteado, los anillos comparten al meros dos átomos no adyacentes comunes. Los ejemplos de carbociclilos puenteados incluyen biciclo[2.2.1 jheptanilo, biciclo[2. 2.1 ]hept-2-enilo y adamantanilo. En un sistema carbociclilo de anillo fusionado, se pueden funcionar juntos dos o más anillos, de modo que dos anillo compartan un enlace común, Los ejemplos de carbociclilos de dos o tres anillos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalen(tetralinilo), indenilo, indanil(dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono. Un cicloalquilo puede ser un anillo de carbono simple, que normalmente contiene de 3 a 8 átomos de anillo de carbono, y más normalmente de 3 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de anillo simple incluyen cic opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un cicloalquilo puede ser alternativamente policíclico o contener mas de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos policíclicos iq ci luyen carbociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos.
El término " a r i I o " (solo o en cotjnbinación con otro término(s) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo y indenilo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo) está indicado por e| prefijo "Cx-Cy-", en donde x es el número mínimo y y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Por ?? tanto, por ejemplo, "Ci-Ce-alquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En forma ilustrativa adicional C3- Cg-cicloalquilo significa un anillo hidrocajrbilo saturado que con otro ilustrarse con otro con otro término(s)) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (solo o en ccjmbinación con otro término(s)) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo cj en combinación con otro término(s)) significa un radical de fluoro (que puede ilustrarse como -F), radical de cloro (que pbede ilustrarse como -Cl), radical de bromo (que puede ilustjrarse como -Br), o radical de yodo (que puede ilustrarse como li¬ Si un sustituyente se describe como sie n d o "sustituido", un radical de no hidrógeno está en el lugar del radical de hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido, es un sustituyente de alquilo, en el cual al menos un radical de no hidrógeno está en el lugar de un radical de hidrógeno en el sustituyente de alquilo. Para ilustración, el rmonofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical de fluoro, y el difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicalejs fluoro. Deberá reconocerse que si existe más de una jsustitución en un sustituyente, cada radical de no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se manifieste lo contrario).
Si un sustituyente se describe como siendo "opcionalmente sustituido", el sustituyente pijede ser ya sea (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como siendo opcionalmente sustituido hasta un número particular de radicales de no hidrógeno, dicho sustituyente puede ser ya sea (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta el número particular de radicales de no hidrógeno, o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles jen el sustituyente, lo que sea menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales de no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones suátituibles, puede ser opcionalmente sustituido por hasta únicamente tantos radicales de no hidrógeno como el heteroarilo tenga posiciones sustituibles. Como ilustración, el tetrazolilo (el cual tiene únicamente una posición sustituible) puede ser opcionalmente sustituido con hasta un radical de no hidrógeno. Como ilustración adicional, si un nitrógeno aminl se describe como siendo opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de no hidrógeno, entonces el nitrógeno amino primario será opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de no hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundario jserá opcionalmente sustituido con hasta únicamente un radical de no hidrógeno.
La presente solicitud de patente utiliza en forma intercambiable los términos "sustituyente" y "I radical".
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual se une el prefijo está sustituido con uno o más rad cales de halóg seleccionados en forma independiente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual se reemplaza al menos un radical de hidrógeno con un radical de i halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, tr fluorometilo y 1,1,1-trifluoroetilo. Deberá reconocerse que si un sustituyente es sustituido por más de un radical halógeno, los radicales de halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique lo contrario).
El prefijo "perhalo", indica que cada radical de hidrógeno en el sustituyente al cual se adhiere el pl riefijo, se reemplaza con radicales de halógeno seleccionados en forma independiente, es decir cada radical de hidrógeno en el sustituyente se reemplaza con un radical de halógeno. Si todos los radicales de halógeno son idénticos, el prefijo normalmente identificará el radical de halógeno. Por lo t?into, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical de hidrógeno en el sustituyente al cual se adhiere el prefijo es sustituido con un radical de fluoro. Para ilustración, el térmirjio "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo, en donde el radical de fluoro está en el lugar de cada radical de hidrógeno.
El término "carbonilo" (solo o en coijnbinación con otro término(s)) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (solo o e|n combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (solo o en comtj)inac¡ón con otro término(s)) significa ( = 0).
El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de éter, y puede ilustrarse como -0-. I El término "alquilhidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquil-OH.
El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquil-NH2.
El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de alquiléter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquilo.
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-NH2.
El término "alquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa - C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-carbociclilo.
En forma similar, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
En forma similar, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(O)-alquil-heterociclilo.
El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-carbociclilo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo.
El término "tío" o "tia" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de tiaéter, es decir un sustituyente de éter en donde un átomo de azufre divalente está en el lugar del átomo de oxígeno de éter. Dicho sustituyente puede ilustrarse como -S-. Esto, por ejemplo, "alquil-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-alquilo).
El término "tiol" o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un sustituyente de sulfhidrilo, y puede ilustrarse como -SH.
El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho sustituyente puede ilustrarse como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-.
El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-NH2.
El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-.
El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa una estructura de anillo saturada (por ejemplo "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (por ejemplo, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturada (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre), con los restantes átomos de anillo siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclico) o de anillo policíclico.
Un heterociclilo puede ser un anillo simple, el cual normalmente contiene 3 a 7 átomos de anillo, más normalmente 3 a 6 átomos de anillo, e incluso más normalmente 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos de heterocicliclos de anillo simple incluyen, furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3- oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dloxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (1,2-diazinilo), pirimidinilo (1 , 3-d i azi n i I o ) , o pirazinilo (1,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (incluyendo 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo y ,2,3-triazinilo)), oxazinilo (incluyendo 1,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo)), oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1 ,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo)), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazinilo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, o 1 ,3,5-oxadiazinilo)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.
Un heterociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Los ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos puenteados, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común para dos diferentes anillos. En un heterociclilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. En un heterociclilo de anillo fusionado, se pueden funcionar juntos dos o más anillos, de modo que dos anillos compartan un enlace común. Los ejemplos de heterociclilos de anillo fusionados que contienen dos o tres anillos incluyen indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3-b]-piridinilo) y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionados incluyen heterociclilos fusionados-benzo, tal como indolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoísoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (1 -benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo ( 1 ,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopi ranilo (incluyendo cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (incluyendo 1,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinilo, o 3,1,4-benzoxazinilo), y bencisoxazinilo (incluyendo 1,2-benzisoxazinilo o 1 ,4-benzisoxazinilo).
El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo saturado.
El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que contiene 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo simple o 2 ó 3 anillos fusionados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como ¡midazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolllo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo y isotiazolilo; sustituyentes de anillo fusionado de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo.
Un prefijo unido a un sustituyente de componente múltiple, aplica únicamente al primer componente. Para ilustración, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes; alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, el prefijo C^-C6- en Ci-C6-alquilcicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo C-|-C6 no describe el componente cicloalquilo. Para ilustración adicional, el prefijo "halo" en haloalquiloxialquilo indica que únicamente el componente alquiloxi del sustituyente alquiloxialquilo, es sustituido con uno o más radicales de halógeno. Si la sustitución de halógeno puede ocurrir en forma alternativa o adicional en el componente alquilo, el sustituyente puede más bien ser descrito como "alquiloxialquilo sustituido por halógeno" en lugar de "haloalquiloxialquilo". Y finalmente, si la sustitución de halógeno puede ocurrir en el componente alquilo, el sustituyente puede más bien ser descrito como "alquiloxihaloalquilo".
Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el desarrollo de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos, o generar una barrera para que un sujeto adquiera una enfermedad. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "prevenir", "previniendo" y "prevención" también incluye retardar el desarrollo de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos, y reducir el riesgo que tiene el sujeto de adquirir una enfermedad .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra, suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que está siendo tratado.
El término "modular" se refiere a la capacidad que tiene un compuesto de incrementar o disminuir la función, o actividad de una cinasa. El término "modulación", tal como se utiliza en la presente invención en sus diversas formas, pretende comprender antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con la cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, enlazan a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen, retardan la activación, desactivan, desensibilizan o desregularizan la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, por ejemplo, enlazan a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilizan o regulan la transducción de señal.
El término "composición" tal como se utiliza en la presente invención pretende comprender un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Por el término "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el receptor del mismo.
El "sujeto" se define en la presente invención para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano.
Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) en donde R1a, R1b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc; X es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5; n es 0, 1, 2, ó 3; siempre y cuando n sea 1, 2, ó 3, m es 0; m es 0, 1, 2, ó 3; siempre y cuando m sea 1, 2, ó 3, n es 0; Y es un enlace, -O-, -C(O)-, -(O)C-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRe-, -NReC(0)-, -C(0)NRe-, -N ReC(0)N Re-, -S02NRe-, o -NReS02-; Z es C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 se selecciona del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02R , -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R5 d.e-alquilo, C2-8-alquenilo y C2_8-alquin¡lo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHRh y -C(0)NRhR'; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo y heterociclilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2- 8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -ORJ, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -N RkR' , -NRkC(0)R\ -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SRi, -S(0)Rj, -S02Rj, -S02NRkNR',-CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alqu¡lo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)R , -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo y C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3-8-c¡cloalqu¡lo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHSO2R9, -NHC(0)NHRh y -C(0)NRhR'; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientes del grupo que consiste en d-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -OR', -C(0)RJ, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -N RkR' , -N RkC(0)Rj, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SR¡, -S(0)Rj, -S02R\ -S02NRkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde C-,.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), -0(Ci.e-alquil)NH2 y -N(Ci-8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C .e-alquilo , C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalqu¡lo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde d.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, aril-(C1.e-alquil)-, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(Ci.8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(Ci.8-alquil)-, heterociclilo y C3-8-cicloalq u ilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), y -N(C1.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquin¡lo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2> -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C -8-alquilo) y -N(C1.8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R1 se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci.8-alqu¡lo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(d.8-alquil)2; Rj, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alqu¡lo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde el Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalqu¡lo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(Ci.8-alquil)2; Rk y R ' , en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R1 pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-c¡cloalqu¡lo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (I), R1a, R1b y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (I), R1b y R c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1a y R1c son, hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (I), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, o -NRbR°.
En una modalidad de la fórmula (I), X es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), X es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R5.
En otra modalidad de la fórmula (I), X es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo y pirazolilo. Aún en otra modalidad de la fórmula (I), X es un heteroarilo de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en pirrolopiridinilo, pirrolopirazinilo, indoilo, isoindoilo, azaindolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo y quinazolinilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), X es en donde p es 0, 1 ó 2. En una modalidad preferida, p es 0.
En una modalidad de la fórmula (I), n es 0, y m es 0. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 1 , y m es 0. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 2, y m es 0. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 3, y m es 0.
En una modalidad de la fórmula (I), n es 0, y m es 1. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 0, y m es 2. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 0, y m es 3.
En una modalidad de la fórmula (I), Y es un enlace, -O-, -C(O)-, -(O)C-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRe-, -NR8C(0)-, -C(0)NRe-, -NReC(0)NRf-, -S02NRe-, o -NReS02-. En otra modalidad de la fórmula (I), Y es un enlace. En otra modalidad de la fórmula (I), n es 1, m es 0, e Y es un enlace.
En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heterocicloalquilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), Z es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es arilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es arilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es fenilo, naftalenilo o indenilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), Z es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o triazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), Z se selecciona del grupo que consiste en en donde R se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, halógeno, -NReRf y -NReC(0)Rd, Rd es Ci. ß-alquilo, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ci-8-alquilo, en donde r es 0, 1, 2 ó 3 y R7 es hidrógeno, C1-8-alquilo o, -C(0)C1-8-alqu¡lo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención incluyen, pero no se limitan a compuestos de la fórmula (I), por ejemplo: 4-bencil-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-bencil-6-(piridin-4-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-bencil-6-(1 H-pirazol-4-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-bencil-6-(piridin-3-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-(piridin-4-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo [2 , 3-b]p i rid i ?-3-i I )f ta lazi n-1 (2H)-ona; 4-(2,5-diclorobencil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-(piperidin-3-ilmetil)-6-(1 H -pirrólo [2, 3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piridin-3-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-(piperidin-4-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piperidin-2-ilmetil)-6-(1 H -pirrólo [2, 3-b]pir'id in-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-[4-(dimetilamino)bencil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; N-(4-{[4-oxo-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroftalazin-1-il]metil}fenil)acetamida; y 4-[(1 - metí 1-1 H-pirazol-3-il)metil]-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde R1a, R1b, R1c y Z son tal como se define de manera general y en los conjuntos anteriores.
Fórmula (II) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde R1a, R1b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , C1.4-alquilo, -ORa, o -N RbRc; Z es C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con una o más R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci-8-alqui!o, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd y -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo y C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, - OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR\ -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHRh, y -C(0)NRhR¡; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2. 8-alquenilo, C2-8-alquinilo , arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -ORj, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -NRkR', -NRkC(0)Rj, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SR¡, -S(0)Rj, -S02Rj, -S02RkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el Ci. 8-alquilo, C2.e-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-e-alcoxi, -NH2, -NHÍC^e-alquil), -O-C -8-alquil)NH2, y -N(Ci-8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el Ci. ß-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d-8-alqu¡lo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.e-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -NÍCe-alquil ; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el C,. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquin¡lo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, arilo-(C1-8-alquil)-, heterociclilo, C3.e-cicloalqu¡lo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; en donde el arilo, arilo-(C -8-alquil)-, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-e-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(Ci.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C 1.8-a Iq u i lo , C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el d. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(d. a-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; Rh y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.s-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C^-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(Ci-e-alquil)2; RJ, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el 8-alqu¡lo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-c¡cloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alqu¡lo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci-8-alqu¡l), y -N(C1-8-alquil)2; Rk y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. e-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (II), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R1b y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C -4-alquilo, -ORa, o -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1c son hidrógeno y R1 es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbR°. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NR Rc.
En otra modalidad de la fórmula (II), Z es heterocicloalquilo, es cual es opcional mente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es heterocicloalquilo, es cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), Z es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es arilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es arilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es fenilo, naftalenilo, o indenilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), Z es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R . En otra modalidad de la fórmula (II), Z es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), Z es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pi razo I i I o , triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o triazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), Z se selecciona del grupo que consiste en en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en C1-8- alquilo, halógeno, -N ReRf y -NReC(0)Rd, Rd es Ce-alquilo, y Re i Rf, en cada surgimiento, son seleccionados ndependientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ci-8- alquilo, en donde r es 0, 1 , 2 ó 3 y R7 es hidrógeno, Ci.s-alquilo o, -C(0)Ci.3-alquilo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención, incluyen pero no se limitan a compuestos de la fórmula (II), por ejemplo: 4-bencil-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(pir¡din-4-¡lmetil)-6-(1 H-pirrolo [2 , 3-b]pi ridin-3-i I )f tal azin-1 (2H)-ona; 4 -(2, 5 -diclorobencil)-6-(1 H- pirrólo [2, 3-b]p¡r¡ di n-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(pipe ri di ?-3-i I m etil )-6- ( 1 H-pirrolo [2, 3-b]pirid in-3-¡l)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piridin-3-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piperidin-4-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo [2, 3-b]pirid i n-3- ¡l)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-( piperid i ?-2-il metil )-6-( 1 H-pirrolo [2, 3-b]piri di n-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-[4-(dimetilamino)bencil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; N-(4-{[4-oxo-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroftalazin-1-il]metil}fenil)acetamida; y 4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]-6-(1 H-pirrolo [2 ,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona.
Como otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (III), en donde R1a, R1b, R1c y Z son tal como se define de manera general y en los subconjuntos anteriores.
Fórmula (III) En un aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (III), en donde R1a, R1b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbR°; Z es C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquin¡lo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd y -C(0)N ReRf, -SRd, -S(0)R , -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo y C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR', -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHR , y -CfOJN^R1; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2. 8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -OR', -C(0)Rj, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -N RkR' , -NRkC(0)Rj, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SR¡, -S(0)R\ -S02Rj, -S02RkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-e-alquenilo , C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el C^s-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalq ui lo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquil), -0-C1-8-alquil)NH2, y -N(C1-8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alq uinilo , arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el Ci. ß-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C -8-alquil), y -N(Ci-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el d. 8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, arilo-(C1-8-alquil)-, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1.8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; en donde el arilo, arilo-(C1.3-alquil)-, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C^s-alcoxi, -NH2) -NH(Ci.8-alquil), y -N(Ci.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8- cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. a-alquil), y -N(C1.8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C^e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el Ci_ 8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. e-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; Rh y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquin¡lo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcox¡, -NH2, -NH(Ci-8-alqu¡l), y -N(Ci_8-alquil)2; RJ, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el d-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d-e-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquil), y -N(Ci.8-alquil)2; Rk y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, (Desalquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, hete rociclilo, C 3.8 - c i c I o a I q u i I o , y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d-e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.e-alcoxi, -NH2, -NH(d.8-alqu¡l), y - N(C1-8-alqu¡l)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (II), R a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R1 y R10 son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbR°. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, o -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc.
En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heterocicloalquilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), Z es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es arilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (MI), Z es arilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es fenilo, naftalenilo o indenilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), Z es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), Z se selecciona del grupo que consiste en en donde R se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, halógeno, -NReRf y -NReC(0)Rd, Rd es Ci-8-alquilo, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-8-alquilo en donde r es 0, 1 , 2 ó 3 y R7 es hidrógeno, d-8-alquilo o, -C(0)C1-8-alquilo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención, incluyen pero no se limitan a compuestos de la fórmula (III), por ejemplo: 4-bencil-6-(piridin-4-il)ftalazin-1(2H)-ona.
Otro aspecto de la presente invención, proporciona compuestos de la fórmula (IV), en donde R1a, R1b, R1c y Z son tal como se define de manera general y en los subconjuntos anteriores.
Fórmula (IV) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IV), en donde R1a, R b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc; Z es C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd y -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -SOzRd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 C .8-alq u i lo , C2-8-alquenilo y C2.8-alquin¡lo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -N RhR' , -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHRh, y -C(0)NRhR'; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2. 8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -ORj, -C(0)R\ -C(0)ORj, -OC(0)Rj, - N RkR' , -NRkC(0)Ri, -NHC(0)NHRk, -NHS02R\ -C(0)NRkR', -SR¡, -S(0)Rj, -S02Rj, -S02RkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el Ci. s-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), -O-C .8-alquil)NH2l y -N(C1.8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rb y R° se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el Ci-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalqu ilo , y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alqu¡lo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, CLs-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquil), y -N(Ci-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el 8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, arilo-(C1-8-alquil )-, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcox¡, -NH2, - NH(Ci-8-alquil), y -N(Ci-8-alqu¡l)2; en donde el arilo, arilo-(C1-8-alquil)-, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci.8-alquil), y - Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -????·!. e-alquil), y -N(C1.e-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el C-i. s-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. ß-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcox¡, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(Ci.e-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente , Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcox¡, -NH2, -NH(C -8-alquil), y -N(C1.e-alquil)2; RJ, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-8-alquen¡lo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el 8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3- 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C^s-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(Ci.8-alquil)2; Rk y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el d .8-alq u i lo , C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.e-alcoxi, -NH2, -NH(Ci. e-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (II), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R1b y R c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, Ci.4-alquilo, -ORa, o -NRbR°. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1- -alquilo, -ORa, o -NRbRc.
En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heterocicloalquilo, el cual es sustituido con uno o más R . En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es arilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es arilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es fenilo, naftalenilo o indenilo.
En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), Z es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o triazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (IV), Z se selecciona del grupo que consiste en en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, halógeno, -NReRf y -NReC(0)Rd, Rd es d. ß-alquilo, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y Ci-8-alquilo, en donde r es 0, 1, 2 ó 3, y R7 es hidrógeno, C1-3-alquilo o, -C(0)Ci.8-alquilo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención, incluyen pero no se limitan a compuestos de la fórmula (IV), por ejemplo: 4-bencil-6-(1 H-pirazol-4-il)ftalazin-1 (2H)-ona.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (V), en donde R1a, R1b, R c y Z son tal como se define de manera general en los subconjuntos anteriores.
Formula (V) En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (V), en donde R1a, R1b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifl uorometoxi , C1-4-alqu¡lo, -ORa, o -NRbRc; Z es C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3.8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd y -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNR', -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 C^e-alquilo, C2-8-alquenilo y C2.8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, - OR9, -C(0)RS, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -NRhR\ -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -N HC(0)N H R , y -C(0)NRhR¡; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, C2- 8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -ORj, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -N RkR', -NRkC(0)RJ, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SR', -S(0)RJ, -S02Rj, -S02RkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3, y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, d-e-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, en donde el Ci. 8-alquilo, C2.8-alquenilo, d-e-a'quinilo, arilo, heterociclilo, y C3- 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.8-alcox¡, -NH2, -NH(d-e-alquil), -O-C1-8-alquil)NH2, y -N(Ci.8-alquil)2; Rb y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el d. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el d - a I q u i I o , C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, arilo-(Ci-8-alquil)-, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NHÍCi.s-alquil), y -N(Ci-8-alquil)2; en donde el arilo, arilo-(C1-8-alquil)-, heterociclilo, y C3-8-cicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alqu¡lo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, R9 y Rf se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el C1-8-alqu¡lo, C2-8-alquenilo, C2-a-alqu¡n¡lo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci.8-alcox¡, -NH2, -NHÍC^g-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el d. 8-alqu¡lo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.e-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -NCd.e-alquil ; Rh y R\ en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C -8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci. e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2_e-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(C1-8-alquil)2; RJ, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, en donde el Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3. 8-cicloalqu¡lo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, Ci-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(d.8-alquil)2; Rk y R1, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, d-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde el d.8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en d.e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquil), y -N(d-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la fórmula (II), R1a, R1b, y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R1b y R1c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , C1.4-alquilo, -ORa, o -NRbRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, o -NR R°. En otra modalidad de la fórmula (II), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc.
En una modalidad de la fórmula (V), R1a, R1b y R1c son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (V), R1b y R c son hidrógeno y R1a es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NR Rc. En otra modalidad de la fórmula (V), R a y R1c son hidrógeno y R1b es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1.4-alquilo, -ORa, o -N RbRc. En otra modalidad de la fórmula (V), R1a y R1b son hidrógeno y R1c es hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -N RbRc.
En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heterocicloalquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heterocicloalquilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heterocicloalquilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, o piperazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (V), Z es arilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es arilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es arilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es fenilo, naftalenilo o indenilo.
En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heteroarilo, el cual es sustituido con uno o más R6. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es heteroarilo, el cual es no sustituido. En otra modalidad de la fórmula (V), Z es furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o triazinilo.
En otra modalidad de la fórmula (V), Z se selecciona del grupo que consiste en en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, halógeno, -N ReRf y -NReC(0)Rd, Rd es C1-8-alquilo, y Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-8-alquilo en donde r es 0, 1, 2 ó 3 y R7 es hidrógeno, C^-alquilo o, -C(0)C1-8-alquilo.
Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención, incluyen pero no se limitan a compuestos de la fórmula (V), por ejemplo: 4-bencil-6-(piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son tal como se definen en la Publicación de Puré Appl. CHem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S, son racémicos en dichos átomos. Los átomos que tienen un exceso en una configuración con respecto a la otra, se les asigna la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor a aproximadamente 99%. Por consiguiente, la presente invención pretende abarcar mezclas racémicas y diastereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos de las mismas.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener enlaces dobles de carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituciones de orden mayor en lados opuestos del enlace doble de carbono-carbono o enlace doble de carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituciones de orden mayor en el mismo lado del enlace doble de carbono-carbono o carbono-nitrógeno tal como se determina en la Publicación de Cahn-I ngold-Prelog Priority Rules. Los compuestos de la presente invención, también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z".
Los isómeros geométricos adicionales pueden existir en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y/o mezclas de los mismos, que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo, son designados como teniendo configuración cis o trans.
Los compuestos de la presente invención, también pueden existir como tautomeros y mezclas en equilibrio de los mismos, en donde un protón de un compuesto ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares. Las formas tautoméricas están proyectadas para estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención, incluso aunque únicamente se puede ilustrar una forma tautomérica.
La presente invención también se dirige, en parte, a todas las sales de los compuestos de la fórmula (I). Una sal de un compuesto puede ser conveniente debido a una o más de las propiedades de la sal, tal como por ejemplo, estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua u otros solventes. Cuando una sal está proyectada para ser administrada a un paciente (en forma opuesta, por ejemplo, a estar en uso en un contexto, in vitro), la sal es preferentemente farmacéuticamente aceptable y/o fisiológicamente compatible. El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo en la presente solicitud de patente, para significar que el pronombre modificado es adecuado para utilizarse como un producto farmacéutico, o como parte de un producto farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal álcali para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales normalmente se pueden preparar a través de medios convencionales haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base adecuada con un compuesto de la presente invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de un ácido orgánico o inorgánico. Los sjemplos de ácidos inorgánicos adecuados con frecuencia incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen de manera general, por ejemplo, ácidos alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y las clases sulfónicas de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados con frecuencia, incluyen acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glucolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p- hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, 2-hidroxi etanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido beta-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, 2-naftalosulfonato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen sales de metal álcali (grupo la), sales de metal de tierra álcalina (grupo Ha), y otras sales de metal fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar de aminas, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilenediamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo (Ci-C6) inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de ariloalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos de la fórmula (I) (y sus sales de los mismos) con un nivel de pureza incluyendo puro y sustancialmente puro) están dentro del alcance de la invención de los Solicitantes. El término "sustancialmente puro" en referencia a un compuesto/sal/isómero significa que la preparación/composición que contiene el compuesto/sal/isómero contiene más de aproximadamente el 85% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 90% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 95% en peso del compuesto/sal/isómero, preferentemente más de aproximadamente el 97% en peso del compuesto/sal/isómero, y preferentemente más de aproximadamente el 99% en peso del compuesto /sal/isómero.
Preparación de Compuestos Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente invención. Se pretende que quede entendido que el orden de los pasos en el proceso puede variar, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser sustituidos por los mencionados de manera específica, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
Los grupos de protección para porciones C(0)OH incluyen pero no se limitan a, acetoximatilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximatilo, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximatilo, metoxietoximatilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximatilo, trifenilmetilo y similares.
Los grupos de protección para porciones C(O) y C(0)H incluyen, pero no se limitan a, 1.3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1 , 3-diti an i lceta I , O-metiloxima , O-feniloxima y similares.
Los grupos de protección para porciones NH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetil), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3.4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluenosulfonilo y similares.
Los grupos de protección para porciones OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3 ,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenesulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de una variedad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de estas clases. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), en donde los grupos X, Y, Z, R1a, R1b, y R1c tienen los significados tal como se establecen en la Breve Descripción a menos que se indique lo contrario, pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos generales descritos en los Esquemas 1-2, utilizando materiales de partida adecuados a través de métodos generalmente disponibles para un experto en la técnica.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que se encuentran a continuación son: DMF para N , N-dimetilformamida , DMSO para sulfóxido de dimetilo, DMSO-d6 para sulfóxido de dimetilo deuteriado, DME para dimetoxietano, dppf para 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, Et20 para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, Ts para toluensulfonilo, y THF para tetrahidrofurano.
Esquemas Esquema 1 (6) (8) Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de la fórmula (1), en donde R1a, R b y R c son tal como se describe en la presente invención y Rx es halógeno o triflato, se pueden hacer reaccionar con N-bromosuccinimida en la presencia de un catalizador tal como, pero sin limitarse a peróxido de benzoilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (2). La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura elevada en un solvente anhidro, tal como pero sin limitarse a tetracloruro de carbono. Los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (2), haciendo reaccionar los últimos con una base acuosa, tal como pero sin limitarse a hidróxido de potasio acuoso. La reacción puede requerir una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (3) se pueden hacer reaccionar con fosfito de dimetilo en la presencia de una base tal como pero sin limitarse a metóxido para proporcionar compuestos de la fórmula (4). La adición normalmente se lleva a cabo en un solvente tal como pero sin limitarse a metanol, a temperatura reducida antes de permitir que la reacción se temple a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula Z-(CH2)pC(0)H , en donde Z es C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sustituido o no sustituido, y p es 0, 1 ó 2, y una base tal como pero sin limitarse a trietilamina para proporcionar compuestos de la fórmula (5). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente tal como pero sin limitarse a tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico (X-B(OH)2), o un boro-éster en donde X es heteroarilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (7). La reacción se lleva a cabo normalmente en la presencia de un catalizador de paladio y una base a temperatura elevada (por ejemplo aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 150°C u opcionalmente bajo radiación de microondas) y en un solvente adecuado tal como DMF, dioxano, etanol, agua, DME, o mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio adecuados incluyen diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II), PdCI2(dppf)2 y tetraquis(trifenilfosfina) paladio. Las bases adecuadas se incluyen pero no se limitan a, fluoruro de cesio, carbonato de potasio, acetato de potasio, carbonato de cesio. Los compuestos de la fórmula (7) se pueden hacer reaccionar con hidrazina en un solvente adecuado tal como pero sin limitarse a etanol, para proporcionar compuestos de la fórmula (8), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con hidrazina en un solvente adecuado tal como pero sin limitarse a etanol, para proporcionar compuestos de la fórmula (6), seguido de hacer reaccionar compuestos de la fórmula (6) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki descritas anteriormente para proporcionar compuestos de la fórmula (8), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención.
A menos que se indique lo contrario, se llevaron a cabo reacciones de microondas aquí descritas ya sea en un Biotage Initiator 8 o en un CEM Explorer en 200W. Todas las purificaciones HPLC de fase inversa se llevaron a cabo utilizando una columna Zorbax C-18, 250x2.54 y eluyendo con un gradiente 0-100% de fase móvil A (0.1% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua) y la fase móvil B (0.1% TFA en CH3CN).
Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para modular la actividad de cinasa en humanos y animales, las cuales normalmente contendrán un compuesto de la fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, mediante administración bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral, (¡ntrsmuscular, intraperitoneal, ¡ntrasternal , intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica, vaginal, e intraarterial, así como mediante inyección intraarticular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como por ejemplo, la vasculatura.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, enlazadores, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, rellenadores, agentes de saborización , humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes de humectación, y mezclas de los mismos y similares.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que será administrado en forma oral, incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol , carbómeros, aceite de castor, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cocoa, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cros-povidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, hidroxipropilmetilcelulosa , isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de maní, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, sulfato laurilo de sodio, sorbitol de sodio, aceite de frijol soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos , talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos , agua y mezclas de los mismos y similares. los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tienen la fórmula (I) que serán administrados en forma oftálmica, u oral, incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butilenglicol, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglícoles, propilenglicol , aceite de ajonjolí, agua mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) administrada en forma osmótica, incluyen, pero no se limitan a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que será administradas en forma parenteral incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butanodiol , aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de frijol soya, o solución de cloruro de sodio isotónica, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de la fórmula (I) que serán administradas en forma rectal y vaginal incluyen, pero no se limitan a, manteca de cocoa, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos y similares.
La composición farmacéutica y método de la presente invención puede comprender en forma adicional otros compuestos terapéuticamente activos, tal como aquí se observa, que normalmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas antes mencionadas.
Métodos de uso En otro aspecto, la composición proporciona métodos para utilizar un compuesto o composición de la presente invención, para tratar o prevenir una enfermedad o condición que implica transmisión sobre-expresión o desregulación de cinasas en un mamífero. En particular, los compuestos de la presente invención se esperan que tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones durante las cuales se expresan las cinasas de proteína tales como cualesquiera o todos los miembros de la familia CDC-7.
En un grupo de modalidades, las enfermedades y condiciones de humanos u otros animales que se pueden tratar con inhibidores de cinasa, incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítíca, mieloblástica , adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promeliocítica), leucemia de célula-t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de seno, carcinoma broncogénico , cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula-B difusa, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia , cáncer esofageal, cáncer de seno positivo de receptor de estrógeno, trombocitopenia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiper-proliferativos de la vejiga, seno, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula-T o célula-B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neu roblastoma , cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma , sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula de sudor, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testicu lares , cáncer de útero y tumor de Wilms.
Los métodos de la presente invención normalmente implican administrar a un sujeto que necesita de tratamiento terapéutico, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tienen la fórmula (I), dependen del receptor del tratamiento, la enfermedad tratada y la severidad de la misma, composición que la comprende, tiempo de administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia, rango de despeje y si el fármaco se administra o no en conjunto. La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (I) utilizado para elaborar una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis simple o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación o submúltiplos de las mismas.
Terapia de Combinación La presente invención proporciona además métodos para utilizar un compuesto o composición de la presente invención en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se espera que sean útiles cuando se utilizan con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de cinasa aurora, promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Encajador de célula T Biespecífico), conjugados de fármacos de anticuerpos, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclo-oxigenasa-2, DVDs, inhibidores de receptor homólogo de oncogen viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), terapias hormonales, ¡nmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalado, inhibidores de cinasa, inhibidores de quinesina, inhibidores Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN's, inhibidores de cinasa regulados con señal extracelular activada por mitógenos, proteínas de enlace multivalente, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores de polimerasa de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa tipo polo (Plk), inhibidores de cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de cinasa de tirosina receptora, alcaloides de plantas etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos de inhibición pequeña (siRNAs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ligasa de ubiquitina, y similares, y una combinación de uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíf icos que se dirigen a células-T para atacar células de cáncer mediante el enlace simultáneo de las dos células. Posteriormente, la célula-T ataca la célula de cáncer objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet T201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin pretender limitarse a la teoría, uno de los mecanismos mediante los cuales las células-T provocan la apoptosis de la célula de cáncer objetivo, mediante exocitosis de componentes de gránulo citolítico, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, Bcl-2 ha mostrado atenuar la inducción de apoptosis tanto mediante perforina como granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría mejorar los efectos citotóxicos provocados por las células-T cuando se dirigen a las células de cáncer (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los SiRNAs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no eliminan la actividad celular, sino más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos de fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, oligonucleótidos que contienen 2'-OCH3-, ribonucleótidos-2'-F-, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El siARN puede tener longitudes diversas (por ejemplo, 10-200 pbs) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras simples/dobles, abultamientos, mellas/aberturas, desacoplamientos) y se procesan en células para proporcionar silenciación de gen activa. El siARN de hebra doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). La saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en nucleótidos de hebra sentido y/o antisentido, así como estar presente en los extremo 5'- y/o 3 '- de una hebra determinada.
Las proteínas de enlace multivalente son proteínas de enlace que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. Las proteínas de enlace multivalente son proteínas para tener los tres o más sitios de enlace de antígeno, y generalmente son anticuerpos que no ocurren naturalmente. El término "proteína de enlace multiespecífico" significa una proteína de enlace con la capacidad de enlazar dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de enlace de dominio variable dual (DVD) son proteínas de enlace tretavalentes o multivalentes, que comprenden dos o más sitios de enlace de antígeno. Dichos DVDs pueden ser monoespecíficos (es decir, con la capacidad de enlazar a un antígeno) o multiespecíf icos (es decir, con la capacidad de enlazar dos o más antígenos). Las proteínas de enlace DVD comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera cuando son referidos como Ig's DVD. Cada mitad de Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de enlace de antígeno. Cada sitio de enlace comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera, con un total de 6 CDRs implicadas en el enlace de antígeno por sitio de enlace de antígeno. Los DVDs multiespecíficos incluyen proteínas de enlace DVD que enlazan DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes de alquilación incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida , ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol , mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida , tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de cinasa de tirosina de receptor específico entotelial (Tie-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de cinasa de tirosina receptora de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALI MTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina , XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosida de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1 - -D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosida de 6-mercaptopu ri na , metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, tri metrexato , S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD- 1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específico de Aurora A, inhibidores de cinasa específico de Aurora B e inhibidores de cinasa de pan-Aurora y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido de dirección Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzo¡l)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzo¡l)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 - ((fenilsulfanil)met¡l)propil)amino)-3-(trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib), y similares.
Los inhibidores CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, f lavopi rid ol , GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), B EXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-met¡l-2-(3,4-dimetilfenil)- 1 -(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), K-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna-EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (eriotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib), y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, d HER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1, y similares.
Los inhibidores de desacetilasa de histona incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009, y similares.
Los inhibidores de los inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242, y similares.
Los conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, a nti-C D22-M C-M M AE , anti-CD22-MCC-DM 1 , CR-011 -vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, y similares.
Los activadores de la trayectoria de receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que dirigen TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores CENPE tales como GSK923295A, y similares.
Los inhibidores JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424, y similares.
Los inhibidores MEK incluyen ARRY-142886, ARRY- 438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimo, inhibidores TORC1/TORC2 competitivos-ATP, incluyendo P I - 103 , PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (quetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (quetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP- 868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatin, ELOXATIN® (oxaliplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (carboplatin), satraplatin, picoplatin y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de cinasa de fosfoinositida-3 (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribosima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos ErbB3, anticuerpos específicos BSG2, anticuerpos específicos DLL4 y anticuerpos específicos C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalado aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (¡darubicina), mitomicina C, nemorubicina , neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozoci na , VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan , edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos-CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WXG250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipo I y II, y similares .
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMAS I N® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (f u Ivestra nt) , FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona de leutenización (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PAN RETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231, y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171, y similares.
Los ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes que mejoran el sistema inmune. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferon gamma-1) o interferon gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BA -002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferon de leucocito alfa, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (ozogamicina de gemtuzumab), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGI), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substancia Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (tiuxetan de 90Y-I britumomab), y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlos para tener actividad anti-tumor e incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), arabinosida de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TO UDEX® (ratitrexed ), TROXATYL™ (troxacitabina de triacetiluridina), y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), y similares.
Los inhibidores de ligasa de ubiquitina incluyen inhibidores MDM2, tales como nutlinas, inhibidores NEDD8 tales como MLN4924, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada y no sellada, y similares.
Además, los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de transferasa de farnesilo), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I : pol i C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa , atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combrestatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis de tumor), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAM YCI N® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina de difteria fusionado mediante enlazador His-Ala a factor de crecimiento epidérmico humano) o TransM ID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina , ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida , DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de papilomavi rus humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona , histerelina, hidroxicarbamida , ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (besudotox de cintredequina), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metiléntetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), N E UT REXI N® (g I ucu ron a to de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (Vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula con base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de múrido), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, Interferón A PEG, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH ), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: transportador de ADN que contiene el gen del factor-a de necrosis de tumor), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivado de alcaloides de planta de celandina mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolinio de motexafina), XINLAY™ (atrasentan ), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZO ETA® (ácido zolendrónico), zorubicina, y similares.
EJEMPLO 1 4-bencil-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona EJEMPLO 1A 3,5-Dibromo-3H-isobenzofuran-1-ona A una suspensión de 5-bromoisobenzofuran-1 (3H)-ona (5 g, 23.5 mmoles) en tetracloruro de carbono anhidro (50 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (4.18 g, 23.5 mmoles) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriarse, el sólido precipitado se filtró, y el filtrado se concentró sobre un evaporador rotatorio. El sólido residual se dividió entre cloruro de metilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 290 (M + H) + .
EJEMPLO 1B 5-Bromo-3-hidroxi-3H-isobenzofuran-1-ona A una suspensión del EJEMPLO 1A (5g, 17.1 mmoles) en agua (40 mL) se le agregó hidróxido de potasio pulverizado (1.92 g, 34.3 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse, se agregó el bisulfato de potasio (2 g), y la mezcla se extractó con acetato de etilo (150 mL). Los orgánicos se concentraron sobre un evaporador rotatorio y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 230 (M + H)+.
EJEMPLO 1C Ester dimetílico de ácido (6-Bromo-3-oxo-1 ,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-fosfónico A una solución 0.5 M de metóxido de sodio en metanol (39.6 mL, 19.8 mmoles) se le agregó fosfito de dimetilo (2.6 mL, 28.6 mmoles) a una temperatura de 0°C, y la solución se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. Se agregó lentamente una suspensión del EJEMPLO 1B (3.24 g, 14.15 mmoles) en metanol anhidro (20 ml_), y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante un período de 1 hora. La solución se enfrió en un baño de hielo, y se agregó en forma de gotas ácido metanosulfónico (2.0 mL, 31.1 mmoles). Después de la adición, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. El concentrado se dividió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (50 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL), y se concentraron. El residuo se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 322 (M + H)+.
EJEMPLO 1D 3- Bencilideno-5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona A una solución del EJEMPLO 1C (4.6g, 14.08 mmoles) en tetrahid rofu rano anhidro (30 mL) se le agregó benzaldehído (0.71 mL, 7.4 mmoles) y trietilamina (1.00 mL, 7.39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 302 (M + H) + .
EJEMPLO 1E 4- Bencil-6-bromo-2H-ftalazin-1-ona A una solución del EJEMPLO 1D (778 mg, 2.58 mmoles) en etanol (10 mL) se le agregó hidrazina (83 mg, 2.58 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 316 (M + H)+.
EJEMPLO 1F 3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una solución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.6 g, 132 mmoles) en 400 mL de tetrahidrofurano a una temperatura de -40°C, se le agregó una suspensión de N-bromosuccinimida en 120 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 4 horas. El sólido se filtró. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de metabisulfito de sodio, y se extractó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se trituró con 1:1 de hexano/acetato de etilo y filtró. El filtrado se concentró y el paso de trituración se repitió tres veces más para producir el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI + ) m/z 196.9 (M + H)+.
EJEMPLO 1G 3-Bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una solución a una temperatura de 0°C de EJEMPLO 1F (25 g, 127 mmoles) en N ,N-dimet¡lformamida (200 mL) se le agregó lentamente hidruro de sodio (3.37 g, 133 mmoles) durante varios minutos. Después de agitar durante 30 minutos en el baño de agua fría, se agregó mediante una jeringa cloruro de bencenosulfonilo (17.18 mi, 133 mmoles). La solución se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió lentamente con 500 mL de agua, se agitó durante 30 minutos, y posteriormente se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua, seguido de 300 mL de hexanos, se secó sobre alto vacío durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI + ) m/z 338.7 (M + H)\ EJEMPLO 1H 1-(Fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Una mezcla del EJEMPLO 1G (2.5 g, 7 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina) pal ad i o ( 11 ) (0.24 g, 0.29 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2.07 g, 8.15 mmoles), y acetato de potasio (2.18 g, 22 mmoles) en tetrahidrofurano con gases extraídos (5 mL), se selló y calentó en un microondas (Biotage Initiator 8 o CEM Explorer en 200W) a una temperatura de 140°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se extractó con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del título. MS (ESI + ) m/z 385.0 (M + H) + .
EJEMPLO 11 4-bencil-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Una suspensión del EJEMPLO 1E (75 mg, 0.24 mmoles), Ejemplo 1H (91 mg, 0.24 mmoles), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) con diclorometano (19.4 mg, 0.024 mmoles) y carbonato de potasio (66 mg, 0.48 mmoles) en una mezcla 7:3:2 de dimetoxietano:agua:etanol (3 mL), se calentó en un microondas Biotage a una temperatura de 150°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano. El producto obtenido se disolvió en etanol (5 mL), y se trató con hidróxido de sodio (19 mg, 0.48 mmoles) a una temperatura de 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en una mezcla de dimetilsulfóxido/metanol, y se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, 0 a 100% de gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 353 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 4.41 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 8.14, 1.02 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 12.16 (br s, 1H), 12.52 (br s, 1H).
EJEMPLO 2 4-bencil-6-(piridin-4-il)ftalazin-1(2H)-ona Una suspensión del EJEMPLO 1E (75 mg, 0.24 mmoles), ácido piridin-4-il-borónico (44 mg, 0.36 mmoles), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) con diclorometano (19.4 mg, 0.024 mmoles) y carbonato de potasio (66 mg, 0.48 mmoles) en una mezcla de 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (3 mL) se calentó en un microondas Biotage Initiator a una temperatura de 150°C durante 20 minutos. Los volátiles se eliminaron, y el residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, 0 a 100% de gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 314 (M + H) + . 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 4.44 (s, 2H), 7.20 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (d, J = 6.35 Hz, 2H), 8.22 - 8.28 (m, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 2H), 8.78 - 8.84 (m, 2H), 12.68 (br s, 1H).
EJEMPLO 3 4-bencil-6-(1 H-pirazol-4-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 2, sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo por ácido piridin-4-ilborónico. MS (ESI) m/z 303 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.35 (s, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.25 -7.33 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 8.01 - 8.12 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.35 - 8.43 (m, 1H), 12.45 (br s, 1H), 13.17 (br s, 1H).
EJEMPLO 4 4-bencil-6-(piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 2, sustituyendo ácido piridin-3-ilborónico por ácido piridin-4-ilborónico. MS (ESI) m/z 314 (M + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 4.43 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.93, 4.76 Hz, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 1H), 8.23- 8.30 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.96, 1.39 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 12.64 (br s, 1 H).
EJEMPLO 5 4-(piridin-4-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona EJEMPLO 5A 5-Bromo-3-piridin-4-ilmetileno-3H-isobenzofuran-1-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 1D, sustituyendo isonicotinaldehído por benzaldehído. MS (ESI) m/z 303 (M + H) + .
EJEMPLO 5B 6-Bromo-4-piridin-4-ilmetil-2H-ftalazín-1-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 1E, sustituyendo el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO ID. MS (ESI) m/z 317 (M + H) + .
EJEMPLO 5C 4-(piridin-4-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 11, sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO IE. MS (ESI) m/z 354 (M + H) + . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.59 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 8.09 - 8.15 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.32 - 8.34 (m, 1H), 8.73 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 12.23 (br s, 1H), 12.56 (br s, 1 H).
EJEMPLO 6 4-(2,5-diclorobencil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 5, sustituyendo 2,4-diclorobenzaldeh ido por isonicotinaldehído. MS (ESI) m/z 422 (M + H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.53 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.14, 1.36 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.28 - 8.31 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 12.22 (br s, 1H), 12.43 (br s, 1H).
EJEMPLO 7 4-(piperidin-3-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 9, sustituyendo 3-formilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo por 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo. MS (ESI) m/z 360 (M + H)+; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.23 -1.43 (m, 1H), 1.51 - 1.68 (m, 1H), 1.74 - 1.93 (m, 2H), 2.22 - 2.35 (m, 1H), 2.69 - 2.85 (m, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 2H), 3.19 -3.34 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 8.25 - 8.27 (m, 1H), 8.29 - 8.33 (m. 1H), 8.35 (dd, J = 4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.41 - 8.44 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 12.27 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1H).
EJEMPLO 8 4-(piridin-3-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1(2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 5, sustituyendo n icoti na Ide h id o por isonicotinaldehído. MS (ESI) m/z 354 (M + H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 4.59 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 7.97, 4.58 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.63, 5.26 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.14 -8.19 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 8.28 - 8.31 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 4.58, 1.53 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.09, 1.36 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 12.23 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1 H).
EJEMPLO 9 4-(p¡ perid i n-4-¡ I metil )-6-( 1 H -pirrólo [2, 3-b]p¡rid i n-3-il)ftalazin -1 (2H)-ona EJEMPLO 9A éster ter-butílico de ácido 4-(6-bromo-3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilidenometil)-piperidina-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 1D, sustituyendo 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo por benzaldeh ido. MS (ESI) m/z 410 (M + H)+.
EJEMPLO 9B Éster ter-butílico de ácido 4-[7-( -bencenosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-piperidina-1-carboxílico Una mezcla del EJEMPLO 9A (527 mg, 1.3 mmoles), Ejemplo 1H (546 mg, 1.42 mmoles), aducto de [1,1'-bis(difenilfosf¡no)-ferroceno]-dicloropaladio(ll) con diclorometano (74 mg, 0.09 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidro (20 mL), se purgó con nitrógeno. Se agregó bicarbonato de sodio (1.08 g, 13 mmoles) como una suspensión en 4 mL de agua, y la mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno, y se calentó a una temperatura de 65°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Los orgánicos se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en etanol, y se calentó con hidrazina (0.04 mL, 1.3 mmoles) a una temperatura de 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse, el sólido precipitado se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 600 (M + H) + .
EJEMPLO 9C 6-[1 -(fenilsulfonil )-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(piperidin-4-il metí I )f tal azi n-1 (2H)-ona Una solución del EJEMPLO 9B (272 mg, 0.45 mmoles) en diclorometano (10 mL), se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetonitrilo (10 mL) y la solución se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, 0 a 100% de gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para producir el compuesto del título. MS (ESI) m/z 500 (M + H)+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.49 - 1.66 (m, 2H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.26 -2.37 (m, 1H), 2.93- 3.05 (m, 2H), 3.10 (d, J = 7.12 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.54 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 3H), 8.24 - 8.27 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 7.97, 1.53 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.92, 1.53 Hz, 1H), 8.47 - 8.52 (m, 1H).
EJEMPLO 9D 4-(piperidin-4-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona A un frasco que contiene el EJEMPLO 9C (50 mg, 0.1 mmoles) en etanol, se le agregó hidróxido de potasio (11 mg, 0.2 mmoles), y la mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC (Zorbax C-18, 0 a 100% de gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 360 (M + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.36 - 1.53 (m, 2H), 1.83- 1.98 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 3.04 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 1H), 8.25 - 8.27 (m, 1H), 8.29 - 8.33 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.80, 1.02 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 12.25 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1 H).
EJEMPLO 10 4-(piperidin-2-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 9, sustituyendo 2-formilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo por 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo. MS (ESI) m/z 360 (M + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47 -1.63 (m, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 2.85 -2.99 (m, 1H), 3.20 - 3.33 (m, 2H), 3.34 - 3.46 (m, 1H), 3.51 -3.66 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.34 - 8.37 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.14, 1.02 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H).
EJEMPLO 11 4-[4-(dimetilamino)bencM]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 5, sustituyendo 4-(dimetilamino)benzaldehído por ¡sonicotinaldehído. MS (ESI) m/z 396 (M + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.90 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.83- 6.94 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.23- 8.28 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 12.19 (br s, 1 H), 12.48 (br s, 1 H).
EJEMPLO 12 N-(4-{[4-oxo-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroftalazin-1 -il]met¡l}fen¡l)acetamida Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 5, sustituyendo N-(4-formilfenil )acetamida por ¡sonicotinaldehído. MS (ESI) m/z 410 (M + H)+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.00 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.11 - 8.16 (m, 1H), 8.23- 8.27 (m, 1H), 8.30 (dd, J=4.75, 1.36 Hz, 1H), 9.90 (br s, 1H), 12.16 (br s, 1H), 12.51 (br s, 1H).
EJEMPLO 13 4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)metil]-6-(1 H-pi rrolo[2 , 3-b] pirid i n-3- il)ftalazin-1 (2H)-ona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el EJEMPLO 5, sustituyendo 1 -metil-1 H-pirazol-3-carbaldeh ido por isonicotinaldehído. MS (ESI) m/z 357 (M + H) + ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 3.79 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.08 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 2H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.97, 1.19 Hz, 1H), 12.20 (br s, 1H), 12.44 (br s, 1H).
EJEMPLO 14 Datos de Inhibición de Enzimas Este ejemplo describe los ensayos que se pueden utilizar para identificar compuestos que tienen actividad de cinasa.
Cdc7 (huCDC7/DBF4 coexpresado BEV) se preparó internamente. Los ensayos Cdc7 se llevaron a cabo como se indica con concentraciones finales tal como se describen. En placas de polipropileno con fondo-v de 384 depósitos, se mezclaron 6µ? de compuesto (2% DMSO), con 6 L de Cdc7 (2ug/mL), y substrato de péptido de Jerini A-A11 (biotin-C6enlazador-TPSDSLI YDDGLS) (2µ?), seguido del inicio inmediato con 6 L ?-[33?]-??? (1 µ?, 20 mCi/pmol) utilizando un amortiguador de reacción que comprende 25mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 10mM MgCI2, 100 µ? Na3V04, 0.075 mg/ml Tritón X-100. Las reacciones se extinguieron después de 1 hora mediante la adición de 90 L de amortiguador de detención (50mM EDTA, 2M NaCI). 85 µ?_ de las reacciones detenidas se transfirieron a placas cubiertas con estreptavidina de 384 depósitos (FlashPlate Plus, Perkin Elmer), se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente y se lavaron 3 veces con 0.05% Tween-20/PBS utilizando un lavado de placa automático ELX-405 (BioTek), y se contaron en un Lector de Placa (Packard). Se determinaron los valores IC50 mediante ajuste de regresión no lineal de los datos de inhibición de enzimas y los valores Ki correspondientes se generaron asumiendo una inhibición competitiva-ATP (equilibrio) y utilizando el ATP aparente determinado en forma experimental de 0.7µ? (tal como se determina utilizando la condición de ensayo anterior, pero variando ATP).
La Tabla 1 ilustra los datos de inhibición de enzimas (Ki) para los compuestos de ejemplo. En la tabla 1, "A" representa un Ki menor a 10 nM, "B" representa un K de entre 10 nM y 100 nM, y "C" representa un Ki mayor a 100 nM.
Tabla 1 Los compuestos de la presente invención ensayados a través de los ensayos descritos anteriormente, se descubrió que tienen actividad de inhibición de Cdc7.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente especificación, están incorporadas como referencia, como si cada publicación o solicitud de patente individual estuviera indicada en forma específica e individual como incorporada como referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de la claridad de comprensión, los expertos en la técnica podrán apreciar, a la luz de las enseñanzas de la presente invención, que se pueden realizar ciertos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tienen la fórmula (I) Fórmula (I ), en donde R1a, R1b y R1c son independientemente hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, C1-4-alquilo, -ORa, o -NRbRc; X es heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R5; n es 0, 1, 2, ó 3; siempre y cuando n sea 1, 2, ó 3, m es 0; m es 0, 1, 2, ó 3; siempre y cuando m sea 1, 2, ó 3, n es 0; Y es un enlace, -O-, -C(O)-, -(O)C-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NRe-, -NReC(0)-, -C(0)NRe-, -N ReC(0 )N Re- , -S02NRe-, o -NReS02-; Z es C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde C3-8-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R5 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNRf, -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R5 d.e-alquilo, C2-8-alquenilo y C2-8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)OR9, -OC(0)R9, -N Rh R' , -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHRh y -C(0)NRhR¡; y en donde (b) los sustituyentes R5 arilo y heterociclilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, C2. 8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -ORj, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -OC(0)Rj, -N RkR' , -NRkC(0)Ri, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SRj, -S(0)R\ -S02Rj, -S02NRkNR',-CF3> -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -NReRf, -NReC(0)Rd, -NHC(0)NHRe, -NHS02Rd, -C(0)NReRf, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -S02NReNR , -B(OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y - OCF2CF3, en donde (a) los sustituyentes R6 C^e-alquilo, C2-8-alquenilo y C2.8-alquinilo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -C(0)R9, -C(0)ORg, -OC(0)R9, -N RhR', -NRhC(0)R9, -NHS02R9, -NHC(0)NHRh y -C(0)NRhR¡; y en donde (b) los sustituyentes R6 arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientes del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, oxo -OR\ -C(0)R\ -C(0)OR\ -OC(0)R¡, -N RkR' , -NRkC(0)Rj, -NHC(0)NHRk, -NHS02Rj, -C(0)NRkR', -SR', -S(0)Rj, -S02R¡, -S02NRkR', -CF3, -CF2CF3, -OCF3 y -OCF2CF3; Ra, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C^e-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), -0(C1-8-alquil)NH2 y -N(C1-8-alquil)2; R y Rc, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8- cicloalquilo, y opcionalmente Rb y Rc se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquílo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rd, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, aril-(Ci.8-alqu¡l)-, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -N H(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; en donde el arilo, aril-(C1-8-alquil)-, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(C1-8-alquilo), y -N(Ci.8-alquil)2; Re y Rf, en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Ci.8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Re y Rf se puede unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d.e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; R9, en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2.8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3-8-cicloalquilo, en donde C1-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -B-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C -8-alcoxi, -NH2, -NHíCLe-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rh y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-8-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' se pueden unir juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde Ci-8-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alqu¡nilo, arilo, heterociclilo, C3-8-c¡cloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalqu¡lo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NH(Ci-8-alquilo) y -N(d-8-alquil)2; R\ en cada surgimiento, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ci. e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3.8-cicloalquilo, en donde el d-e-alquilo, C2.8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3- 8-cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci. e-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, d.8-alcox¡, -NH2, -NH(C1-8-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; Rk y R', en cada surgimiento, son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-3-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo y C3_8-cicloalquilo, y opcionalmente, Rh y R' pueden unirse juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde d-e-alquilo, C2-8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo, heterociclilo, C3-8-cicloalquilo, y el anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci.8-alquilo, arilo, heterociclilo, C3.8-cicloalquilo, halógeno, ciano, hidroxi, C1-8-alcoxi, -NH2, -NHÍC^e-alquilo) y -N(C1-8-alquil)2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1a, R1b y R1c son hidrógeno.
3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Y es un enlace, n es 1 , y m es 0.
4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es arilo.
5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque Z es heterocicloalquilo.
6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque X es y p es 0, 1 ó 2.
7. El compuesto tal como se describe reivindicación 6, caracterizado porque p es 0.
8. El compuesto tal como se describe reivindicación 1, caracterizado porque X es
9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b y R1c son hidrógeno, Y es un enlace, y n es 1 y m es 0.
10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R a, R1 y R1c son hidrógeno, Y es un enlace, n es 1 y m es 0, y Z es arilo.
11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R a, R1b y R1c son hidrógeno, Y es un enlace, n es 1 y m es 0, y Z es heterocicloalquilo.
12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b y R1c son hidrógeno, Y es un enlace, n es 1 y m es 0 , Z es arilo, y X es
13. El compuesto tal como se describe reivindicación 1, caracterizado porque R1a, R1b y hidrógeno, Y es un enlace, n es 1 y m es heterocicloalquilo, y X es
14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-bencil-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-bencil-6-(piridin-4-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-bencil-6-(1 H-pirazol-4-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-bencil-6-(piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piridin-4-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(2,5-diclorobencil)-6-(1 H -pirrólo [2, 3-b]piri di n-3-il)ftalazin-1(2H)-ona; 4-(piperidin-3-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(p¡ridin-3-ilmetil)-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piperidin-4-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-(piperidin-2-ilmetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; 4-[4-(dimetilamino)bencil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona; N-(4-{[4-oxo-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,4-dihidroftalazin-1-il]metil}fenil)acetamida; o 4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil]-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ftalazin-1 (2H)-ona.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un método para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1.
17. Un método para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describe en la reivindicación 1.
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