CN107750165A - 借助塞里班土单抗的组合治疗 - Google Patents

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Abstract

提供用于治疗选择的人类患者的癌症的组合物和方法，包含向所述患者投予抗ErbB3抗体(例如塞里班土单抗)和第二抗癌治疗剂的组合。通过本文公开的方法和组合物治疗的癌症包括作为调蛋白(HRG)阳性癌症的癌症。

Description

借助塞里班土单抗的组合治疗
相关申请
本申请要求2015年4月17日提交的美国临时申请第62/149,271号的权益，其内容在此以引用方式并入。
背景技术
非小细胞肺癌(NSCLC)
肺癌是在世界范围内癌症相关死亡的一个首要原因。单独在2014年估计存在诊断的224,410个新病例，占全部癌症诊断的大约13％。对于在2003年到2009年的时间段期间诊断的病例，1年和5年存活率分别为43％和17％(“美国癌症学会事实和数字2014(AmericanCancer Society Facts and Figures 2014)”)。超过80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且这些的几乎三分之二诊断为晚期。具有“第三代”药剂(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞宾(vinorelbine)或培美曲塞(pemetrexed))的基于铂的双重方案被认为是在世界范围内用于治疗晚期NSCLC的护理标准。然而，仅三分之一的接收此方案的患者在一线疗法期间达到目标应答，并且另外20％到30％实现疾病的稳定性。不利的是，几乎所有这类患者最终看出疾病进展。
当前对于NSCLC的治疗
当前批准用于治疗顽固性(复发性，即，第二线治疗)晚期NSCLC的三种药剂为多西他赛、培美曲塞和埃罗替尼。
多西他赛，商品名名称1,7β,10β-三羟基-9-氧代-5β,20-环氧基紫杉-11烯-2α,4,13α-三基4-乙酸2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯}为抗有丝分裂紫杉烷抗癌治疗剂，其通常经由在十个或更多个循环内每三周一小时输液投予。在NSCLC的第二线治疗中批准的多西他赛剂量为每3周一次在60分钟内静脉内75mg/m2。多西他赛应在塞里班土单抗(seribantumab)给药之前投予。
培美曲塞，商品名名称(2S)-2-{[4-[2-(2-氨基-4-氧代-1,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]氨基}戊二酸)，为当前批准用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的叶酸抗代谢产物。其通常在每个21天周期的第1天在10分钟内以500mg/m2的剂量静脉内投予。
卵巢癌
卵巢癌(包括上皮卵巢癌)为妇女的与癌症相关的死亡的首要原因，与原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤一样。因为卵巢癌在其早期相对无症状，所以通常得不到诊断直到疾病已达到晚期。用于晚期卵巢癌的标准治疗包括手术随后用基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂和赛特铂)，或用抗微管剂如太平洋紫杉醇的化疗。用于治疗卵巢癌的其它药物包括贝伐单抗、卡铂、环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨、奥拉帕尼和拓朴替康。虽然标准治疗通常成功，但是许多患者经历疾病的复发，通常伴随对基于铂的方案的耐受性的表达。
塞里班土单抗，抗ErbB3单克隆抗体治疗剂
塞里班土单抗(先前MM-121或Ab#6)为人类单克隆抗ErbB3IgG2；参见例如美国专利第7,846,440号；第8,691,771号和第8,961,966号；第8,895,001，美国专利公开第20110027291号、第20140127238号、第20140134170号，和第20140248280号)，以及国际公开第WO/2013/023043号、第WO/2013/138371号、第WO/2012/103341号，和美国专利申请第14/967,158号。
塞里班土单抗为高特异性地结合在人类ErbB3上的表位的重组型人类IgG2mAb。IgG2分子的完整四聚结构由通过链内和链间二硫键保持在一起的2个重链(每个445个氨基酸)和2个λ轻链(每个217个氨基酸)构成。氨基酸序列(参见下文)预测完好非糖基化单体IgG2的143kDa的分子量。糖基化分析展现塞里班土单抗的N-连接糖基化，预测其为完整的糖基化塞里班土单抗单体的分子量贡献大约2.9kDa。预测的完整的糖基化塞里班土单抗的分子量(146kDa)在实际分子量(如通过质谱法以实验方式测定)的0.2％内。塞里班土单抗的等电位点为大约8.6(如通过等电点聚焦电泳测定的主要同功异型物)。
塞里班土单抗通过静脉内输液投予(例如在一小时的过程内)并且作为在灭菌的单次使用式小瓶中的澄清液体溶液供应，其含有10.1mL的塞里班土单抗，在20mM组胺酸、150mM氯化钠的水溶液中浓度为25mg/ml，pH为约6.5(在6.2到6.8的范围内)，存储在2℃到8℃下。塞里班土单抗包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链。塞里班土单抗包含分别由阐述于SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:11中的核酸序列编码的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。塞里班土单抗包含包含分别阐述于SEQ IDNO:10和SEQ ID NO:12中的氨基酸序列的VH和VL区。塞里班土单抗包含包含阐述于SEQ IDNO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。
治疗后果的评估
使用用于肿瘤应答的标准度量评估对于NSCLC、卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的治疗后果。目标病变(肿瘤)对治疗的应答分类为：
完全应答(CR)：所有目标病变的消失。任何病理性淋巴结(无论目标或非目标)必须具有到<10mm的短轴缩减；部分应答(PR)：将基线总和直径用作参考，目标病变的直径的总和减小至少30％；
进行性疾病(PD：将研究的最小总和(如果其为研究的最小，那么这包括基线总和)用作参考，目标病变的直径总和增大至少20％。除20％的相对增大之外，总和还必须展现至少5mm的绝对增大。(注意：一个或多个新病变的出现也视为进展)；和
稳定疾病(SD)：将在研究时的最小总和直径用作参考，既没有足够的收缩以认定PR也没有足够的增大以认定PD。(注意：不使直径的总和增大5mm或更多的20％或更少的改变编码为稳定疾病)。被指定为稳定疾病的状态，量测值必须在研究以6周的最小间隔进行之后已满足稳定疾病标准至少一次。
非目标病变对治疗的应答分类为：
完全应答(CR)：所有非目标病变的消失和肿瘤标记水平级的标准化。所有淋巴结必须在大小上是非病理性的(<10mm短轴)。如果肿瘤标记物初始地高于正常上限，那么它们必须对于患者归一化以被认为是完全临床应答；
非CR/非PD：一个或多个非目标病变的持续和/或肿瘤标记水平维持高于正常界限值；和
进行性疾病(PD)：一个或多个新病变的出现和现有非目标病变的明确进展中的任一者或两者。在此情形下，明确进展必须表示整体疾病状态改变，非单个病变增大。
其它示例性阳性应答
用这些方法治疗的患者可经历NSCLC或卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的至少一个迹象的改善。应答还可通过可测量肿瘤病变的量和/或大小的降低来测量。可测量的病变被定义为通过CT扫描(CT扫描片层厚度不超过5mm)在至少一个维度上(将记录最长直径)可精确测量为>10mm，通过临床测验10mm卡尺测量结果或通过胸部X射线>20mm的那些。非目标病变的大小，例如病理性淋巴结还可测量改善。病变可使用例如x射线、CT或MRI图像测量。显微法、细胞学或组织结构也可用于评估对疗法的应答性。当可测量肿瘤已另外满足应答或稳定疾病的标准时，在治疗期间出现或恶化的渗出性可被视为指示肿瘤进展，但是仅当存在渗出性的赘生性来源的细胞学确认时。
虽然当前批准的用于NSCLC卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的治疗提供一些益处，但是仍然存在大大改善的空间，尤其对于患有晚期或转移性疾病的患者。因此需要对于患有晚期NSCLC、卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的患者更有效的治疗。本发明解决此需要并且提供附加益处。
发明内容
提供用于治疗选择的人类患者的癌症的组合物方法，包含向患者投予抗ErbB3抗体和第二抗癌治疗剂的组合。
癌症可为非小细胞肺癌(NSCLC)，例如非鳞状NSCLC，并且第二抗癌治疗剂可为例如多西他赛或培美曲塞，其中组合根据特定临床给药方案(即，以特定剂量量和根据具体给药时程)投予(或用于投予)。癌症可替代地为卵巢癌(例如永久、复发性、抗性或顽固性卵巢癌)或癌症可为原发性腹膜癌瘤或输卵管癌瘤，并且对于这些中的每个，第二抗癌治疗剂可为例如太平洋紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、脂质体伊立替康(例如nal-IRI)或脂质体阿霉素，例如在一个实施例中，癌症为在用有机铂药剂的之前疗法之后已进展的局部晚期或转移性NSCLC(即，治疗顽固性)。在一个实施例中，NSCLC为鳞状细胞癌。在另一个实施例中，癌症为EGFR野生型。
在一方面，提供治疗成年人类患者的癌症的方法，方法包含向患者投予抗ErbB3抗体，所述抗ErbB3抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ IDNO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，其中抗ErbB3抗体作为3000mg的第一单次剂量投予，不管患者体重如何。在一个实施例中，第一单次剂量后跟着至少一个附加单次剂量，至少一个附加剂量中的每个在紧接着之前剂量之后三周投予，并且以3000mg的剂量投予，不管患者体重如何。
在第二方面，提供治疗患有NSCLC肿瘤；和在用不多于两种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展的癌症患者的方法，其中一种为基于铂的方案；方法包含向患者投予的有效量以下中的每个：(1)抗ErbB3抗体，所述抗ErbB3抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，和(2)多西他赛或培美曲塞。
在第三方面，提供用于治疗成年人类患者的癌症的组合物，组合物包含抗体，所述抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，其中组合物作为3000mg的第一单次剂量用于投予，不管患者体重如何。在一个实施例中，组合物作为3000mg的第一单次剂量用于投予，不管患者体重如何，随后至少一个附加单次剂量，至少一个附加剂量中的每个在紧接着之前剂量之后三周投予，并且以3000mg的剂量投予，不管患者体重如何。
在一个实施例中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个实施例中，癌症为卵巢癌。
在一个实施例中，患者在用不多于两种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，其中一个为之前基于铂的方案。在另一个实施例中，患者在用不多于三种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，其中一种为之前基于铂的方案。在另一个实施例中，人类患者在用抗肿瘤疗法(例如抗癌剂)的之前治疗之后疾病进展或复发之后治疗。在另一个实施例中，人类患者在抗肿瘤疗法失败之后治疗。在另一个实施例中，癌症被鉴定为已获得对抗肿瘤疗法的耐受性的癌症。
在以上方面中的任一个的示例性实施例中，本文公开的方法进一步包含有效量的第二抗癌治疗剂与抗ErbB3抗体的共投予。在一个实施例中，第二抗癌治疗剂为多西他赛，并且其中多西他赛的有效量为75mg/m2。在另一个实施例中，第二抗癌治疗剂为培美曲塞，并且其中有效量为500mg/m2。在一个实施例中，有效量的多西他赛或培美曲塞在投予抗体之前至少30分钟共投予。
在第四方面，提供用于治疗成年人类患者的癌症的组合物，组合物包含抗体，所述抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，其中组合物作为3000mg的第一单次剂量用于投予，不管患者体重如何。在一个实施例中，组合物作为3000mg的第一单次剂量用于投予，不管患者体重如何，随后至少一个附加单次剂量，至少一个附加剂量中的每个在紧接着之前剂量之后三周投予，并且以3000mg的剂量投予，不管患者体重如何。在另一个实施例中，组合物以20mg/kg的剂量投予。在一个实施例中，卵巢癌为永久、复发性、抗性或顽固性卵巢癌。
在第五方面，提供治疗患有卵巢肿瘤、原发性腹膜癌瘤或输卵管癌瘤的癌症患者的方法，方法包含向患者投予的有效量以下中的每个：(1)抗ErbB3抗体，所述抗ErbB3抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列，和(2)太平洋紫杉醇、伊立替康或吉西他滨。
在以上方面中的任一个的示例性实施例中，抗ErbB3抗体为塞里班土单抗。
在一个实施例中，本文所述的治疗方法包含投予与一种或多种其它抗肿瘤剂(例如其它化学治疗剂、其它抗癌剂或其它小分子药物)组合的塞里班土单抗。
在一个实施例中，在治疗周期内投予不多于三种其它抗癌疗治疗剂。在另一个实施例中，在治疗周期内不多于两种其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，在治疗周期内不多于一种其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，在治疗周期内无其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，其它抗癌治疗剂可与投予塞里班土单抗同时或在其之前或在其之后投予。
待通过本文公开的方法和组合物治疗的癌症包括作为调蛋白(HRG)阳性癌症的癌症，任选地其中HRG阳性通过HRG RNA-ISH检验或定量RT-PCR检验测定。在这类检验中，如果这类检验每个细胞显示至少1到3个，那么样本测定为阳性，其中细胞来自患者肿瘤样本。在一个实施例中，HRG阳性基于FDA批准的测试。在一个实施例中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个实施例中，癌症为局部晚期或转移性的。在另一个实施例中，患者在用不多于两种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，系统性疗法中的一种包含基于铂的方案。
在一个实施例中，包含以上方面中的任一个的组合物和/或方法的癌症的治疗产生选自以下组成的组的至少一个治疗效果：肿瘤大小的减小、癌转移的降低、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、整体应答率的提高或病理性完全应答。
附图说明
图1示出调蛋白(HRG)诱导在一组体外NSCLC细胞系中增殖的能力指示对体内塞里班土单抗的单一药剂应答。25个EGFR野生型NSCLC细胞系中的九个应答于HRG；它们呈现应答于外源添加HRG提高的细胞增殖，如通过使用3D球形培养物的(CTG)所测量。
图2A到图2D为示出应答于体外HRG的细胞应答于体内塞里班土单抗的四个曲线，同时不应答于体外HRG的细胞系不应答于体内塞里班土单抗。示出HRG-应答性细胞系A549(图2A)和H322M(图2B)以及HRG非应答性细胞系H460(图2C)和HOP-92(图2D)。随时间的肿瘤体积示出为指示塞里班土单抗应答。
图3A到3D为示出在96h之后在多个细胞系中的3D球形增殖检验中5nM HRG诱导对多西他赛(111nM，图3A)和培美曲塞(1111nM，图3B)的耐受性；图3C和图3D示出在NSCLC细胞系(A549、EKVX、H358、H322M、Calu-3、H661、H441、H1355、H430)中用塞里班土单抗(1μM，“MM-121”)治疗恢复对多西他赛(图3C)和培美曲塞(图3D)的敏感性。
图4为示出基于TCGA数据组在不同适应症上的HRG mRNA表达水平的一组曲线。
图5A和5B为示出在来自MM-121-01-101II期研究(图5A)和商业来源的活检试样(图5B)两者的NSCLC组织样本上HRG mRNA的两个曲线。
图6A到6C为示出对于通过剂量和时间间隔的基于重量的和固定给药方案的塞里班土单抗药代动力学的一组盒须曲线(表明四分位范围和离群值)。图6A示出了塞里班土单抗最大浓度(Cmax，mg/L)，图6B示出了塞里班土单抗最小浓度(Cmin，mg/L)，并且图6C示出了塞里班土单抗平均浓度(AvgConc，mg/L)。基于重量和固定剂量沿y轴指示。
图7A到7C为示出调蛋白调节对不管化疗的类别的治疗的耐受性和与塞里班土单抗(“MM-121”)共投予消除此耐受性的一组曲线。在卵巢癌的小鼠OVCAR8异种移植模型中，荷瘤小鼠用太平洋紫杉醇(图7A)、伊立替康(图7B)或吉西他滨(图7C)单独(如单一疗法)或与固定剂量的塞里班土单抗一起治疗。在每种情况下，用太平洋紫杉醇、伊立替康、吉西他滨单一疗法治疗的肿瘤开始随时间进展，而当化学治疗剂与塞里班土单抗共投予时此影响大大降低。对照小鼠仅接收PBS。
具体实施方式
本文提供用于使用塞里班土单抗和紫杉烷(例如多西他赛)或叶酸抗代谢产物(例如培美曲塞)的组合有效治疗人类患者的铂顽固性NSCLC(例如局部晚期或转移性NSCLC)的方法。
I.患者选择
选择用于治疗的NSCLC患者为经历过至少一种但不多于三种失败的针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性疗法的成年患者，失败的一种系统性疗法必须已经为基于铂的疗法(例如双重疗法)。在另一方面，NSCLC患者患有对于调蛋白(HRG)mRNA为阳性的一种或多种NSCLC肿瘤，如通过如描述于下文实例中的RNA-ISH检验评定。在一个实施例中，NSCLC肿瘤对于HRG为阳性，如通过FDA批准的测试评定。
在另一方面，本发明提供用于有效治疗先前接收抗肿瘤疗法并且发展对抗肿瘤疗法的耐受性的有需要的人类患者的癌症(例如NSCLC)的方法。举例来说，在一个实施例中，方法包含通过投予塞里班土单抗和紫杉烷(例如多西他赛)或叶酸抗代谢产物(例如培美曲塞)中任一者治疗先前接收抗肿瘤疗法并且发展对抗肿瘤治疗的耐受性的有需要的人类患者的癌症。
II.组合疗法
塞里班土单抗与紫杉烷(例如多西他赛)或叶酸抗代谢产物(例如培美曲塞)向患有NSCLC的选择的受试者共投予。在另一个实施例中，塞里班土单抗与太平洋紫杉醇、伊立替康或吉西他滨向患有卵巢癌、原发性腹膜癌瘤或输卵管癌瘤的选择的受试者共投予。
“共投予”是指塞里班土单抗和紫杉烷或叶酸抗代谢产物的同时或依次投予。当依次时，共投予必须在足够短的时间跨度内发生，使得塞里班土单抗和紫杉烷或叶酸抗代谢产物两者同时存在于治疗的患者体内。
在一个实施例中，塞里班土单抗与紫杉烷多西他赛共投予。多西他赛被批准用于在治疗乳癌和NSCLC(铂疗法后)中使用的单一药剂，和与用于治疗激素顽固性前列腺癌、NSCLC(与顺铂组合)、胃腺癌和头部和颈部的鳞状细胞癌的组合疗法。用于治疗NSCLC的多西他赛的批准剂量方案为75mg/m2，每3周一次在1小时内静脉内给予。
在另一个实施例中，塞里班土单抗与叶酸抗代谢产物培美曲塞(也以商品名出售)共投予。ALIMTA被批准用于非鳞状细胞NSCLC和间皮瘤的组合疗法治疗。ALIMTA的推荐剂量为在每个21天周期的第1天静脉内500mg/m2。如果在组合疗法方案中观察到毒性，那么可需要剂量减少，在后续周期中可调节。
在另一个实施例中，在治疗周期内不多于三种其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，在治疗周期内不多于两种其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，在治疗周期内不多于一种其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，在治疗周期内无其它抗癌治疗剂与塞里班土单抗组合投予。在另一个实施例中，其它抗癌治疗剂可与投予塞里班土单抗同时或在其之前或在其之后投予。
如本文所用，“抗肿瘤剂”是指具有抑制人类肿瘤(尤其恶性(癌)病变，如癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病)的发展或进展的功能特性的药剂。癌转移的抑制经常为抗肿瘤剂的特性。
III.治疗协定
患有晚期或转移性NSCLC的选择的患者在至少一个21天治疗周期的第1天治疗。在第一治疗周期之前，患者经历预治疗方案。方案特定于即将来临化疗治疗(例如培美曲塞或多西他赛)并且被设计成缓解与培美曲塞或多西他赛相关的毒性。多西他赛预治疗包含用皮质类固醇(如地塞米松)前驱用药(例如每天两次8mg)三天，在多西他赛投予之前一天开始。培美曲塞预治疗包含用低剂量口服叶酸制剂(或含叶酸的多种维生素)在每天基础上前驱用药，在第一21天周期开始之前至少七天开始。在每个21天周期的第1天，患者将在塞里班土单抗投予之前至少30分钟静脉内接收标准剂量的多西他赛或培美曲塞。塞里班土单抗随后在90分钟(在第一21天周期的第1天)或60分钟(在任何后续21天周期的第1天)内静脉内投予。
如本文所使用，使用术语“固定剂量”(也被称作“均一剂量”或“均一固定剂量”)是指不考虑患者的重量或体表面积(BSA)向成年患者投予的经测量的剂量。因此固定剂量不以mg/kg(基于重量)剂量，或以mg/m2(BSA)剂量提供，而是实际上在单次投予中以药剂的绝对量(例如抗ErbB3抗体的mg)向成年患者投予。
IV.后果
根据所公开的协定治疗的患者可相对于目标病变呈现CR、PR或SD。在另一个实施例中，如此治疗的患者经历肿瘤收缩和/或增长率的减小，即，抑制肿瘤生长。在另一个实施例中，降低或抑制肿瘤细胞增殖。可替代地，以下一种或多种可指示对治疗的有益应答：可减少癌细胞数目；可减小肿瘤大小；可抑制、延迟、减缓或停止癌细胞浸润到周边器官中；可减缓或抑制肿瘤转移；可抑制肿瘤生长；可阻止或延迟肿瘤的复发；可在一定程度上解除与癌症相关联的一个或多个症状。有利应答的其它指示包括减小可测量肿瘤病变或非目标病变的量和/或大小。
V.试剂盒和单位剂型
还提供容纳在外容器(例如袋，贝壳掀盖式或盒子)内的内容器(例如小瓶)中包括包含抗ErbB3抗体的组合物的试剂盒，所述抗ErbB3抗体包含包含阐述于SEQ ID NO:1(CDRH1)、SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列和包含阐述于SEQ ID NO:4(CDRL1)SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列和药学上可接受的载剂，其以治疗有效单位剂型(例如为单一剂量)用于前述方法。任选地，抗ErbB3抗体为塞里班土单抗。单位剂型将通常包含任选地略微高于剂量量(例如3000mg)药物量，以有助于从内容器取出所需要的量。此剂量量可包含多个小瓶，例如12×10.1mL小瓶或6×20mL小瓶。在试剂盒中每个小瓶应包含相同批号。试剂盒可任选地另外包括说明书，包含例如投予参数和时程，以允许执业医生(例如医生或护士)根据在本文中教导的方法向NSCLC患者投予其中所含的抗体组合物(和其它药物，如果存在的话)。在一个实施例中，试剂盒进一步包含多西他赛和/或培美曲塞，例如各自在单独容器中，任选地以单一剂量单位剂型。试剂盒可进一步含有投予(一种或多种)医药组合物所必需的稀释液、仪器或装置，例如一个或多个灭菌稀释剂的容器，例如用于注射的盐水或葡萄糖溶液；一个或多个注射器(例如预填充的注射器)；导管、皮下(IV)针、IV输液器。
以下实例仅为说明性的并且应不被理解为以任何方式限制本公开的范围，因为在阅读本公开，许多变化形式和等效物对于本领域的技术人员将变得显而易见。
在本文中引用的所有专利、专利申请和公开以全文引用的方式并入本文中。
实例
方法
调蛋白(HRG)RNA-ISH如以下和在2014年12月29日提交的未决国际申请第PCT/US2014/072594号“用于用ErbB3抑制剂和/或化学疗法预测癌症疗法的后果的生物标记曲线(Biomarker Profiles for Predicting Outcomes of Cancer Therapy with ErbB3Inhibitors and/or Chemotherapies)”中所描述执行，除实例3中的穿刺活检分析之外。
RNA-ISH检验
在此检验中，使用Advanced Cell(加利福尼亚哈沃德的“ACD”(“ACD”Hayward,California))检验的以下变型对FFPE肿瘤样本进行HRG RNA水平评分。具体地说，细胞经渗透并且与对HRG具有特异性的一组寡核苷酸“Z”探针一起培育(参见例如美国专利第7,709,198号)。使用“Z”探针以及每个转录物使用多组探针，在标准ISH方法内提高检验的特异性。可用于此检验的一个HRG探针组为ACD零件编号311181。通过ACD制备(并且用于检验中)的另一个HRG探针组包括62个探针(31对)，在长度上每个为25个碱基，其以包含SEQ ID NO:42的核苷酸442-2977的HRG转录物的1919个碱基长区域为目标，并且一起检测15个单独HRG同功异型物(α、β1、β1b、β1c、β1d、β2、β2b、β3、β3b、γ、γ2、γ3、ndf43、ndf34b和GGF2)。在Z探针培育之后，添加可仅与结合到目标转录物的一对相邻Z探针杂交的预扩增剂。这最小化非特异性结合的扩增。然后基于对预扩增剂序列的特异杂交执行若干依次扩增步骤，随后是实现在肿瘤组织中HRG RNA水平的半定量测量的酶介导的显色检测。
步骤1：FFPE组织切片经去石蜡并且预处理以阻断内源性磷酸酶和过氧化酶并且使RNA结合位点暴露。步骤2：施用目标特异性双Z探针，其在相邻序列特异性地与目标RNA杂交。步骤3：目标通过依次施用预扩增剂寡核苷酸、扩增剂寡核苷酸、最终HRP-共轭的寡核苷酸和DAB来检测。步骤4：使用光学显微镜观测切片并且由病理学家评分。
为了对检验评分，四个细胞系的参考组织微阵列(TMA)与肿瘤样本在一起染色。这些细胞系表达不同水平的HRG，在从低到高范围内。然后病理学家基于与参考TMA的视觉比较分配患者样本评分。
1.样品制备和染色
患者样本制备和病理学家检查程序类似于qIHC检验。一旦活检或手术切除，就将患者肿瘤样本立即放置于固定液(10％中性缓冲的福尔马林)中通常在室温下维持20到24小时。然后按照标准医院程序将样本转移到70％乙醇并且嵌入石蜡中。在执行检验之前，制备4μm切片的样本并且封固在带正电的75×25mm载玻片上。烘烤这些用于改善组织粘连(在65℃下10到30min)，在石蜡中浸渍用于组织防腐，并且在氮气下在室温下存储。切片中的一个用于常规H&E染色，病理学家检查肿瘤内容物、质量和临床诊断。病理学家将区分肿瘤、基质和坏死的区域。在此检查之后，相邻或附近组织切片(在H&E切片的20μm内)用于检验。
用于检验的预处理溶液、目标探针和洗涤缓冲液从ACD获得。检验可手动地，或使用VENTANA自动染色仪(Discovery XT)运行。对于手动检验，在HybEZ烘箱(ACD)内的金属滑动托盘中执行40℃培育。对于自动检验，通过自动染色仪控制培育温度。ACD软件用于在VENTANA自动染色仪上运行检验。
为了开始检验，样本通过在65℃下烘烤30min去石蜡，随后依次浸入二甲苯(2×20min)和100％乙醇(2×3min)中。在空气干燥之后，组织用预处理1溶液覆盖，其阻断内源性酶(将生成具有显色检测试剂背景的磷酸酶和过氧化酶)，在室温下培育10min，然后通过浸入dH2O中冲洗两次。切片然后在沸腾的预处理2溶液中培育15min，其使结合位点暴露，并且立即转移到dH2O的容器。
在通过浸入dH2O(2×2min)中洗涤之后，组织用预处理3溶液覆盖并且在40℃下在HybEZ烘箱中培育30min。预处理3溶液含有蛋白酶，其剥去蛋白的RNA转录物物并且使其暴露于目标探针。在dH2O中洗涤切片2×2min之后，组织用上文所述的15种检测同功异型物的探针覆盖。连续组织切片与阳性对照探针(蛋白磷酸酶1B(PP1B)ACD零件编号313901)、阴性对照探针(细菌基因DapB-ACD零件编号310043)或HRG探针在40℃下一起培育2h。切片在与Amp1试剂一起培育之前用洗涤缓冲液洗涤(2×2min)。Amp1培育条件(30min，40℃)促进仅与结合到RNA转录物的探针对结合。切片通过在与后续扩增试剂以前培育之前浸入洗涤缓冲液中洗涤。
对于信号扩增，依次施用的试剂中的每一种结合到前述试剂并且扩增存在于先前步骤中的信号。扩增步骤可包括Amp2(15min，40℃)、Amp3(30min，40℃)、Amp4(15min，40℃)、Amp5(30min，室温)和Amp6(15min，室温)。最终试剂(Amp6)可共轭到辣根过氧化酶(HRP)。为了观察转录物，切片然后在室温下与ACD染色试剂(其含有二氨基联苯胺(DAB))一起培育10min。通过用dH2O冲洗停止色原体显影。细胞核然后用苏木精对比染色，其用稀释氯化铵染成蓝色。经染色的切片在用Cytoseal非水封固剂(赛默科技(Thermo Scientific)8312-4)盖片之前浸入80％乙醇(2×5min)、100％乙醇(2×5min)和二甲苯(2×5min)中。
2.生成生物标记值
将生成的生物标记值为病理学家评分的复合。为了对检验评分，包含四个不同细胞系的插塞的TMA包括在每个染色运行中。细胞系插塞在生成TMA之前制备。生长到亚汇合密度的经培养细胞通过胰蛋白酶消化收获，在PBS中冲洗，并且在PBS中冲洗和再悬浮于70％乙醇中之前在4℃下固定16到24h。细胞然后以大约12,000rpm离心1到2分钟，以产生致密细胞团，其然后用低熔点琼脂糖涂布。琼脂糖团粒在4℃下存储在70％乙醇中，并且在构建TMA之前嵌入石蜡中。
例如使用手动组织阵列仪(MTA-1，Beecher仪器(Beecher Instruments))构造阵列，其中0.6mm冲头用于获得细胞团的一部分并且将其塞入空受体石蜡块中。病理学家使用TMA的图像以提供在0(不可检测)到4(高)范围内的评分。病理学家提供用于肿瘤细胞的最高两个群体的两个评分，并且一个评分用于基质细胞(当可获得时)的最高群体，连同在每个群体中的细胞的百分比。因此，例如患者样本可具有评分为3的20％肿瘤，评分为2的40％肿瘤和评分为2的60％基质。为目标探针(HRG)以及阳性对照探针(PP1B)和阴性对照探针(DapB)提供评分。
实例1：塞里班土单抗示出对应答于调蛋白(HRG)的肺癌细胞系的生长的体外和体 内单一药剂活性
如上所述执行RNA-ISH检验和生物标记分析。这些研究表明25个EGFR野生型NSCLC细胞系中的9个应答于HRG：它们呈现应答于外源添加的HRG提高的细胞增殖，如通过使用3D球形培养物的发光细胞活力检验(普洛麦格(Promega))所测量(图1)。
选择两个HRG-应答性细胞系和两个非应答性细胞系以评定在皮下小鼠异种移植中塞里班土单抗的单一药剂活性。小鼠以每三天(Q3D)300μg塞里班土单抗给药。如图2A和2B所示，HRG-应答性细胞系(分别A549和H322M)应答于作为体内单一药剂的塞里班土单抗。相比之下，H460和Hop92(其不应答于体外HRG)不应答于体内塞里班土单抗(分别图2C和2D)。在塞里班土单抗-应答性异种移植肿瘤中测量到高组织HRG mRNA水平。令人感兴趣的是，在HRG-应答性肿瘤中观察到指示自分泌HRG信号传导的人类HRG mRNA和指示基质-衍生旁分泌信号传导的小鼠HRG mRNA两者。这些数据表明EGFR野生型NSCLC细胞系的子集应答于HRG，这些细胞系引起产生HRG，并且在组织中存在HRG好像是体内塞里班土单抗应答必需的，进一步支持肿瘤不表达HRG的患者的排斥。
实例2：塞里班土单抗治疗可克服在肺癌细胞系中HRG-诱导的对培美曲塞和多西 他赛的耐受性
如图3A到3D所描绘，在一组9个肺癌细胞系中HRG诱导对培美曲塞和多西他赛的耐受性。HRG-驱动的ErbB3信号传导介导通过PI3K/AKT路径的存活率信号传导并且已暗指为赋予对细胞毒素化疗不灵敏性的一般机制。如图3A和3B所示，在EGFR野生型NSCLC细胞系的子集中，HRG诱导对培美曲塞和多西他赛的耐受性。在存在或不存在HRG下，在一组九个细胞系中使用3D球形培养物测量增殖。获得全剂量应答曲线，但是结果仅示出用于单一相关剂量的化疗。在添加HRG后，在这些细胞系中的三个(那些大多数应答于HRG)中，通过多西他赛和培美曲塞两者的细胞活力的抑制降低。实际上，甚至在存在化疗的情况下，HRG诱导增殖，如由用于抑制％的负值所指出。重要的是，当除了HRG之外添加塞里班土单抗时，在这些细胞系中对多西他赛和培美曲塞两者的敏感性恢复(图3C和3D)。
实例3：在NSCLC组织样本中的HRG mRNA表达水平
来自在乳房和卵巢癌中的先前随机II期临床试验的塞里班土单抗的肿瘤样本的分析指示相对于参考基因的-5的HRG表达的CT水平，如通过定量RT-PCR测量(根据PCT/US2014/072594，上文所论述)，为塞里班土单抗活性的阈值。在具有处于或高于阈值(≥-5)的HRG表达的患者中，在用塞里班土单抗与标准的护理疗法共投予治疗的患者中观察到提高的PFS。因为此阈值粗略地对应于存在可检测HRG-编码RNA，所以分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)(TCGA；http://cancergenome.nih.gov/)数据集以确定在广泛多种实体肿瘤中可检测HRG表达的发病率(图4)。数据表明NSCLC为其中HRG-驱动ErbB3信号传导尤其流行的病症。
此外，在从参与在EGFR野生型NSCLC(MM-121-01-101)中的塞里班土单抗的研究的患者获得的预治疗穿刺活检中使用RNA原位杂交(RNA-ISH)检验(同样根据PCT/US2014/072594)评定HRG表达。总体上，54％的样本评分1+(即，1到3个点/细胞(在20到40X放大下可见)或更高(图5A)。此外，延伸分析并且分析附加53种存档病变和活检，其从Cureline公司(加利福尼亚州旧金山(San Francisco,CA))取得(图5B)。与在MM-121-01-101肺研究中的发现相当，发现通过RNA-ISH具有>1+评分的HRG mRNA的发病率在44％到54％之间，并且与由于添加塞里班土单抗的提高的PFS相关。
实例4：测定与多西他赛或培美曲塞组合的塞里班土单抗剂量
群体药物代谢动力学(PK)分析支持使用对于塞里班土单抗的固定给药方案。
通过模拟分析：为了评估理想给药方案，群体分析用于估计药物动力学参数的点估计值和变化性，并且用于评估变化性的来源，包括其与体重的关系。所得估计值用于比较固定给药和基于体重的给药方案。对于固定给药策略，相当的剂量通过假设基于体重的剂量乘以在群体中的体重的中值(72kg)来模拟，四舍五入成接下来500mg(小瓶大小)。模拟结果示出在固定给药和基于体重的给药方案两者之间相当的变化，表明在基于体重的给药的情况下降低PK变化无益处(对于10mg/kg等效的剂量方案，预测较高的浓度，仅由于舍入成接下来500mg)。举例来说，20mg/kg Q2W的基于体重的给药和相对应的1.5g Q2W的固定剂量具有相当的最大、最小和平均稳态浓度水平和变化。此结果可因此解释提高的清除率小于与体重成比例(即，在log10的清除率和体重之间的估计比例为0.203)。此比例产生通过基于体重的方案剂量过度给药的较高重量患者(这假设在log10的清除率和体重之间的比例常数为一)。
通过以不同剂量时间间隔比较模拟药代动力学(平均和最小浓度)进行的模拟研究指示每3周方案为理想的。3g Q3W的剂量方案预测具有：1)相当的最大浓度(Cmax)为40mg/kg Q3W；2)相当的最小浓度(Cmin)为20mg/kg Q2W；和3)在20mg/kg Q2W(在先前NSCLC研究中研究的剂量)和20mg/kg Q1W(在先前卵巢癌和乳癌研究中研究的剂量)之间的平均稳态浓度。因此，此模拟研究表明3g Q3W的塞里班土单抗剂量方案应改善顺从性和便利性，同时将药物代谢动力学水平维持在从先前研究有效塞里班土单抗剂量观察到的暴露的界限内(40mg/kg负载+20mg/kg Q1W或+20mg/kg Q2W)。为了评估负载剂量的贡献，在有负载剂量和无负载剂量的情况下比较模拟剂量方案的浓度轨迹。负载剂量限于3g的最大值(对于40mg/kg的相对应的固定剂量)。结果示出在具有和没有负载剂量的情况下相当的药代动力学，并因此支持在没有负载剂量的情况下的方案。
实验：使用来自已用塞里班土单抗治疗的499个患者的群体药物代谢动力学分析评估塞里班土单抗的药代动力学。分析来自塞里班土单抗的组合I期和II期研究的4925个数据点。这些药物代谢动力学数据使用二室模型描述，其中估计的参数在表1中提供。共变量选择评估在基线共变量(性别、人种、年龄、体重、预期剂量和研究/适应症)和分布体积和清除率之间的可能关系。结果指示在体重、性别和清除率之间的显著关系，其中最终参数估计在表1中提供。模型假设在清除率的log(CL)和体重之间的成比例关系，并且获得0.203的估计的比例常数。在存在在体重和清除率之间的关系的情况下，观察到在体积(V)和体重(WT)之间无显著关系。
表1：来自塞里班土单抗的群体PK分析的最终参数估计值
为了评估基于体重的给药的益处，通过比较在基于体重的和固定剂量方案的情况下的药代动力学进行模拟研究。来自499个患者中的每个的PK参数的事后估计值用于模拟中。通过舍入到最接近的500mg剂量单位选来择用于固定给药方案的模拟剂量。模拟结果示出在固定给药和基于体重的给药方案两者之间相当的变化，表明在基于体重的给药的情况下降低PK变化无益处(图6A到6C)。举例来说，20mg/kg Q2W的基于体重的给药和相对应的1.5g Q2W的固定剂量具有相当的最大、最小和平均稳态浓度水平和变化。结果可解释为在CL的log和体重之间的估计比例为0.203，并且因此基于体重的方案(假设在CL的log和体重之间的比例常数为一)将趋于过度给药较高体重患者。为了评估用于改善的顺从性和简单性的塞里班土单抗给药方案的优化，通过不同剂量时间间隔比较模拟药代动力学(平均和最小浓度)进行模拟研究。结果示出将给药频率优化成每3周一次的可能性。预测3000mgQ3W的剂量方案具有：1)相当的最大浓度(Cmax)为40mg/kg Q3W，先前用作用于基于体重和每周塞里班土单抗给药方案的负载剂量的剂量水平；2)相当的最小浓度(Cmin)为20mg/kgQ2W，其为在与100mg埃罗替尼组合的NSCLC中用于先前塞里班土单抗研究的剂量；和3)在20mg/kg Q2W和20mg/kg Q1W中间的平均稳态浓度，其为在与化疗组合的40mg/kg负载剂量之后用于塞里班土单抗的先前研究普通剂量。因此，此模拟研究表明3000mg Q3W的塞里班土单抗剂量方案具有改善顺从性同时将药物代谢动力学水平维持在从先前研究的塞里班土单抗剂量观察到的暴露的界限内(40mg/kg负载+20mg/kg Q1W或+20mg/kg Q2W)的可能性。此外，当塞里班土单抗与标准剂量的培美曲塞、太平洋紫杉醇或卡巴他赛共投予时，未识别出MTD。在这些研究中，塞里班土单抗以作为负载剂量的40mg/kg与全剂量的化疗剂(培美曲塞、太平洋紫杉醇或卡巴他赛)共投予，随后20mg/kg的每周剂量。40mg/kg的负载剂量等于在平均体重75kg的患者中3000mg。因而，累积塞里班土单抗剂量建议用于此研究，3000mg塞里班土单抗Q3W作为固定剂量，不超过先前测试的用于与培美曲塞组合的塞里班土单抗的剂量方案。
因此，塞里班土单抗将与用在下文研究中概述的化疗方案同步在每个21天周期的第1天以3g/3000mg的固定剂量投予。
实例5：用于治疗NSCLC的研究设计
本研究为患有在不多于两种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法之后进展的NSCLC的成年患者中的随机、开放标示、国际、多中心、II期研究，其中一种系统性疗法必须已经为基于铂的双重疗法。
在签名知情同意和初始合格标准的评估之后，所有患者将向中心实验室机构提供组织样本(其满足如在研究实验指南中概述的收集和处理的要求)用于HRG测试。重要的是在获取组织样本和筛选用于此研究的日期之间不投予系统性疗法，以便精确评估患者的HRG状态。如果未得到足够组织，那么患者应进行针抽吸(FNA)或穿刺活检(CNB)以获得对于HRG测试的必需组织。对于这些程序，要求研究员选择容易可获得肿瘤病变以最小化与组织的收集相关联的任何可能风险。作为普通准则，如果穿刺活检或FNA的所选择程序位置在完成程序的机构具有>2％的确立的严重并发症比率，那么这视为高风险程序并且应避免。一旦在中心实验室接收组织样本，研究性部位将在7天内告知结果。患有阳性HRG状态的患者将符合干预研究群体的条件。患有示出对于HRG无染色的肿瘤的患者将不继续进一步筛选程序，并且将符合用于如下文概述的观测组的条件。
观测群组
将收集基线数据，包括人口统计资料、疾病特征和先前治疗。此外，接收关于后续抗癌疗法的数据并且将收集OS。患者自由参与任何研究并且寻求任何合适的护理。
干预群组
到所有筛选程序已经完成并且确定治疗随机分组合格(HRG阳性，干预群组)的时候，研究员必须基于当前呈递和病史选择最适合于每个患者的化疗主结构(多西他赛或培美曲塞)。患者将使用交互的万维网应答系统(IWRS)以2:1比率(实验组对比较剂组)的随机分组。随机分组将基于化疗主结构(多西他赛或培美曲塞)和用于局部晚期或转移性疾病的之前系统性疗法的数量(1或2)分级。在干预群组内患者将被指派到组A或组B：
干预组A(实验组)：
塞里班土单抗：在每个21天周期的第1天3000mg的固定剂量(12×10.1mL小瓶；6×20mL小瓶)静脉内(IV)
多西他赛：在每个21天周期的第1天75mg/m2IV
或
塞里班土单抗：在每个21天周期的第1天3000mg的固定剂量(12×10.1mL小瓶；6×20mL小瓶)IV
培美曲塞：在每个21天周期的第1天500mg/m2IV
干预组B(比较剂组)：
多西他赛：在每个21天周期的第1天75mg/m2IV
或
培美曲塞：在每个21天周期的第1天500mg/m2IV
治疗必须在随机分组之后7天内开始。期望治疗患者直到研究员-评定进行性疾病或不可接受的毒性。将测量肿瘤评定并且每6周(+/-1周)由本地放射学家记录，并且使用RECIST指南(版本1.1)评估。所有患者，包括出于除RECIST 1.1评定的进行性疾病的原因之外停用治疗的任何患者，应在治疗终止之后具有附加扫描6周(+/-1周)。此外，将进行扫描的独立中心检查以支持第二功效目标。出于此目的，在干预群组中的患者的所有图像将提交到中心成像机构，并且将由独立审阅人根据成像章程(Imaging Charter)评定。在患者停用治疗之后，将收集存活率信息和关于后续疗法的信息直到死亡或研究关闭，无论哪个首先出现。
对于塞里班土单抗+培美曲塞的组合已确立安全性，并且塞里班土单抗已与紫杉烷(太平洋紫杉醇和卡巴他赛)在不达到最大耐受剂量(MTD)的情况下以标准剂量组合投予。然而，因为无数据可用于塞里班土单抗和多西他赛的组合，所以入选此主结构将在第十二个患者已随机分组到多西他赛或塞里班土单抗+多西他赛并且完成一个全周期治疗之后暂停，两组出来的安全数据将由研究员、医疗监测员和来自发起者的代表审查。附加输入可在继续入选之前从DMC聚集。DMC将在季度基础上根据DMC章程继续监测安全数据。
纳入标准
为纳入在试验中，所有患者将具有/为：细胞学上或组织学上确认的NSCLC，具有任一转移性疾病(阶段IV)；未经受治愈目的的手术的阶段IIIB疾病；在最后一个系统性疗法之后通过放射评定记录的疾病进展或复发性疾病的证据；接收一个之前基于铂的方案用于处理原发性或复发性疾病；根据研究员的判断，临床上符合每三周一次的预期化疗、多西他赛或培美曲塞的条件；可获得的最近肿瘤试样，在最近疗法完成之后收集；经受穿刺活检或细针抽吸的病变；大于或等于十八岁的年龄；和能够提供知情同意或具有能够如此做的法律代表性。为被包括在干预群组中，患者将具有/为对调蛋白的阳性原位杂交(ISH)测试具有≥1+的评分，如通过集中测试测定；根据RECIST v1.1可测量的疾病；0或1的ECOG性能表现状态(PS)；没有临床上显著异常的筛选ECG；足够骨髓储留，如通过ANC>1,500/μl、薄片计数>100,000/μl和血红蛋白>9g/dL证明；足够肾功能，如对于接收多西他赛的患者，通过血清/血浆肌酸酐<1.5×ULN，并且对于接收培美曲塞的患者，肌酸酐清除率≥45mL/min证明；对于接收培美曲塞的患者：天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(如果存在肝癌转移，那么≤5×ULN为可接受)；对于接收多西他赛的患者：天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤1.5×ULN，碱性磷酸酶(AP)<2.5ULN，并且血清/血浆总共胆红素在正常机构界限值内。生育可能性的女性以及可育男性和其伴侣必须愿意放弃性交，或在研究期间使用有效形式的避孕(一种有效形式的避孕为口服避孕药或双阻隔方法)，并且在(一个或多个)研究药物的最后一个剂量之后持续90天或更久，如根据多西他赛/培美曲塞的标示要求或机构指南。
排除标准
患者将满足上文所列的所有纳入标准并且没有以下排除标准：
a)已知退行性淋巴瘤激酶(ALK)基因重组或存在EGFR基因的外显子19缺失或外显子21(L858R)取代
b)怀孕或哺乳期
c)之前放疗到>25％的带有骨髓的区域
d)接收>2个用于局部晚期疾病的之前系统性抗癌药物方案
·在用于阶段IIIB或阶段IV疾病的一线治疗之后用培美曲塞的维持疗法计为一个治疗线
e)已接收用于晚期/转移性疾病之前多西他的赛患者不符合含多西他赛化疗主结构的条件
f)已接收用于晚期/转移性疾病的之前培美曲塞维持治疗的患者不符合含培美曲塞的化疗主结构的条件
g)接收包括以下的其它最近抗肿瘤疗法：
·在本研究中的给药的第一安排日之前的28天或5个半衰期(无论哪个更短)内投予研究性疗法
·在本研究中的第一安排剂量之前14天内放射或其它标准系统性疗法，此外(若需要)包括用于解除来自这类放射的任何实际或预期毒性的时间范围
h)CTCAE等级3或更高外周神经病
i)在给药第一天之前，在筛选未分辨的就诊期间存在不可解释的>38.5℃发热。如果发热和活跃感染在随机分组之前已分辨，那么患者将符合条件。在研究员的断定下，具有肿瘤发热的患者可入选。
j)需要类固醇的症状性CNS癌转移或CNS癌转移
k)使用对于患者视为多西他赛主结构的强CYP3A4抑制剂。
l)需要系统性疗法的任何其它活跃恶性肿瘤
m)已知对MM-121的组分中的任一种过敏或对完全人类单克隆抗体的先前过敏反应
n)对多西他赛或培美曲塞严重过敏反应的病史
o)已知对聚山梨醇酯80或精氨酸过敏
p)临床上显著心脏疾病，包括：症状性充血性心脏衰竭、不稳定心绞痛、在规划的第一剂量的1年月数内急性心肌梗塞或需要疗法的不稳定心律不整(包括扭转型心动过速)。
q)需要IV抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂的不受控感染，已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或活跃B或C感染。
r)出于任何其它原因，如研究员认为的不是参与此临床研究的适当候选员的患者。
实例6：在卵巢癌小鼠异种移植模型中，塞里班土单抗和化学治疗剂的共投予消除HRG-介导的对所述化学治疗剂的耐受性。
使用作为在nu/nu裸Crl:NU-Foxn1nu小鼠中异种移植植入的人类卵巢上皮癌瘤OVCAR8细胞(NCI)评估在荷瘤小鼠中塞里班土单抗和化疗剂(例如伊立替康、吉西他滨或太平洋紫杉醇)单独(即，如单一疗法)或组合的抗肿瘤功效。在这些异种移植研究中，小鼠从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)获得。小鼠容纳于在气候控制的房间中的单独地供氧聚碳酸酯笼子(IVC)组中并且自由获取食物和酸化水。8×106个细胞/小鼠的细胞悬浮液，1:1混合在降低的成长因子MatrigelTM(碧迪生物科学公司(BD Biosciences)，目录号354230)中，并且PBS通过皮下注射植入雌性4到5周龄nu/nu裸Crl:NU-Foxn1nu小鼠的左侧腹。在随机分组之前，允许肿瘤在大小上达到250mm3。
组合疗法研究
执行组合疗法研究以展现固定剂量的塞里班土单抗、伊立替康HCl、吉西他滨和太平洋紫杉醇的多种组合的作用。
小鼠如上随机分组到每组10个小鼠的8组。五组单独用腹膜内剂量的单一药治疗，如下：(1)塞里班土单抗(300μg Q3D)，(2)伊立替康HCl(6.25mg/kg Q7D)，(3)吉西他滨(25mg/kg Q7D)，(4)太平洋紫杉醇(10mg kg Q7D)，或(5)单独PBS(Q3D)(对照)。三组用(1)塞里班土单抗和太平洋紫杉醇，(2)塞里班土单抗和伊立替康HCl和(3)塞里班土单抗和吉西他滨的组合疗法治疗，其中剂量在上文描述。治疗继续三周。每周测量肿瘤两次并且计算肿瘤体积。
如图7A到7C(塞里班土单抗(在图中“MM-121”)小鼠剂量；300μg Q3D)所示，在此卵巢癌模型中，作为单一药剂的塞里班土单抗以剂量依赖性方式显著遏制体内肿瘤生长。此外，虽然仅伊立替康HCl、吉西他滨和太平洋紫杉醇各自单独抑制体内肿瘤生长，但是如与用各独药剂中的每种观察到的肿瘤生长抑制相比，用塞里班土单抗和太平洋紫杉醇(图7A)、伊立替康HCl(图7B)或吉西他滨(图7C)的组合治疗呈现对肿瘤生长抑制的附加作用。
尾注
虽然已结合其具体实施例描述了本发明，但是应理解，能够另外修改，并且本申请旨在涵盖一般来说根据本发明的原理的本发明的任何变化形式、用途或改编，并且包括在本发明所说领域内已知或惯用实践内出现的并且可应用于在本文中阐述的主要特征的与本公开的这类偏离。在本文中参考的每个和每一个US、国际或其它专利或专利申请或公开的公开内容在此以全文引用的方式并入本文中。
序列汇总

Claims (20)

1.一种治疗患有调蛋白(HRG)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的方法，所述方法包括在21天治疗周期的第1天向所述患者给予由以下组成的抗肿瘤疗法一次：
i.3000mg剂量的塞里班土单抗；和
ii.75mg/m2剂量的多西他赛，
以治疗所述患者的所述NSCLC。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对于HRG mRNA为阳性，如通过RNA原位杂交(RNA-ISH)所测量，其中所述HRG RNA-ISH产生≥1+的评分。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对于HRG为阳性，如通过定量RT-PCR所测量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者经历过至少一种失败的针对局部晚期和/或转移性NSCLC的系统性疗法。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在用不多于三种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，所述系统性疗法中的一种包含基于铂的治疗方案。
6.根据权利要求1所述的方法，其中多西他赛在给予塞里班土单抗之前至少30分钟共同给予。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗肿瘤疗法静脉内给予。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗产生选自以下的至少一个治疗效果：肿瘤大小的减小、癌转移的降低、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、整体应答率的提高或病理性完全应答。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述NSCLC为EGFR野生型。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述NSCLC为鳞状细胞癌。
11.一种治疗患有HRG阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的方法，所述方法包括在21天治疗周期的第1天向所述患者给予由以下组成的抗肿瘤疗法一次：
i.3000mg剂量的塞里班土单抗；和
ii.500mg/m2剂量的培美曲塞，
以治疗所述患者的所述NSCLC。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤对于HRG mRNA为阳性，如通过RNA原位杂交(RNA-ISH)所测量，其中所述HRG RNA-ISH产生≥1+的评分。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述癌症对于HRG为阳性，如通过定量RT-PCR所测量。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者经历过至少一种失败的用于局部晚期和/或转移性NSCLC的系统性疗法。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者在用不多于两种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，所述系统性疗法中的一种包含基于铂的治疗方案。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述培美曲塞在给予塞里班土单抗之前至少30分钟共同给予。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗产生选自以下的至少一个治疗效果：肿瘤大小的减小、癌转移的降低、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、整体应答率的提高或病理性完全应答。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述NSCLC为EGFR野生型。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述NSCLC为鳞状细胞癌。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗肿瘤疗法静脉内给予。
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