CN110215460A - 一种抗肿瘤的联用组合药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤的联用组合药物。所述联用组合药物为金诺芬和塞来昔布。本发明研究结果显示，塞来昔布能显著提高金诺芬的抗肿瘤作用，并进行了多角度、多层次的验证研究。同时本发明还进一步阐明了金诺芬和塞来昔布的协同作用机理，应用基础理论扎实。基于此，本发明首次提出了一种基于金诺芬和塞来昔布药物联用的肿瘤治疗新药物策略，将推动金诺芬和塞来昔布在肿瘤临床治疗中的应用，可大大缩短药物发现到临床转化的时间，具有重要意义。

Description

一种抗肿瘤的联用组合药物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种抗肿瘤的联用组合药物。
背景技术
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常，对人类生存构成最严重的威胁。如结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是目前较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全世界范围内分列男、女性肿瘤患者的第3、2位。截至2014年，我国CRC的发病率已跃居第3位，且死亡率上升至第5位。对人类健康具有严重的威胁，随着我国经济实力的提高和国民生活水平的日益改善，使其发病率成逐年升高趋势。
到目前为止，对人类肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗及靶向治疗。随着生物医学的不断发展，化疗药物以及靶向治疗的不断研发，癌症病人的生存率在不断提升。但是现有药物治疗效果不稳定，易产生肿瘤耐药性，且对正常组织和免疫系统也有杀伤作用，往往会出现由免疫抑制降低导致的白细胞、血小板降低及消化系统的食欲不振、恶心呕吐等毒副作用。因此寻找有效的、不良反应小的、作用明确以及联合用药治疗策略是医药界研究的热点。联合用药，通过药物联用以降低单药用药剂量，同时由于药物作用机制各异，是一种克服耐药并降低毒副反应的有效方式，广泛应用于临床。但是联合用药的方案选择是非常不容易的。
金诺芬(Auranofin，AF)是一种金类衍生物，1985年被批准用于风湿性关节炎的治疗。近来研究发现金诺芬对多种肿瘤细胞，如卵巢癌细胞，血液性肿瘤细胞，肺癌细胞和肺Lewis肉瘤细胞，肝癌细胞和胶质母细胞瘤细胞，都具有细胞毒作用。但是金诺芬单用体内抗肿瘤效果不明显，不足以用于临床治疗，极需提高其疗效的方法。因此，寻找能与金诺芬联合用药的方案具有很大的应用价值。如专利CN201811086917.2中针对肝癌的防治，公开了金诺芬与索拉菲尼联用的方案，可显著提高索拉菲尼对肝癌的疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤药物的不足，提供一种治疗肿瘤的联用组合新药，即金诺芬和塞来昔布联用。该联用药物对结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病和淋巴瘤多种肿瘤的疗效得到显著的提升，发挥了明显的协同增效作用，且毒副作用小。
本发明的目的是提供金诺芬和塞来昔布联用在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明另一目的是提供一种抗肿瘤的联用组合药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明经过大量的研究探索，找到了增强金诺芬抗肿瘤作用的FDA已获批的药物，即塞来昔布。研究结果显示，塞来昔布(CE)能提高金诺芬的抗肿瘤作用，通过MTS细胞毒性分析、克隆形成对药物联用效果进行评估，并通过CI值确定其协同作用。同时构建DLD1结直肠癌裸鼠模型，比较动物体内金诺芬与塞来昔布单用及联用抗肿瘤作用差异，药物联用所产生的协同作用大大提高了单独药物对结直肠癌的抑制作用，且不会引起明显的毒副作用，两者协同作用得到体内外验证。基于此，本发明进一步阐明金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)的协同作用机理，通过redox western blot和ROS研究发现，金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)联用能有效的破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而发挥协同抗肿瘤作用。
因此，金诺芬和塞来昔布联用在制备抗肿瘤药物方面的应用，应在本发明的保护范围之内。
其中优选地，所述肿瘤为结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病或淋巴瘤。
优选地，金诺芬和塞来昔布的质量比为1～20：1。
更优选地，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～6：1。
基于此，一种含有金诺芬和塞来昔布的抗肿瘤联用组合药物，也应在本发明的保护范围之内。
优选地，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～20：1。
更优选地，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～6：1。
另外，所述药物可制成口服片剂或口服胶囊。
本发明采用MTS方法及Calcusyn软件计算CI值，结果显示在多种肿瘤细胞类型中，相比单独给AF和塞来昔布，AF与塞来昔布体外联用具有协抗肿瘤作用；采用单用、联用不同时间后撤药，观察DLD1细胞克隆形成，进一步发现塞来昔布可以协助AF在短期内完全杀灭肿瘤细胞。通过建立裸鼠DLD-1皮下成瘤模型确定动物体内AF与塞来昔布联用组，较单药组，具有更显著的体内抗肿瘤作用。最后，通过redox western blot检测和ROS研究发现金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)联用能有效的破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡。不仅从体内外验证AF与塞来昔布联用均具有明显的协同抗肿瘤作用，重要的是，阐明了两者协同抗肿瘤作用的机制，应用基础理论扎实。基于此，金诺芬(AF)和塞来昔布(CE)联用可作为一种新的抗肿瘤药物联用组合进行开发。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次提出了一种基于金诺芬和塞来昔布药物联用的新策略，并阐明其作用机制，将推动金诺芬和塞来昔布在肿瘤临床治疗中的应用，具有重要意义。
众所周知，药物研究从化合物分子到真正走上临床平均需8-10年的时间，且需要大量的人力物力支持，时间成本和经济成本巨大。本发明的方案可实现“老药新用”，可大大缩短药物发现到临床转化的时间。
附图说明
图1：药物筛选图；红色箭头标注的为塞来昔布。
图2：塞来昔布协同金诺芬发挥抗肿瘤活性及其CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
图3：塞来昔布协同金诺芬发挥抗肿瘤活性及其CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
图4：塞来昔布协同金诺芬发挥抗肿瘤活性及其CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
图5：塞来昔布协同金诺芬发挥抗肿瘤活性及其CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
图6：克隆形成图。
图7：金诺芬和塞来昔布联用在小鼠体内抑制肿瘤生长。
图8：金诺芬和塞来昔布联用破坏氧化还原平衡。
图9：金诺芬和塞来昔布联用引起ROS升高。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1药物筛选
本发明通过大量的研究探索，以结直肠癌细胞株DLD1为实验对象进行体外实验，以细胞存活率为指标，寻找能协同增强金诺芬抗肿瘤作用的FDA已获批药物。
具体步骤如下：
1、稀释FDA获批的药物库10μL药液+90μL DMSO，分装于96孔板，终浓度为100uM的母液，保存于-20度保存备用.
2、AF(Cayman公司)采用DMSO配制为浓度为20uM，分装于96孔板，每孔200μL，置于-20度保存备用。
3、收集对数生长期的DLD1细胞(ATCC)，96孔板铺板，2500/孔，180μL细胞液。
4、孵育培养24小时后，加药，联用组为10μL药库稀释液+10μL AF，药库单药组为10μL药液+10μL 1640培养基，AF单药组为10μL AF药液+10μL 1640培养基，空白对照组为20μL1640培养基，以200μL不含细胞的1640培养基孔作为调零孔。
5、加药后孵育培养72小时，每孔加入20ulMTS。
6、孵育3小时后，酶标仪490nm检测。
7、运用excel处理数据，计算联用与单药作用后的细胞存活率。
8、选定联用存活率低于单用60％为基准，且对细胞有明显抑制作用的联用药物，认为联用后具有显著的协同作用且国内原料药来源丰富，得到符合条件的药物十几种，见图1。
实施例2：AF与塞来昔布对不同类型肿瘤细胞体外抗肿瘤联用作用
进一步运用MTS方法，在多种肿瘤细胞株上，如肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤等，将AF与塞来昔布(MCE公司)进行联用，对比单用与联用的体外抗肿瘤作用。利用Calcusyn软件，AF选定2个浓度，celecoxib选取5-6个浓度，计算CI值。
具体操作如下：
1、接种细胞：将细胞(ATCC)以2000-4000个/孔/100μL的密度接种于96孔板中。
2、次日待细胞贴壁后，将药物用新鲜培养基稀释后，每孔100μL加入上述已加细胞的培养板中，联用组为50μL AF+50μL塞来昔布，AF单药组为50μL AF+50μL培养基，塞来昔布单药组为50μL塞来昔布+50μL培养基，每个浓度至少设三个复孔以减少实验误差。另设对照组(加细胞不加药)和空白组(不加细胞也不加药，仅含培养基)。
3、37℃，5％CO2的孵箱内孵育72h。
4、第四天，加入溶解的MTS工作液(20μL/孔)，继续孵育3h。
5、酶标仪检测每孔OD值，波长490nm。
6、根据OD值读数，计算细胞的存活率，并使用Grapad Prism 6计算IC50。
7、利用Calcusyn软件，AF选定2个浓度，塞来昔布celecoxib选取5-6个浓度，计算CI值。
结果显示，AF与塞来昔布在多种不同类型肿瘤细胞上均有较强的协同作用，尤其是结直肠癌细胞株上协同作用明显。同时结果也显示，对于不同肿瘤细胞类型比例不同，协同作用不同。见图2-5。
实施例3：采用克隆形成方法，在结直肠癌细胞株DLD1上，比较AF与塞来昔布联用作用不同时间的抗肿瘤作用
具体操作如下：
1、400个/孔DLD1细胞接种于6孔板中，1800μL培养液混匀，每组设3个复孔
2、次日待细胞贴壁后,将药物用新鲜培养基稀释后，每孔200μL加入上述已加细胞的培养板中。联用组为100μL AF+100μL celecoxib,单药为100μL药液+100μL培养基，对照组为200μL培养基。给药组分别设置给药作用时间为24h；36h；48h及10天。
3、置37℃，5％CO2条件下连续培养，24h；36h；48h组分别在培养相应时间后更换新鲜培养基。
4、10天后，克隆长至直径1-2mm时，终止培养。弃上清，用PBS洗2次。
5、每孔加入甲醇2mL，固定15分钟。
6、去除固定液，0.5mL结晶紫染液染色15分钟。
7、清水洗去染色液，室温晾干。
8、拍照并计数(每孔克隆数)。
结果显示，单用AF短时间用药撤药后(24h、36h、48h)，不能完全抑制细胞增殖，而联用组撤药后，仍能发挥抗肿瘤作用，继而完全抑制肿瘤细胞增殖，如图6。
实施例4：动物模型试验
构建DLD1结直肠癌裸鼠模型，研究动物体内AF与塞来昔布联用抗肿瘤作用，具体操作如下：
1、收集生长状态良好的DLD1细胞，培养基重悬细胞并计数，置于冰上。
2、将细胞混匀，向体重18g-20g BALB/c雌性裸鼠(购自北京维通利华实验动物有限责任公司)腋下注射2×106/200μL的DLD1细胞。
3、待裸鼠皮下长出肿瘤5×5mm(约2周)，开始给药，给药体积不超过200μL。
4、实施组别分别为：
溶媒组；AF-10mg/kg组；celecoxib-20mg/kg组；celecoxib-60mg/kg组；AF10-mg/kg+celecoxib-20mg/kg组；AF-10mg/kg+celecoxib-60mg/kg组。
其中AF用DMSO配制成200mg/ml的母液，塞来昔布用DMSO配制成1000mg/ml的母液；吸取一定量的母液，用橄榄油稀释配制成相应的给药溶液。给药频率为一天一次，灌胃，一周5次。
5、使用游标卡尺测量肿瘤大小，3次/周。记录肿瘤的长度(L)和宽度(W)，肿瘤大小可计算为肿瘤体积＝(L×W2)/2。
6、根据裸鼠的肿瘤大小绘制肿瘤生长曲线。
7、处死裸鼠并将肿瘤取出，计算肿瘤重量，作统计分析。
结果显示，AF与塞来昔布联用组明显抑制肿瘤生长，如图7。
实施例5：Redox western blot检测Trx2的氧化还原状态
试验具体步骤如下：
1、设置AF、GE、AF+GE的处理组，同时设置无药物处理组为对照组，同时设置未用DTT或H2O2的空白对照组。
2、在适当时候(药物处理2h、6h、24h后)，收集细胞，每组细胞均分为还原状态细胞(加入终浓度为5mM DTT，即含血清培养基10ml+1M的DTT 50μl)及氧化状态细胞(加入终浓度为5mM H2O2，即无血清培养基78μl+8.8M的H2O2 10μl稀释为1M的工作液，1M的H2O2工作液50μl+无血清培养基10ml)，相应加入DTT及H2O2后，孵育30min。
3、取孵育好的细胞，离心，用3ml冰PBS洗涤。
4、预冷的10％TCA 1ml溶解细胞，冰上孵育30min.
5、12,000×g，4℃，离心5min.
6、小心吸去上清.
7、加入1ml 100％的丙酮，震荡混匀，冰上孵育30min.
8、12,000×g，4℃，离心5min.
9、小心吸去上清(丙酮).
10、加入100μl的衍生缓冲液(含AMS)，室温避光孵育3h。(为保证充分衍生，可用超声波清洗器，每隔一个小时超声裂解一次，每次5分钟)。
11、用MicroSpin G-25columns过滤。
12、收集过滤液，即为提取的总蛋白。
13、制胶(15％，非变性丙烯酰胺凝胶无SDS，SDS的量用水补齐，其他部分同丙烯酰胺凝胶的配制，用正常的含有SDS的聚丙烯酰胺凝胶)
14、上样(以免Protein marker中还原性物质的影响，不用marker)
15、电泳(用无SDS的电泳液正常的电泳缓冲液，含有SDS，电泳至溴酚蓝条带泳出胶外8min)。
16、转膜(40V，3h)。
17、封闭、敷抗体、曝光同普通WB。
结果显示，运用redox western blot检测金诺芬和塞来昔布单用不能引起Trx2发生从还原型到氧化型的转变，而在药物联用组中Trx2几乎全部以氧化型存在，说明金诺芬和塞来昔布单用不足以破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡而药物联用可以显著改变Trx2的氧化还原状态，见图8。
实施例6：采用DCFH-DA和Hydroethidine单染色法检测细胞内的活性氧自由基
具体实验步骤如下：
1、将细胞悬液按照一定的浓度加入6孔板或者12孔板中，每孔1-2×105个细胞，培养基2ml。
2、加药处理：贴壁细胞待其贴壁后，悬浮细胞可于铺板后加入所需浓度的药物。
3、药物处理结束后，加入终浓度为10μmol/L的DCFH-DA染液，37℃孵育40min，或者终浓度为50ng/ml的Hydroethidine染液，37℃孵育1h，并设置不染色的阴性细胞对照组。
4、染色结束后，收集细胞于流式管中，离心，弃培养基。
5、用PBS洗涤细胞2次，并用400μl PBS重悬细胞。
6、采用流式细胞仪，以阴性对照细胞调节电压后检测样品管。
结果显示，使用DCF-DA对药物处理后的肿瘤细胞进行染色，进行细胞内ROS研究，发现金诺芬和塞来昔布单用不能够引起ROS的累积，而药物联用可以显著升高胞内ROS水平，见图9。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.金诺芬和塞来昔布联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述肿瘤为结直肠癌、胰腺癌、肺癌、白血病或淋巴瘤。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～20：1。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～6：1。
5.一种抗肿瘤的联用组合药物，其特征在于，含有金诺芬和塞来昔布。
6.根据权利要求5所述药物，其特征在于，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～20：1。
7.根据权利要求6所述药物，其特征在于，金诺芬和塞来昔布的质量比为2～6：1。
8.根据权利要求5～7任一所述药物，其特征在于，药物剂型为口服片剂或口服胶囊。
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