CN101205206A - 硫普罗宁钾及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明具体涉及一种用于治疗急、慢性肝病的药物硫普罗宁钾以及制备方法和其在医药上的应用。将硫普罗宁制成钾盐，可增加肝病患者钾盐的补充，调整肝炎患者的电解质平衡紊乱。该制备方法为将硫普罗宁与含钾无机碱在有机溶剂中进行酸碱成盐反应，反应过程中辅以巯基保护基，反应结束在体系中加入沉淀剂进行沉淀析出，过滤、干燥，便可制得硫普罗宁钾。

Description

硫普罗宁钾及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及硫普罗宁的钾盐化合物及其制备方法和其在医药上的应用。

背景技术

硫普罗宁(英文名Tiopronin，化学名：巯基丙酰甘氨酸)为一种代谢改善解毒剂，其分子式：C5H9NO3S，分子量：163.19，结构式如下：

硫普罗宁主要用于急、慢性肝病的肝功能改善。目前市场上已有硫普罗宁的口服制剂，冻干粉针和水针注射剂。硫普罗宁呈强酸性，现有制剂多是将其配成中性使用。例如硫普罗宁冻干粉针剂均配以专用溶媒碳酸氢钠水溶液。临床使用时用碳酸氢钠水溶液将硫普罗宁溶解后注射使用。操作过程繁琐，且在使用过程中易染菌。亦有文献报道硫普罗宁在水相中由酸性被碱中和到中性的过程中很易分解产生大量的副产物，对人体造成伤害，增加了临床使用的危险性。

肝病患者并发低血钾症相当常见，严重肝病时低钾血症对病人威胁甚大，随病情加重，缺钾缺镁也更加严重，可成为致死的重要原因之一。因此本发明人研究将硫普罗宁在体外有机溶液中进行成盐反应，制备成硫普罗宁钾，既可以避免分解物进入体内或在体内产生分解物进而引起毒副反应，又可以增加肝病患者钾盐的补充，调整肝炎患者的电解质平衡紊乱。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于研究设计硫普罗宁的的钾盐化合物。

本发明提供了一种硫普罗宁的钾盐化合物——硫普罗宁钾。

本发明提供的硫普罗宁的钾盐化合物，具有以下分子结构式

分子式C₅H₈NO₃SK。

应当理解，本发明硫普罗宁钾在制备过程中，为保持特有晶型形状，会含有一定量的水分子，因此本发明硫普罗宁钾还包括其结晶水合物，其分子结构式如下：

分子式C₅H₈NO₃SK·xH₂O，其中x为每分子硫普罗宁钾所含结晶水的个数，x可以是整数，也可以是小数，x的取值范围为0.5～5。

本发明的另一个目的是增加肝病患者钾盐的补充，调整肝炎患者的电解质平衡紊乱。肝病患者并发低血钾症相当常见，严重肝病时低钾血症对病人威胁甚大，随病情加重，缺钾缺镁也更加严重，可成为致死的重要原因之一。肝病患者多采用注射、口服、肛注氯化钾的方法补充流失的钾盐。肝病患者发生低血钾的主要原因为：(1)总热量摄入不足；(2)长期食欲不振；(3)肝病腹水时，常伴有继发性醛固酮增多症，尿钾排出增多，加之重症肝炎患者利尿剂的应用，更加重了钾的排泄；(4)应用高渗葡萄糖液也可加强利尿而造成排钾。

本发明另一个目的是提供一种制备硫普罗宁钾的方法，该方法具有简便、成本低廉、质量稳定等特点。

本发明的硫普罗宁钾是由硫普罗宁与含钾无机碱(如氢氧化钾，碳酸氢钾等)在有机溶剂(如甲醇或乙醇等)中酸碱成盐，假如乙酸乙脂、丙酮或三氯甲烷等沉淀剂析出，便可制得硫普罗宁钾；其中可以选择性地辅以巯基保护剂。

本发明的硫普罗宁钾的制备方法具体包括下列步骤：

1.称取硫普罗宁，加入有机溶剂中，加入巯基保护剂搅拌。

2.称取含钾无机碱加入有机溶剂中；

3.搅拌下反应，然后，将反应瓶移入水浴中，搅拌1小时。抽滤，滤液加入沉淀剂，充分振摇，使混合均匀；

4.待反应液中出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼干燥，得硫普罗宁钾。

本发明又一个目的是将本发明的硫普罗宁钾作为原料药，用于制备药剂学上的口服制剂、注射剂，以供临床上使用。

本发明所提供的硫普罗宁钾具有纯度高、稳定性好、药用效果佳等特点，相比硫普罗宁而言，通过补充肝病患者一定量的钾盐可以预防并调整肝病患者的电解质平衡，应具有更好的治疗效果。本发明所提供的硫普罗宁钾是一种理想的原料药，以本发明硫普罗宁钾为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，按本领域已知方法制备，可用于制备药剂学上使用的片剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂等，以满足临床使用上的各种需要。

具体实施方式

通过下面的实施例来对硫普罗宁钾作进一步的具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例一.硫普罗宁钾及其制备方法

称取硫普罗宁99.88g(0.612mol)，置于三口烧瓶中，加入280ml分析纯甲醇，15℃水浴，加入巯基保护剂2-巯基乙醇1.0g，搅拌20分钟。称取NaOH28.02g，分4次加入甲醇液中(每次加入7g)，每次间隔1.5小时；第4次加入NaOH后，继续在15℃水浴中搅拌下反应1小时。然后，将反应瓶移入25℃水浴中，搅拌1小时。抽滤，滤液加入800ml乙酸乙脂中，充分振摇，使混合均匀；待反应液中出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼于80℃干燥，得硫普罗宁钾87.71g，收率71.20％。

元素分析结果(％)：C29.69，H3.98，N6.81，K19.38，理论值(％)：C29.83，H4.01，N6.96，K19.42，元素分析值与理论值一致。

核磁共振分析H¹-NMRδ(ppm)(400MHZ，DMSO)：1.30(3H，双重峰)，2.47(1H，双重峰)，3.38(2H，双重峰)，3.58(1H，多重峰)，7.61(1H，单峰)。

实施例二.硫普罗宁钾结晶水合物及其制备方法

取硫普罗宁99.92g(0.612mol)，置于三口烧瓶中，加入200ml分析纯异丁醇，15℃水浴，搅拌20分钟。称取2-乙基己醇钾118g，分4次加入异丁醇液中(每次加入29.5g)，每次间隔1.5小时；第4次加入2-乙基己醇钾后，继续在15℃水浴中搅拌下反应1小时。然后，将反应瓶移入25℃水浴中，搅拌1小时。抽滤，滤液加入800ml水，充分振摇，使混合均匀；待反应液中出现大量白色沉淀，抽滤，滤饼采用真空干燥法，60℃干燥5小时，得类白色固体96.53g，收率71.92％。经热失重和差热分析含有一分子结晶水，即为硫普罗宁钾一水合物，分子式C₅H₈NO₃SK·H₂O，元素分析结果(％)：C27.35，H4.52，N6.34，K17.79，理论值(％)：C27.38，H4.60，N6.39，K17.83，元素分析值与理论值一致。

核磁共振分析H¹-NMR谱与实施例一相同。

实施例三.硫普罗宁钾片剂的制备

取实施例一中制备的硫普罗宁钾123克，加入适量载体辅料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁等)，湿法制粒、烘干、用压片机压片，每片规格100mg(以硫普罗宁计算)，供口服使用。

实施例四.硫普罗宁钾胶囊的制备

取实施例一中制备的硫普罗宁钾123克，加入适量载体辅料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁等)，湿法制粒、烘干整粒后、装入空心胶囊中，每粒胶囊规格100mg(以硫普罗宁计算)，供口服使用。

实施例五.硫普罗宁钾肠溶片的制备

取实施例一中制备的硫普罗宁钾123克，加入适量载体辅料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁等)，湿法制粒、烘干、用压片机压片，每片规格100mg(以硫普罗宁计算)，肠溶包衣后，供口服使用。(肠溶包衣材料可选用卡乐康公司欧巴代OY-P-7171)

实施例六.硫普罗宁钾注射用冻干粉的制备

取实施例一中制备的硫普罗宁钾123克，采用甘露醇、乳糖等作为支撑剂，注射用水溶解后定容，除菌过滤，灌装至西林瓶中，冷冻干燥，即可制得硫普罗宁钾注射用冻干粉，每瓶含硫普罗宁钾100mg(以硫普罗宁计算)。

实施例七.硫普罗宁钾注射液的制备

取实施例一中制备的硫普罗宁钾123克，注射用水溶解，加入抗氧剂，螯合剂，缓冲剂调节pH为7.5后定容，除菌过滤，灌装安瓿瓶中，即可制得硫普罗宁钾注射液，每支含硫普罗宁钾100mg(以硫普罗宁计算)。

Claims (9)

1.一种硫普罗宁的钾盐化合物，其化学名称为N-(2-巯基丙酰基)甘氨酸钾，具有以下分子结构式：

2.根据权利要求1所述的硫普罗宁钾还包括其结晶水合物，其分子结构式如下

其中x为每分子硫普罗宁钾所含结晶水的个数，x为0.5～5的小数或整数。

3.一种制备硫普罗宁钾的方法，其特征在于该方法将硫普罗宁与含钾无机碱在有机溶剂中进行酸碱成盐反应，反应结束后加入沉淀剂进行沉淀析出，过滤、干燥，制得硫普罗宁钾。

4.根据权利要求3所述的硫普罗宁钾的制备方法，其特征在于硫普罗宁与含钾无机碱的反应过程中加入巯基保护剂。

5.根据权利要求4的方法，其中所用巯基保护剂选自2-巯基乙醇、乙二硫醇、二硫苏糖醇或苯酚中的一种或多种；其中硫普罗宁和巯基保护剂的重量比为10-1000∶1。

6.根据权利要求3所述的硫普罗宁钾的制备方法，其特征在于其中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇中的一种或多种，优选甲醇。

7.根据权利要求3所述的硫普罗宁钾的制备方法，其特征在于其中的含钾无机碱选自氢氧化钾，碳酸氢钾，碳酸钾，磷酸钾，乙酸钾，2-乙基己醇钾中的一种或多种，优选氢氧化钾；其中硫普罗宁和含钾无机碱的重量比为1-100∶1。

8.根据权利要求3所述的硫普罗宁钾的制备方法，其特征在于其中所用的沉淀剂选自乙酸乙脂、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、水中的一种或多种，优选乙酸乙脂。

9.权利要求1或2所述的硫普罗宁钾作为活性成份，用于制备治疗肝病的片剂、胶囊剂、溶液剂或注射剂。