CN101948485A - 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用，所述的富马酸替诺福韦酯α晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约7.1、约7.8、约8.1、约9.8、约10.5、约10.9、约11.6、约11.9、约13.7、约14.3、约14.7、约15.6、约16.1、约16.6、约16.8、约17.9、约18.4、约19.2、约20.4、约21.2、约21.6、约22.5、约22.7、约23.4、约24.3、约25.4和约26.4处有特征峰。本发明制得的富马酸替诺福韦酯α晶型，在溶出度方面要明显优于以往晶型，能够更好的被人体吸收。并且，本发明制备方法简单，适于工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦酯((R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐)的新晶型以及此新晶型的制备方法和其在药用制剂方面的应用。
二、背景技术
富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，其结构如式(I)所示，是由美国Glead Sciences公司研发，2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007年11月第58届美国肝病研究协会年会和2008-04第43届欧洲肝病年会上，关于替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎CHB的报道引起了广泛的关注。
富马酸替诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物，于2001年被美国食品与药品管理局(FDA)批准治疗HIV感染。它在体内水解后得到药用成分替诺福韦(结构如式(III)所示)。它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，因此很有希望成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。TDF是替诺福韦(tenofovir)的前药，是一个新型的无环核苷(酸)类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。
目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转酶抑制剂之一。其突出的效果、良好的适用性和合适的剂量都使他成为一线最流行的治疗药物，并且目前已经被很多指南推荐为一线抗病毒治疗的较好核苷(酸)类逆转酶抑制剂使用。目前Viread(富马酸泰诺福韦二吡呋酯)已获得中国上市，用于治疗慢性乙肝。研究证实泰诺福韦治疗慢性乙肝的疗效明显高于阿德福韦。
根据中国专利CN98807435.4(美国吉里德科学公司)的报道中提到，双(POC)PMPA和富马酸1∶1的组合物，并且在专利中特别阐述了发明的晶型，此晶型的特征是用X-RAY和DSC以及红外光谱共同来表征。它的X-ray的特征峰通常在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4处。吉里德科学的DSC吸收峰在约118℃，起始处约116℃。吉里德科学晶型的IR红外光谱吸收带在约3224、3107-3052、2986-2939、1759、1678、1620、1269和1102cm-1。
另外，黑龙江加州国际投资咨询有限公司也申请了富马酸替诺福韦酯的两个晶型，其分别命名为A晶型和B晶型。详细数据在中国专利CN200710014625.3中有描述。其A\B晶型的特征参数主要如下：
晶型A：XRD特征峰以2θ角表达在约5.1、7.0、10.7、11.9、12.9、13.7、15.2、15.6、16.4、19.0、20.3、21.5、22.3、25.5、26.0、27.4、30.7和31.1处以及DSC差热吸收峰在约113.1℃；
晶型B：XRD特征峰以2θ角表达在约5.1、7.0、10.3、11.4、14.2、15.4、16.2、18.2、19.0、20.6、25.8和31.0处以及DSC差热吸收峰在约115.5℃。
三、发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种全新的富马酸替诺福韦酯晶型，我们将之命名为α晶型。新晶型基本不含水以及其他溶剂的结晶型态，并且此晶型可满足大规模合成或配置成治疗用制剂所需的性能。
本发明所述的富马酸替诺福韦酯α晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约7.1、约7.8、约8.1、约9.8、约10.5、约10.9、约11.6、约11.9、约13.7、约14.3、约14.7、约15.6、约16.1、约16.6、约16.8、约17.9、约18.4、约19.2、约20.4、约21.2、约21.6、约22.5、约22.7、约23.4、约24.3、约25.4和约26.4处有特征峰，偏差在±0.01以内。
进一步，所述的α晶型的差热分析图谱在约117.4℃有吸热峰。
进一步，所述的α晶型的红外光谱在约3337cm-1、约3198cm-1、2986～2935cm-1、约1764cm-1、约1661cm-1和约1621cm-1有吸收峰。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种操作简单、可满足大规模工业化生产的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦酯用第一溶剂溶解；所述的第一溶剂选自下列一种或任意几种的组合：C1～C6的醇类溶剂(包括直链烷烃醇和含有侧链的烷烃醇)、C2～C6的烷基酯类、C2～C6的酮类；
(2)加入第二溶剂析晶；所述的第二溶剂极性在0.1以下；
(3)干燥，收集得到所述的富马酸替诺福韦酯α晶型。
进一步，本发明步骤(1)中，考虑到在生产上溶剂回收套用的需要，建议使用单一溶剂进行溶解为佳，尤其可采用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮等常用溶剂使晶型溶解。
进一步，所述第一溶剂的体积用量以富马酸替诺福韦酯的质量计为10～50mL/g，优选为20～30mL/g。
进一步，步骤(1)中的溶解温度一般在室温至溶剂回流温度。
进一步，本发明步骤(2)中，为了保证产品结晶的晶型纯度，本发明选择极性在0.1以下的溶剂作为析晶溶剂，所述第二溶剂优选下列之一：石油醚、正己烷、环己烷、异戊烷、正戊烷、三甲基戊烷。所述第二溶剂的体积用量以富马酸替诺福韦酯的质量计一般在10～50mL/g。
在一般的操作中，我们通常是将析晶的第二溶剂滴加到步骤(1)得到的溶液中，析晶采取的温度在-5℃～室温。
进一步，本发明步骤(3)中，所述的干燥一般在20～40℃的温度条件下进行。
在本发明中，如不作特别说明，我们将室温设置在20～35℃。
本发明所述的富马酸替诺福韦酯晶型可用于制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病(HIV/AIDS)的药物。
下面对含富马酸替诺福韦酯α晶型的制剂和制剂制备工艺做具体说明：
虽然泰诺福韦酯可以以纯化合物的形式给药，但是以药物制剂的形式给药为佳。本发明的制剂包含富马酸替诺福韦酯α晶型的制剂和药用载体，
本发明适合口服的制剂可以以以下形式提供：片剂、胶囊剂/软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂和口服液制剂。
本发明所述的含有富马酸泰诺福韦酯α晶型的口服制剂，其制备方法是将α晶型的富马酸泰诺福韦酯与一种或几种适宜的赋形剂混合均匀，通过制剂技术压制而成的圆形或异形的固体制剂，可以制成口服片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、控释片、速释片等。
本发明所述的含有富马酸泰诺福韦酯α晶型的口服制剂，其制备方法是将α晶型的富马酸泰诺福韦酯与一种或几种适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒填充于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。
本发明的制剂包含富马酸替诺福韦酯α晶型的制剂和药用载体的组合物。药用载体包括稀释剂、崩解剂、防腐剂、粘合剂、助流剂和润滑剂等。视需要，这些组合物可以是包含约10～1000mg的富马酸替诺福韦酯α晶型的化合物，优选100～300mg范围。
本发明药物制剂中的稀释剂包括但不限定于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐和环糊精等；
本发明药物制剂中的粘合剂包括但不限定于例如淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、明胶和黄原胶等；
本发明药物制剂中的润滑剂包括但不限定于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和月桂硫酸钠等；
本发明药物制剂中的崩解剂包括但不限定于羧甲基淀粉那、所甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉等；
本发明药物制剂中的防腐剂包括但不限定于苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯等；
本发明药物制剂中的缓冲剂包括但不限定于磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、磷酸钠和氢氧化钠等；
本发明药物制剂中的抗氧剂包括但不限定于依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、胱氨酸和维生素等；
本发明药物制剂中的口味调节剂包括但不限定于果糖、蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、橘子香精和草莓香精等；
另外本发明药物制剂还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
应当理解的是上述本制剂中的药用载体是指视需要选择使用，也可以不使用。同一种载体如填充剂可以选择一种，也可以选择几种。
应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药用剂型的基质或辅料，通常根据不同剂型来选用或组合使用，可选择的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、碳酸钙、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐和环糊精中的一种或几种；还可包括粘合剂，例如淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、明胶和黄原胶中的一种或几种；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和月桂硫酸钠中的一种或几种；还包括崩解剂，例如羧甲基淀粉那、所甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉中的一种或几种；还包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种；还包括缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、磷酸钠和氢氧化钠中的一种或几种；还包括抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、胱氨酸和维生素中的一种或几种；还包括口味调节剂，例如果糖、蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、橘子香精和草莓香精中的一种或几种；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。
本发明可以通过以下方法制备：(例如普通片)
将泰诺福韦酯分别和制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括填充剂、润滑剂、崩解剂及其它药用辅料。加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒，将所得的颗粒烘干至一定程度，加入润滑剂，压制成一定规格和大小的片剂，得到泰诺福韦酯的普通片。
本发明可以通过以下方法制备：(例如胶囊剂)
将泰诺福韦酯分别和制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，过筛，直接装入空心胶囊中，得到胶囊剂。或者将一定量的粘合剂溶液加入混合成分中，湿法制粒，将所得的颗粒烘干至一定程度，整粒装入空心胶囊中，得到胶囊剂。
应当理解的是上述“可选择的包括”是指视需要选择使用，也可以不使用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明制得的富马酸替诺福韦酯α晶型，在溶出度方面要明显优于以往晶型，能够更好的被人体吸收。并且，本发明制备方法简单，适于工业化生产。
四、附图说明
图1是富马酸替诺福韦酯α晶型的粉末X-射线衍射光谱图。
图2是富马酸替诺福韦酯α晶型的差热分析图谱。
图3是富马酸替诺福韦酯α晶型的红外光谱图。
五、具体实施方式
我们以下面的实例来阐述本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例1
将50g的富马酸替诺福韦酯溶解至1250ml的乙醇中，略升温至溶清，然后将之室温，应无晶体析出，在室温下滴加1000ml的石油醚，然后慢慢冷却至0～5℃，缓慢搅拌，有大量白色结晶析出。保温1小时后，抽滤，将滤饼置于30～35℃真空干燥箱内干燥至干燥失重小于0.5％，约得到45g的产品，收率90％左右，纯度在99％左右。如需要提高纯度，可重复上面操作重结晶。
富马酸替诺福韦酯α晶形的物理性质：我们选用日本理学电机株式会社生产的Rigaku D/max 2550PC全自动多晶X射线衍射仪测定我们上步所得的产品X-ray图谱。α晶形的XRD特征峰以2θ角表达在约7.1、7.8、8.1、9.8、10.5、10.9、11.6、11.9、13.7、14.3、14.7、15.6、16.1、16.6、16.8、17.9、18.4、19.2、20.4、21.2、21.6、22.5、22.7、23.4、24.3、25.4和26.4处。如附图1所示。
我们也可通过差热分析我们所得到产品的晶形，我们采用美国TA公司生产的Q200差示扫描量热仪进行量热扫描，如附图2所示，在117.40处有吸热峰，起始处在115.52℃。
另外，我们用IR红外光谱对我们的产品进行分析，采用的是美国nicolet公司生产的Nexus670型傅里叶红外光谱变换仪测试我们上步得到的晶形。通过研磨KBr和TDF粉末以得到精细粉末制备含有约1.0％重量的富马酸替诺福韦酯晶体和干燥的KBr的透明小片。红外光谱(IR)吸收带约在3337(芳烃)、3198(羟基)、2986～2935(饱和脂肪烃)、1764(羰基)、1661(芳烃氰基)和1621cm-1(不饱和烃)。如附图3所示。
实施例2
将50g的富马酸替诺福韦酯溶解至1000ml的甲醇中，室温搅拌至溶清，用一微孔滤膜滤除微量不溶物，滤液转至三口瓶中，机械搅拌，慢速搅拌下慢慢滴加1000ml的正己烷，水浴保温，随着滴加，有白色晶体慢慢析出。正己烷滴加完毕之后，室温慢速搅拌30分钟，然后稍冷却至15℃左右，保温1小时后抽滤，室温下真空干燥10小时，得到最终产品约40g。收率80％，纯度99％以上。
制得晶型的XRD特征峰以2θ角表达在约7.1、7.8、8.1、9.8、10.5、10.9、11.6、11.9、13.7、14.3、14.7、15.6、16.1、16.6、16.8、17.9、18.4、19.2、20.4、21.2、21.6、22.5、22.7、23.4、24.3、25.4和26.4处。
红外光谱(IR)吸收带约在3337、3198、2986～2935、1764、1661和1621cm-1。
DSC在约117.4处有吸热峰，起始处在约115.5℃。
实施例3
将50g的富马酸替诺福韦酯溶解至1500ml的异丙醇中，室温搅拌至溶清，用一微孔滤膜滤除微量不溶物，滤液转至三口瓶中，机械搅拌，慢速搅拌下慢慢滴加500ml的环己烷，水浴保温，随着滴加，有白色晶体慢慢析出。正己烷滴加完毕之后，室温慢速搅拌30分钟，然后稍冷却至15℃左右，保温1小时后抽滤，室温下真空干燥10小时，得到最终产品约47g。收率94％，纯度99％以上。
制得晶型的XRD特征峰以2θ角表达在约7.1、7.8、8.1、9.8、10.5、10.9、11.6、11.9、13.7、14.3、14.7、15.6、16.1、16.6、16.8、17.9、18.4、19.2、20.4、21.2、21.6、22.5、22.7、23.4、24.3、25.4和26.4处。
红外光谱(IR)吸收带约在3337、3198、2986～2935、1764、1661和1621cm-1。
DSC在约117.4处有吸热峰，起始处在约115.5℃。
实施例4
富马酸泰诺福韦酯片剂及其制备(1000片)：
富马酸泰诺福韦酯 150.0g
乳糖 60.0g
微晶纤维素 20.0g
交联聚维酮 4.0g
硬脂酸镁 2.0g
取上述配方，用常规方法，将富马酸泰诺福韦酯、乳糖、微晶纤维素混合均匀后，以交联聚维酮的水溶液湿法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压制制成片剂，每片含富马酸泰诺福韦酯150mg。
实施例5：
富马酸泰诺福韦酯胶囊及其制备(1000粒)：
富马酸泰诺福韦酯 150.0g
乳糖 60.0g
微晶纤维素 20.0g
硬脂酸镁 2.0g
取上述配方，用常规方法制成胶囊剂。
实施例6溶出度实验
取美国吉里德科学的富马酸泰诺福韦酯晶型的原料分别按实施例4和实施例5的方法制成样品(标注为片剂b和胶囊b)，同α晶型的富马酸泰诺福韦酯制成的实施例4样品和实施例5样品(标注为片剂a和胶囊a)进行溶出度实验比较。方法如下：以900ml水为溶出介质，旋转溶解，转速为75r/min，按中国药典2005版二部附录XC第一法操作，于30min取样，经0.45μm微孔滤膜过滤取续滤液作为供试品溶液。另外精密称取泰诺福韦酯对照品适量，用水溶解后再用流动相稀释至1mg/ml，经0.45m微孔滤膜过滤取续滤液作为对照品溶液。分别取对照品溶液和供试品溶液20μl注入HPLC色谱仪中，于260nm波长处分别进行测定，以外标法计算每片的溶出量，再与每片的标识量对比，计算每片的溶出度。
计算公式
溶出度测定结果如下表1：
表1样品的溶出度测定结果(溶出度/％)
上述结果表明：富马酸泰诺福韦酯α晶型的样品在此条件下的溶出明显优于美国吉里德科学的富马酸泰诺福韦酯晶型的样品。
Claims (10)
1.一种富马酸替诺福韦酯α晶型，其特征在于所述的富马酸替诺福韦酯α晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约7.1、约7.8、约8.1、约9.8、约10.5、约10.9、约11.6、约11.9、约13.7、约14.3、约14.7、约15.6、约16.1、约16.6、约16.8、约17.9、约18.4、约19.2、约20.4、约21.2、约21.6、约22.5、约22.7、约23.4、约24.3、约25.4和约26.4处有特征峰。
2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦酯α晶型，其特征在于所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的差热分析图谱在约117.4℃有吸热峰。
3.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦酯α晶型，其特征在于所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的红外光谱在约3337cm-1、约3198cm-1、2986～2935cm-1、约1764cm-1、约1661cm-1和约1621cm-1处有吸收峰。
4.一种如权利要求1所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将富马酸替诺福韦酯用第一溶剂溶解；所述的第一溶剂选自下列一种或任意几种的组合：C1～C6的醇类溶剂、C2～C6的烷基酯类、C2～C6的酮类；
(2)加入第二溶剂析晶；所述的第二溶剂极性在0.1以下；
(3)干燥，收集得到所述的富马酸替诺福韦酯α晶型。
5.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，其特征在于所述的第一溶剂选自下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮。
6.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，其特征在于所述第一溶剂的体积用量以富马酸替诺福韦酯的质量计为10～50mL/g。
7.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，其特征在于步骤(1)中溶解温度在室温至溶剂回流温度。
8.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，其特征在于所述第二溶剂选自下列之一：石油醚、正己烷、环己烷、异戊烷、正戊烷、三甲基戊烷。
9.如权利要求4所述的富马酸替诺福韦酯α晶型的制备方法，其特征在于步骤(2)中析晶温度在-5℃～室温。
10.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦酯α晶型在制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病药物中的应用。
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