CN105693577B - 硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物 - Google Patents

硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，属于用于改善急/慢性肝病的药物组合物技术领域。本发明的技术方案要点为：硫普罗宁锌，结构式为：

Description

硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组 合物
技术领域
本发明属于用于改善急/慢性肝病的药物组合物技术领域，具体涉及一种硫普罗宁锌及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物。
背景技术
硫普罗宁（英文名：Tipronin，化学名：巯基丙酰甘氨酸）是一种代谢改善解毒剂，其分子式为：C5H9NO3SH，分子量为：163.20，结构式如下：
其主要用于急/慢性肝病的肝功能改善。国外长期使用证实：该药能全面、明显改善病毒性肝炎、酒精性肝损伤的肝功能指标及有关症状，疗效确切，安全可靠。该产品的口服制剂、冻干粉针和水针注射剂目前已经上市。硫普罗宁结构中含有的羧基表现出较强的酸性，对血管刺激性较大，故现有制剂多是将其配制为中性应用于临床。如目前临床上使用的冻干粉针为每1西林瓶中装入0.1g或0.2g的硫普罗宁，并配以专用的碳酸氢钠水溶液，临床使用时再用碳酸氢钠水溶液将硫普罗宁溶解中和，这样生产、包装和使用均较繁琐。此外，我们研究发现，硫普罗宁在水相中由酸性被中和到中性的过程中易分解产生大量副产物，使产品纯度下降，从而影响该产品药用的安全和有效使用。另外，硫普罗宁结构中含有的巯基，性质很不稳定，易发生氧化反应，不利于药物的储存，对临床用药的安全性造成影响。很多文献报道临床使用硫普罗宁后产生较大毒副作用，可能与中和过程中易分解及巯基的不稳定性有关。
我们曾经将硫普罗宁在体外有机溶剂中成盐，制备出无水硫普罗宁钠（CN1687027A），避免由于中和引起的毒副反应，同时稳定性也高于硫普罗宁，药用效果也优于硫普罗宁，并已由河南省新谊药业股份有限公司投产。但无水硫普罗宁钠结构中的游离巯基仍然存在，它的不稳定性所造成的不利因素依然存在。因此我们设想，硫普罗宁制备成硫普罗宁锌，既不用在体外中和，其结构中又无游离巯基，避免了上述两个原因造成的硫普罗宁不稳定的问题。
在正常的生命过程中，体内自由基不断产生，也不断地被清除，处于动态平衡之中。但在某些病理情况下，自由基的浓度将会大大增加，结果导致多种疾病。研究表明，硫普罗宁可以清除体内的氧自由基，从而起到改善肝功能的作用。生物无机化学的研究表明，锌是人体必需的微量元素，是多种酶的组成成分和激活因子，它不仅参与糖类、脂类、蛋白质和核酸的合成与降解，促进组织的新陈代谢，有利于上皮组织的再生和修复，而且作为铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的成分，参与超氧化物的消除，对细胞有防卫作用。而慢性肝炎病人的血清中锌的含量降低，因此，服用硫普罗宁锌治疗慢性肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有药用价值的硫普罗宁锌，含有硫普罗宁锌的药物组合物，以及它们的制备方法和用途，以便于为人类治疗急/慢性肝病提供更多的药物选择途径。
本发明的技术方案为：硫普罗宁锌，其特征在于结构式如下：
。
本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于：将硫普罗宁钠和巯基保护剂与可溶性锌盐或氢氧化锌或氧化锌在溶剂中于5-80℃的温度下，在超声波反应器中进行反应，反应结束后加入沉淀剂将沉淀析出，过滤、干燥，制得硫普罗宁锌。
进一步优选，所述的可溶性锌盐为硫酸锌、乙酸锌、硝酸锌、氯化锌或碳酸锌中的一种或多种。
进一步优选，所述的巯基保护剂为二硫苏糖醇、乙二胺四乙酸二钠或2-巯基乙醇中的一种或多种。
进一步优选，所述的溶剂为水或C1-6低分子烷醇，其中C1-6低分子烷醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种。
进一步优选，所述的沉淀剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种。
本发明所述的硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）称取硫酸锌，加入分析纯甲醇，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；（2）称取硫普罗宁钠，加入分析纯甲醇和巯基保护剂，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；（3）于5-80℃的温度下将反应瓶放入超声波反应器中，在超声波作用下将硫酸锌的甲醇溶液滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应，其中超声波的作用强度为20-100KHz；（4）抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂，进行超声作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼干燥，制得硫普罗宁锌。
本发明所述的硫普罗宁锌在制备预防和/或治疗急/慢性肝病药物中的应用。
一种用于预防和/或治疗急/慢性肝病的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的硫普罗宁锌和药学上可接受的载体。
本发明的实验过程中由于超声波的使用，能够有效的使硫普罗宁锌和副产物硫酸钠分离开来，提高了产品有效含量，并因此能够与两分子水结合形成易被人体吸收的二水合硫普罗宁锌；硫普罗宁锌不仅能够清除体内的自由基，从而起到改善肝功能的作用，而且能够参与糖类、脂类、蛋白质和核酸的合成与降解，促进组织的新陈代谢，有利于上皮组织的再生和修复，而且作为铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的成分，参与超氧化物的消除，对细胞有防卫作用。而慢性肝炎病人的血清中锌的含量降低，因此，服用硫普罗宁锌治疗慢性肝炎、酒精性肝损伤能发挥硫普罗宁和锌的协同作用，起到更好的治疗效果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加分析纯乙醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的乙醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加分析纯乙醇120mL，加入巯基保护剂二硫苏糖醇（DTT）0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的乙醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的乙醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的乙醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌42.7g，收率81.4%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例2
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加去离子水180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的水溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加去离子水120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的水溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的水溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的水溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌39.7g，收率75.7%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例3
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌47.5g，收率90.7%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例4
1、称取氢氧化锌19.8g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到氢氧化锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将氢氧化锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌15.7g，收率30.1%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例5
1、称取氧化锌16.2g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到氧化锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将氧化锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌23.2g，收率43.2%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例6
1、称取硫酸锌57.3g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠74.0g（0.4mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇220mL，加入巯基保护剂DTT 0.8g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌46.8g，收率89.3%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例7
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇150mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠37.0g（0.20mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇130mL，加入巯基保护剂乙二胺四乙酸二钠0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌43.2g，收率82.5%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例8
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂2-巯基乙醇0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在25℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌26.1g，收率49.9%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例9
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在5℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液至于0℃，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌14.5g，收率27.7%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例10
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂乙二胺四乙酸二钠1.2g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液至于0℃，加入沉淀剂乙酸乙酯100mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌43.9g，收率83.8%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
实施例11
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂二硫苏糖醇（DTT）0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中20KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液至于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声20KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌51.1g，收率97.3%，产品经硫酸根离子检测发现含有大量硫酸根离子存在，说明里面包夹有硫酸钠。
实施例12
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂二硫苏糖醇（DTT）0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中60KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液至于0℃，加入沉淀剂丙酮100mL，进行超声60KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌49.2g，收率93.6%，产品经硫酸根离子检测发现含有大量硫酸根离子存在，说明里面包夹有硫酸钠。
实施例13
1、称取硫酸锌57.4g（0.20mol）置于容器中，加入分析纯甲醇180mL，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；
2、称取硫普罗宁钠40.7g（0.22mol）置于三口瓶中，加入分析纯甲醇120mL，加入巯基保护剂DTT 0.5g，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；
3、在60℃条件下，在超声波反应器中80KHz超声作用下将硫酸锌的甲醇溶液缓慢滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应1.5h；
4、抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂丙酮50mL和二氯甲烷50mL，进行超声80KHz作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼于60℃干燥，得硫普罗宁锌41g，收率78.3%，产品经硫酸根离子检测发现无硫酸根离子存在。
本发明制备产物硫普罗宁锌的结构确证：
1、元素分析
碳、氢、氮的元素分析结果见表1。
表1 硫普罗宁锌元素分析结果
结论：样品的元素分析结果与理论值符合。
2、锌含量测定
采用EDTA配位滴定法测定硫普罗宁锌中锌的含量。取五次结果平均值，结果见表1。结论：样品的实测值与理论值符合。
3、红外吸收光谱
硫普罗宁锌的红外吸收光谱数据见表2。
表2 硫普罗宁锌的红外吸收光谱测定数据及归属
解析：
A、3308cm-1有强而宽的吸收峰，表明硫普罗宁锌中有水存在。1616cm-1为酰胺C=O伸缩振动和羧基的不对称伸缩振动，证明分子中含-CO-NH-和-COO-基团；
B、2567cm-1 S-H伸缩振动峰消失，说明巯基的硫与锌离子配位；
C、1753cm-1没有出现-COOH的特征吸收，在1400cm-1有-COO-的对称伸缩振动，说明羰基中的一个氧原子参与了与锌离子配位。
结论：硫普罗宁分子中的巯基的硫原子和羧基的一个氧原子都参与了与锌离子的配位，且配合物中含有水。表明红外光谱中各官能团吸收峰符合该化合物结构特征。
4、核磁共振氢谱（1H-NMR）
硫普罗宁锌的核磁共振氢谱测定数据见表3。
表3 硫普罗宁锌的核磁共振氢谱数据及归属（D2O为溶剂）
解析：（a）δ1.43ppm的双重峰，相当于3个H，为甲基上的H；（b）δ3.68ppm的多重峰，相当于1个H，为次甲基上的H；（c）δ3.74ppm的单峰，相当于2个H，为亚甲基上的H。
5、热分析
DSC(差示扫描)和TG(热重)分析
DSC法测定结果显示，在100℃以下没有吸收峰，在245℃处有吸热峰，应当为样品失去结晶水的过程。从TG图中看，温度在113℃左右失重约为12.5%，而样品中水分的理论含量为13.7%，说明硫普罗宁锌与结晶水的摩尔比约为1:2，一分子硫普罗宁锌中含有两分子的结晶水。
综上所述，发明的化合物的结构确为二水合硫普罗宁锌。
实施例13
药效学研究
为了评价和比较硫普罗宁及硫普罗宁锌的药效学，采用四氯化碳、D-氨基半乳糖（DAG）引起急、慢性肝损伤模型，以血清中转氨酶GOT、GPT，总蛋白T-P、白蛋白ALB、白球比例A/G以及组织中羟脯氨酸、唾液酸、肝胶原含量的变化作为肝功能变化、肝组织纤维化的评价指标，并结合病理组织学检查，对二者的药效学进行评价。药物设计一系列同等剂量进行比较观察，以注射途径进行给药，观察在预防性给药和慢性治疗性给药方式下二者的作用情况，结果显示：
对急性肝损伤模型的作用：
（1）对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的作用：硫普罗宁锌经注射给药后，37.5-150mg/kg能明显抑制CCl4引起的急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高（P<0.05、P<0.01），表明硫普罗宁锌对CCl4引起的急性肝损伤有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁150mg/kg对CCl4引起的急性肝损伤同样具有显著的保护作用。
比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下150mg/kg，作用效果基本近似。
（2）对D-氨基半乳糖（DAG）致小鼠急性肝损伤的作用
预防作用：硫普罗宁锌经预防性注射给药后， 高剂量150mg/kg能明显抑制DAG引起的急性肝损伤所致的血清GOT和GPT的升高（P<0.05、P<0.01），表明硫普罗宁锌能抑制DAG引起的急性肝损伤，有显著的保护作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的急性肝损伤同样具有显著的保护作用。
比较硫普罗宁及硫普罗宁锌药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下150mg/kg，作用效果基本近似。
治疗作用：治疗32h后，硫普罗宁锌 37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤所致的血清GPT的升高（P<0.05、P<0.01），表明硫普罗宁锌短期治疗后，对损伤的肝功能有部分的恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁75-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，短期治疗后，对损伤的肝功能同样具有部分的恢复作用。
比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
治疗7d后，硫普罗宁锌 37.5-150mg/kg能明显抑制DAG引起的肝损伤所致的血清GPT、GOT的升高（P<0.05、P<0.01），表明硫普罗宁锌长期治疗后，对损伤的肝功能有较好的恢复作用。同样试验条件下，硫普罗宁37.5-150mg/kg对DAG引起的肝损伤，长期治疗后，对损伤的肝功能同样具有较好的恢复作用。
比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者药效作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
对慢性肝损伤模型的作用：
硫普罗宁锌连续注射给药1个月后，50-100mg/kg剂量使升高的转氨酶ALT、AST显著降低 （P<0.05、P<0.01），100mg/kg剂量使降低的ALB显著升高（P<0.01）， 显著升高A/G倒转的比例（P<0.01）；25-100mg/kg剂量显著降低升高的唾液酸含量（P<0.01），100mg/kg剂量显著降低升高的羟脯氨酸含量（P<0.01）。表明硫普罗宁锌对四氯化碳致慢性肝损伤有显著的治疗作用。同样试验条件下，硫普罗宁100mg/kg对四氯化碳致慢性肝损伤同样有显著的治疗作用。
比较硫普罗宁及硫普罗宁锌二者的治疗作用情况，可以看出，硫普罗宁转换成硫普罗宁锌后药效没有发生显著的变化，在同等剂量下，作用效果基本近似。
结论：硫普罗宁锌注射给药对于四氯化碳、D-氨基半乳糖引起的急、慢性肝损伤有显著的预防或治疗作用，作用的剂量和强度与硫普罗宁相当或近似。表明硫普罗宁成硫普罗宁锌后，仍然发挥出同等的药效学作用，药效学未发生本质的改变。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种硫普罗宁锌的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）称取硫酸锌，加入分析纯甲醇，搅拌使溶解得到硫酸锌的甲醇溶液备用；（2）称取硫普罗宁钠，加入分析纯甲醇和巯基保护剂，其中巯基保护剂为二硫苏糖醇、乙二胺四乙酸二钠或2-巯基乙醇中的一种或多种，搅拌溶解得到硫普罗宁钠的甲醇溶液备用；（3）于5-80℃的温度下将反应瓶放入超声波反应器中，在超声波作用下将硫酸锌的甲醇溶液滴加入硫普罗宁钠的甲醇溶液中，滴加完毕，继续反应，其中超声波的作用强度为80KHz；（4）抽滤，滤除不溶物，滤液置于0℃，加入沉淀剂，其中沉淀剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种，进行超声作用自行凝结沉淀，抽滤，滤饼干燥，制得硫普罗宁锌，该硫普罗宁锌的结构式为
。
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硫普罗宁金属药物的合成及其治疗肝炎的研究;李伟;《万方数据库》;20121227;摘要，第四章 *
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