DE1793571C - St-Dimethylamino^-phenyMt-carbäthoxy-Delta hoch 1 -cyclohexen und dessen Hydrochlorid. Ausscheidung aus: 1518959 - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 3t-Dimethyl- amino-4-phenyl-4t-carbäthoxy-Δ¹ -cyclohexen und dessen Hydrochlorid.

Die freie Base kann hergestellt werden, indem man bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen 1-Dimethylaminobutadien-(1,3) der Formel

CH₃

Ν— CH = CH — CH =CH,

/
CH₃

mit Atropasäureäthylester der Formel

C₁=H₅ COOC₂H₅

II

CH,

in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.

Die Herstellung dieses substituierten Cyclohexene kann also nach einer Reaktion erfolgen, die sich prinzipiell an die Dien-Synthese nach D i e 1 s und

CH₃

CH,

COOC₂H₅

CH \

CH CH

CH₂
II

CH₂ I

Um die Reaktion unter Kontrolle zu halten, ist es notwendig, zu Beginn der Umsetzung zu kühlen. Die Reaktion verläuft ohne Lösungsmittel. Löst man nämlich die Komponenten in den zur Ausführung einer Dien-Synthese üblichen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äther, so tritt — ganz im Gegensatz zu den normalen Dien-Reaktionen — die Polymerisation des 1-Dimethylaminobutadiens-(1,3) der Formel I in den Vordergrund, und die Ausbeuten an der Verbindung der Formel III sinken ab.

Das Hydrochlorid erhält man aus der freien Base durch Fällen mit ätherischer Chlorwasserstofflösung.

Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung ist ein starkes Analgetikum von vergleichsweise niederer Toxizität. Sie ist darüber hinaus im Gegensatz zu allen handelsüblichen starken Analgetika frei von darm- und atmungslähmenden Nebenwirkungen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

In einem 1-1-Rundkolben werden bei Raumtemperatur 194 g (2MoI) frisch destilliertes 1-Dimethylamino-butadien-(l,3) mit 352 g (2 Mol) Atropasäureäthylester vereinigt. Nach etwa 10 Minuten langem Rühren beginnt das Reaktionsgemisch sich zunehmend zu erwärmen. Durch Kühlung mit Eiswasser hält man die Temperatur des Kolbeninhaltes bei 40 bis 6O⁰C. Nach dem Abklingen der Reaktion läßt man

60 Aider anschließt, jedoch nach dem bisherige] Stand der Technik weder vorausgesagt noch gedeute werden kann.

Mit dem Atropasäureester der Formel II als En Komponente konnte bisher noch keine Dien-Synthes mit Erfolg durchgeführt werden. Nach dem gegenwär tigen Wissen über den Mechanismus der Dien-Syn these steht dieses negative Ergebnis im Einklang mi den Erwartungen, da sich bei dieser Reaktionsweisi unter allen aktivierenden Gruppen die Carbonsäure ester als am inaktivsten erwiesen haben (vgl. beispiels weise Organis Reactions, Bd. IV [1948] S. 71 um Chem. Ber., Bd. 97 [1964] S. 3183). Außerdem sin« 1,1-disubstituierteÄthylene an sich als schlechte dieno phile Reaktionspartnef bekannt (vgl. beispielsweisi Chem. Reviews, Bd. 61 [1961] S. 540). Durch das Zu sammentreffen dieser beiden ungünstigen Eigenschaf ten wurde bisher die Tatsache erklärt, daß Atropa säureester bei Diels-Alder-Reaktionen versagen.

Vollkommen unerwartet ist deshalb die bereits be; Zimmertemperatur innerhalb einiger S tunden in hohen Ausbeuten verlaufende Addition des Atropaäthylsäureesters der Formel II an das instabile 1-Dimethylamino-butadien der Formel I unter Bildung des überraschend beständigen Addukts der Formel III:

COOC₂H₅

III

das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Anderntags wird das dickflüssige Produkt in 10 1 Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff als Hydrochlorid gefallt. Die Ausbeute an Rohprodukt ist praktisch quantitativ. Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Methyläthylketon (10:1) wird eine nahezu vollständige Trennung in zwei cis/trans-isomere Produkte 1A und 1B erreicht. Die Trennung ist besonders gut auf Grund der geringen Löslichkeit des 1 '/j-Hydrates von 1A durchführbar. Im Verlauf der Trennung wird deshalb die zur Ausbildung des 1'/^-Hydrates von 1 A notwendige Menge Wasser dem Lösungsmittelgemisch zugesetzt. 1A: 3c - Dimethylamino - 4 - phenyl - 4c - carbäthoxy-

/l'-cyclohexen-hydrochlorid · IV₂ H₂O, F. = 84°C Kp.0,01 (der Base) = 97,5 bis 98° C.
Ausbeute: 64,4%.

Analyse für C₁₇H₂₇ClNO₃₅:

Berechnet: C 60,61, H 8,18, N 4,16, Cl 10,53%·
gefunden: C 60,85, H 7,97, N 4,44, Cl 10,27%.'

1 B: 3t - Dimethylamine - 4 - phenyl - 4t - carbäthoxyl'-cyclohexen-hydrochlorid. F. = 159°C, Kp.₀₀₁ (der Base) = 95.5 bis 96° C.
Ausbeute: 22.2%.

Analyse für C₁₇H₂₄CINO₂:

Berechnet: C 65,89, H 7,81, N 4,52, Cl 11,45%;
gefunden: C 65,65, H 7,65, N 4.38, Cl 11,52%.

Gesamtausbeute an analysenreinem Produkt (1A + 1 B): 86,6% der Theorie.

1. Bestimmung de"r akuten Toxizität

(L i t c h f i e 1 d, J. T. und Wi 1 c ο χ ο η, F., J. Phar- ίο macol. Exp. Therap. Bd. 96 [1949] S. 99)

Die Toxizität der Substanz wurde zunächst an männlichen Mäusen (Tierstamm NMRI-Mäuse, Versuchstierzucht E. Jautz, Kissleg, Allgäu; konventionelle '5 Zucht und Haltung; Altromin-Standarddiät, Trinkwasser; Haltung in Makroionkäfigen T/p III; zum Nüchternsetzen der Tiere Haltung auf Drahtböden) im Gewicht von 18 bis 22 g bei intragastraler und subkutaner Verabreichung geprüft. Insgesamt wurden für diese Versuche 360 Mäuse verwendet. Es wurden jeweils die 24-Stunden- und 7-Tage-Werte bestimmt. Vergleichend wurde »Dolantin«® (l-Methyl-4-carbäthoxy-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid) getestet. Es ergaben sich folgende Werte:

3°

Substanz	Applikationsart	LD50 m 24 Stunden	S/kg 7 Tage
IB	intragastral intragastral subkutan subkutan	362 231 475 187	344 231 475 187
»Dolantin«
IB
»Dolantin«

Substanz	Applikationsart	LD5 24 Stunden	7 Tage
IB	intragastral intragastral subkutan subkutan	650 275 600 275	537 275 300 194
»Dolantin«
IB
»Dolantin«

2. Bestimmung der analgetischen Wirkung

a) Phenyl-p-chinonmethode

(S i e g m u η d, E., C a d m u s, R. und L u, G. Proc. Soc. exp. Biol. N. Y„ Bd. 95 [1957] S. 729)

Versuchstiere waren männliche Mäuse (Tierstamm NMRI-Mäuse, Versuchstierzucht E. Jautz, Kissleg, Allgäu; konventionelle Zucht und Haltung; Altromin-Standarddiät, Trinkwasser; Haltung in Makrolonkäfigen Typ III; zum Nüchternsetzen der Tiere Haltung auf Drahtböden), im Gewicht von 18 bis 22 g. Die Tiere erhielten 30 Minuten nach der intragastralen Verabreichung der zu untersuchenden Substanz bzw. der Kontrollösung Phenyl-p-chinon (0,25 ml/20 g der 0,02%igen Lösung) intraperitoneal verabreicht. Die Beobachtungszeit betrug 20 Minuten nach Phenylp-chinon. Zu jeder Gruppe gehörten 10 Tiere. Als analgetische Wirkung wurde die Unterdrückung bzw. die Verminderung der Anzahl der Schmerzreaktionen pro Gruppe gewertet.· Die Ergebnisse dieser Versuche gehen aus folgender Tabelle hervor:

35

Die Toxizität wurde dann an Ratten ebenfalls bei intragastraler und subkutaner Verabreichung bestimmt. Die Versuchstiere waren männliche Tiere (Stamm Wistar) im Gewicht von 80 bis 100 g. Im ganzen wurden für die Untersuchungen 100 Ratten verwendet. Die Toxizität von »Dolantin« wurde wiederum mitbestimmt. Es ergaben sich folgende Werte:

Als dritte Tierart wurden für die Toxizitätsuntersuchungen männliche Meerschweinchen im Gewicht von 240 bis 370 g verwendet. Die Substanz wurde intragastral und subkutan verabreicht. Wiederum wurde die Toxizität von »Dolanlin« gleichzeitig bestimmt. Es ergaben sich folgende Werte:

Substanz	Applikiitionsart	LlX, 24 Stunden	7 Tilge
IB	intragastral intragastral subkutan	900 650 525	900 610 462
»Dolantin« ....	subkutan	181	150
IB
»Dolantin«

	Applikationsart	Tier zahl	Zahl
			der Tiere
Vorbehandlung			mit positiver
	intragastral	12	Schmerz
	intragastral	12	reaktion
NaCl-Lösung	intragastral	12	12
1B, 25 mg/kg	intragastral	12	7
»Dolantin«, 25 mg/kg	intragastral	12	7
1B, 30 mg/kg	intragastral	12	3
»Dolantin«, 30 mg/kg	intragastral	12	5
1 B, 35 mg/kg		1
»Dolantin«, 35 mg/kg		3

Aus diesen Versuchen geht hervor, daß die Verbindung 1B stärker analgetisch wirkt als »Dolantin«. Das wird noch deutlicher, wenn man berücksichtigt, daß die Toxizitätsverhältnisse bei intragastraler Verabreichung für die Verbindung 1B günstiger liegen als für »Dolantin«.

b) Heizplattenversuche

(Eddy N a t h a η, B., T ο u c h b e r r y, C. T. und Lieberman, J. E, J. Pharmacol. Bd. 98 [1950]

S. 121; Eddy Nathan, B. und Leim bach, Dorothy, J. Pharmacol. Bd. 107 [1953] S. 385)

Versuchstiere waren ebenfalls Mäuse vom gleichen Stamm im Gewicht von 18 bis 23 g. Die Tiere wurden auf eine mit Hilfe eines Thermostaten konstant auf 6O⁰C gehaltene Heizplatte gesetzt und die Reaktionszeit, d. h. die Zeit bis zum Lecken der Vorderpfoten, gemessen. Nach dieser Ausgangsmessung wurden die zu untersuchenden Substanzen bzw. Konlrollösungen verabreicht und im Abstand von 30, 60, 90 und 120 Minuten weitere Messungen durchgeführt.

5 \ 6

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Vorbehandlung

NaCl-Lösung
»Dolantin« ..

IB

NaCl-Lösung,
»Dolantin«..
IB

Applikationsari	Dosis	Ausgangswert
	mg/kg	%
intragastral	—	100
intragastral	50	100
intragastral	50	100
intragastral	—	100
intragastral	75	100
intragastral	75	100

Zunahme der Werte in % nach Minuten
30 60 90 120

12
41

62

-2
18
55

60	90
8	6
12	25
55	45
10	21
15	18
64	47

40
22
20
50
69

»Dolantin« ist in dieser Versuchsanordnung wenig wirksam. Dies geht aus den oben protokollierten Befunden hervor. Die Verbindung 1B. obwohl weniger toxisch, wirkt im Durchschnitt stärker als »Dolantin« in gleichen Dosen.

c) Brennfleckversuche

wurzel der Tiere wurde mit Hilfe eines Brennstrahls

(Gross, F., HeIv. Physiol. Acta 5 C 31 [1947]; D'A m ο u r, F. E. und S m i t h, D. L., J. Pharmacol.

Bd. 72 [1941] S. 74)

Versuchstiere waren gleichfalls Mäuse vom gleichen 25 Heizplattenmethode, nach 30, 60, 90 und 120 Minu-Stamm in den angegebenen Gewichten. Die Schwanz- ten durchgeführt.

erhitzt. Nach einer Ausgangsmesssung, in der die durchschnittliche Zeit bis zur typischen Abwehrreaktion gemessen wurde, wurde die Substanz intragastral verabreicht. Weitere Messungen wurden, wie bei der

Vorbehandlung Applikationsart

Dosis

mg/kg Ausgangswert %

Zunahme der Werte in % nach Minuten 30 60 90 120

NaCl-Lösung
»Dolantin«..
IB

intragastral
intragastral
intragastral

50 50

100 100 100 +6
42
48

0 21

-4 13 20

-8

Es ließ sich also auch mit dieser Methode ein ausgezeichneter analgetischer Effekt für die Verbindung 1 B nachweisen, der den von »Dolantin« übertrifft.

3. Bestimmung der Wirkung auf die Atmung

Analgetika vom Typ des Morphins und speziell »Dolantin« besitzen eine ausgeprägte atemdepressive Wirkung. Die Verbindung 1B wirkt in vergleichbaren Dosen nicht atemdepressiv. Da dieser Befund für die klinische Verwendung der Substanz von besonderem Interesse ist, wurden spezielle Untersuchungen in dieser Richtung durchgeführt: Männliche und weibliche Katzen im Gewicht von 2 bis 4 kg wurden in Numalnarkose (50 bis 60 mg/kg intravenös) tracheotomiert. Mit Hilfe eines Pistenrekorders wurde auf einer schnellaufenden Rußtrommel das Volumen jedes einzelnen Atemzuges registriert. Gleichzeitig wurde auch der arterielle Druck mitgeschrieben. Einen Überblick über die Registriertechnik gibt ein Ausschnitt aus einer dieser Kurven (vgl. F i g. 1 und 2), aus der die Wirkung der Verbindung 1B und »Dolantin« zu ersehen ist Wie aus diesen Aufzeichnungen hervorgeht, wird nach Verabfolgung der Verbindung IB die Atmung eher angeregt als depressiv beeinflußt, nach Verabreichung von »Dolantin« kommt es zu einer deutlichen Atmungsdpression.

4. Bestimmung der Wirkung auf die glatte Muskulatur

Es ist bekannt, daß bestimmte Analgetika vom Typ

des Morphins, besonders aber das »Dolantin«, eine spezifisch lähmende Wirkung auf den Darm besitzen. 1B besitzt dagegen keine hemmende Wirkung auf die Peristaltik, wie folgender typischer Versuch zeigt: Ein 2 cm langes Stück des Meerschweinchendünndarms wurde in Krebslösung zwischen zwei Platinelektroden aufgehängt. Mit Hilfe der Platinelektroden wurde das Darmstück in regelmäßigen Abständen transmural elektrisch gereizt Die Verbindung 1B und »Dolantin« wurden in steigenden Konzentrationen

der Badflüssigkeit zugesetzt. Der Einfluß beider Substanzen auf die Kontraktion des Darmes geht aus der in der F i g. 3 aufgezeichneten Kurve hervor. Es ist zu erkennen, daß 0,2 mg »Dolantin« die Kontraktionsfähigkeit des Darms völlig aufheben, während 0,2 mg

der Verbindung IB keinen Einfluß auf die Kontraktionsfähigkeit haben. Auch höhere Dösen der Verbindung 1B beeinflußten die Kontraktionsfähigkeit des Darmstückes nicht

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   3t - Dimethylamine - 4- phenyl-4t - carbäthoxy-J^x-cyclohexen und dessen Hydrochlorid.

   60

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

   249C

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