SK284623B6

SK284623B6 - Použitie farmaceutickej kombinácie na liečenie závislosti od alkoholu

Info

Publication number: SK284623B6
Application number: SK1428-2000A
Authority: SK
Inventors: Martine Daoust; Yves Bonhomme; Philippe Durbin
Original assignee: Lipha
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2005-08-04
Also published as: KR20010034678A; PL193241B1; DK1063995T3; BR9909138A; WO1999048500A1; EP1063995A1; HUP0101546A3; EP1063995B1; EP0945133A1; DE69904922D1; AU758569B2; CZ20003525A3; CZ296367B6; HUP0101546A2; HU226555B1; NO20004788L; HK1032542A1; SK14282000A3; NO319313B1; ATE230993T1

Abstract

Použitie synergickej kombinácie (i) opioidného antagonistu a (ii) modulátora komplexu receptora NMDA na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie závislosti od alkoholu. Ako opioidný antagonista je výhodne obsiahnutý naltrexon a ako modulátor súboru NMDA receptorov je výhodne obsiahnutý modulátor väzbového miesta spermidínu akamprosát.ŕ

Description

Vynález sa týka použitia farmaceutickej kombinácie na liečenie závislosti od alkoholu. Vynález sa taktiež týka prípravy farmaceutického kitu na liečenie závislosti od alkoholu.

Doterajší stav techniky

Z výsledkov mnohých štúdií vyplýva vzťah medzi požívaním alkoholu a endogénnou opioidnou aktivitou (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., Acute and chronic ethanol treatment changes endophin levels in brain and pituitary, Psychopharmacology, 68, 221 - 227, 1980; Hoffman P., Melchior C., Ritzmann R. F., Tabakoff B., Structural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance, Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Požitie alkoholu zvyšuje syntézu a uvoľňovanie β-endorflnu v hypofýze a zdá sa, že stimulácia opiátových receptorov má len miernu súvislosť s ovládaním kladných posilňovacích vlastností etanolu. Tieto výsledky štúdií naznačili použitie opiátových antagonistov (ako sú naloxon alebo naltrexon) na zabránenie etanolom spôsobenej analgézie, intoxikácie, kómy (Kiianmaa K., Tabakoff B., Neurochemical correlates of tolerance and strain differences in the neurochcmical effects of ethanol, Pharm. Biochem. Behav., 18 383 - 388, 1983), alebo novšie na zabránenie závislosti od alkoholu (Davidson D. Amit. Z., Naltrexon blocks acuisition of voluntary ethanol intake in rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677 - 683, 1997). Zistilo sa, že naltrexon, ak je podávaný pri podpornej liečbe, znižuje počet opätovného prepadnutiu požívania alkoholu u pacientov navyknutých na alkohol (O' Malley S. S., Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: chlinical efficacy and prevention of relapse, Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie synergickej kombinácie (i) opioidného antagonistu a (ii) modulátora komplexu receptora NMDA na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie závislosti od alkoholu. Liečenie spočíva v tom, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo kombinovaného prostriedku pozostávajúceho z: (i) opioidného antagonistu, ako je naltrexon alebo naloxon a (ii) modulátora súhrnu NMDA receptorov, najmä modulátora väzbového miesta spermidínu. Vynález sa taktiež týka farmaceutických súprav, obsahujúcich spomínané látky. Použitie tejto synergickej kombinácie prekvapivo poskytuje účinnú metódu, ktorú je možné použiť na liečenie závislosti od alkoholu.

Subtyp NMDA receptora glutamátu vytvára kanál ligandovo viazaných iónov pôsobiacich pri excitačnej neurotransmisii v centrálnej nervovej sústave cicavcov. Aktivácia súboru kanálov NMDA receptorov súvisí s radom fyziologických javov dôležitých pre funkcie centrálnej nervovej sústavy vyššieho stupňa. Nadmerná stimulácia tohto receptora má za následok prísun Ca¹“ iónov a neuronálnu excititoxicitu. Tento ligandovo viazaný iónotropný receptor glutamátu podlieha zložitej regulácii väčším počtom ligandov. Jednotlivé regulačné väzbové miesta zahrnujú väzbové miesto pre antagonistu l-glutamátu, vysoko affinné väzbové miesto pre obligátneho koagonistu glycinu, väzbové miesto, kde zinočnatý ión Zn⁺⁺ spôsobuje aloste rickú inhibíciu agonistom vyvolanej odozvy nezávisle od membránového potenciálu, väzbové miesto vnútri kanála, kde sa horečnaté ióny Mg⁺⁺ vážia s fencyklidinom (PCP), dizocilpinom a ketamínom na vytvorenie blokády voľného kanála a oddelené väzbové miesto pre endogénne polyamíny, spermín a spermidín, ktoré moduluje funkciu NMDA receptora (Bergeron a spolupracovníci, J. Med. Chem., 39, 5257, 1996).

Spermidín môže modulovať určité subtypy NMDA receptora buď mechanizmom nezávislým od glycinu, alebo mechanizmom závislým od glycinu (alebo obidvoma mechanizmami). Toto pôsobenie polyamínov, potenciovať odozvy sprostredkované agonistmi, môže byť vyvolané ich ochranou protónového senzora NMDA receptorov pred extracelulámym pH. Vplyv polyamínu in vivo bude závisieť od skutočnej extracelulámej hodnoty a od prítomnosti vhodných subjednotiek NMDA receptorov citlivých na polyamíny. Tieto účinky polyamínov in vivo na NMDA receptory môžu vysvetľovať nadmernú aktiváciu NMDA receptorov pozorovanú v priebehu niektorých patologických stavov, pri ktorých nie je zachovaná syntéza polyamínov.

Akamprosát je príkladom zlúčeniny, ktorá je schopná vyvolať moduláciu súboru NMDA a receptorov vzájomným pôsobením na väzbové miesto citlivé na spermidín.

Iné zlúčeniny, ktoré vyvolávajú moduláciu súboru NMDA receptorov, sú:

- antagonisty glycinu, ako je L 701 324 (J. Kotlinska a spolupracovníci, Psychopharmacology, 127,238,1986);

- ibogain (Popick P. a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 753,1995);

- memantin a deriváty (Popick a spolupracovníci, Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 791, 1996);

- ifenprodil a eliprodil (Schoemaker II. a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 176,240, 1990);

- modulátory súboru NMDA receptorov na väzbovom mieste glycinu (Bienkowski p., Alcohol, 15, 87,1990).

„Podávaním kombinovaného prostriedku“ a pod. čo sa týka zložky (i) a zložky (ii), sa rozumie postup, pri ktorom sa tieto zložky podávajú pacientovi súčasne. Súčasnosťou sa tu rozumie, že každá zložka sa môže podávať v ten istý čas s druhou zložkou alebo následne po nej v rôznych časových okamihoch. Ale, ak nie sú obidve zložky podávané zároveň, mali by byť podané v dostatočne krátkom časovom intervale po sebe tak, aby mali požadovaný liečebný účinok. Vhodné časové intervaly pri podávaní a poradí zložiek budú odborníkom zrejmé po zoznámení s týmto vynálezom. Výhodne sa všetky zložky podávajú zároveň a ak nie sú podávané zároveň, je výhodné ich podávať po sebe v intervaloch kratších ako jedna hodina.

Vynález sa ďalej týka použitia synergickej kombinácie na vytvorenie farmaceutických prostriedkov zahrnujúcich alebo pozostávajúcich v podstate z kombinácie opioidného antagonistu (napríklad naltrexonu) a modulátora súboru NMDA receptorov. Tieto prostriedky môžu byť v tuhej, kvapalnej, transdermálnej, transnazálnej podobe alebo v podobe s predlžovaným účinkom a môžu ďalej obsahovať vhodný farmaceutický nosič. Príklady takých prostriedkov na orálnu aplikáciu sú potiahnuté tablety a tobolky.

Vynález taktiež zahrnuje farmaceutické súpravy, obsahujúce alebo pozostávajúce v podstate z opioidného antagonistu (ako je naltrexon) a z modulátora súboru NMDA receptorov. V takejto súprave môžu byť opioidné antagonisty a modulátor súboru NMDA receptorov prítomné v oddelených liekovkách ako zlúčeniny a/alebo v oddelených liekovkách ako zlúčeniny spolu s farmaceutický vhodným nosičom. Alternatívne môžu byť opioidné antagonisty a modulátor súboru NMDA receptorov prítomné spoločne v jednej alebo niekoľkých liekovkách, s nosičom alebo bez neho. Tak napríklad vynález zahrnuje farmaceutické súpravy obsahujúce liekovku s opioidným antagonistom a ďalšiu liekovku s modulátorom súboru NMDA receptorov, pričom každá z obidvoch liekoviek prípadne tiež obsahuje nosič.

Prostriedky a súpravy podľa vynálezu sa môžu aplikovať pri liečbe alkoholovej závislosti.

Na použitie na liečbu chorôb charakterizovaných abnormálne vysokým požívaním alkoholu býva denná dávka účinných zložiek v rozmedzí asi 0,5 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti pre opioidného antagonistu, ako je naltrexon a asi 10 až 400 mg/kg telesnej hmotnosti pre modulátor súboru NMDA receptorov ako je akamprosát.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený graf požívania alkoholu v prvej sérii pokusov na krysách.

stav pred liečbou	CONT = kontrola
stav počas liečby	AC = akamprosát
IS8 stav pc liečbe	NTX = naltrexon

Neočakávaný účinok kombinovaného prostriedku podľa vynálezu je doložený uvedenými príkladmi uskutočnenia vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Materiály a metódy

Pokusné krysy závislé od alkoholu boli vybrané, ako je opísané v literatúre (Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut C., Chadelaud M., Chrétien P., Durlach J., Lhuintre J. P.; A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved, Pharm. Biochem. Behav., 21, 787 - 789,1984).

Alkoholizmus

Dospelé samce krysy Long Evans s hmotnosťou 180 ±20 g na počiatku pokusu boli získané zo strediska „Centre d'élevage Janvier“ (Francúzsko). Krysy boli umiestené do oddelených klietok a mali voľný prístup k potrave (UAR, francúzska štandardná diéta). Boli chované pri teplote 21 °C za striedania dňa a noci vždy po 12 hodinách. V priebehu počiatočnej výberovej etapy (14 dní) mali prístup iba k 10 % (obj./obj.) roztoku etanolu, pripraveného z 95 % etanolu a pitnej vody, počas 14 dní. Po tejto etape nasledovalo druhé dvojtýždenné obdobie, v priebehu ktorého mohli krysy voľne voliť medzi roztokom etanolu a vodou. Táto metóda s troma fľaškami a dvoma tekutinami bola použitá preto, aby bola zabránené voľbe kvapaliny podľa umiestnenia fliaš. Každý druhý deň boli merané množstvá prijatej kvapaliny a zisťovaná ich hmotnosť, fľašky boli znova naplnené a ľubovoľne prehádzané umiestnené. Taktiež boli každý druhý týždeň merané množstvá skonzumovanej potravy zvážením potravinových pelet. Pre ďalší postup boli vybrané krysy, dávajúce v priebehu týchto posledných dvoch týždňov prednosť etanolu v množstve 4 až 4 g/kg telesnej hmotnosti denne (približne 30 % skúšobných zvierat).

Liečebný postup

Všetky použité látky boli pripravené ako soľné roztoky (0,9 % NaCl) a zvieratám sa denne intraperitoneálne injikovalo: 100 mg/kg acamprosatu, 10 mg/kg naltrexonu, 100 mg/kg acamprosatu + 10 mg/kg naltrexonu alebo 1 ml soľného roztoku na 200 g telesnej hmotnosti. Použilo sa päť skupín po 6 alebo 7 zvieratách dávajúcich prednosť alkoholu. Pri každej z týchto skupín sa aplikoval spôsob liečby vlastný pre túto skupinu. Krysám sa aplikovali uvedené látky počas 14 dní (čas liečenia), pričom boli krysy ponechané jeden týždeň bez aplikácie liekov na analýzu nasledujúcej po liečení. Množstvo požitého alkoholu bolo vyjadrené počtom gramov skonzumovaného absolútneho alkoholu, vztiahnutého na 1 kg telesnej hmotnosti denne (g/kg/deň).

Výsledky

Telesná hmotnosť a spotreba alkoholu boli zhodné pri obidvoch skupinách v priebehu času predchádzajúcemu aplikácii liekov (p < 0,1).

Konzumácia alkoholu výrazne poklesla pri skupine zvierat, ktorým bol aplikovaný acamprosat (p < 0,008) a pri skupine zvierat, ktorým bol aplikovaný naltrexon (p = = 0,092). Pri zvieratách, ktorým bol aplikovaný acamprosat zároveň s naltrexonom, bol zrejmý veľmi výrazný vplyv na konzumáciu etanolu (p < 0,001).

Výsledky sú znázornené graficky na obr. 1.

Obr. 1 predstavuje priemerné ± sem množstvá požitého alkoholu, vyjadrené počtom gramov absolútneho alkoholu v priebehu obdobia predchádzajúceho liečbe, v priebehu liečby a v priebehu obdobia po liečbe pri všetkých skupinách pokusných zvierat. V každej skupine bolo 6 alebo 7 krýs: pre kontrolnú skupinu, pre skupinu, kde bol aplikovaný acamprosat v množstve 100 mg/kg/d (AC), pre skupinu, kde bol aplikovaný naltrexon v množstve 10 mg/kg/d (NTX) a pre skupinu, kde bol aplikovaný acamprosat v množstve 100 mg/kg/d + naltrexon v množstve 10 mg/kg/d (AC + NTX).

Najzaujímavejším výsledkom bolo zistenie, že acamprosat a naltrexon majú neočakávaný účinok na konzumáciu alkoholu, ak sú aplikované zároveň.

Príklad 1 - tableta

Pripraví sa tableta, ktorá má toto zloženie (mg/tableta): jadro tablety: acamprosat naltrexon mikrokryštalická celulóza PVP 30 Kroskarmelóza vonkajšia fáza: kroskarmelóza mikrokryštalická celulóza laktóza stearát horečnatý bezvodý koloidný oxid kremičitý povlak: sepifilm (HPMC, TiO₂, kyselina steárová)

Jadro tablety sa pripraví granulovanim za vlhka.

350 až 50 až 75 (napríklad 50) až 25 (napríklad 15) až 20 (napríklad 17) až 20 (napríklad 17) 25 až 75 (napríklad 50) 75 až 125 (napríklad 100) až 15 (napríklad 12) až 3 (napríklad 2) až 45 (napríklad 30)

200 až 300 (napríklad

250) až 10 (napríklad 7) až 50 (napríklad 35) až 60 (napríklad 40)

Príklad 2 - tobolka s okamžitým uvoľňovaním

Pripraví sa tobolka s týmto zložením (mg/tobolka): acamprosat 350 naltrexon 25 gelucir (polyglykozyl-glycerid) 250 až 330 (napríklad 290) lecitin sójového bobu 1 až 10 (napríklad 7) trioleát sorbitanu 10 až 35 (napríklad 35)

Príklad 4 - tobolka s predlžovaným uvoľňovaním

Pripraví sa tobolka s týmto zložením (mg/tobolka): acamprosat naltrexon gelucir (polyglykozyl-glycerid) lecitin sójového bobu trioleát sorbitanu precirol (glycerolstearát)

Claims

1. Použitie synergickej kombinácie (i) opioidného antagonistu; a (ii) modulátora komplexu receptora NMDA na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie závislosti od alkoholu.

2. Použitie definované v nároku 1, pričom uvedený opioidný antagonista a uvedený modulátor komlexu receptora NMDA sú poskytnuté v jedinej farmaceutickej kompozícii.

3. Použitie definované v nároku 1, pričom uvedený opioidný antagonista a uvedený modulátor komplexu receptora NMDA sú poskytnuté v oddelených farmaceutických kompozíciách.

4. Použitie opioidného antagonistu a modulátora komplexu receptora NMDA na prípravu synergického farmaceutického kitu na liečenie závislosti od alkoholu.

5. Použitie definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až

4, pričom uvedený opioidný antagonista je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z naltrexu a naloxu.

6. Použitie definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až

4, pričom uvedeným opioidným antagonistom je naloxon.

7. Použitie definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až

6, pričom uvedeným modulátorom komplexu receptora NMDA je modulátor väzobného miesta spermidínu.

8. Použitie definované v nároku 7, pričom uvedeným modulátorom väzobného miesta spermidínu je akamprosát.